CN110372869B - 一种聚乙烯醇-肝素聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医学及医疗器械领域中的生物医用材料，具体涉及一种抗凝血植入材料，特别涉及一种聚乙烯醇‑肝素聚合物及其制备方法和应用。所述聚乙烯醇‑肝素聚合物由聚乙烯醇和肝素通过在两者之间形成的离子键连接而成，所述聚乙烯醇为经过季铵盐改性的阳离子型聚乙烯醇，所述阳离子聚乙烯醇的改性条件为：pH值11.0‑12.5，温度为50‑55℃，反应时间为4h。本申请的聚乙烯醇‑肝素聚合物能够加工成柔软而富有弹性的留置软管，该留置软管具有优异的力学性能、抗凝血性能和生物相容性，可有效降低其自身以及血管发生堵管的概率，能够有效减少其对人体的损伤，进而有效降低了患者的痛苦。

Description

一种聚乙烯醇-肝素聚合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种医学及医疗器械领域中的生物医用材料，具体涉及一种抗凝血植入材料，特别涉及一种聚乙烯醇-肝素聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

静脉留置针是医学及医疗器械中使用较为普遍的一种器具，其核心的组成部件包括留置软管和用于穿刺引导的穿刺针。使用时，将留置软管和穿刺针一起穿刺入血管内，当留置软管全部进入血管后，回撤出穿刺针，仅将留置软管留置在血管内从而进行输液治疗。由此，静脉留置针能够减轻患者因反复静脉穿刺而产生的痛苦，同时减轻了护理人员的工作量，在临床上深受护患欢迎。

其中，静脉留置针的留置软管通常采用具有抗凝血功能、生物相容性好的抗凝血植入材料。近年来，科研工作者们在合成以及改性抗凝血植入材料的方法和途径上花费了大量的精力，并取得了一定的研究成果。

目前，静脉留置针穿刺到人体后，常伴有输液停顿。在输液停顿过程中，一方面由于软管在血管内可看作是管中管，另外一方面由于药液或者软管(异物)的刺激，更有生理性抗凝物质缺少的情况，进而使得血液在留置软管处的流动易受到阻碍，甚至会发生凝固而形成栓子，栓子向心性延伸甚至堵塞器官静脉而引起功能衰竭，从而威胁生命。

近些年，市面上的静脉留置针在实际临床应用过程中，其留置软管出现断裂的案例相继报道，断裂的留置软管长期留在血管内，给患者带来较大的安全隐患。因此，研发一种力学性能、抗凝血性能以及生物相容性兼具的材料是目前急需解决的技术难题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其通过聚乙烯醇离子改性并与肝素形成稳固的离子键，具有优异的力学性能、抗凝血性能、生物相容性和结构稳定性，能够较好的应用于医学和医疗器械领域技术中。

本发明的第二个目的在于提供一种聚乙烯醇-肝素聚合物的制备方法，其通过水溶或熔融的方式制备而成，具有工序简单、便于加工的特点，便于聚乙烯醇-肝素聚合物的批量生产。

本发明的第三个目的在于提供一种聚乙烯醇-肝素聚合物的应用，其将聚乙烯醇-肝素聚合物加工成柔软而富有弹性的留置软管，该留置软管具有优异的力学性能、抗凝血性能和生物相容性，可有效降低其自身以及血管发生堵管的概率，能够有效减少其对人体的损伤，进而有效降低了患者的痛苦。

为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：

一种聚乙烯醇-肝素聚合物，由聚乙烯醇和肝素通过在两者之间形成的离子键连接而成，所述聚乙烯醇为经过季铵盐改性的阳离子型聚乙烯醇，所述阳离子聚乙烯醇的改性条件为：pH值11.0-12.5，温度为50-55℃，反应时间为4h，反应机理如下：

通过采用上述技术方案，聚乙烯醇具有良好的亲水性能、力学性能和生物相容性，能够与血液中的水分形成氢键作用力，水分子表现为聚乙烯醇的增塑作用，使得该材料在血管中具有柔软而富有弹性的特点，大大降低了临床患者的痛苦。

