JP2003507082A - 表面改質物質を調整する新方法 - Google Patents

表面改質物質を調整する新方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、前記ヘパリンを改質対象の表面に結合させる前に、ヘパリンを高温または高ｐＨで処理するか、アミン、アルコール、チオールなどの求核性触媒、あるいは、固定化されたアミノ基、ヒドロキシル基またはチオール基などの求核性触媒と接触させることによって、抗血栓形成活性が改良された表面改質を調製する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、体液または組織またはその成分と接触させることを意図した表面用
の、改良された非血栓形成性表面改質を調製する方法に関する。
【０００２】発明の背景 カテーテルチューブ、人工心肺、ステントなどの医療装置の表面が体内に留置
されたり体液と接触したりすると、さまざまな反応が起こるが、その中には装置
表面での血液の凝固につながる反応もある。このような重大な結果に対処するた
めに、患者の体内に医療装置を留置したりこれを患者の体液と接触させる前に、
抗血栓作用を持たせるため、周知の抗凝血化合物であるヘパリンを患者に全身的
に投与することが、長年にわたって行われてきた。
【０００３】 凝固因子にはいくつかあるが、そのうちの１つがトロンビンである。これらの
凝固因子が作用しあって血液と接触した非自己表面に血栓が形成される。最も顕
著な凝固抑制因子はアンチトロンビンである。アンチトロンビンはトロンビンや
他の凝固因子の作用を消してしまうため、血液凝固を阻止あるいは制限する。ヘ
パリンはアンチトロンビンが凝固因子を抑制する割合を大幅に高める。
【０００４】 しかしながら、大量のヘパリンを投与する全身治療には、出血傾向が高くなる
という重篤な副作用が伴うことが多い。めったにないことであるが、同じヘパリ
ン療法による重篤な合併症として、出血および動脈血栓症の両方を併発する可能
性もあるヘパリン起因性血小板減少と呼ばれるアレルギー反応の発症がある。ま
た、ヘパリン治療では血漿濃度を頻繁にモニタし、血漿濃度に応じて投与量を調
節する必要がある。プロタミンとのヘパリン逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）がもう１
つの合併症である。
【０００５】 したがって、患者に対する全身性ヘパリン治療の必要性を不要とするような解
決策が求められてきた。これは、ヘパリンの抗凝固特性を利用した表面改質によ
って達成できる可能性があると考えられてきた。したがって、ヘパリンの層を医
療装置の表面に付加することで、表面を非血栓形成性にする技術がさまざまに開
発されてきた。
【０００６】 ヘパリンは、負に帯電した硫酸基を糖単位に持つ多糖化合物である。ポリカチ
オン表面に対するヘパリンのイオン結合を試したが、ヘパリンが表面から浸出す
るため、これらの表面改質は安定性に欠け、機能的に不十分であった。
【０００７】 その後、表面にある基とヘパリンを共有結合させる種々の表面改質が調製され
てきた。
【０００８】従来技術 医療機器を非血栓形成性にするために最も成功したプロセスの１つは、表面改
質した医療機器の表面にヘパリン断片を共有結合させることで達成される。一般
的な方法とその改良については、欧州特許第００８６１８６号、同第００８６１
８７号および同第０４９５８２０号に記載されている。
【０００９】 これらの特許には、表面改質基材の調製について説明されており、まず第１に
、末端アルデヒド基の形成につながる亜硝酸での酸化によって、ヘパリンの多糖
鎖を選択的に切断して達成される。第２に、医療装置の表面にアミノ基を持つ表
面改質層を１つまたはそれ以上導入し、その後に多糖鎖のアルデヒド基と表面改
質層の第１級アミノ基とを反応させ、次いで中間のシッフ塩基を還元して、たと
えばシアノボロハイドライドとの安定した第２級アミン結合にする。
【００１０】 この技術によって、医療装置用の安定かつ明確な抗血栓形成性表面改質を調製
することができた。
