KR20010079758A - 비혈전 형성성 표면 코팅제로서 헤파린을 포함하는 조성물 - Google Patents

비혈전 형성성 표면 코팅제로서 헤파린을 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20010079758A
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Abstract

본 발명은 동맥 혈류와 접촉할 때 비혈전 형성성 표면으로서 사용되는 헤파린을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물로 표면 처리된 기구에 관한 것이다.

Description

비혈전 형성성 표면 코팅제로서 헤파린을 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING HEPARIN AS A NON-THROMBOGENIC SURFACE COATING AGENT}
혈전증은 선진국의 주요 건강 문제이다. 질환과 관련된 혈전증은 매년 수백만명의 목숨을 앗아가고, 미국의 경우에만 의료비가 900억 US 달러 이상인 것으로 추정된다.
혈전증에는 두가지 다른 종류, 즉 동맥 혈전증과 정맥 혈전증이 있다. 명칭에서 알 수 있듯이, 동맥 혈전증은 동맥에서 발생하고, 정맥 혈전증은 정맥에서 발생한다. 동맥 혈전은 고속 혈류에서 형성되며, 혈소판이 주성분이다. 혈소판은 혈액내를 순환하는 직경이 약 2 ㎛인 작은 세포이다. 이들의 주요 기능은 지혈에 관여하는 것이다. 혈소판이 손상 또는 변형된 혈관벽이나 상처의 콜라겐에 노출되거나, 외부 표면에 노출될 경우, 이들은 그 표면에 부착하여 활성화되고 응집물을 형성하기 시작한다. 이러한 현상이 동맥에서 발생할 경우, 응집된 혈소판을 지닌 혈전이 형성된다. 동맥 혈전은 혈소판을 주로 포함하고 극소의 적혈구를 포함하는 사실로 인한 외형 때문에 백혈전이라고도 불린다.
정맥 혈전은 저속 혈류에서 형성되며, 혈액 응고 시스템이 주성분이다. 혈장에는 많은 효소원 및 이펙터 단백질이 존재하여 함께 응고 시스템을 구성한다. 이 시스템은 여러 경로로 개시될 수 있고, 한 효소가 한 효소원을 활성화시키고, 이렇게 형성된 효소가 다음 효소원을 활성화시키는 캐스케이드형 방식으로 개시될 수 있다. 형성된 최종 효소는 트롬빈이며, 이것은 혈장 단백질 피브리노겐으로부터 두개의 펩티드를 절단하는데, 이로 인해 변형된 피브리노겐이 급속하게 응집되어 겔을 형성하면, 피브린 덩어리, 즉 혈전이 형성된다. 정맥 혈전은 피브린에 박혀있는 적혈구를 포함하기 때문에 적혈전으로 불린다.
동맥 혈전증과 관련된 질환으로는 심근 경색, 혈전성 뇌졸중 및 말초 동맥 질환을 들 수 있다. 심근 경색의 경우, 관상 동맥 중 하나에 혈전이 형성되어 심 근의 해당하는 부분으로의 혈액 공급이 중단되거나 극도로 감소되어 그 부분의 심근을 사멸시킨다. 혈전성 뇌졸중의 경우, 일반적으로 혈액 순환계의 어느 곳에서 형성되어 뇌로 향하는 혈류를 따라 이동하는 혈전에 의해 뇌 동맥의 혈류가 차단된다. 뇌는 산소 부족에 매우 민감하기 때문에, 이러한 동맥으로부터 혈액을 공급 받은 뇌의 부분은 손상받게 된다.