肝素的强负电荷的理化特性能够干扰血凝过程，其主要通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，进而增强抗凝血酶Ⅲ对活化的Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa凝血因子的抑制作用，减少血小板凝集和破坏，同时妨碍凝血激活酶的形成，阻止凝血酶原被阻碍变为凝血酶以及阻止纤维蛋白原变成纤维蛋白，以此达到抗凝血的作用。

本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物中，聚乙烯醇为经过季铵盐改性的阳离子型聚乙烯醇，有助于促使聚乙烯醇能够较好的与肝素通过离子键而连接成聚乙烯醇-肝素聚合物，以此实现聚乙烯醇的肝素化，其最小抗拉强度可达19MPa，具有优异的力学性能和生物相容性。与此同时，由于肝素的存在，有效降低了该留置软管在管腔内发生凝血的可能。

另外，本申请利用离子键稳定的键合力，能够有效控制肝素不渗透或者微量渗透到血液中，具有优异的结构稳定性，减少因外源性物带来的人体危害，由此，本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物在医学以及医疗器械技术领域中具有良好的应用前景。

进一步地，所述聚乙烯醇和肝素之间的离子键通过偶联剂形成。

进一步地，所述偶联剂为一丙胺、2-丙烯胺、叔丁胺、癸胺、二丙胺、环丙胺、二异丁胺、十二胺、三丙胺、正丁胺、己胺、十六胺、异丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、十八胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、二硬脂胺、1,2-二甲基丙胺、仲丁胺、三辛胺、1,5-二甲基己胺、1,2-丙二胺、1,4-丁二胺、1,10-癸二胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、3-丙醇胺、一异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二乙基乙醇胺甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、己内酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三亚乙基二胺、二亚乙基三胺、六亚甲基四胺、六亚甲基亚胺、三亚乙基二胺、环乙烯亚胺、吗啉、哌嗪、环己胺、苯胺、二苯胺、联苯胺、邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、2,3-二甲基苯胺、2,4-二甲基苯胺、2,5-二甲基苯胺、2,6-二甲基苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,5-二甲基苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、邻乙基苯胺、N-丁基苯胺、2,6-二乙基苯胺、N-甲酰苯胺、对丁基苯胺、N-乙酰苯胺、3-甲氧基苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻乙氧基苯胺、间乙氧基苯胺、对乙氧基苯胺、N-甲基苯胺、2,3-二氯苯胺、2,4-二氯苯胺、2,6-二氯苯胺、3,4-二氯苯胺、3,5-二氯苯胺、2,5-二氯苯胺、N-乙基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、2,4,5-三氯苯胺、2,4,6-三氯苯胺、2,4-二溴苯胺、2,5-二溴苯胺、2,6-二溴苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、2,4-二氟苯胺、3,4-二氟苯胺、2,3,4-三氟苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、2,4-二硝基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、邻硝基对甲苯胺、1-萘胺、2-萘胺、S酸、克拉夫酸、周位酸、吐氏酸、J酸、R酸、H酸、K酸、邻苯二甲酰亚胺、牛磺酸、萘二胺和乙撑双硬脂酰胺中的一种或多种。

通过采用上述技术方案，上述偶联剂能够较好的起到桥梁作用，其通过分子结构中的长链烷基分别与阳离子型聚乙烯醇季铵盐和肝素之间形成离子键，进而促使肝素稳定的连接在聚乙烯醇上，形成分子结构稳定的聚乙烯醇-肝素聚合物。

进一步地，所述聚乙烯醇与肝素的重量比为(99.9999-98)：(0.0001-2)。

进一步地，所述聚乙烯醇与肝素的重量比为(99.999-99.95)：(0.001-0.05)。

通过采用上述技术方案，在制备过程中，肝素含量过高会造成局部凝血功能障碍而导致的出血，而肝素含量过低，则会使得肝素浓度过低而达不到防止凝血的作用。当肝素用量在0.0001％-2％时，能够促使聚乙烯醇-肝素聚合物具有优异的抗凝血性能，同时保证了血液正常的凝血功能。其中，当肝素用量为0.001％-0.05％时，其抗凝血效果达到平衡，因此以此作为优选。

进一步地，所述聚乙烯醇的聚合度为1700-4500。

进一步地，所述聚乙烯醇的聚合度为2600。

通过采用上述技术方案，当聚乙烯醇的聚合度低于1700时，由于聚乙烯醇-肝素聚合物中的氢键作用力不强、结晶度不高、分子链不规整等因素，容易导致聚乙烯醇-肝素聚合物的力学性能达不到《YY 1282-2018一次性使用静脉留置针》记载的要求(参见下表一)。

