JP2002524153A - 非血栓形成性表面コーティング剤としてのヘパリンを含む組成物 - Google Patents

非血栓形成性表面コーティング剤としてのヘパリンを含む組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、動脈血流との接触時に非血栓形成性表面として使用されるヘパリンを含む組成物に関する。また、本発明は、表面をかかる組成物で処理された装置にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、動脈血流との接触時に非血栓形成性表面コーティング剤として使用
されるヘパリンを含む組成物に関する。また、本発明は、表面をかかる組成物で
処理される装置にも関するものである。
【０００２】発明の背景 血栓症は先進国での大きな健康問題の１つである。血栓症に関連する疾患が原
因で毎年数百万人もの人々が死に至っており、米国だけでも医療費は９００億米
ドルを超えるものと見られてきた。
【０００３】 血栓症には動脈血栓症と静脈血栓症の２種類がある。名前のとおり、動脈血栓
症は動脈内で発生し、静脈血栓症は静脈内で発生する。動脈血栓は高速流におい
て形成され、血小板が主な成分である。血小板は直径約２μｍの小さな細胞で、
血液中を循環している。その主な機能は止血に関与することである。損傷した血
管壁や変質した血管壁、あるいは傷などでコラーゲンと接した場合や異質の表面
に接した場合、血小板はその表面に付着し、活性化され、凝集塊を形成しはじめ
る。このような凝集が動脈で起こると、凝集した血小板による血栓が形成される
。動脈血栓は白色血栓とも呼ばれているが、これは血小板が主体で赤血球（ＲＢ
Ｃ）はほとんど含まれないための見た目によるものである。
【０００４】 静脈血栓は低速流において形成され、血液凝固系が主な起因源である。血漿中
には、両方で凝固系をなす多数の酵素前駆体とエフェクタータンパク質とが存在
する。この系は、１つの酵素が酵素前駆体を活性化し、このようにして形成され
た酵素が次の酵素前駆体を活性化するといった連鎖プロセスでさまざまな方法に
よって誘発され得る。形成される最終的な酵素はトロンビンであるが、このトロ
ンビンによって血漿タンパク質のフィブリノーゲンから２つのペプチドが切断さ
れ、結果として変性したフィブリノーゲンが急速に凝集してゲルを形成し、フィ
ブリン塊や血栓が形成される。静脈血栓にはフィブリンに巻き込まれた赤血球が
含まれるため、静脈血栓は赤色血栓とも呼ばれる。
【０００５】 動脈血栓症に関連のある疾患として、心筋梗塞、血栓性脳卒中、末梢動脈疾患
があげられる。心筋梗塞では、冠動脈に血栓が生じて心筋の対応する部分への血
液供給が停止するか、あるいは大幅に低減されるため、心筋のその部分が壊死す
る。血栓性脳卒中では血栓によって大脳動脈の血流が遮断される。この血栓は、
通常は循環経路中の他の場所で形成され、血液の流れとともに脳にたどりついた
ものである。脳は酸素欠乏に対して非常に敏感であるため、脳内のこの動脈から
の血液が流れる部分が損傷を受けることになる。
【０００６】 心筋梗塞と血栓性脳卒中は死亡率が非常に高い危険な状態であるため、今日の
治療努力の多くはこれを防ぐことを目的としている。主に使用される薬剤にアス
ピリン（アセチルサリチル酸）があるが、この薬剤は血小板の活性化と凝集を抑
制することで動脈血栓の形成を防止するものである。大規模な臨床研究から、ア
スピリンを１日当たり１錠服用することで心筋梗塞になる危険性が大幅に低くな
ることが分かった。血栓性脳卒中の予防については、広く一般に用いられている
薬剤がもう１つある。それはチクロペジン（Ｔｉｃｌｏｐｅｄｉｎ）であり、ア
スピリンと同じく血小板の凝集を抑制するものであるが、その作用機序は若干異
なっている。
【０００７】 静脈血栓症に関連のある疾患が深部静脈血栓症（ＤＶＴ）と肺塞栓である。深
部静脈血栓症では四肢（通常は脚部）の静脈に血栓が形成される。この血栓によ
って血液の還流が減り、脚や腕のその部分への血液供給量が少なくなってしまう
。脚や腕がむくみ、痛みを伴う。このような状態自体は生命を脅かすものではな
