JP2005523050A - 内皮細胞の接着および分化を促進するコーティングを有する医療用デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、体内の血管または中空組織に移植される医療用デバイスの分野に関する。詳細には、本発明は、コーティングされたステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、および血管プロテーゼフィルターのような医療用デバイスの、人工的な管腔内血液接触表面に関する。移植された医療用デバイスのコーティングは、移植されたデバイスの表面上で前駆内皮細胞が接着し、増殖し、そして分化して機能的内皮を形成するのを促進し、それにより移植部位での血管または組織の内膜過形成を阻害する。
粥状動脈硬化は、世界中での死亡および障害の主な原因の1つである。粥状動脈硬化は、動脈の管腔表面上の脂肪プラークの沈着を伴う。この脂肪プラークの沈着は、動脈の断面積の狭窄(narrowing)を引き起こす。最終的には、この沈着は、その病変から遠位への血流を遮断し、その動脈により供給されている組織の虚血性損傷を引き起こす。
末梢血中を循環することが明らかになっている(Asahara T, et al. Science 1997 ; 275: 964-7; Yin AH, et al. Blood 1997 ; 90: 5002-5012; Shi Q, et al. Blood 1998 ; 92: 362-367; Gehling UM, et al. Blood 2000 ; 95: 3106-3112; Lin Y, et al. J Clin Invest 2000 ; 105: 71-77)。EPCは、外傷性および虚血性損傷の部位を含む、損傷した内皮内張(endothelial lining)のある循環系の領域に移動すると思われる(Takahashi T, et al. Nat Med 1999 ; 5: 434-438)。通常の成人において、末梢血中のEPC濃度は、3〜10細胞/mm3である(Takahashi T, et al. Nat Med 1999 ; 5: 434-438; Kalka C, et al. Ann Thorac Surg. 2000 ; 70: 829-834)。損傷に対する血管応答の各期が内皮により影響される(制御されないとしても)ことが、現在明らかである。損傷したステント使用血管区上での機能的内皮層の迅速な再確立(re-establishment)は、循環サイトカインに対する障壁を提供すること、血栓の悪影響を防ぐこと、および下に横たわる平滑筋細胞層を不動態化する物質を産生する内皮細胞の能力により、これらの潜在的に深刻な事態を防ぐ助けとなり得ると思われる。(Van Belle et al. 1997. 「ステントの内皮化(Stent Endothelialization)」. Circulation 95: 438-448; Bos et al. 1998. 「小径の血管移植片プロテーゼ:現状」Archives Physio. Biochem. 106: 100-115)。
コーティングされた、ステント、ステント移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、人工心臓、外部および内部左心室補助デバイス(LVAD)、ならびに再狭窄、粥状動脈硬化、血栓症、血管閉塞などを含む血管疾患の処置用合成血管移植片のような、医療用デバイスを提供することが、本発明の目的である。1つの実施形態において、本医療用デバイスのコーティングは、生体適合性マトリクス、少なくとも1つの型の抗体または抗体断片あるいは抗体および断片の組合せ、ならびに少なくとも1種の、機能的内皮の形成を誘導して再狭窄を防ぐ上で内膜過形成を阻害し、それにより血管疾患で治療された患者の予後を改善するために、医療用デバイスの表面上に捕獲された前駆内皮細胞の接着、増殖、および分化を調節するための増殖因子のような化合物を含む。
本発明は、コーティングされた、ステントのような移植可能な医療用デバイス、医療用デバイスをコーティングする方法および組成物、ならびにコーティングされた医療用デバイスで血管疾患を処置する方法を提供する。図1A〜図1Cは、本発明の医療用デバイスの表面コートの概略図を示す。医療用デバイスのコートは、デバイス表面での内皮細胞集密層の形成を促進して過剰な内膜過形成を阻害し、それにより再狭窄および血栓症を防ぐための生体適合性マトリクスを含む。1つの実施形態において、マトリクスは、合成または天然に生じる材料を含み、これは内皮細胞、前駆細胞、または幹細胞の医療用デバイスへの接着を促進する、治療上有効量の少なくとも1つの型の抗体、内皮細胞の増殖および分化を刺激する、増殖因子のような少なくとも1種の化合物。デバイス移植の際、デバイス表面に接着する細胞は、医療用デバイスの管腔表面で内皮の成熟した集密機能層になる。医療用デバイス上の内皮細胞集密層の存在は、移植部位での再狭窄および血栓症の発生を減少させる。
ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、Jaffe, et AL., J. Clin. Invest., 52: 2745-2757,1973(本明細書中参照により援用される)の方法に従って、臍帯から得られるものであり、本実験ではこれが用いられた。簡単には、コラーゲン分解酵素での処理により血管壁から細胞を剥がし、そしてゼラチンコート組織培養フラスコにて、10%の低エンドトキシンウシ胎児血清、90μg/mlの防腐剤非含有ブタヘパリン、20μg/mlの内皮細胞増殖添加物(ECGS)、およびグルタミンを含有するM199培地中で培養する。