심근 경색 및 혈전성 뇌졸중은 사망률이 높은 매우 심각한 상태이기 때문에, 오늘날 많은 치료법이 이들의 발생을 막기 위해 시도되고 있다. 주로 사용되는 약제는 아스피린(아세틸살리실산)으로, 이것은 혈소판의 활성화 및 응집을 억제함으로써 동맥 혈전 형성을 막는다. 대규모 임상 연구를 통해 하루 한 알의 아스피린이심근 경색의 위험을 현저히 감소시킨다는 것을 알게 되었다. 혈전성 뇌졸중 예방을 위해서 일반적으로 사용되는 또 다른 약제도 있다. 그것은 티클로페딘이며, 이 역시 혈소판 응집을 억제하지만, 아스피린과는 다소 다른 기작을 통해 작용한다.
정맥 혈전증과 관련된 질환으로는 심정맥 혈전증(DVT) 및 폐 색전증이 있다. 심정맥 혈전증의 경우, 사지, 보통 다리의 정맥 중 하나에 형성된다. 이 혈전은 혈액의 역류를 감소시켜서 다리 또는 팔의 해당 부분으로의 혈액 공급을 감소시킨다. 다리 또는 팔은 부풀어 오르고 통증이 발생하게 된다. 이러한 상태는 생명을 위협하지는 않지만, 이를 치료하지 않는다면 혈전이 커지고 확장하여, 파편들이 역류에 의해 떨어져서 폐에 들러붙게 될 수 있다. 생명을 위협하는 이러한 상태를 폐 색전증이라 부른다. 정맥 혈전증을 다루는 임상 실시는 예방 및 치료로 나뉠 수 있다. 그러나, 사용되는 약제는 동일하며, 복용량 및 치료 시기가 다를 뿐이다.
사용되는 약제로는 헤파린, 저분자량 헤파린 및 디쿠마롤 유도체가 있다. 이들 모두는 정맥 혈전증에 주요 과정인 혈액 응고 및 피브린 형성을 감소시키는 작용을 한다. 헤파린은 설페이트 함유 다당류이며, 돼지의 소장 점막으로부터 대규모로 분리된다. 이것은 수십년 동안 정맥 혈전증의 치료 및 예방을 위한 물질로 임상적으로 사용되어 왔다. 헤파린은 분자량이 5,000 내지 30,000 달톤, 평균 분자량이 약 12,000 내지 15,000 달톤인 이질 성분으로 구성된다. 헤파린 및 저분자량 헤파린은 생리적 응고 억제제인 안티트롬빈 III(AT)이 활성화된 응고 인자를 불활성화시키는 속도를 급격히 증가시킴으로써 항응고 활성을 나타낸다. 헤파린 분자의 약 1/3만이 AT에 결합하여 강력한 항응고 활성을 나타낸다. 이것은 이들이 AT에 강한친화력을 지닌 특수한 오당류 서열을 포함한다는 사실과 관련이 있다. 헤파린의 이 부분을 고친화력, 즉 HA-부분이라 부른다. 나머지 부분인 저친화력(LA) 부분은 실질적으로 항응고 활성이 없다. 더욱 중요한 현상인 생체내 항혈전 활성의 경우에는 상황이 더욱 복잡해지는데, 이는 AT의 활성화도 중요할 뿐아니라 티슈 팩터 패스웨이 인히비터(TFPI)의 분비와 같은 다른 기작도 항혈전 효과에 기여하기 때문이다. LA-헤파린은 TFPI를 분비시키기 때문에 항응고 활성이 없음에도 불구하고 전체 헤파린의 항혈전 효과에 기여한다.
헤파린은 혈소판에도 영향을 미치지만, 혈소판 응집의 약한 촉진제로서 작용하고, 아데노신 디포스페이트의 혈소판 응집 작용을 강화시키기도 한다. 홀머(Holmer) 등의 문헌〔Thromb Res 1980; 18: 861-69〕을 통해 알 수 있듯이 이러한 점에서 혈소판에 영향을 미치는 능력에 대해서는 HA-헤파린과 LA-헤파린간의 차이가 없다.