【００１１】 同様の結果あるいは一層良い結果が得られるとされる周知の他の表面改質法が
多く存在する。たとえば、欧州特許出願公開第０２００２９５号（米国特許第４
，６００，６５２号、同第６，６４２，２４２号）に記載されているものは、ポ
リウレタン尿素の層を有する基材をもとにしており、これに、亜硝酸または過ヨ
ウ素酸エステルで酸化することによってアルデヒド基を含むように改質されたヘ
パリンが共有結合によって結合される。
【００１２】 欧州特許出願公開第０４０４５１５号には、同様の技術すなわち、アルデヒド
活性化ヘパリンなどの抗血栓形成作用物質の固定化前に、高アミン含有フッ素化
ポリウレタン尿素で基材表面をコーティングすることについて記載されている。
【００１３】 ここでとりあげることのできる別の抗血栓形成性表面改質は、欧州特許第０３
０９４７３号に記載されている。リゾチームの層をコーティングするか、ヘパリ
ンが付着するリゾチームの誘導体をコーティングすることで、装置の表面を改質
する。
【００１４】 抗血栓形成性物品を得るためのさらに他の表面改質法は、米国特許第４，３２
６，５３２号に記載されている。この場合、階層状の抗血栓形成性表面が、ポリ
マー基材と、ポリマー基材に結合したキトサンと、キトサンコーティングに結合
する抗血栓形成剤とを含む。特開平４−９２６７３号は、ヘパリンを結合するの
にキトサン層を用いた抗血栓形成性ヘモフィルタに関する。
【００１５】 欧州特許出願公開第０４８１１６０号には、処理コラーゲンと結合した抗凝固
剤を含み、医用物品のコーティング用として有用な抗血栓形成性の材料について
記載されている。
【００１６】 抗血栓形成性の表面を作出するための別の方法が、国際特許出願公開第ＷＯ９
７／０７８４３号に記載されている。かかる方法では、ヘパリン分子１個あたり
３つ以上の糖単位と反応することのない過ヨウ素酸エステルを十分な量でヘパリ
ンと混合し、この混合物を、医療装置のアミノ基を含む表面改質基材上に付加す
る。
【００１７】 抗血栓形成性表面を得るための従来技術のプロセスの列挙は決して十分なもの
ではないが、これらから、患者に問題なく使用するのに必要な特性を示す、すな
わち、抗血栓形成活性が長期にわたって十分に維持され、コーティングの安定性
があり、コーティング対象となる基材の特性が悪化することがない、コーティグ
された医療用物品を得る事が困難であることは、明らかである。
【００１８】 したがって、従来技術においては、抗血栓形成性コーティングを施した医用物
品を高信頼度かつ再現可能な安定した方法で非血栓形成性となし、かつ、強い抗
血栓形成作用が維持されるコーティングを改良する必要性が依然としてある。
【００１９】発明の定義 本発明の主な目的は、表面固定化ヘパリンの抗血栓形成活性を改善することに
ある。かかる目的および他の目的は、添付の特許請求の範囲に記載の本発明によ
って達成される。
【００２０】 すなわち、驚くべきことに、周知の表面改質の抗血栓形成活性を単純かつ安価
な方法でさらに改善できることがいまや見出された。かかる改善の度合いについ
ては、本発明に従って処理したヘパリンを表面に付着させたときのヘパリンの生
物学的活性が高くなることから測定できる。
【００２１】 本発明は、前記ヘパリンを改質対象の表面に結合させる前に、ヘパリンを高温
または高ｐＨで処理するか、アミン、アルコール、チオールなどの求核性触媒、
あるいは、固定化されたアミノ基、ヒドロキシル基またはチオール基などの求核
性触媒と接触させることによって、抗血栓形成活性が改良された表面改質を調製
する方法に関する。
【００２２】 上述した従来技術から明らかなように、ヘパリンが結合または付着可能な活性
基を有する表面改質層を形成するための周知の方法にはさまざまなものがあるた
め、本発明によって調製される抗血栓形成特性の優れたヘパリンを、ヘパリンが
結合可能な層を生成する従来技術と関連させて用いてもよい。
【００２３】 任意に、表面改質を導入する医療装置を単一または複数の材料から形成できる
が、その際、活性官能基は表面で直接得られ、ヘパリンが結合可能な官能基を有
する別の層の表面に導入する必要はない。本発明によって調製される抗血栓形成