表一留置导管的断裂力

试验段管状部分最小外径/mm	最小断裂力/N
		0.55～＜0.75	3
0.75～＜1.15	5
		1.15～＜1.85	10
≥1.85	15

当聚乙烯醇的聚合度高于4500时，由于聚乙烯醇-肝素聚合物中的氢键作用力太强、结晶度太高、分子链卷曲等因素，导致聚乙烯醇-肝素聚合物的制备困难，并且会导致水进入到聚乙烯醇-肝素聚合物界面的难度增加，其遇水变得柔软的效果变差，仍会对造成人体产生一定的机械性损伤。

因此，本申请中聚乙烯醇的聚合度优选为1700-4500。其中，当聚乙烯醇的聚合度在2600时，尤其制得的聚乙烯醇-肝素聚合物的力学性能符合要求，且具有性能稳定的特点，其与组织、血液中的水接触时，亦能显现柔软的效果。因此，优选聚合度为2600的聚乙烯醇。

进一步地，所述聚乙烯醇的醇解度为90-100％。

进一步地，所述聚乙烯醇的醇解度为99-100％。

通过采用上述技术方案，聚乙烯醇是通过聚醋酸乙烯酯碱化醇解得到，为此，聚乙烯醇的醇解度就是已经成功醇解的官能团占总官能团的百分数，该醇解度是衡量聚乙烯醇分子中亲水性羟基和疏水性乙酰基多寡的一个重要指标，它对聚乙烯醇的产品性能有重要影响。

当聚乙烯醇的醇解度低于90％时，即聚乙烯醇分子中已经成功醇解的官能团占总官能团的90％，有羟基也有10％的残留酯基。此时，聚乙烯醇的侧基中既有羟基(-OH)，也有醋酸酯基(-OOCCH3)，氢键作用力不强，遇常温水即发生溶解。植入抗凝血材料需要到与组织、血液长时间接触，而组织液、血液均含有大量的水。如果采用聚合度低于90％的聚乙烯醇制备聚乙烯醇-肝素聚合物，其遇组织液、血液即会发生溶解，显然并不适用。

当聚乙烯醇的醇解度在90-100％时，聚乙烯醇残留酯基低于10％，氢键作用力强，遇90℃以上的水时才发生溶解。人体温度通常不会超过42℃。为此，由醇解度高于90％的聚乙烯醇制备的聚乙烯醇-肝素聚合物，具有良好的安全性和稳定性。

当聚乙烯醇的醇解度100％时，又称完全醇解聚乙烯醇，此时聚乙烯醇的侧基中全部是羟基(-OH)，遇90℃以上水时会发生溶解，但是氢键作用力强，性能更为稳定。考虑到这一特性，所以，优选醇解度为100％的聚乙烯醇，得到优良的聚乙烯醇-肝素聚合物。

进一步地，所述肝素的平均分子量范围3000-25000道尔顿。

进一步地，所述肝素的平均分子量范围5000-10000道尔顿。

通过采用上述技术方案，聚乙烯醇-肝素聚合物的抗凝血性能还取决于肝素分子量范围，选用平均分子量范围3000-25000道尔顿的肝素时，其制得的聚乙烯醇-肝素聚合物具有优良的抗凝血性能；更优的，选用平均分子量范围5000-10000道尔顿的肝素。

为实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：

一种聚乙烯醇-肝素聚合物的制备方法，包括以下步骤：

①、聚乙烯醇的溶解：将甘油和去离子水分别加入到搅拌釜中，搅拌均匀后加入聚乙烯醇，以40-60r/min的转速低速搅拌，直至充分溶解；

②、聚乙烯醇的改性：往步骤①的搅拌釜中加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液，继续以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，投入氢氧化钠溶液，再以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，终止搅拌，保持在45℃温度下反应4h，再用酸以滴定法将pH值调至6.5-7.0之间，得阳离子型聚乙烯醇；