発明の方法に有用なモノクローナル抗体は、Kohler and Milsteinの標準的技法(「所定の特異性の抗体を分泌する融合細胞の連続培養(Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity)」. Nature 265 : 495-497,1975, 本明細書中参照により援用される)に従って産生され得るか、または市販源から入手できる。内皮細胞は、内皮細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体を産生するための免疫原として使用され得る。
本明細書中、「ステント」という用語は、血管の管腔に挿入または移植されると、血管の断面管腔を拡張する任意の医療用デバイスを意味する。「ステント」という用語には、本発明の方法によりコーティングされている市販のステンレス鋼ステント、PTFEまたはePTFEで被覆したもののような被覆ステントが含まれる。1つの実施形態において、これは、冠状動脈閉塞を治療するのに、または脾血管、頚動脈血管、腸骨血管および膝窩血管の切開もしくは動脈瘤を封鎖するために、経皮的に送達されるステントを包含する。別の実施形態では、ステントは静脈に送達される。ステントは、ポリマーまたは金属構造要素で構成することができ、その上に抗体および増殖因子のような化合物を含むマトリクスが塗布されるか、またはステントはポリマーと混合されたマトリクスの複合材料であり得る。例えば、米国特許第4,886,062号(Wiktor, 本明細書中参照により援用される)に開示されるもののような、変形可能な金属ワイヤステントが使用され得る。国際特許出願公開番号第WO91/12779号「管腔内薬物溶出プロテーゼ(Intraluminal Drug Eluting Prosthesis)」(本明細書中参照により援用される)に開示されるもののような、弾性ポリマー性材料の自己拡張ステントもまた使用され得る。ステントはまた、ステンレス鋼、ポリマー、ニッケルチタン、タンタル、金、白金イリジウムまたはエルジロイ(Elgiloy)、およびMP35N、ならびに他の鉄材料を用いて製造されてもよい。ステントは、カテーテルにより体管腔を通して治療部位に送達され、そこでステントがカテーテルから放出され、ステントが拡張して血管の管腔壁と直接接触するようになる。別の実施形態において、ステントは、生分解性ステントを含む(H. Tamai, pp 297 in Handbook of Coronary Stents 3RD Edition, Eds. PW Serruys and MJB Kutryk, Martin Dunitz (2000))。他の自己拡張ステント設計(例えば、弾性金属ステント設計)が、本発明の抗体、増殖因子、およびマトリクスとともに使用され得ることは、当業者に明らかであろう。
「合成移植片」という用語は、生体適合特性を有する任意の人工プロテーゼを意味する。1つの実施形態において、合成移植片は、ポリエチレンテレフタレート(Dacron(登録商標)、PET)またはポリテトラフルオロエチレン(Teflon(登録商標)、ePTFE)で作られ得る。別の実施形態において、合成移植片は、ポリウレタン、架橋PVAヒドロゲル、および/またはヒドロゲルの生体適合性発泡体で構成される。さらに第3の実施形態において、合成移植片は、メッシュのポリカーボネートウレタンの内層およびメッシュのポリエチレンテレフタレートの外層で構成される。任意の生体適合性合成移植片が、本発明の抗体、増殖因子、およびマトリクスとともにとともに使用され得ることは、当業者に明らかであろう。(Bos et al. 1998. 「小径の血管プロテーゼ:現状(Small-Diameter Vascular Prostheses: Current Status)」Archives Physio. Biochem. 106: 100-115、本明細書中参照により援用される)。合成移植片は、血管の端端、端側、側端、側側、または管腔内および吻合に、あるいは罹病血管区のバイパスに、例えば、腹部大動脈瘤デバイスとして使用され得る。
(A)合成材料ステントまたは合成移植片をコーティングするのに使用されるマトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン尿素/ヘパリン、ポリL乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、架橋PVAヒドロゲル、ヒドロゲルの生体適合性発泡体、またはカルボキシメチルデキストランのような親水性デキストランなどの合成材料から選択されてもよい。
マトリクスは、ステントまたは合成移植片の表面にしっかりと接着すべきである。好ましくは、これは、連続薄層中にマトリクスを塗布することにより達成される。あるいは、抗体および増殖因子が、血管腔と直接接触する外層の表面にのみ塗布される。異なる型のマトリクスが、連続層に連続して塗布されてもよい。抗体は、ステントにマトリクスが塗布された後に、マトリクスに共有結合でまたは非共有結合でコーティングされてもよい。