特性の優れたヘパリンをそのような材料と併用してもよい。
【００２４】 本発明の方法には、一層広義において、官能基を持つ異なる材料、あるいは、
ヘパリン（任意にたとえばアルデヒドやカルボン酸、アミノ基などを含むように
処理されたもの）がその表面に好ましくは共有結合によって結合できる基を利用
できるように表面処理する種々の従来方法を含んでもよい。
【００２５】 このため、非血栓形成活性が改良された表面改質を生成するためのかかる方法
は、 （Ａ）非血栓形成性を持たせる対象となる表面の官能基と、 （Ｂ）相補的な官能基を含むように改質されたヘパリンとを 共有結合を形成すべく反応させることを少なくとも含み、その際、 （Ａ）と（Ｂ）とを反応させる前のステップで、 （ｉ）４０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度での加熱、 （ｉｉ）高ｐＨすなわちｐＨ８〜１４の範囲での処理、 （ｉｉｉ）求核性触媒での処理 の各処理からなる群から選択された一つの処理によって、前記ヘパリンを、表面
結合時にその活性が高まるように活性化するものである。
【００２６】 いくつかの処理を組み合わせることによって、表面結合ヘパリンの活性を同一
またはより高くすることもできる。この点については、処理（ｉ）を処理（ｉｉ
）または（ｉｉｉ）とを組み合わせると都合がよい。
【００２７】 「求核性触媒」という用語は、ヘパリンと上記の処理で使用する求核性触媒と
の間で実際の化学反応は起こっていないことを示すものとして用いられる。本発
明による「求核性触媒」として利用できる化合物の例として、アミン類（酢酸ア
ンモニウム（ＮＨ４Ａｃ）や他の窒素含有化合物（アミノ酸、脂肪族有機化合物
または環状有機化合物など）など）、ヒドロキシル含有化合物（アルコールなど
）、スルフヒドリル含有化合物（チオールなど）があげられる。本発明による求
核性触媒として利用できる他の化合物としては、アミノ基、ヒドロキシル基また
はスルフヒドリル基を有するポリマー化合物（たとえばポリエチレンイミンなど
）が挙げられる。本発明において利用可能な別の求核性触媒として、当業者間で
周知のイオン交換基材や置換クロマトグラフィ用のゲルで用いられるような固定
化アミノ基、ヒドロキシル基またはチオールがあげられる。遊離アミンや表面固
定化アミンなどの窒素含有求核性触媒を用いると最も好ましい。
【００２８】 上記（Ｂ）における相補的な基とは、（Ａ）で述べた官能基に関するものであ
ることを意味するもので、これら２つの基は互いに反応して共有結合を形成でき
るものと理解すべきである。共有結合を形成する基の一例としてアミノ基とアル
デヒド基があり、この場合は上記の反応スキームの後に、それによって形成され
たシッフ塩基を安定化させるステップが必要である。当業者であれば、共有結合
を形成できる他の官能基のペアは自明であろう。
【００２９】 官能基を持たない医療基材表面を改質する本発明による方法について、以下に
詳細に説明する。すなわち、 （ａ）改質対象の表面を処理して当該表面に官能基を含む層を形成し、 （ｂ）従来技術によって相補的な官能基を含むように改質したヘパリンを、更
なるステップにおいて、 （ｉ）４０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度での加熱、 （ｉｉ）高ｐＨすなわちｐＨ８〜１４の範囲での処理、 （ｉｉｉ）求核性触媒での処理 の各処理からなる群から選択された一つで処理し、 （ｃ）ステップ（ａ）で得られる層とステップ（ｂ）によって改質されたヘパ
リンとを反応させ、ヘパリンを共有結合によって表面に固定化する。
【００３０】 上記ステップ（ａ）の層を、別の化合物、例えば、ポリウレタン尿素などのポ
リマー化合物、ポリエチレンイミン、キトサンなどのポリアミン、あるいは反応
性官能基を含む他の多糖類またはポリマーなどを用いて形成してもよい。あるい
は、特定の厚さまたはテクスチャの層を達成すべく、たとえば電荷が逆の２つの
化合物のように異なるポリマー化合物の層を用いることも可能である。この場合
、ヘパリンの相補的な基と反応できる遊離活性基が最終層に含まれるようにしな