③、聚乙烯醇与肝素的聚合：在步骤②制得的阳离子型聚乙烯醇中依次加入偶联剂溶液和肝素溶液，将温度提高至55℃，搅拌30min，得聚乙烯醇-肝素聚合物；

或包括以下步骤：

①、聚乙烯醇的熔化：将聚乙烯醇加入到搅拌釜中，搅拌均匀后加入聚乙烯醇，升温至75-85℃，以40-60r/min的转速低速搅拌，直至充分熔化；

②、聚乙烯醇的改性：往步骤①的搅拌釜中加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液，继续以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，投入氢氧化钠溶液，再以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，终止搅拌，保持在45℃温度下反应4h，再用酸以滴定法将pH值调至6.5-7.0之间，得阳离子型聚乙烯醇；

③、聚乙烯醇与肝素的聚合：在步骤②制得的阳离子型聚乙烯醇中依次加入偶联剂溶液和肝素溶液，将温度提高至55℃，搅拌30min，得聚乙烯醇-肝素聚合物。

通过采用上述技术方案，本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物能够使用水溶或者熔融的方式加以制备，其生产方法多样，可根据企业的生产条件作出适当的调整，以此满足聚乙烯醇-肝素聚合物的批量生产。

其中，由于聚乙烯醇的热分解点接近其熔点的特征，相对于水溶，熔融加工的困难更大；而水溶加工避免了高温对组成材料的影响，而制备所选的绝大多数材料均为极性材料，水溶性能好，由此保证了聚乙烯醇-肝素聚合物的优异性能。为此，本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物优选水溶加工成型。

为实现上述第三个目的，本发明提供了如下技术方案：

一种聚乙烯醇-肝素聚合物的应用，适用于制备留置软管，所述留置软管的制备方法包括以下步骤：

A、管材的制备：将所述聚乙烯醇-肝素聚合物投入挤出机中，挤出并拉伸制成管材；

B、肝素的固定：将步骤A中制得的管材加入到固定剂溶液中，浸泡40-50min；

C、管材的洗涤：采用去离子水，将步骤B中经固定剂浸泡后的管材浸泡于去离子水中24-48h，期间每6h换一次去离子水；

D、管材的干燥：将步骤C中制得的管材放入除湿干燥箱中，于58-64℃的温度下干燥6h，按所需尺寸加以剪切，得到最终的留置软管。

通过采用上述技术方案，本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物在应用时，作为抗凝血植入材料，通过挤出机挤出拉伸制成留置软管，该留置软管柔软而富有弹性，能够有效减少其对人体的损伤，进而有效降低了患者的痛苦，其制备方法简单易操作，能够实现留置软管的批量生产。

另外，由于留置软管需要较高的安全性和无毒性，而制备过程中涉及酸、碱、胺以及聚乙烯醇自身携带的灰分、氢氧根。因此，本申请在制备留置软管时通过去离子水浸泡，去离子水洗脱的工艺环节可以最大限度的降低上述材料带来的不利影响。

进一步地，步骤A中，所述聚乙烯醇/肝素聚合物的pH值为1.9-2.3。

进一步地，步骤B中，所述固定剂为甲醛、正丁醛、戊二醛、辛醛、壬醛、癸醛、十一醛、月桂醛、十三醛、肉豆蔻醛、甲基己基乙醛、甲基辛基乙醛、甲基壬基乙醛、三甲基己醛、四甲基己醛、反-2-己烯醛、2-壬烯醛、反-4-癸烯醛、十一烯醛、壬二烯醛等、女贞醛、艾薇醛、异环柠檬醛、柑青醛、甲基柑青醛、新铃兰醛、苯甲醛、苯乙醛、苯丙醛、桂醛、铃兰醛、香兰素、乙基香兰素、柠檬醛、香茅醛、羟基香茅醛、紫苏醛和三甲基庚烯醛的一种或多种。

通过采用上述技术方案，当聚乙烯醇-肝素聚合物的pH值调至1.9-2.3时，便于衔接步骤B的肝素固化工序，在酸性条件下，上述固定剂能够在短时间内实现缩醛，获得固定后的聚乙烯醇-肝素聚合物，发挥聚乙烯醇固定肝素的作用，确保肝素不会脱离或者少量脱离到聚乙烯醇之外。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1、本申请使用离子改性的聚乙烯醇与肝素离子键合，制备出的聚乙烯醇-肝素聚合物具有优良的力学性能、抗凝血性能、生物相容性和结构稳定性，能够较好的应用于医学和医疗器械技术领域中；