디쿠마롤 유도체는 생물학적 활성형의 몇몇 응고 인자의 합성을 감소시킴으로써 항혈전 작용을 한다. 이 과정에는 시간이 좀 걸리는데, 이것이 디쿠마롤 유도체가 직접적인 항혈전 치료에 사용될 수 없는 이유이다.
지난 20년 동안 다양한 종류의 이식용 기구의 개발 또는 혈액과 접촉하는 기계의 사용에 있어서 큰 진보가 이루어졌다. 그러나, 이로 인해 새로운 종류의 혈전증 문제도 발생하였다. 혈액이 혈관의 신선한 천연 벽 외의 다른 물질과 접촉할 경우, 응고 시스템의 활성화가 일어나기 시작하고 혈전 현상이 수반될 수 있다. 외부 표면이 동맥 혈류에 노출될 경우, 형성되는 혈전은 주성분으로 혈소판을 지닌 동맥형 혈전이다〔Hanson 등, Biomaterials 1982; 519-30〕. 정맥 혈류에 노출된 경우에는, 혈소판 및 이와 관련된 응고 시스템 모두가 관련된다.
기구내의 혈전증을 막기 위해서는 항혈소판 및 항혈전성 약제를 사용하는 것이 가능하다. 그러나, 이것은 출혈의 위험이 있으며, 후속 약물 치료가 종종 장기간 지속되는 단점이 있기 때문에 이상적인 해결책은 아니다. 이것이 혈전증을 형성하는 경향이 감소된 물질을 찾기 위해 많은 노력이 행해진 이유이다. 다양한 중합체 및 가소성 물질이 시험되었다. 표면의 친수성/소수성은 변화되었으나, 조성물의 비약적 진보는 이루어지지 않았다. 혈소판은 생리적 pH에서 음전하를 띠기 때문에, 음전하를 포함하는 표면에 대한 많은 연구가 수행되었지만, 이 경우 정전기적 척력으로 인해 부착력이 감소될 것임을 예측할 수 있다. 표면을 음전하를 띠는 중합체로 코팅함으로써 혈전 형성성이 덜한 표면을 제조하는 지금까지의 가장 성공적인 예는 혈소판 부착을 억제하기 위한 코팅용으로 헤파린을 사용하는 것이다. 헤파린은 생리적 화합물이라는 점에서 합성 중합체에 비해 이점을 지닌다. 이것은 또한 인체에서 발견할 수 있는 가장 강력한 음전하를 띠는 분자이다. 이러한 점에서는 HA-헤파린과 LA-헤파린간의 차이가 없다.
표면의 혈전 형성성을 줄이기 위해 헤파린을 표면에 부착시키는 다양한 기술들이 개발되었다. 헤파린을 복수 양이온 표면에 이온 결합시키는 것이 시도되었으나, 헤파린이 표면으로부터 떨어져 나옴으로 인해 항혈전성을 잃어버리기 때문에 덜 성공적이었다.
의료 기구에 항혈전 형성성을 띠게 하는 가장 성공적인 방법 중 하나는 의료기구의 변형된 표면에 헤파린 단편을 공유 결합시킴으로써 이루어진다. 일반적인 방법 및 이것의 개량 방법은 유럽 특허 제B-0086186호, 제B-0086187호 및 제B-0495820호에 기술되어 있다.
이러한 특허들은 표면 변형 기질의 제조를 기술하고 있는데, 이것은 첫째, 알데히드기가 아질산에 의한 산화를 통해 도입되는 동안 헤파린 다당류 쇄가 선택적으로 절단되는 단계, 둘째, 아미노기를 지닌 하나 이상의 표면 변형층을 의료 기구의 표면에 도입한 후, 다당류 쇄의 알데히드기와 표면 변형층의 1차 아미노기가 반응하게 되고, 이어서 시아노보로하이드라이드 등에 의해 중간 쉬프 염기가 안정한 2차 아민으로 환원되는 단계를 통해 이루어진다.