内皮前駆細胞(EPC)を、CD34+磁気ビーズ単離(Dynal Biotech)または最近記載された(Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al.「血管新生のための推定前駆内皮細胞の単離」 Science 1997 ; 275: 964-7)ように濃縮培地単離のいずれかで単離した。簡単には、健康な男性志願者から末梢静脈血を採取し、そして密度勾配遠心分離により単核球フラクションを単離して、5%ウシ胎児血清、ヒトVEGF−A、ヒト繊維芽細胞増殖因子−2、ヒト上皮増殖因子、インシュリン様増殖因子−1、およびアスコルビン酸を補充したEC基礎培地−2(EBM−2)(Clonetics)中、ヒトフィブロネクチンコーティングした培養スライド(Becton Dickinson)に細胞を蒔いた。48時間毎に培養液を交換しながら、7日間EPCを増殖させた。これらの実験の結果を図2Aおよび図2Bに示す。図2Aおよび図2Bは、抗CD34単離細胞がより紡錘様であるらしいことを示し、このことは細胞が内皮細胞へ分化していることを示唆する。
ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)(American Type Culture Collection)は、実験期間中内皮細胞増殖培地で増殖させる。細胞を、CMDXおよびその表面上に抗原を有するかまたは有さないゼラチンでコーティングした試料あるいはむき出しのステンレス鋼(SST)試料とともにインキュベートする。インキュベーション後、増殖培地を除去して、試料をPBSで2回洗浄する。細胞を、2%のパラホルムアルデヒド(PFA)で10分間固定し、PBSで3回洗浄し、各洗浄に10分かけて全ての固定剤の除去を確実にする。各試料を、室温で30分間、ブロッキング溶液とともにインキュベートして全ての非特異的結合をブロックする。試料をPBSで1回洗浄し、そしてVEGFR−2抗体の1:100希釈物に曝露させて一晩インキュベートする。続いて、試料をPBSで3回洗浄し、全ての一次抗体の除去を確実にする。ブロッキング溶液中のFITC-共役二次抗体を、1:100の希釈で各それぞれの試料に加え、そしてベリーダンサー(Belly Dancer)装置上室温で45分間インキュベートする。インキュベーション後、試料をPBSで3回、0.1%のTween20含有PBSで1回、次いでPBSで再度洗浄する。試料をヨウ化プロピジウム(PI)でマウントし、そして共焦点顕微鏡下、可視化する。
前駆細胞を、実施例1で記載されるように、ヒト血液から単離し、そして増殖培地中in vitroで、24時間、7日間、および3週間インキュベートする。インキュベーション後、増殖培地を除去して、試料をPBSで2回洗浄する。細胞を、2%のパラホルムアルデヒド(PFA)で10分間固定し、PBSで3回洗浄し、各洗浄に10分かけて全ての固定剤の除去を確実にする。各試料を、室温で30分間、440μlのヤギ(VEGFR−2に対して)またはウマ(Tie−2に対して)ブロッキング溶液とともにインキュベートして全ての非特異的結合をブロックする。試料をPBSで1回洗浄し、そしてVEGFR−2またはTie−2抗体を1:100の希釈で加え、そして試料を一晩インキュベートする。次いで、試料をPBSで3回洗浄し、全ての一次抗体が洗い流されたことを確実にする。ウマまたはヤギブロッキング溶液中のFITC−共役二次抗体(200μI)を、1:100の希釈でそれぞれの試料に加え、そしてベリーダンサー装置上室温で45分間インキュベートする。インキュベーション後、試料をPBSで3回、0.1%のTween20含有PBSで1回、次いでPBSで再度洗浄する。試料をヨウ化プロピジウム(PI)でマウントし、そして共焦点顕微鏡下、可視化する。
以下の手順を用いて、ステンレス鋼ステントおよびディスクを、抗体および/または増殖因子(すなわち、VEGFまたはAng−2)を結合させるための官能性フラーレン層で誘導体化する:
25〜30kgの間の体重の若年のヨークシャーブタで、抗体コーティングしたステントの移植を実施する。動物管理は、「実験室動物の管理および使用に関するガイド(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」(NIH publication No.80-23,revised 1985)にまとめられている。一晩の断食後、塩酸ケタミン(20mg/kg)で動物を鎮静させる。チオペンタール(12mg/kg)での麻酔誘導後、動物に挿管し、酸素および亜酸化窒素の混合物(1:2[vol/vol])を投与する通気口を接続する。0.5〜2.5体積%のイソフルランで麻酔を持続させる。プロカインペニシリンGおよびベンザチンペニシリンG(ストレプトマイシン)の混合物1,000mgの筋内注射により、抗生予防を提供する。
以下は、内皮前駆細胞の細胞表面抗原に対する抗体を血管内ステントに塗布された生体適合性マトリクスに固定化し、次いで血管内ステントに、血液と接触した時の循環内皮前駆細胞の結合の向上およびそれらの機能的内皮への成熟のために内皮増殖因子を吸着させる工程を記載する。
以下は、血液と接触した場合の循環内皮前駆細胞の結合およびそれらの機能的内皮への成熟を向上させるための、血管内ステントに塗布された生体適合性マトリクスへの、内皮前駆細胞の細胞表面抗原に対する抗体および内皮増殖因子の固定化の工程を記載する。
Claims (71)