2、本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物通过水溶或熔融的方式制备而成，具有工序简单、便于加工的特点，便于聚乙烯醇-肝素聚合物的批量生产；

3、本申请的聚乙烯醇-肝素聚合物采用水溶的方式制备时，能够避免组成材料的高温影响，由此保证了聚乙烯醇-肝素聚合物的优异性能；

4、采用本申请聚乙烯醇-肝素聚合物制备的留置软管，具有优异的力学性能、抗凝血性能和生物相容性，可有效降低其自身以及血管发生堵管的概率，能够有效减少其对人体的损伤，进而有效降低了患者的痛苦。

附图说明

图1为采用水溶方法制备聚乙烯醇-肝素聚合物的工艺图；

图2为采用熔融方法制备聚乙烯醇-肝素聚合物的工艺图；

图3为制备留置软管的工艺图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步详细说明。

1、材料来源

聚乙烯醇：购自百灵威科技有限公司，CAS号为9002-89-5，纯度为99％，聚合物为1700-4500，醇解度为90-100％。

肝素：购自广州杨叶生物有限公司，CAS号为9005-49-6，纯度为99％，平均分子量范围3000-25000道尔顿。

甘油：购自上海易恩化学技术有限公司，CAS号为56-81-5，纯度为99％。

氢氧化钠：购自常州利尔化工有限公司，CAS号为1310-73-2，纯度为99％。

偶联剂：为市售产品，且聚乙烯醇：偶联剂的重量比为80：(0.2-5)，本申请以三亚乙基二胺为例加以说明，除此之外还可以为其他的偶联剂，优选为发明内容中公开的一种或几种。其中，三亚乙基二胺购自济南利扬化工有限公司，CAS号为280-57-9，纯度为99.9％，其用量为聚乙烯醇：三亚乙基二胺的重量比＝80:0.6。

3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵：购自清远晟熠生物科技有限公司，CAS号为3327-22-8，纯度为99％。

乙二醇：购自清远晟熠生物科技有限公司，CAS号为107-22-8，纯度为99％。

酸溶液：为市售产品，本申请以盐酸、硫酸和硝酸为例，除此之外，还可以为其他酸溶液。具体购买途径如下：

盐酸：购自开封市旭信化工有限公司，CAS号为7647-01-0，纯度为36％；

硫酸：购自天津利诺化工自动化有限公司，CAS号为7664-93-9，纯度为98％；

硝酸：购自中久科技(上海)有限公司，CAS号为7697-37-2，纯度为65％。

固定剂：为市售产品，本申请以壬二烯醛为例加以说明，除此之外还可以为其他的偶联剂，优选为发明内容中公开的一种或几种。其中，壬二烯醛购自深圳市思美泉生物科技有限公司，CAS号5910-87-2，含量≥99％。

2、实施例

2.1、实施例1

一种聚乙烯醇-肝素聚合物，由聚乙烯醇和肝素通过在两者之间形成的离子键连接而成，聚乙烯醇为经过季铵盐改性的阳离子型聚乙烯醇，该阳离子聚乙烯醇的改性条件为：pH值11.0-12.5，温度为50-55℃，反应时间为4h，反应机理如下：

备用物的制备

3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液：将600g的3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵加入到2400g乙二醇中充分溶解，于室温备用；

氢氧化钠溶液：将30g氢氧化钠加入到200g去离子水中充分溶解，于室温备用；

三亚乙基二胺溶液：将450克三亚乙基二胺加入到2550克的去离子水中充分溶解，于室温备用；

肝素溶液：将20克肝素加入到880克的去离子水中分散溶解，于室温备用；

1M盐酸溶液：量取86.0mL浓度为36％的盐酸，用去离子水定容至1000mL，于室温备用；0.5M硫酸溶液：量取27.2mL浓度为98％的硫酸，倒入适量去离子水中，最后用去离子水定容至1000mL，于室温备用；

1M硝酸溶液：量取69.7mL浓度为65％的硫酸，倒入适量去离子水中，最后用去离子水定容至1000mL，于室温备用；

壬二烯醛溶液：将27克壬二烯醛加入到99973克的去离子水中充分溶解，于室温备用。

上述聚乙烯醇-肝素聚合物的制备方法，包括以下步骤：

①、聚乙烯醇的溶解：将3kg甘油和37kg去离子水分别加入到搅拌釜中，搅拌均匀后加入60kg醇解度100％、聚合度2600的聚乙烯醇，以50r/min的转速低速搅拌，直至充分溶解；