いが、治療をせずにおくと血栓が次第に大きくなって、小片が還流に残り、部分
的に肺に到達する場合がある。このような生命に危険のある状態が肺塞栓と呼ば
れるものである。静脈血栓症に対処する臨床的な診療は予防と治療とに分けられ
る。しかしながら、使用される薬剤は同じであるため、違いといえば用量と治療
期間である。
【０００８】 使用される薬剤は、ヘパリン、低分子ヘパリン、ジクマロール誘導体である。
これらの薬剤はいずれも、静脈血栓症における重要な過程である凝集とフィブリ
ンの形成を抑える働きをするものである。ヘパリンは硫酸エステルを含有する多
糖類であり、ブタの腸の粘液から大規模に単離される。これは、静脈血栓症を治
療および予防するための作用薬として何十年にもわたって臨床現場で使用されて
いる。ヘパリンは、分子量５，０００〜３０，０００ダルトン、平均分子量約１
２，０００〜１５，０００ダルトンのヘテロ接合体である。ヘパリンおよび低分
子ヘパリンは、生理的な凝固抑制因子であるアンチトロンビンIII（ＡＴ）が活
性化凝固因子を不活性化する割合を大幅に高めることによって、抗凝固活性を発
揮する。ＡＴと結合して強い抗凝固活性を示すヘパリン分子は全体の約１／３程
度にすぎない。これは、ヘパリン分子がＡＴとの親和性の高い特定の五糖配列を
含むことに関連している。このようなヘパリンフラクションは高親和性フラクシ
ョンまたはＨＡフラクションと呼ばれる。残りの部分である低親和性（ＬＡ）フ
ラクションは基本的に抗凝固活性を欠いている。さらに重要なこと、すなわち生
体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）での抗血栓活性についてみると、ＡＴの活性化が重要で
あるだけでなく、外因系血液凝固抑制因子（ＴＦＰＩ）の放出などの他の機序も
抗血栓作用を助長するため、状況はさらに複雑である。抗凝固活性がないにもか
かわらず、ＬＡヘパリンはＴＦＰＩを放出することでヘパリン全体の抗血栓作用
を助長する。
【０００９】 ヘパリンは血小板にも影響するが、血小板凝集に対する弱い刺激因子として作
用し、アデノシン二リン酸の血小板凝集促進作用を高める。この点での血小板に
影響をおよぼす機能についてみると、Ｈｏｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍ
ｂ Ｒｅｓ １９８０，１８：８６１〜８６９に示されるようにＨＡヘパリンと
ＬＡヘパリンとで何ら違いはない。
【００１０】 ジクマロール誘導体には、生物学的に活性な形でいくつかの凝固因子の合成を
抑えることによる抗血栓作用がある。このプロセスにはいくぶん時間を要し、そ
のためジクマロール誘導体を即時性の抗血栓治療に使用することができずにいる
。
【００１１】 過去二十年の間に、血液との接触がある多種多様な移植用装置や機械で利用さ
れる装置の開発には大きな進歩があった。しかしながら、これによって新たなタ
イプの血栓症が生じている。血液が健常な血管の血管壁以外の物質と接触すると
凝固系の活性化が起こりはじめ、これが血栓形成につながる場合がある。外来物
の表面が動脈血流と接触した場合、形成される血栓は血小板を主成分とする動脈
タイプである（Ｈａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９８
２，５１９〜５３０）。静脈血流では、凝固と血小板の両方が関与する混在した
状況になる。
【００１２】 装置での血栓症を防止するために、抗血小板剤や抗血栓剤を使用することがで
きる。しかしながら、これには出血の危険が伴う上に薬物治療は長期にわたって
行わなければならない場合が多いことが欠点となるため、理想的な解決策とはい
えない。血栓症が形成される可能性の低い材料を見出すために多大の努力がなさ
れてきたのはこのためである。さまざまなポリマーや可塑性材料を試し、表面の
親水性／疎水性を変えてみたが、画期的な組成物は見出されていない。生理的な
ｐＨで血小板は負に帯電するため、負の電荷を持つ表面について、静電反発が原
因で付着が少なくなるとの期待から、研究が行われてきた。今日までのところ、
負に帯電したポリマーで表面をコーティングして血栓形成性の低い表面を得るこ