ければならない。このポリマーは、最初の層で架橋されていてもよい。
【００３１】 基材の表面を改質できる方法の別の例は従来技術における文献類から明らかで
あり、かかる表面改質を調製するための詳細な作業指示については、当該特許お
よび他の刊行物に含まれる説明および実施例を引用する。
【００３２】 本発明の方法によって改質したヘパリンによって最も大きな利益が得られる可
能性のある基材は、人工心肺、血液フィルタおよび血液ポンプ、カテーテルおよ
び管類などの医療装置ならびに、ステント、血管グラフトおよび心臓弁などのイ
ンプラントである。
【００３３】 したがって、処理対象にできる表面としては、当業者間で周知のように、ポリ
マー、ガラス、金属、天然繊維素材、セラミックの他、意図した用途に合った特
性を有するあらゆる材料があげられる。
【００３４】 最も好ましい形では、本方法の最初の部分は、欧州特許第００８６１８６号、
同第００８６１８７号または同第０４９５８２０号、あるいは国際特許出願公開
第ＷＯ９７／０７８３４号に記載されているようにして実施される。これには、
主に以下のステップが含まれる。すなわち、 （ａ）改質対象の表面にアミノ基を含むポリマーの層を付加し、 （ｂ）任意に、ステップ（ａ）の層を二官能性架橋剤を用いて架橋させ、 （ｃ）ステップ（ｂ）の層にアニオンポリマーの層を付加し、 （ｄ）任意に、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を少なくとも１回繰り返
し、 （ｅ）最終ステップ（ａ）に続き、 （ｆ）ヘパリンを、亜硝酸または過ヨウ素酸エステルでの酸化によって改質し
てアルデヒド基を含むようにする。
【００３５】 さらに、この方法は、新規で従来技術とは明らかに異なる以下のステップを特
徴とする。すなわち、 （ｇ）さらに、アルデヒドヘパリンを、 （ｉ）４０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度での加熱、 （ｉｉ）高ｐＨすなわちｐＨ８〜１４の範囲での処理、 （ｉｉｉ）求核性触媒での処理 の各処理からなる群から選択される一つのステップにおいて水溶液中で処理し、
表面結合時のヘパリンの活性を高める。
【００３６】 続いて、先に列挙した従来技術に記載されているようにして、 （ｈ）ステップ（ａ）または（ｅ）で得られた層を、ステップ（ｇ）で得られて
さらに処理したアルデヒドヘパリンとを反応させる ことによって、この方法を優先的に継続する。
【００３７】 本発明によって調製される表面改質基材も本発明に包含される。
【００３８】 処理（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はどのような溶媒中でも実施できるが
、水溶液中で行うのが最も好ましい。ただし、特定の状況では、任意に錯形成物
（ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｕｉｌｄｅｒ）と併用して有機溶媒を用いる方が適してい
るか、あるいは、水溶液と有機溶媒との混合物を用いる方が適していることもあ
る。
【００３９】 加熱処理（ｉ）に必要な時間は重要ではない。おそらく、達成できる活性化の
度合いは時間と温度との兼ね合いで決まってくる。したがって、一実施形態では
、温度は４０〜８０℃の範囲、さらに好ましくは５０〜７０℃の範囲である。第
２の実施形態では、温度は６０℃に維持される。
【００４０】 処理（ｉｉ）はｐＨ８〜１４で実施され、さらに好ましくはｐＨ８〜１２で実
施される。ｐＨの範囲を９〜１１にするとさらに好ましい。
【００４１】発明の効果 本発明によれば、以下のような効果が得られる。
【００４２】 非血栓形成活性が改善され、その結果として、 −従来よりも少ない量の固定化ヘパリンで十分な非血栓形成性が得られる。こ
れは、大量のヘパリンを固定化するのが難しい材料および装置では極めて需要で
ある。
【００４３】 −同量の固定化ヘパリンを用いて一層高い非血栓形成性が得られる。これは、
低血流の状況などの血栓形成刺激の強い用途や、ルーメンの細いカテーテルや血