②、聚乙烯醇的改性：往步骤①的搅拌釜中加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液，继续以50r/min的转速低速搅拌10min，投入氢氧化钠溶液，再以50r/min的转速低速搅拌10min，终止搅拌，保持在45℃温度下反应4h，再用酸以滴定法将pH值调至6.8，得阳离子型聚乙烯醇；

③、聚乙烯醇与肝素的聚合：在步骤②制得的阳离子型聚乙烯醇中依次加入三亚乙基二胺溶液和肝素溶液，将温度提高至55℃，搅拌30min，得聚乙烯醇-肝素聚合物。

使用上述制备的聚乙烯醇-肝素聚合物制备留置软管，该留置软管的制备方法，包括以下步骤：

A、管材的制备：使用1M盐酸溶液以滴定法将聚乙烯醇-肝素聚合物的pH值调至2.0，滴定时继续以50r/min的转速低速搅拌；随后将搅拌釜连接单螺杆挤出机，设定单螺杆挤出机的主要参数为：额定转速176rpm、扭矩7160Nm、电机功率132Kw；将调节完pH的聚乙烯醇-肝素聚合物输送至单螺杆挤出机中，挤出并拉伸制成内径为0.69mm、外径为1.03mm的管材；

B、肝素的固定：将步骤A中制得的管材加入到壬二烯醛溶液中，浸泡45min；

C、管材的洗涤：采用去离子水，将步骤B中经固定剂浸泡后的管材浸泡于300L去离子水中48h，期间每6h换一次去离子水；

D、管材的干燥：将步骤C中制得的管材放入除湿干燥箱中，于60℃的温度下干燥6h，干燥后的管材内径为0.42mm、外径为0.63mm，将其剪切至4.5cm，得到最终的留置软管。

2.2、实施例2-6

实施例2-6均在实施例1的方法基础上，对聚乙烯醇与肝素的重量比(肝素添加量)、聚乙烯醇的聚合度和醇解度、肝素的平均分子量加以调整，具体调整情况参见下表二。

表二 实施例1-6中聚乙烯醇和肝素的参数表

2.3、实施例7-9

实施例7-9均在实施例1的方法基础上，对聚乙烯醇-肝素聚合物的制备工艺参数以及留置软管的制备工艺参数加以调整，具体调整情况参见下表三。

表三 实施例7-9中聚乙烯醇-肝素聚合物以及留置软管的制备工艺参数表

2.4、实施例10

本实施例在实施例1的方法基础上，对聚乙烯醇-肝素聚合物的制备方法加以调整，由原来的水溶方法改成熔融方法。具体包括以下步骤：

①、聚乙烯醇的熔化：将聚乙烯醇加入到搅拌釜中，搅拌均匀后加入聚乙烯醇，升温至80℃，以50r/min的转速低速搅拌，直至充分熔化；其中的熔化温度可在75-85℃之间波动；

②、聚乙烯醇的改性：往步骤①的搅拌釜中加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液，继续以50r/min的转速低速搅拌10min，投入氢氧化钠溶液，再以50r/min的转速低速搅拌10min，终止搅拌，保持在45℃温度下反应4h，再用酸以滴定法将pH值调至6.8，得阳离子型聚乙烯醇；

③、聚乙烯醇与肝素的聚合：在步骤②制得的阳离子型聚乙烯醇中依次加入三亚乙基二胺溶液和肝素溶液，将温度提高至55℃，搅拌30min，得聚乙烯醇-肝素聚合物。

3、对比例

3.1、对比例1

本对比例的留置软管取自上海聚慕医疗器械有限公司的留置针，其药(械)准字为20163151209，该留置软管的内径为0.46mm，外径为0.72mm。

3.2、对比例2

本对比例在实施例1的方法基础上，使用未经改性的聚乙烯醇制备聚乙烯醇-肝素聚合物，再对应使用该聚乙烯醇-肝素聚合物制备留置软管。

4、性能测试

将上述实施例1-10以及对比例1-2的留置软管进行如下性能测试，测试结果参见下表四。

4.1、力学性能：按《YY 1282-2018一次性使用静脉留置针》的检测方法，测试留置软管的最小断裂力。

4.2、抗凝血性能：待测留置软管的体外血液凝固实验由以下几个方面构成：激活部分促凝血酶原激酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。具体操作为：