とに成功した最も良い例として、コーティングにヘパリンを用いて血小板の付着
を抑制することがあげられる。ヘパリンは、生理的な化合物であるという点で合
成ポリマーよりも都合がよい。また、人体で見出すことのできる分子のうち最も
強く負に帯電する分子である。この点に関してはＨＡヘパリンとＬＡヘパリンと
の間に差はない。
【００１３】 表面の血栓形成性を抑えるために、ヘパリンを表面に結合させるさまざまな技
術が開発されている。ポリカチオン表面に対するヘパリンのイオン結合を試した
が、ヘパリンが表面から浸出して抗血栓特性が失われたため、失敗に終わってい
る。
【００１４】 医療機器を非血栓形成性にするのに最も成功したプロセスの１つは、改質した
医療機器の表面にヘパリン断片を共有結合することで達成されている。汎用的な
方法とその改良については、欧州特許第００８６１８６号、同第００８６１８７
号および同第０４９５８２０号に記載されている。
【００１５】 これらの特許には、第１に、亜硝酸での酸化によってアルデヒド基を導入しな
がらヘパリンの多糖鎖を選択的に切断して達成される表面改質物質の調製につい
て説明されている。第２に、医療装置の表面にアミノ基を持つ表面改質層を１つ
またはそれ以上導入し、その後に多糖鎖のアルデヒド基と表面改質層の第１級ア
ミノ基とを反応させ、次いで中間のシッフ塩基を還元して、たとえばシアノボロ
ハイドライドとの安定した第２級アミン結合にする。
【００１６】 この技術によって、医療装置用の安定かつ十分に定義された抗血栓形成性表面
改質物を調製することができた。
【００１７】 同様の結果あるいは一層良い結果が得られるとされる周知の他の表面改質物が
多く存在する。たとえば、亜硝酸または過ヨウ素酸エステルでの酸化によってア
ルデヒド基を含むように改質されたヘパリンが共有結合によって結合できるポリ
ウレタン尿素の層を有する基材をもとにした、欧州特許出願公開第０２００２９
５号（米国特許第４，６００，６５２号、同第６，６４２，２４２号）に記載さ
れている。
【００１８】 ここでとりあげることのできる別の抗血栓形成性表面改質物が、欧州特許第０
３０９４７３号に記載されている。リゾチームの層をコーティングするか、ヘパ
リンが付着するリゾチームの誘導体をコーティングすることで、装置の表面を改
質する。
【００１９】 抗血栓形成性物品を得るためのさらに他の表面改質物が、米国特許第４，３２
６，５３２号に記載されている。この場合、階層状の抗血栓形成性表面が、ポリ
マー基材と、ポリマー基材に結合したキトサンと、キトサンコーティングに結合
する抗血栓形成剤とを含む。特開平４−９２６７３号は、ヘパリンを結合するの
にキトサン層を用いた抗血栓形成性ヘモフィルタに関する。抗血栓形成性表面を
得るための従来技術のプロセスについての記載事項は決して完全なものではなく
、患者に問題なく使用するのに必要な特性を示す、すなわち、コーティングの安
定性があり、コーティング対象となる基材の特性が悪化することがなく、抗血栓
形成活性が長期にわたって維持される、コーティグされた医療用物品を得るのは
困難であることを明確に示すものである。
【００２０】 したがって、表面をヘパリンでコーティングすることで血栓形成性を抑えるこ
とに成功したとしても、依然として改良の必要性があり、最適な特性を有するヘ
パリンのフラクションを使用することが非常に大きな進歩につながる可能性があ
る。
【００２１】 本発明は、基質結合ＡＴでのアフィニティクロマトグラフィによって得られる
ような、表面コーティング用のＨＡヘパリンおよびＬＡヘパリンの調製と特性化
について説明するものである。また、ＨＡヘパリン調製物およびＬＡヘパリン調
製物での装置表面のコーティングについても取り上げる。表面へのカップリング
前にヘパリンのＨＡフラクションとＬＡフラクションを分離することが、Ｙｕａ
ｎ ｅｔ ａｌ．によってすでに行われている（Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ
Ｒｅｓ １９９３，２７：８１１〜８２０およびＪ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｍａｔ
ｅｒ １９９５，６：２５９〜２６６）。Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．による研究（
１９９５）において、ＬＡヘパリンをコーティングした表面の方が、ＨＡヘパリ
ンをコーティングした表面よりも抗第Ｘａ因子活性として測定した抗凝固活性が
高いことが明らかになった。
【００２２】 本発明では、動物の実験用血栓症モデルにおいて、表面コーティングした血管
インプラント（ステント）を調査した。使用した動物モデルは、ヒヒの動静脈シ
ャントモデルである。このモデルでは、１本の動脈からの血液が、検討対象の材
料を含む管を通って静脈に達する。このモデルで形成される血栓は動脈血栓のタ
イプであり、血栓が形成されたら放射線標識した血小板の凝集を測定する。
【００２３】 主に血小板が関与するという、すでに解明されている動脈血栓症の機序から予
想可能なことや、血小板に対してＨＡヘパリンやＬＡヘパリンがおよぼす作用に
ついて知られていることなどに反して、表面に結合させた場合はＨＡフラクショ
ンの方がＬＡフラクションよりも動脈血栓形成の防止効率が高いことが明らかに
なった。
【００２４】 本発明によって、改善された非血栓形成活性を得ることができ、結果として以
下のような利点が得られる。
【００２５】 従来よりも少ない量の固定化ヘパリンで十分な非血栓形成性が得られる。これ
は、大量のヘパリンを固定化することに困難を伴う材料および装置では特に重要
である。
【００２６】 同量の固定化ヘパリンを用いて一層高い非血栓形成性が得られる。これは、低
血流の状況などの血栓形成刺激の強い用途や、ルーメンの細いカテーテルや血管
グラフトなどの用途、あるいは他の場合であれば必要のない全身へのヘパリン処
置が患者に必要なときに特に重要である。
【００２７】発明の概要 本発明の一目的は、動脈血流との接触時に非血栓形成性表面コーティングとし
て用いられるヘパリンを含む組成物を提供することにある。
【００２８】 本発明の他の目的は、表面をかかる組成物で処理した装置を提供することにあ
る。
【００２９】発明の詳細な説明 本発明における一目的は、医療装置の表面に結合される高親和性のＨＡヘパリ
ンの含有率が高いヘパリンと、任意に好適なキャリアとを含む組成物を提供する
ことにある。
【００３０】 好ましくは、この組成物は、高親和性のＨＡヘパリンについて精製されたヘパ
リンを含む。本発明による組成物を任意にキャリアと併用し、医療装置の表面に
ヘパリンを固定化する。
【００３１】 キャリアは、アミノ、アルデヒド、ヒドロキシル、カルボン酸、カルボジイミ
ドなどの官能基、あるいは、ヘパリン中に存在するかヘパリンに導入される官能
基と結合できる他の反応性官能基を有する有機化合物からなる群から選択される
。
【００３２】 この官能性化合物は、低分子化合物またはポリマーであってもよい。官能基を
有する低分子化合物の例としては、塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化
ベンザルコニウム誘導体、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよび
グルタルアルデヒドがあげられる。ポリマーの例としては、たとえば、ポリエチ
レンイミン（ＰＥＩ）またはポリリシンなどのポリアミン、ポリアクリル酸など
のポリカルボン酸、ポリビニルアルコールまたは多糖類などのポリアルコール、
他の官能性ポリマーまたはこれらの混合物があげられる。官能基は、十分な量の
ＨＡヘパリンが結合でき、強い抗血栓形成活性が得られる程度に存在する。
【００３３】 本発明の別の目的は、本発明による組成物で表面を処理した装置を提供するこ
とにある。好適な装置は、ステント、グラフト、ステントグラフト、カテーテル
、心臓弁、フィルタ、管類および膜式装置からなる群から選択されるが、これに
限定されるものではない。
【００３４】 Ｌａｒｍ ｅｔ ａｌ．による欧州特許第８６１８６号に記載されているよう
にして、ブタの粘膜のヘパリンを亜硝酸で解重合した。得られる解重合ヘパリン
を、基質結合抗トロンビンＩＩＩ上でのアフィニティクロマトグラフィによって