管グラフトなどの用途、あるいは、患者に、他の場合であれば必要のない全身へ
のヘパリン処置が必要な場合に極めて重要である。
【００４４】 以下、実施例を参照して本発明を一層詳細に説明する。
【００４５】実施例１ 薬局方基準量のヘパリンを、基本的に欧州特許第００８６１８６号に従って、
亜硝酸で処理した。酸化後、反応溶液を４つの群（各６０ｍｌ）に分け、これら
を以下のステップのうちいずれか１つで処理した。
【００４６】 １． ４Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７に中和。
【００４７】 ２． ２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２．５に調整し、４０℃にて１時間放置した
後、４Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和。
【００４８】 ３． ４Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調整し、４０℃にて１時間放置した
後、４Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和。
【００４９】 ４． ４Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７に中和。この溶液をＮＨ４Ａｃ中にて０
．１Ｍにし、４０℃にて１時間放置した。得られた溶液から水分を蒸発させ、Ｎ
Ｈ４Ａｃを除去した。残渣を水６０ｍｌに溶解し、ｐＨを７に調整した。
【００５０】 このヘパリン調製物について、抗凝固活性（アンチトロンビンによるトロンビ
ン抑制）アッセイを行った。
【００５１】
【表１】
【００５２】 ポリエチレンのチューブ（内径２ｍｍ）を、基本的には欧州特許第００８６１
８６号に記載されているようにしてヘパリン処理し、アンチトロンビンの結合ア
ッセイを行った。
【００５３】
【表２】
【００５４】 結論： 本発明に従い、亜硝酸で酸化させたヘパリンをｐＨ１０のアルカリ環境におい
て処理することで、従来技術に従って亜硝酸で酸化させたヘパリンをｐＨ７で処
理した場合と比べて、表面固定化後のヘパリンの活性を極めて高くすることがで
きる（最低３倍）。ヘパリンの活性は、固定化前には影響されない。
【００５５】 固定化前に亜硝酸で酸化させたヘパリンをＮＨ４Ａｃで処理することによって
、活性は若干高まるが、低いｐＨで処理しても何ら効果はない。
【００５６】実施例２ 薬局方基準量のヘパリンを、基本的に欧州特許第００８６１８６号に従って、
亜硝酸で処理した後、４Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和して凍結乾燥させた。
【００５７】 亜硝酸で酸化させたヘパリンを以下の処理のうちいずれか１つを施した溶液を
用いてポリエチレンチューブをヘパリン処理した。
【００５８】 １． 前処理なし。
【００５９】 ２． 水に溶解し、５０℃にて１６時間放置した後に使用。
【００６０】 ３． 水に溶解し、アミノ化した表面上（アミノ化チューブ）を５０℃にて１
６時間循環させた後に使用。
【００６１】 ヘパリン処理は、基本的には欧州特許第００８６１８６号に記載されているよ
うにして行った。ヘパリン処理したチューブの断片のアンチトロンビン結合を解
析した。
【００６２】
【表３】
【００６３】 結論： 実施例１で観察された結果に加え、亜硝酸で処理したヘパリンを、加熱時間を
長くするかアミノ基などの表面固定化求核物質と接触させてさらに処理すると、
表面に固定化したときのヘパリン活性が極めて高まる。
【００６４】実施例３ 本実施例は、当業者間で周知の２通りの方法でヘパリンを酸化し、本発明によ
って活性化したヘパリンを使用するときには、いずれも驚くほどＡＴ吸着量が増
すことを示すためのものである。
【００６５】 内径３ｍｍのＰＶＣチューブを、 ａ） 欧州特許第００８６１８６号に従って調製した亜硝酸で酸化されたヘパ
リンをそのまま用いて、ヘパリン処理した。
【００６６】 ｂ） 欧州特許第００８６１８６号に従って調製した亜硝酸で酸化させたヘパ