이러한 기술에 의해 의료 기구용의 안정하고 잘 정의된 항혈전 형성성 표면 변형을 제조하는 것이 가능하게 되었다.
이와 유사한 또는 더 우수한 결과를 얻는다고 주장하는 다른 많은 표면 변형들이 공지되어 있는데, 예를 들면 아질산 또는 페리오데이트에 의한 산화를 통해 알데히드기를 포함하도록 변형된 헤파린이 공유 결합에 의해 결합될 수 있는 폴리우레탄 우레아 층를 지닌 기질에 기초한 것으로, 유럽 특허 제A-0200295호(미국 특허 제4,600,652호, 미국 특허 제6,642,242호)에 기술된 것이 있다.
언급할 수 있는 또 다른 항혈전 형성성 표면 변형은 유럽 특허 제B-0309473호에 기술되어 있다. 기구의 표면은 헤파린이 부착된 리소자임층 또는 이것의 유도체로의 코팅을 통해 변형된다.
항혈전 형성성 물품 제조를 위한 또 다른 표면 변형이 미국 특허제4,326,532호에 기술되어 있다. 이러한 경우, 층을 이룬 항혈전 형성성 표면은 중합 기질, 중합 기질에 결합된 키토산 및 키토산 코팅에 결합된 항혈전 형성성 물질을 포함한다. 일본 특허 제04-92673호 또한 헤파린을 결합시키기 위해 키토산 층을 이용하는 항혈전 형성성 혈액 여과기에 관한 것이다.
항혈전 형성성 표면 제조를 위한 열거된 선행 기술 방법들은 완전한 것이 아니며, 이것은 환자에게 성공적으로 사용하기 위해 필요한 특성, 즉 코팅의 안정성, 코팅된 기질 특성에 불리한 변화가 없는 것 및 충분히 높고 장기 지속적인 항혈전 형성 활성을 나타내도록 코팅된 의료 물품을 제조하는 것이 어렵다는 것을 분명하게 보여준다.
따라서, 헤파린으로 표면을 코팅하는 것이 혈전 형성성을 감소시키는 데 성공적이라고 할지라도, 여전히 개량이 필요한 실정이며, 최적 특성을 지닌 부분의 헤파린을 사용하는 것이 중요한 진보가 될 수 있다.
본 발명은 AT가 결합된 매트릭스 상에서 친화성 크로마토그래피를 통해 얻은 것과 같은, 표면 코팅을 목적으로 하는 HA- 및 LA-헤파린의 제조 및 특성화를 기술하고 있다. 본 발명은 또한 HA- 및 LA-헤파린 제제로 기구의 표면을 코팅하는 것을 다룬다. 헤파린의 HA- 및 LA-부분을 분리하고, 표면에 결합시키는 것은 유안(Yuan) 등에 의해 이전에 수행되었다〔J Biomed Mater Res 1993; 27: 811-20 및 J Appl Biomater 1995; 6: 259-66〕. 유안(Yuan) 등의 연구(1995)를 통해, 항 인자 Xa 활성으로서 측정된 항응고 활성의 경우 LA-헤파린 코팅된 표면이 HA-헤파린 코팅된 표면보다 더 높다는 것을 알게 되었다.
본 발명에서는 동물 실험 혈전증 모델에서 표면 코팅된 혈관 이식물(스텐트)을 관찰하였다. 이용된 동물 모델은 비비의 동맥-정맥 션트 모델이었다. 이 모델의 경우, 한 동맥으로부터 나온 혈액은 연구 대상 물질을 포함하는 튜브를 통과한 다음, 정맥으로 들어간다. 이 모델에서 형성된 혈전은 동맥형이며, 혈전이 형성되면 방사능 표지된 혈소판의 축적을 측정한다.