、ＨＡフラクションとＬＡフラクションとに分画した（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｌ
Ｏ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｏｍｂ Ｒｅｓ １９７９，９：５７５〜８３）。予想通
り、ＨＡフラクションは極めて高い抗凝固活性を示したが、ＬＡフラクションの
活性は極めて低かった。ステンレス鋼製ステント（Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｔｚ
，ＰＳ１５３，Ｃｏｒｄｉｓ，Ｗａｒｒｅｎ，Ｎ．Ｊ．ＵＳＡ）を２つのグルー
プに分け、上記の２種類のフラクションをコーティング（Ｌａｒｍ ｅｔ ａｌ
．欧州特許第８６１８６号）した。ステントは血管壁の支持に用いられるチュー
ブ状ネットの一種であり、観血式の心臓血管の処置に使用される。ヘパリンの結
合度を求めたところ、基本的には同量のＨＡフラクションとＬＡフラクションが
それぞれ、２つのグループに分けたステントの表面に結合したことが分かった。
２つの表面での抗血栓形成特性を評価するために、確立された動物モデルを使用
した。使用したモデルはヒヒの動静脈シャントモデルである。このモデルでは、
１本の動脈からの血液が、検討対象の材料を含む管を通って静脈に達する。この
モデルで形成される血栓は動脈血栓のタイプであり、血栓が形成されたら放射線
標識した血小板の凝集を測定する（Ｃａｄｒｏｙ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｌａｂ
Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ １９８９，１１３：４３６〜４４８）。
【００３５】 放射線標識した血小板を注射した非抗凝固ヒヒにて、ステントを生体外（ｅｘ
ｖｉｖｏ）で動静脈シャントに留置して膨らませた。ステント表面での血小板
の凝集をガンマカメラで断続的に監視し、２時間にわたって記録した。コーティ
ング処理をしていないステントを対照として用いた。対照のステントの血小板は
すぐに付着しはじめ、実験を行っている間堆積しつづけた。ＬＡヘパリンフラク
ションをコーティングしたステントでは、最初は血小板の堆積量は対照に比べて
大幅に少なかったが、４０分経過後に堆積しはじめて２時間後には対照のステン
トと同程度の血小板が堆積していた。これに対して、ＨＡヘパリンフラクション
をコーティングしたステントでは血小板の堆積は全く認められなかった。２時間
経過後も血小板が堆積している様子は見られなかった。このように、ＨＡヘパリ
ンフラクションをコーティングしたステントの方が抗血栓形成特性の面で優れて
いる。
【００３６】 上述したように、表面にヘパリンをコーティングすると血栓の形成がかなりの
レベルで抑えられた。しかしながら依然として改良の必要性があり、抗血栓作用
の重要な部分にはヘパリンのＨＡフラクションが関与しているように見えるため
、このフラクションの率が高い表面にすることには利点があろう。
【００３７】 本研究では、装置および調査対象の人工表面のタイプとしてステントを選択し
た。理由は、この動物モデルで動脈血栓症を評価するにはステントが非常に都合
が良いためである。しかしながら、装置のタイプがカテーテル、フィルタ、管類
、血管グラフトであるかステントであるかは、表面の血栓形成性という点では重
要ではない。血栓形成性は、装置自体や装置のバルク材ではなく表面の性質によ
って変わってくる。このため、表面の抗血栓形成性に関してステントを用いて得
られる結果は、ステントに限定されるものではなく、動脈血と接触するあらゆる
タイプの人工装置表面にあてはまるものである。
【００３８】材料および方法 Ｌａｒｍ ｅｔ ａｌ．による欧州特許第８６１８６号に記載されているよう
にして、ブタの粘膜のヘパリンを亜硝酸で解重合した。得られた解重合ヘパリン
を、基質結合ＡＴ上でのアフィニティクロマトグラフィによって、ＨＡフラクシ
ョンとＬＡフラクションとに分画した（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＬＯ ｅｔ ａｌ