- (a)コーティング、(b)治療上有効量の少なくとも1つの型の抗体、抗体断片、またはそれらの組合せ、および(c)少なくとも1種の化合物を含み、該コーティングは、少なくとも1層の生体適合性マトリクスを含み、前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、前駆内皮細胞表面上の抗原に対するものであり、そして前記少なくとも1種の化合物は医療用デバイスの表面に内皮を形成するように前記前駆内皮細胞を刺激する、医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスがステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、ペースメーカー、ペースメーカーリード線、除細動器(defibrilator)、卵円孔開存中隔閉鎖(septal closure)デバイス、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー(occluder)、血液透析移植片、血液透析カテーテル、房室シャント(atrioventricular shunt)、大動脈瘤移植片デバイス、静脈弁、縫合糸、血管吻合クリップ、静脈留置カテーテル、動脈留置カテーテル、血管外筒(vascular sheath)および薬物送達ポートからなる群より選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスがステントである、請求項2に記載の医療用デバイス。
- 前記ステントは、ステンレス鋼、NiTi、MP35N、およびクロム合金からなる群より選択される材料を含む、請求項3に記載の医療用デバイス。
- 前記ステントが架橋PVAヒドロゲル、ePTFE、PTFE、多孔質HDPE、ポリウレタン、およびポリエチレンテレフタレートからなる群より選択される、ジャケット、カバーリング、または被包形成をさらに含む、請求項2または3に記載の医療用デバイス。
- 前記合成血管移植片は、架橋ポリビニルアルコール、ePTFE、PTFE、多孔質HDPE、ポリウレタン、およびポリエチレンテレフタレートからなる群より選択される材料を含む、請求項2に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン尿素/ヘパリン、ポリL乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、デキストラン、およびゼラチンからなる群より選択される合成材料を含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスは、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、および非晶質炭素からなる群より選択される天然に生じる材料を含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスは、炭素原子数が約C20〜約C150の範囲であるフラーレンを含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記フラーレンの炭素原子数はC60またはC70である、請求項9に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体からなる群より選択される、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、該医療用デバイスをコーティングする前記生体適合性マトリクスの最外層に、共有結合または非共有結合されるか、あるいはリンカー分子により共有結合でつなぎ止められる、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、ヒト前駆内皮細胞に特異的である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、CD133、CD34、CDw90、CD117、HLADR、VEGFR1、VEGFR2、Muc18(CD146)、CD130、幹細胞抗原(Sca1)、幹細胞因子1(SCF/cKitリガンド)、Tie2、およびHADDRからなる群より選択される前駆内皮細胞表面抗原に対するものである、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、FabまたはF(ab')2断片を含むモノクローナル抗体である、請求項1または11に記載の医療用デバイス。
- 前記抗体断片は、合成または天然由来の小分子を含む、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1種の化合物は、血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板誘導(platelet-induced)増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1、酸性繊維芽細胞増殖因子、オステオネクチン、アンジオポエチン(angiopoietin)1、アンジオポエチン2、インシュリン様増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来増殖因子AA、血小板由来増殖因子BB、血小板由来増殖因子AB、内皮PASタンパク質1、トロンボスポンジン、プロリフェリン(proliferin)、エフリンA1、Eセレクチン、レプチン、ヘパリン、インターロイキン8、チロキシン、およびスフィンゴシン1ホスフェートからなる群より選択される増殖因子である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記増殖因子は、VEGFファミリーまたはアンジオポエチンファミリーの一員である、請求項17に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスはデキストランを含み、前記少なくとも1つの型の抗体はCD34