혈소판이 주로 관련된 동맥 혈전증의 기작에 대해 알려진 것에서 예측할 수 있는 것과 HA- 및 LA-헤파린이 혈소판에 미치는 영향에 대해 알려진 것과는 대조적으로, 표면에 결합되었을 때, HA-부분이 LA-부분보다 동맥 혈전증의 형성을 막는 데 훨씬 효과적이라는 것을 알게 되었다.
본 발명을 통해 비혈전 형성 활성을 향상시킬 수 있고, 이것의 결과로서 다음의 이점들을 얻을 수 있다.
더 적은 양의 고정 헤파린으로 충분한 비혈전 형성성을 얻을 수 있다. 이것은 다량의 헤파린을 고정하는 데 어려움을 겪고 있는 물질 및 기구에 있어서 특히 중요하다.
동일한 양의 고정 헤파린으로 더 높은 비혈전 형성성을 얻을 수 있다. 예를 들면 저혈류 상황, 도뇨관 및 좁은 루멘을 지닌 혈관 이식물과 같은 용도 또는 그렇지 않으면 환자에게 추가적인 전신 헤파린화가 필요하게 되는 경우처럼 강력한 혈전 형성 자극을 지닌 용도에서 특히 중요하다.
발명의 요약
본 발명의 제1 목적은 동맥 혈류와 접촉할 때 비혈전 형성성 표면 코팅으로서 사용되는 헤파린을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 제2 목적은 이러한 조성물로 표면 처리된 기구를 제공하는 것이다.
본 발명은 동맥 혈류와 접촉할 때 비혈전 형성성 표면 코팅제로서 사용되는 헤파린을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물로 표면 처리된 기구에 관한 것이다.
도 1은 각각 HA- 및 LA-헤파린 부분으로 코팅된 스텐트 및 대조군 스텐트에 부착된 혈소판을 보여주는 그래프이다. 코팅되지 않은 PS153 스텐트를 대조군으로 사용하였다. 괄호안의 수는 실험 횟수 및 매 회에 사용된 동물의 수를 나타낸다.
재료 및 방법
람(Larm) 등의 유럽 특허 제0086186B1호에 기술되어 있는 바와 같이 아질산으로 돼지 점막 헤파린을 탈중합시켰다. 이렇게 탈중합된 헤파린을 AT가 결합된 매트릭스 상에서 친화성 크로마토그래피를 통해 HA- 및 LA-부분으로 분리하였다〔Andersson LO 등, Tromb Res 1979; 9: 575-83〕. 사람 AT는 파마시아 & 업존(스톡홀름)에서 입수하였다. 활성화된 CH 세파로스 4B는 파마시아 바이오테크 AB(스웨덴 웁살라)에서 입수하였다. 관상 동맥 스텐트인 팔마쯔-샤츠, PS153은 코디스(미국 와렌)에서 입수하였다. 발색 기질인 S-2238 및 S-2765는 크로모제닉스 AB(스웨덴 묄른달)에서 입수하였다. 4차 인터내셔널 스탠다드 포 헤파린 활성은 내셔널 인스티튜트 포 바이올로지컬 스탠다드 앤드 컨트롤(영국 하트퍼드셔)에서 입수하였다.
AT-세파로스의 제조는 겔 제조업자의 지시에 따라 수행하였다. 동결건조된 겔(125 g)을 완충액에서 재구성한 다음, 4 g의 AT와 반응시켰다. 이렇게 한 AT-세파로스(400 ml)는 약 100 mg의 HA-헤파린과 결합할 수 있는 능력을 지녔다. 헤파린 부분의 항응고 활성은 로 몰리큘러 매스 헤파린을 위한 유러피언 파마코포이아 방법에 따라 트롬빈 억제 분석 및 인자 Xa 억제 분석을 통해, 각각 발색 기질 S-2238 및 S-2765를 사용하여 측정하였다. 표준 곡선은 4차 인터내셔널 스탠다드 포 헤파린을 사용하여 작성하였고, 특이적 활성은 mg당 국제 단위(IU/mg)로 나타내었다. 헤파린 하위 부분의 헤파린 함량은 카바졸-H2SO4방법을 통해 측정하였다. 표면에 결합된 헤파린의 양(헤파린 밀도)은 화학적 방법을 통해 측정하였고, 표면적당 헤파린의 양(㎍/cm2)으로 나타내었다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 명백해진다. 이러한 실시예는 단지 설명을 위한 것으로, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보는 본 명세서에 참고 인용한다. "구성된다"라는 표현은 "포함한다"로 이해하며, 이러한 경우에만 국한되는 것은 아니다. 이에 따라, 언급하지 않은 다른 물질 또는 첨가물이 존재할 수 있다.