将实验样品依次用生理盐水润洗、大量去离子水冲洗、生理盐水润洗后，剪成1厘米长度备用，采用半自动血凝仪记录实验数据。试样使用的富血小板血浆来自于抗凝健康人全血。聚氨酯作对照实验，所有样品的血液凝固实验重复5次。用APTT(活化部分凝血活酶时间)、PT(血浆凝血酶原时间)和TT(凝血酶时间)用于评价材料的抗凝性能。

4.3、生物相容性：按《GB/T 16886.1-2011医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》进行生物学评价。

4.4、结构稳定性：按《GB/T 16886.13-2017医疗器械生物学评价第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量》的方法进行测试。

表四 实施例1-10和对比例1-2的留置软管的性能测试结果

结合表四，将实施例1与对比例1-2的检测结果进行比较，可以得到，本申请使用离子改性的聚乙烯醇与肝素离子键合，由此获得的聚乙烯醇-肝素聚合物能够制备出力学性能、抗凝血性能、生物相容性和结构稳定性兼具的留置软管，能够较好的应用于医学和医疗器械技术领域中。

将实施例1-5的检测结果进行比较，可以得到，限定“聚乙烯醇与肝素的重量比为(99.9999-98)：(0.0001-2)，聚乙烯醇的聚合度为1700-4500，聚乙烯醇的醇解度为90-100％，肝素的平均分子量范围3000-25000道尔顿”时，其制得的留置软管具有优异的力学性能、抗凝血性能、生物相容性和结构稳定性，可有效降低其自身以及血管发生堵管的概率，能够有效减少其对人体的损伤，进而有效降低了患者的痛苦。

进一步的，限定“聚乙烯醇与肝素的重量比为(99.999-99.95)：(0.001-0.05)，聚乙烯醇的聚合度为2600，聚乙烯醇的醇解度为99-100％，肝素的平均分子量范围5000-10000道尔顿”时，其留置软管的力学性能可以进一步的提高，且其APTT、PT和TT值趋于平衡，因此将其作为优选。

其中，实施例5-6的APTT、PT和TT值明显高于实施例1-4，这是由于实施例5-6的肝素添加量高所致，考虑到肝素的成本以及肝素过量造成的出血情况大，肝素的添加量并不是越高越好，因此综合上述四项性能测试，以实施例1作为优选实施例。

将实施例1与实施例7-10的检测结果进行比较，可以得到，按照本申请的制备工艺以及制备工艺参数，能够获得性能优异的聚乙烯醇-肝素聚合物和留置软管。其中，聚乙烯醇-肝素聚合物可采用水溶或熔融的方式加以制备，具有工序简单、便于加工的特点，便于聚乙烯醇-肝素聚合物的批量生产。相对于熔融，水溶的方法能够避免组成材料的高温影响，由此制得的聚乙烯醇-肝素聚合物具有更为优异的力学性能、抗凝血性能和结构稳定性。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其特征在于，由聚乙烯醇和肝素通过在两者之间形成的离子键连接而成，所述聚乙烯醇和肝素之间的离子键通过偶联剂形成，所述聚乙烯醇为经过季铵盐改性的阳离子型聚乙烯醇，所述阳离子型聚乙烯醇的改性条件为：pH值11.0-12.5，温度为50-55℃，反应时间为4h，反应机理如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其特征在于，所述偶联剂为一丙胺、2-丙烯胺、叔丁胺、癸胺、二丙胺、环丙胺、二异丁胺、十二胺、三丙胺、正丁胺、己胺、十六胺、异丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、十八胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、二硬脂胺、1,2-二甲基丙胺、仲丁胺、三辛胺、1,5-二甲基己胺、1,2-丙二胺、1,4-丁二胺、1,10-癸二胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、3-丙醇胺、一异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二乙基乙醇胺甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、己内酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三亚乙基二胺、二亚乙基三胺、六亚甲基四胺、六亚甲基亚胺、三亚乙基二胺、环乙烯亚胺、吗啉、哌嗪、环己胺、苯胺、二苯胺、联苯胺、邻苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、2,3-二甲基苯胺、2,4-二甲基苯胺、2,5-二甲基苯胺、2,6-二甲基苯胺、3,4-二甲基苯胺、3,5-二甲基苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、邻乙基苯胺、N-丁基苯胺、2,6-二乙基苯胺、N-甲酰苯胺、对丁基苯胺、N-乙酰苯胺、3-甲氧基苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻乙氧基苯胺、间乙氧基苯胺、对乙氧基苯胺、N-甲基苯胺、2,3-二氯苯胺、2,4-二氯苯胺、2,6-二氯苯胺、3,4-二氯苯胺、3,5-二氯苯胺、2,5-二氯苯胺、N-乙基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、2,4,5-三氯苯胺、2,4,6-三氯苯胺、2,4-二溴苯胺、2,5-二溴苯胺、2,6-二溴苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、2,4-二氟苯胺、3,4-二氟苯胺、2,3,4-三氟苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、2,4-二硝基苯胺、3-氯-4-氟苯胺、邻硝基对甲苯胺、1-萘胺、2-萘胺、S酸、克拉夫酸、周位酸、吐氏酸、J酸、R酸、H酸、K酸、邻苯二甲酰亚胺、牛磺酸、萘二胺和乙撑双硬脂酰胺中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其特征在于，所述聚乙烯醇与肝素的重量比为（99.9999-98）：（0.0001-2）。