細胞表面抗原に結合するモノクローナル抗体であり、そして前記少なくとも1種の化合物はVEGFまたはAng2である、請求項1、2、または3に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスはデキストランを含み、前記少なくとも1つの型の抗体はCD133細胞表面抗原に結合するモノクローナル抗体であり、そして前記少なくとも1種の化合物はVEGFまたはAng2である、請求項1、2、または3に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスはゼラチンを含み、前記少なくとも1つの型の抗体はCD34またはCD133細胞表面抗原に結合するモノクローナル抗体であり、そして前記少なくとも1種の増殖因子はVEGFまたはAng2である、請求項1、2、または3に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスはゼラチンまたはデキストランを含み、前記少なくとも1つの型の抗体はTie2細胞表面抗原に結合するモノクローナル抗体であり、そして前記少なくとも1種の増殖因子はVEGFまたはAng−2である、請求項1、2、または3に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスはフラーレンを含み、前記少なくとも1つの型の抗体はTie−2細胞表面抗原に結合するモノクローナル抗体であり、そして前記少なくとも1種の増殖因子はVEGFまたはAng2である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、該医療用デバイスをコーティングする前記生体適合性マトリクスの最外層の表面に、リンカー分子により共有結合でつなぎ止められる、請求項15に記載の医療用デバイス。
- 前記前駆内皮細胞はヒト細胞である、請求項1に記載の医療用デバイス。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、FabまたはF(ab')2断片を含むモノクローナル抗体である、請求項14または18に記載の医療用デバイス。
- (a)生体適合性マトリクス、(b)治療上有効量の少なくとも1つの型の抗体、抗体断片、またはそれらの組合せ、および(c)医療用デバイスの表面に内皮を形成するように前駆内皮細胞を刺激するための治療上有効量の少なくとも1種の化合物を含む、該医療用デバイスのコーティング用組成物。
- 前記医療用デバイスは、ステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、ペースメーカー、ペースメーカーリード線、除細動器、PFO中隔閉鎖デバイス、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析移植片、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤移植片デバイス、静脈弁、縫合糸、血管吻合クリップ、静脈留置カテーテル、動脈留置カテーテル、血管外筒および薬物送達ポートからなる群より選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記生体適合性マトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン尿素/ヘパリン、ポリL乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、デキストラン、およびゼラチンからなる群より選択される合成材料を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記生体適合性マトリクスは、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、および非晶質炭素からなる群より選択される天然に生じる材料を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記生体適合性マトリクスは、炭素原子数が約C20〜約C150の範囲であるフラーレンを含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、CD133、CD34、CDw90、CD117、HLADR、VEGFR1、VEGFR2、Muc18(CD146)、CD130、幹細胞抗原(Sca1)、幹細胞因子1(SCF/cKitリガンド)、Tie2、およびHADDRからなる群より選択される前駆内皮細胞表面抗原を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびモノクローナル抗体からなる群より選択され、該モノクローナル抗体はFabまたはF(ab')2断片を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物は、血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板誘導増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1、酸性繊維芽細胞増殖因子、オステオネクチン、アンジオポエチン1、アンジオポエチン2、インシュリン様増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来増殖因子AA、血小板由来増殖因子BB、血小板由来増殖因子AB、内皮PASタンパク質1、トロンボスポンジン、プロリフェリン、エフリンA1、Eセレクチン、レプチン、ヘパリン、インターロイキン8、チロキシン、およびスフィンゴシン1ホスフェートからなる群より選択される増殖因子である、請求項27に記載の組成物。