본 발명의 제1 목적은 의료 기구의 표면에 결합될 고친화력(HA) 헤파린이 풍부한 헤파린 및 선택적으로 적절한 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
바람직하게, 이 조성물은 고친화력(HA) 헤파린의 경우 정제된 것을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 헤파린을 의료 기구의 표면에 고정시키기 위해 선택적으로 담체에 결합된다.
이 담체는 아미노, 알데히도, 히드록실, 카복실산, 카보디이미도와 같은 작용기 또는 헤파린에 존재하거나 도입된 작용기에 결합될 수 있는 기타 반응성 작용기를 지닌 유기 화합물의 군에서 선택된다.
작용성 화합물은 저분자량 화합물 또는 중합체일 수 있다. 작용기를 지닌 저분자량 화합물의 예로는 트리도데실메틸-암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 유도체, 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드 및 글루타르알데히드가 있다. 중합체의 예로는 폴리에틸렌이민(PEI) 또는 폴리리신과 같은 폴리아민, 폴리아크릴산과 같은 폴리카복실산, 폴리비닐 알코올과 같은 폴리알코올 또는 다당류 및 다른 작용성 중합체 또는 이들의 배합물을 들 수 있다. 작용기는 충분한 양의 HA-헤파린이 결합될 수 있고, 강력한 항혈전 형성성 활성이 얻어질 수 있는 정도로 존재한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 조성물로 표면 처리된 기구를 제공하는 것이다. 적합한 기구로는 스텐트, 이식물, 스텐트-이식물, 도뇨관, 심장-밸브, 여과기, 튜브 및 막 구비 기구를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
람(Larm) 등의 유럽 특허 제86186B1호에 기술되어 있는 바와 같이 아질산으로 돼지 점막 헤파린을 탈중합시킬 수 있다. 이렇게 탈중합된 헤파린을 안티트롬빈 III가 결합된 매트릭스 상에서 친화성 크로마토그래피를 통해 HA- 및 LA-부분으로 분리하였다〔Andersson LO 등, Tromb Res 1979; 9: 575-83〕. 예상했던 대로 HA-부분은 매우 높은 항응고 활성을 나타낸 반면, LA-부분은 매우 낮은 활성을 나타냈다. 그런 다음, 두 군의 스테인리스 스틸 스텐트(팔마쯔-샤츠, PS153, 코디스, 와렌, 미국 뉴저지)를 각각 이 두 부분으로 코팅하였다(Larm 등, 유럽 특허 제86186B1호). 스텐트는 혈관벽을 지지하는 데 사용되는 일종의 관망으로서, 침투성 심혈관 질환과 관련하여 사용된다. 헤파린 결합 정도의 측정은 근본적으로 동일한 양의 HA-부분 및 LA-부분 각각이 두 군의 스텐트 표면에 결합되었다는 것을 보여 주었다. 두 표면의 항혈전 형성성을 평가하기 위해 1종의 확립된 동물 모델을 이용하였다. 이용된 모델은 비비의 동맥-정맥 션트 모델이었다. 이 모델의 경우, 한 동맥으로부터 나온 혈액이 연구 대상 물질을 포함하는 관을 통과한 다음, 정맥으로 들어간다. 이 모델에서 형성된 혈전은 동맥형이며, 혈전이 형성되면 방사능 표지된 혈소판의 축적을 측정한다〔Cadroy Y 등, J Lab Clin Med 1989; 113: 436-48〕.