リンを更にアルカリ（ｐＨ１０、４０℃にて１時間）で処理したヘパリンを用い
て、ヘパリン処理した。
【００６７】 ｃ） 国際特許出願公開第ＷＯ９７／０７３８４号に従って調製した過ヨウ素
酸エステルで酸化されたヘパリンをそのまま用いて、ヘパリン処理した。
【００６８】 ｄ） 国際特許出願公開第ＷＯ９７／０７３８４号に従って調製した過ヨウ素
酸エステルで酸化させたヘパリンを更にアルカリ（ｐＨ１０、４０℃にて１時間
）で処理したヘパリンを用いて、ヘパリン処理した。
【００６９】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （Ａ）非血栓形成性を持たせる対象となる表面の官能基と、 （Ｂ）相補的な官能基を含むように改質されたヘパリンとを 共有結合を形成すべく反応させるステップを少なくとも含み、非血栓形成活性を
    改良した表面改質を生成する方法において、 前記（Ａ）と（Ｂ）とを反応させる前のステップで、 （ｉ）４０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度での加熱、 （ｉｉ）高ｐＨすなわちｐＨ８〜１４の範囲での処理、 （ｉｉｉ）少なくとも１つの求核性触媒での処理 の各処理からなる群から選択された一つの処理を行って、前記ヘパリンを、表面
    結合時にその活性が高まるように活性化することを特徴とする非血栓形成活性を
    改良した表面改質を生成する方法。
  2. 【請求項２】 改質対象の表面に官能基を含む層を形成する１つまたはそれ
    以上のステップで当該表面を処理することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ｐＨが９〜１１の範囲であることを特徴とする請求項１
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記ｐＨが１０であることを特徴とする請求項３に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 前記求核性触媒がＮＨ４Ａｃであることを特徴とする請求項
    １に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記求核性触媒が固定化されたアミノ基を含むことを特徴と
    する請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 請求項２に記載の方法において、 （ａ）前記改質対象の表面にアミノ基を含むポリマーの層を付加し、 （ｂ）任意に、ステップ（ａ）の層を二官能性架橋剤を用いて架橋させ、 （ｃ）ステップ（ｂ）の層にアニオンポリマーの層を付加し、 （ｄ）任意に、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を少なくとも１回繰り返
    し、 （ｅ）最終ステップ（ａ）に続き、 （ｆ）ヘパリンを、亜硝酸または過ヨウ素酸エステルでの酸化によって改質し
    てアルデヒド基を含むようにし、 （ｇ）アルデヒド含有ヘパリンを、表面結合時にその活性が高まるように、さ
    らに別のステップで活性化し、 最後に、 （ｈ）ステップ（ａ）または（ｅ）で得られた層を、ステップ（ｇ）で得られ
    てさらに処理したアルデヒドヘパリンと反応させることによって、表面に層を形
    成することを含む、表面改質を生成する方法において、 前記活性化ステップ（ｇ）が、 （ｉ）４０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度での加熱、 （ｉｉ）高ｐＨすなわちｐＨ８〜１４の範囲での処理、 （ｉｉｉ）少なくとも１つの求核性触媒での処理 の各処理からなる群から選択された処理であることを特徴とする非血栓形成活性
    を改良した表面改質を生成する方法。
  8. 【請求項８】 請求項２乃至７のいずれか１項に記載の方法によって生成さ
    れる表面改質基材。
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