- a.医療用デバイスの表面に少なくとも1層の生体適合性マトリクスを塗布する工程であって、該生体適合性マトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン−尿素/ヘパリン、ポリ−L−乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、および炭素、およびフラーレンからなる群より選択される少なくとも1種の構成成分を含む、少なくとも1層の生体適合性マトリクスを塗布する工程、および
b.治療上有効量の少なくとも1つの型の抗体、抗体断片、またはそれらの組合せ、ならびに内皮細胞の増殖および分化を刺激する少なくとも1種の化合物を、同時にまたは順次、該生体適合性マトリクスに塗布する工程、を含む、医療用デバイスのコーティング法。 - 前記医療用デバイスは、ステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、ペースメーカー、ペースメーカーリード線、除細動器、卵円孔開存中隔閉鎖デバイス、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析移植片、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤移植片デバイス、静脈弁、縫合糸、血管吻合クリップ、静脈留置カテーテル、動脈留置カテーテル、血管外筒および薬物送達ポートからなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、前記医療用デバイスをコーティングする前記生体適合性マトリクスに、共有結合または非共有結合される、請求項35に記載の方法。
- 前記フラーレンの炭素原子数はC60またはC70である、請求項35に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、CD133、CD34、CDw90、CD117、HLADR、VEGFR1、VEGFR2、Muc18(CD146)、CD130、幹細胞抗原(Sca1)、幹細胞因子1(SCF/cKitリガンド)、Tie2、およびHADDRからなる群より選択される前駆内皮細胞表面抗原に対するものである、請求項35に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの型の抗体はモノクローナル抗体であり、そして該抗体の巨大分子または小分子を含む、請求項39に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の化合物は、血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板誘導増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1、酸性繊維芽細胞増殖因子、オステオネクチン、アンジオポエチン1、アンジオポエチン2、インシュリン様増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来増殖因子AA、血小板由来増殖因子BB、血小板由来増殖因子AB、内皮PASタンパク質1、トロンボスポンジン、プロリフェリン、エフリンA1、Eセレクチン、レプチン、ヘパリン、インターロイキン8、チロキシン、およびスフィンゴシン1ホスフェートからなる群より選択される増殖因子である、請求項35に記載の方法。
- 医療用デバイスを哺乳類の血管または管状器官中に移植することを含む、哺乳類での血管疾患の治療法であって、前記医療用デバイスは(a)生体適合性マトリクス、(b)治療上有効量の少なくとも1つの型の抗体、抗体断片、またはそれらの組合せ、および(c)少なくとも1種の化合物、でコーティングされ、そして該抗体または抗体断片は、前記マトリクスの表面で前駆内皮細胞が固定化されるように該前駆内皮細胞表面の抗原を認識して結合し、そして前記化合物は、前記医療用デバイスの表面に内皮を形成するように前記固定化された前駆内皮細胞を刺激するものである、哺乳類での血管疾患の治療法。
- 前記医療用デバイスは、ステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、ペースメーカー、ペースメーカーリード線、除細動器、卵円孔開存中隔閉鎖デバイス、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析移植片、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤移植片デバイス、静脈弁、縫合糸、血管吻合クリップ、静脈留置カテーテル、動脈留置カテーテル、血管外筒および薬物送達ポートからなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記生体適合性マトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン−尿素/ヘパリン、ポリ−L−乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、非晶質炭素、およびフラーレンからなる群より選択される少なくとも1種の構成成分を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