방사능 표지된 혈소판을 주사한 비항응고화된 비비의 탈체 동맥-정맥 션트내에 스텐트를 위치시키고 확장시켰다. 스텐트 표면의 혈소판 축적을 감마 카메라를이용하여 간헐적으로 모니터하고, 두 시간 동안 기록하였다. 코팅되지 않은 스텐트를 대조군으로 사용하였다. 대조군 스텐트의 경우, 혈소판이 즉시 부착하기 시작하였고, 실험 기간 동안 계속 축적되었다. LA-헤파린 부분으로 코팅된 스텐트는 처음에는 대조군보다 훨씬 적은 혈소판 축적을 나타냈으나, 40분이 경과한 후에 축적되기 시작하여 2 시간 후에는 대조군 스텐트만큼 많은 혈소판이 축적되었다. 이와는 대조적으로 HA-헤파린 부분으로 코팅된 스텐트에는 혈소판이 축적되지 않았다. 2 시간이 경과한 후에도 혈소판의 축적은 관찰되지 않았다. 따라서, HA-헤파린 부분으로 코팅된 스텐트는 우수한 비혈전 형성성을 지닌다.
전술한 바와 같이, 헤파린으로 코팅된 표면은 혈전 형성성을 감소시키는 데 매우 성공적이었다. 그러나, 여전히 개량할 필요가 있으며, 헤파린의 HA-부분이 항혈전 효과의 주된 부분을 맡고 있는 것으로 보이기 때문에, 이 부분이 풍부한 표면을 지니는 것이 이익이 될 것이다.
이러한 연구에서는 관찰할 종류의 기구 및 인공 표면으로 스텐트를 선택하여 왔다. 그 이유는 스텐트가 이러한 동물 모델에서 동맥 혈전증을 평가하기에 매우 적합하기 때문이다. 그러나, 기구 종류가 도뇨관, 여과기, 튜브, 혈관 이식물 또는 스텐트 중 어느 것이든지 간에 표면의 혈전 형성성에는 중요하지 않다. 혈전 형성성은 기구 그 자체 또는 기구의 주재료보다는 표면의 특성에 의해 결정된다. 따라서, 스텐트에 도달한 표면의 항혈전 형성성에 관한 결론은 스텐트에만 국한되는 것은 아니며, 동맥혈과 접촉하는 모든 종류의 인공 기구 표면에 적용된다.
실시예 1
아질산에 의해 부분적으로 탈중합된 헤파린을 근본적으로 앤더슨(Andersson) 등의 방법(1976)에 따라 AT-세파로스 상에서 친화성 크로마토그래피를 통해 HA- 및 LA-부분으로 분리하였다. 0.15 M NaCl, 4 ml 중의 200 mg의 헤파린을 컬럼에 로딩하고, 0.15 M NaCl, 500 ml로 용리시킨 다음, 2.0 M NaCl, 500 ml로 용리시켰다. 이 용리액을 10 ml 단위로 튜브에 모은 다음, 이들의 헤파린 함량을 카바졸 방법을 통해 분석하였다. LA-헤파린 및 HA-헤파린 각각을 포함하는 튜브를 모았다. 매회 약 140 mg의 LA-헤파린 및 50 mg의 HA-헤파린을 얻었다. 이렇게 얻은 HA- 및 LA-부분의 항응고 활성을 측정하였다. 결과는 표 1에 기재되어 있다.
HA-부분은 트롬빈 분석에서는 344 IU/mg, 인자 Xa 억제 분석에서는 318 IU/mg의 높은 항응고 활성을 나타내었다. LA-부분은 근본적으로 양 분석에서 활성을 나타내지 않았다(< 5 IU/mg)(표 1).
