JPH0145373B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医用技術において有用なアンチトロ
ンビン原性(antithrombogenic)表面を持つ、
形成されたポリマー構造及び自己支持性フイルム
に関する。 血栓形成を防止するために設計された表面をも
つ医用品は、業界で知られている。そのような表
面に対する需要は、移動する血液との接触が必要
とされる生体たとえば心臓、血管の領域における
ポリマー移植組織の一般的使用のゆえに、ますま
す重要となつてきた。高分子物質から形成された
多数の他の医用品たとえばカテーテル、人工心肺
における管及び腎臓透析器における管は、血液と
の接触を必要とする。処理されていないポリマー
物品の表面の接触部は、ポリマー物品の表面上へ
の不適当な蛋白質沈積のゆえに及び血小板粘着と
これに続く凝固のゆえに、血栓形成の傾向があ
る。そのような血栓は、生命を危くする可能性の
ある塞栓の原因となり得る。 ヘパリンは、血液の凝結時間を長くすることが
知られている。ポリマーからなる装置及びフイル
ムにヘパリンを与えて、その表面上での血栓形成
を減少するための技術において、いくつかの方法
が記載されている。米国特許第3441142号明細書
は、ヘパリンのアルカリ金属塩が四級化した窒素
部分を含むポリマーと反応する滲透膜を開示す
る。米国特許第3755218号明細書は、ポリ四級化
ポリウレタンとヘパリンとの非トロンビン原性
(nonthrombogenic)反応生成物を開示する。ま
た米国特許第3932627号明細書は、銀―ヘパリン
―アラントイン錯体によるポリマー表面のヘパリ
ン化を教示する。米国特許第3475410号明細書は、
セルロースフイルムのアミノ化及びそれに続くヘ
パリン化によりその上に非トロンビン原性表面を
作ることを開示する。R.Evans等は、ヘパリン―
ベンズアルコニウム錯体により表面処理されたプ
ラスチツクカテーテル上における血管内血栓形成
の部分的阻止法を開示する(Thrombus.
Haemostas.、41、537(1979))。 従来技術において記載されたヘパリン処理され
た表面は、一般に血栓形成をある程度まで減少す
ることに成功したが、本願発明以前には、ポリマ
ー表面へアンチトロンビン原性剤を付着させて血
栓形成を実質的に除去する改良された方法が要望
されていた。本願発明によつて、ヘパリンのよう
なアンチトロンビン原性剤をポリマー基体へ結合
するためにキトサンの介在層を用いることによ
り、この表面は、他のヘパリン処理された表面よ
りも驚くほど改善されたアンチトロンビン原的特
性を示すことが見出された。 ヘパリン及び他の硫酸化された多糖類とのキト
サン錯体は、文献に報告されている。Y.Kikuchi
と、A.Nodaはヘパリンのキサトンとの水不溶性
高分子電解質錯体を研究した(J.of Applied
polymer Science、20、2561(1976))。この高分
子電解質錯体のアンチトロンビン原的特性は研究
中である。化学量論的に形成されたグリコールキ
トサン―ヘパリン錯体は、用途は特定されていな
いが、A.NakagimaとK.Shinodaにより開示され
ている(J.of Cclloid and Interface Science、
55、No.1、126(1976))。Yasuo kikuchiと
Tatsuko Toyotaは、キトサンとデキストラン硫
酸ナトリウムの高分子電解質錯体を開示する(広
島大学工学部研究報告24(2)、7〜9(1976)、アグ
ストラクトは入手可能、CA85:10389c)。これは
ヘパリンのように、硫酸化された多糖類であり、
またアンチトロンビン原性である。 上述の錯体は形成されたとき、水及び一般的有
機溶媒に不溶性であり、かつそれ自体をコーテイ
ング処理に付すことができない。従つて上述のキ
トサン錯体及びその形成法は、本質的には別異の
ものであり、医用品にアンチトロンビン原性表面
を与えるところの、本明細書で開示される、層状
複合体構造物の製造に有用でない。本発明では、
コーテイングとして、錯化していないキトサンを
使用する。これに続いて、アンチトロンビン原性
剤との結合に付される。血液と相容性であり、か
つ従来技術で達成できたよりも長い期間その有効
性を維持する複合体構造物がここに開示される。 一面において本発明は、ポリマー基体、ポリマ
ー基体に結合されたキトサンコーテイング及びキ
トサンコーテイングに結合されたアンチトロンビ
ン原性剤より成る、層状アンチトロンビン原性表
面を持つ医用品を与える。 別の面において本発明は、非親水性のポリマー
表面を下地処理(priming)して該ポリマー表面
をその上へのキトサン塩のコーテイングに対して
受容性にせしめること、約6以下のPHを持つ酸性
溶液中のキトサン塩をポリマー表面上にコーテイ
ングすること、得られた、キトサン塩をコーテイ
ングしたポリマー表面を塩基と反応させてキトサ
ン塩を遊離のキトサンに転換すること、及びアン
チトロンビン原性剤を、キトサンをコーテイング
されたポリマー物品に結合することにより、ポリ
マー表面をアンチトロンビン原性にするための方
法を与える。 本発明の更に別の面は、共有結合的に又はイオ
ン的に結合されたアンチトロンビン原性剤を持つ
キトサンの自己支持性フイルムを与える。 キトサンはキチンから作られ、これは昆虫及び
甲殻類動物の外皮部分を形成する物質であり、β
―(1 4)―2―アセトアミド―2―デオキシ