記フラーレンの炭素原子数はC60またはC70である、請求項44に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、CD133、CD34、CDw90、CD117、HLADR、VEGFR1、VEGFR2、Muc18(CD146)、CD130、幹細胞抗原(Sca1)、幹細胞因子1(SCF/cKitリガンド)、Tie2、およびHADDRからなる群より選択される前駆内皮細胞表面抗原に対するものである、請求項44に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの型の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体からなる群より選択され、そして該モノクローナル抗体は該抗体の巨大分子または小分子を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の化合物は、血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板誘導増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1、酸性繊維芽細胞増殖因子、オステオネクチン、アンジオポエチン1、アンジオポエチン2、インシュリン様増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来増殖因子AA、血小板由来増殖因子BB、血小板由来増殖因子AB、内皮PASタンパク質1、トロンボスポンジン、プロリフェリン、エフリンA1、Eセレクチン、レプチン、ヘパリン、インターロイキン8、チロキシン、およびスフィンゴシン1ホスフェートからなる群より選択される増殖因子である、請求項44に記載の方法。
- 前記血管疾患は、粥状動脈硬化、再狭窄、血栓症、血管および管状器官の閉塞からなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記生体適合性マトリクスは炭素原子数がC60またはC70のフラーレンを含み、前記少なくとも1つの型の抗体または断片は前記前駆細胞表面抗原CD34またはCD133を認識して結合し、そして前記化合物はVEGFまたはAng−2である、請求項1、2、または3に記載の医療用デバイス。
- 前記フラーレンはナノチューブとして配列される、請求項9または58に記載の医療用デバイス。
- 医療用デバイスを哺乳類の血管または管状器官中に移植することを含む、哺乳類での内膜過形成(intimal hyperplasia)の阻害法であって、前記医療用デバイスは、(a)少なくとも1層の生体適合性マトリクス、(b)治療上有効量の少なくとも1つの型の抗体、抗体断片、またはそれらの組合せ、および(c)少なくとも1種の化合物、でコーティングされ、そして前記抗体または抗体断片は、前記マトリクスの表面で前駆内皮細胞が固定化されるように前記前駆内皮細胞表面上の抗原を認識して結合し、そして前記少なくとも1種の化合物は、前記医療用デバイスの表面に内皮を形成するように前記固定化された前駆内皮細胞を刺激するものである、哺乳類での内膜過形成の阻害法。
- 前記医療用デバイスは、ステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、ペースメーカー、ペースメーカーリード線、除細動器、卵円孔開存中隔閉鎖(デバイス、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析移植片、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤移植片デバイス、静脈弁、縫合糸、血管吻合クリップ、静脈留置カテーテル、動脈留置カテーテル、血管外筒および薬物送達ポートからなる群より選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記生体適合性マトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン尿素/ヘパリン、ポリL乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、非晶質炭素およびフラーレンからなる群より選択される少なくとも1種の構成成分を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記フラーレンの炭素原子数はC60またはC70である、請求項54に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの型の抗体または抗体断片は、CD133、CD34、CDw90、CD117、HLADR、VEGFR1、VEGFR2、Muc18(CD146)、CD130、幹細胞抗原(Sca1)、幹細胞因子1(SCF/cKitリガンド)、Tie2、およびHADDRからなる群より選択される前駆内皮細胞表面抗原を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗体断片は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体からなる群より選択され、そして該抗体の巨大分子または小分子を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の化合物は、血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板誘導増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1、酸性繊維芽細胞増殖因子、オステオネクチン、アンジオポエチン1、アンジオポエチン2、インシュリン様増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来増殖因子AA、血小板由来増殖因子BB、血小板由来増殖因子AB、内皮PASタンパク質1、トロンボスポンジン、プロリフェリン、エフリンA1、Eセレクチン、レプチン、ヘパリン、インターロイキン8、チロキシン、およびスフィンゴシン1ホスフェートからなる群より選択される増殖因子である、請求項52に記載の方法。