실시예 2
전술한 것과 근본적으로 동일한 기술(Larm 등, 유럽 특허 제86186B1호)을 이용하여 관상 동맥 스텐트를 헤파린 부분들로 코팅하였다. 50개의 스텐트를 두 군으로 나누어, 각각 HA-부분 및 LA-부분으로 코팅하였다. 그런 다음, 코팅된 스텐트를 에틸렌 옥시드(EO)를 이용하여 멸균하였다. 스텐트의 헤파린 밀도는 표 2에 기재되어 있다. 헤파린 밀도는 두 제제의 경우 약 5 ㎍/cm2로서 근본적으로 동일하였다.
스텐트 상의 2종의 다른 헤파린 코팅의 비혈전 형성성을 영장류 동물 실험 모델에서 연구하였다. 방사능 표지된 혈소판을 주사한 비항응고화된 비비의 탈체 AV 션트내에 스텐트를 위치시키고 확장시켰다. 스텐트 표면에의 혈소판의 부착을 감마 카메라를 이용하여 간헐적으로 모니터하고, 2 시간 동안 기록하였다. 코팅되지 않은 PS153 스텐트를 대조군으로 사용하였다. 이 결과는 도 1에 도시되어 있다. HA-스텐트의 경우 혈소판 부착이 관찰되지 않았다. 이와는 대조적으로, 혈소판은 코팅되지 않은 대조군 스텐트가 이식되자 마자 부착하기 시작하였고, 부착은 연구 기간 동안 계속 진행되었다. LA-스텐트는 1 시간 까지는 대조군보다 약간 낮은 부착력을 보였으나, 2 시간 후에는 이 차이가 없어졌으며, 근본적으로 대조군 스텐트와 동일하게 작용하였다.
부분적으로 탈중합된 헤파린의 HA- 및 LA-부분의 항응고 활성
제제 회수율(%) 트롬빈 억제 활성(IU/mg) 인자 Xa 억제 활성(IU/mg)
HA 27 244 318
LA 67 < 5 < 5
부분적으로 탈중합된 헤파린과 이것의 HA- 및 LA-부분으로 코팅된 PS153 스텐트 상의 헤파린 밀도
제제 헤파린 밀도(㎍/cm2)
HA 4.5
LA 4.3

Claims (7)

  1. 표면 결합용의 고친화력(HA) 헤파린이 풍부한 헤파린 및 선택적으로 적절한 담체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 고친화력(HA) 헤파린이 정제된 것이 특징인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 고친화력(HA) 헤파린이 종점 부착에 의해 표면에 결합된 것이 특징인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 담체가 아미노, 알데히도, 히드록실, 카복실산, 카보디이미도와 같은 작용기 또는 헤파린에 존재하거나 도입된 작용기에 결합될 수 있는 다른 반응성 작용기를 지닌 유기 화합물 군에서 선택되며, 이 작용성 화합물은 저분자량 화합물 또는 중합체이고, 작용기를 지닌 저분자량 화합물의 예로는 트리도데실메틸암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 유도체, 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드 및 글루타르알데히드를 들 수 있고, 중합체의 예로는 폴리에틸렌이민(PEI) 또는 폴리리신과 같은 폴리아민, 폴리아크릴산과 같은 폴리카복실산, 폴리비닐 알코올과 같은 폴리알코올 또는 다당류 및 기타 작용성 중합체 또는 이들의 배합물을 들 수 있는 것이 특징인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물로 표면 처리된 기구.
  6. 제5항에 있어서, 기구가 스텐트, 이식물, 스텐트-이식물, 도뇨관, 심장 밸브, 여과기, 튜브 및 막 구비 기구로 이루어진 군에서 선택되는 것이 특징인 기구.
  7. 동맥 혈류 접촉용 비혈전 형성성 표면을 제조하기 위한 제1항에 따른 조성물의 용도.
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