4.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其特征在于，所述聚乙烯醇的聚合度为1700-4500。

5.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为90-100%。

6.根据权利要求1所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物，其特征在于，所述肝素的平均分子量范围3000-25000道尔顿。

7.根据权利要求1至6中任意一项所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

①、聚乙烯醇的溶解：将甘油和去离子水分别加入到搅拌釜中，搅拌均匀后加入聚乙烯醇，以40-60r/min的转速低速搅拌，直至充分溶解；

②、聚乙烯醇的改性：往步骤①的搅拌釜中加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液，继续以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，投入氢氧化钠溶液，再以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，终止搅拌，保持在45℃温度下反应4h，再用酸以滴定法将pH值调至6.5-7.0之间，得阳离子型聚乙烯醇；

③、聚乙烯醇与肝素的聚合：在步骤②制得的阳离子型聚乙烯醇中依次加入偶联剂溶液和肝素溶液，将温度提高至55℃，搅拌30min，得聚乙烯醇-肝素聚合物；

或包括以下步骤：

①、聚乙烯醇的熔化：将聚乙烯醇加入到搅拌釜中，搅拌均匀后加入聚乙烯醇，升温至75-85℃，以40-60r/min的转速低速搅拌，直至充分熔化；

②、聚乙烯醇的改性：往步骤①的搅拌釜中加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵溶液，继续以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，投入氢氧化钠溶液，再以40-60r/min的转速低速搅拌8-12min，终止搅拌，保持在45℃温度下反应4h，再用酸以滴定法将pH值调至6.5-7.0之间，得阳离子型聚乙烯醇；

③、聚乙烯醇与肝素的聚合：在步骤②制得的阳离子型聚乙烯醇中依次加入偶联剂溶液和肝素溶液，将温度提高至55℃，搅拌30min，得聚乙烯醇-肝素聚合物。

8.根据权利要求1至6中任意一项所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物的应用，其特征在于，适用于制备留置软管，所述留置软管的制备方法包括以下步骤：

A、管材的制备：将所述聚乙烯醇-肝素聚合物投入挤出机中，挤出并拉伸制成管材；

B、肝素的固定：将步骤A中制得的管材加入到固定剂溶液中，浸泡40-50min；

C、管材的洗涤：采用去离子水，将步骤B中经固定剂浸泡后的管材浸泡于去离子水中24-48h，期间每6h换一次去离子水；

D、管材的干燥：将步骤C中制得的管材放入除湿干燥箱中，于58-64℃的温度下干燥6h，按所需尺寸加以剪切，得到最终的留置软管。

9.根据权利要求8所述的一种聚乙烯醇-肝素聚合物的应用，步骤A中，所述聚乙烯醇/肝素聚合物的pH值为1.9-2.3。

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