- コーティングおよび治療上有効量の少なくとも1つの型の小分子を含む医療用デバイスであって、前記コーティングは少なくとも1層の生体適合性マトリクスを含み、そして前記小分子は前駆内皮細胞表面の抗原と相互作用して該デバイスの表面の前記前駆内皮細胞を固定化する、医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスがステント、ステント移植片、合成血管移植片、心臓弁、カテーテル、血管プロテーゼフィルター、ペースメーカー、ペースメーカーリード線、除細動器、卵円孔開存中隔閉鎖デバイス、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析移植片、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤移植片デバイス、静脈弁、縫合糸、血管吻合クリップ、静脈留置カテーテル、動脈留置カテーテル、血管外筒および薬物送達ポートからなる群より選択される、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスは、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン尿素/ヘパリン、ポリL乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、デキストラン、およびゼラチンからなる群より選択される合成材料を含む、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスは、コラーゲン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、および非晶質炭素からなる群より選択される天然に生じる材料を含む、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記生体適合性マトリクスは、炭素原子数が約C20〜約C150の範囲であるフラーレンを含む、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記フラーレンは炭素原子数がC60またはC70である、請求項63に記載の医療用デバイス。
- 前記小分子は、天然に生じるペプチド、合成ペプチド、糖ペプチド、リポペプチド、脂質、糖類、有機分子、無機分子、および核酸からなる群より選択される、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記小分子は、前記マトリクスの表面に共有結合または非共有結合されるか、あるいは該医療用デバイスをコーティングする前記マトリクスの最外層に、リンカー分子により共有結合でつなぎ止められる、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記小分子はヒト前駆内皮細胞に特異的である、請求項70に記載の医療用デバイス。
- 前記小分子は、CD133、CD34、CDw90、CD117、HLA−DR、VEGFR−1、VEGFR−2、Muc−18(CD146)、CD130、幹細胞抗原(Sca−1)、幹細胞因子1(SCF/c−Kitリガンド)、Tie−2、およびHAD−DRからなる群より選択される前駆内皮細胞表面抗原に対するリガンドである、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 前記医療用デバイスが血管内皮増殖因子(VEGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板誘導増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β1、酸性繊維芽細胞増殖因子、オステオネクチン、アンジオポエチン1、アンジオポエチン2、インシュリン様増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来増殖因子AA、血小板由来増殖因子BB、血小板由来増殖因子AB、内皮PASタンパク質1、トロンボスポンジン、プロリフェリン、エフリンA1、Eセレクチン、レプチン、ヘパリン、インターロイキン8、チロキシン、およびスフィンゴシン1ホスフェートからなる群より選択される増殖因子をさらに含む、請求項59に記載の医療用デバイス。
- 請求項59または69に記載の医療用デバイスを、そのような治療を必要としている哺乳類の血管または管状器官中に移植することを含む、哺乳類での内膜過形成の治療法。
- 請求項59または69に記載の医療用デバイスを、そのような治療を必要としている該哺乳類の血管または管状器官中に移植することを含む、哺乳類での内膜過形成の阻害法。
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