．Ｔｒｏｍｂ Ｒｅｓ １９７６，９：５７５〜８３）。ストックホルムのファ
ルマシア＆アップジョン社からヒトＡＴを入手した。また、スウェーデン、ウプ
サラのファルマシアバイオテク社から活性化ＣＨセファロース４Ｂを入手した。
米国ウォーレンのコーディス社から冠動脈用のＰａｌｍａｚ-Ｓｃｈａｔｚステ
ントＰＳ１５３の提供を受けた。さらに、スウェーデン、ムルンダールのＣｈｒ
ｏｍｏｇｅｎｉｘ社から色素ペプチド基質Ｓ−２２３８およびＳ−２７６５を入
手した。ヘパリン活性についての第４次国際標準を英国ハートフォードシャー州
の国立生物学的基準標準品研究所（ＮＩＢＳＣ）から入手した。
【００３９】 ゲルの製造業者による指示通りにＡＴ−セファロースを調製した。凍結乾燥ゲ
ル（１２５ｇ）を緩衝液中でもどし、４ｇのＡＴと反応させた。このようにして
得られるＡＴ−セファロース（４００ｍｌ）はＨＡヘパリン約１００ｍｇを結合
することができた。トロンビン抑制アッセイおよび第Ｘａ因子抑制アッセイによ
って、基本的に低分子量ヘパリンに対する欧州薬局方規定の方法に従い、色素ペ
プチド基質Ｓ−２２３８およびＳ−２７６５を用いてヘパリンフラクションの抗
凝固活性を求めた。ヘパリンに対する第４次国際標準を使用して標準曲線を作出
し、比活性を１ｍｇあたりの国際単位（ＩＵ／ｍｇ）で表した。カルバゾールＨ ２ ＳＯ４法によってヘパリンサブフラクションのヘパリン含有量を求めた。表面
に結合したヘパリン量（ヘパリン密度）を化学的な方法で求め、単位表面積あた
りのヘパリン量（μｇ／ｃｍ２）で表した。
【００４０】 以下、実施例を参照して本発明について説明する。これらの実施例は一例にす
ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【００４１】 本願明細書に引用した刊行物はいずれも、その内容を本願明細書に援用するも
のとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という表現については、本願発明
者らは「含むが、これに限定されるものではない」という意味に解している。し
たがって、本願明細書では触れていない物質や添加物も含まれる場合がある。
【００４２】実施例 実施例１ 亜硝酸で部分解重合させたヘパリンを、基本的にはＡｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．１９７６に従って、ＡＴ−セファロースでのアフィニティクロマトグラ
フィによってＨＡフラクションとＬＡフラクションに分離した。０．１５ＭのＮ
ａＣｌ ４ｍｌ中ヘパリン含量２００ｍｇでカラムに塗布し、０．１５ＭのＮａ
Ｃｌ ５００ｍｌで溶出した後、２．０ＭのＮａＣｌ ５００ｍｌで溶出した。
溶出液を１０ｍｌだけチューブに回収し、そのヘパリン含有量をカルバゾール法
で解析した。それぞれＬＡヘパリンとＨＡヘパリンを含むチューブを回収した。
各実験での収率はＬＡヘパリン約１４０ｍｇＨＡヘパリン５０ｍｇであった。こ
のようにして得られたＨＡフラクションおよびＬＡフラクションを抗凝固活性に
ついて特性化した。結果を表１に示す。
【００４３】 ＨＡフラクションは、トロンビン抑制アッセイで３４４ＩＵ／ｍｇ、第Ｘａ因
子抑制アッセイで３１８ＩＵ／ｍｇという高い抗凝固活性を示した。ＬＡフラク
ションは、どちらのアッセイでも本質的に活性を欠いていた（＜５ＩＵ／ｍｇ）
（表１）。
【００４４】実施例２ 基本的に上述した（Ｌａｒｍ ｅｔ ａｌ．欧州特許第８６１８６号）ような
技術を用いて、冠動脈ステントにヘパリンフラクションをコーティングした。５
０個のステントのロット２組に対し、それぞれＨＡフラクションとＬＡフラクシ
ョンをコーティングした。次いで、コーティング済みのステントを酸化エチレン
（ＥＯ）で滅菌した。ステントのヘパリン密度を表２に示す。ヘパリン密度は、
両調製物で本質的に同一の約５μｇ／ｃｍ２であった。
【００４５】 霊長類の動物実験モデルにおいて、ステントに対する２種類のヘパリンコーテ
ィングの非血栓形成特性について検討した。放射線標識した血小板を注射した非
抗凝固ヒヒにて、ステントを半ビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で動静脈（ＡＶ）シャン
トに留置して膨らませた。ステント表面への血小板の付着をガンマカメラで断続
的に監視し、２時間にわたって記録した。コーティング処理をしていないＰＳ１
５３ステントを対照として用いた。結果を図１に示す。ＨＡステントでは血小板
の付着は認められなかった。一方、コーティングを施していない対照のステント
を移植すると血小板はすぐに付着しはじめ、この付着は実験が終わるまで続いた
。ＬＡステントでは、１時間の時点までは対照のステントよりも若干付着量が少
ない程度であったが、２時間経過後にはその差がなくなり、ＬＡステントは対照
のステントと本質的に同じ反応を示した。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＨＡヘパリンフラクションおよびＬＡヘパリンフラクションをそれぞれコーテ
ィングしたステントと対照のステントへの血小板の付着を示すグラフである。コ
ーティングを施していないＰＳ１５３ステントを対照として用いた。カッコ内の
数字は実験回数と各実験で用いた動物の個体数と関連している。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月６日（２００１．７．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＨＡヘパリンフラクションおよびＬＡヘパリンフラクションをそれぞれコーテ
ィングしたステントと対照のステントへの血小板の付着を示すグラフである。コ
ーティングを施していないＰＳ１５３ステントを対照として用いた。カッコ内の
数字は実験回数と各実験で用いた動物の個体数と関連している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 任意に好適なキャリアと一緒に、表面に結合した高親和性の
    ＨＡヘパリンに富んだヘパリンを含む組成物。
  2. 【請求項２】 前記高親和性のＨＡヘパリンが精製されたものであることを
    特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記高親和性のＨＡヘパリンが、エンドポイントアタッチメ
    ント(ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ)によって表面に結合している
    ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記キャリアが、アミノ、アルデヒド、ヒドロキシル、カル
    ボン酸、カルボジイミドなどの官能基、あるいは、ヘパリン中に存在するかヘパ
    リンに導入される官能基と結合できる他の反応性官能基を有する有機化合物から
    なる群から選択され、官能性化合物が低分子化合物またはポリマーであってもよ
    く、官能基を有する低分子化合物の例としては、塩化トリドデシルメチルアンモ
    ニウム、塩化ベンザルコニウム誘導体、エチルジメチルアミノプロピルカルボジ
    イミドおよびグルタルアルデヒドがあげられ、ポリマーの例としては、たとえば
    、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）またはポリリシンなどのポリアミン、ポリアク
    リル酸などのポリカルボン酸、ポリビニルアルコールまたは多糖類などのポリア
    ルコール、他の官能性ポリマーまたはこれらの混合物があげられることを特徴と
    する、請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物で表面を処理
    された装置。
  6. 【請求項６】 ステント、グラフト、ステントグラフト、カテーテル、心臓
    弁、フィルタ、管類および膜式装置からなる群から選択されることを特徴とする
    、請求項５に記載の装置。
  7. 【請求項７】 動脈血流と接触する非血栓形成性表面の作成への請求項１に
    記載の組成物の使用。
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