―D―グルコース残基の非分枝鎖から主として成
る多糖類として定義される(Merck Index第8
版)。キチンは、C―2ヒドロキシル基がアセト
アミド残基により置換されたセルロースの誘導体
と考えられ、その性質の多くはセルロースに似て
いる。キトサンは、キチンからアルカリによる部
分的脱アセチル化により作られる。本明細書でキ
トサンとは、キトサン並びにその低級N−アルキ
ル(C1〜C4)誘導体を意味するものとして定義
する。 本発明のポリマー基体は、天然の又は合成の構
造物であることができる。セルロース、ポリエチ
レン、ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポ
リプロピレン、テフロン又はシリコンゴムから作
られた構造物が特に有用である。 本明細書において用語“アンチトロンビン原
性”は、表面上での小血板凝集の減少又は周辺媒
体中への抗凝血性物質の放出などのメカニズムに
よつて、血栓又は血餅の生成を抑制又は阻止する
物質を産生するものに関して使用されており、
“血液適合性”(blood―compatible)と同義にな
つている。 本発明は、天然又は合成の下地処理されたポリ
マー基体たとえばポリエチレン、ポリビニルクロ
ライド、テフロン、シリコンゴム又はセルロー
ス;下地処理された基体に結合されたキトサンの
層;及びキトサン層に結合されたアンチトロンビ
ン原性剤たとえばヘパリン、プロスタグランジン
(prostaglandin)、デキストランサルフエート又
はアルブミンの層からなるアンチトロンビン原性
表面を持つ層状医用品を与える。ここに記述され
る層状複合体における臨界的要素は、ポリマー物
質とアンチトロンビン原性剤から構成される医用
品の間における天然のポリマー、キトサンの配置
である。本発明において、キトサンとアンチトロ
ンビン原性剤の間に化学量論的関係はない。何故
ならキトサンは、ヘパリン又は他のアンチトロン
ビン原性剤により単に表面処理されるからであ
る。 そのそれぞれの層におけるキトサンとヘパリン
の量は、約0.01〜約100mg/cm2及び約0.1〜約7.0I.
U./cm2(International Units of activity)であ
る。好ましくはキトサンの量は約0.05〜約1.0
mg/cm2、最も好ましくは約0.1mg/cm2である。本
発明において有用な他のアンチトロンビン原性剤
(実施例8及び9参照)の最適量は、経験的に決
定されうる。複合体を形成するための手順は、後
記の実施例でより詳細に例示される。一般に、物
品のポリマー表面が最初に下地処理される。下地
処理は三つの方法すなわち(1)酸素ラジオ周波数プ
ラズマ放電:(2)クロム酸酸化:(3)表面上の酸のラ
ジオ周波数プラズマ重合、の一つによつて達成さ
れる。下地処理は、ポリマー表面にキトサンが後
に共有結合的に結合されることができる極性基を
導入することにより、ポリマーへのキトサンの結
合を促進する(実施例3参照)。ポリマーへのキ
トサンのイオン的結合は、その上にコーテイング
されたキトサン酢酸塩の中和により達せられる
(実施例4参照)。アンチトロンビン原性剤、好ま
しくはヘパリンは次に、実施例5におけるように
イオン的吸着により又は実施例6におけるように
水素化ホウ素を用いて共有結合によりキトサンに
結合される。NaBH4又はNaCNBH3の0.1〜5%
溶液が、ヘパリンのヘミアセタール基とキトサン
のアミノ基の反応により形成されたシツク塩基を
還元し、ヘパリンをキトサンに結合する共有結合
を形成するという証拠がある。共有的に結合され
たヘパリンは、濃食塩(25%)溶液の存在下にお
いてさえ表面から極めて少しの浸出しか示さな
い。あるいはグルタルアルデヒドが、実施例7に
記載されるように、架橋されたグルタルアルデヒ
ド/キトサン/ヘパリン表面を形成するために用
いられることができる。これは、ヘパリンをキト
サンに結び付けるもう一つの方法であり、かつ生
体内動物実験で示されるように、キトサン表面に
ヘパリンをイオン的に結合することにより達成さ
れるよりもゆつくりした、コーテイングされた表
面からのヘパリンの放出をもたらす。 次に、得られた複合体を、表面トロンビン原性
及び血小板粘着についてテストする。この生物学
的試験の手順と結果を、下記に詳細に説明する。 この試験案は、ユタ州ソルトレイク市のユタ生
医学試験研究施設(Utah Biomedical Testing
Laboratory)により用いられた同様のテストの
改良として生れた。それは、生体内系におけるト
ロンビン原性について種々のカテーテル及びカテ
ーテル上のコーテイング物質をスクリーンするた
めのすばやい客観的かつ定量的方法を得るために
望まれた。見込みのあるアンチトロンビン原性物
質は次に、より精密なテストに付されてアンチト
ロンビン原性と血栓を形成しないことを試験され
る。テストそれ自体は、通常のカテーテル使用よ
りも苛酷である。 10Kgより重い、いずれかの性の成長したビーグ
ル犬又は20Kgより重い若い豚が、各々別々の実験
のために用いられた。犬と豚は、その大きさの故
にこの実験のテスト対象として選択されたもので
ある。犬はその血が超凝固性であることが知られ
ている故に、更に好ましい。 移植されるべきカテーテルは、約15cm長でかつ
5フレンチ(French)(1.67mm外径)である。試
験カテーテルの端の少くとも10cmは、アンチトロ
ンビン原性であると考えられる試験物質でコーテ
イングされる。三匹の動物の間で任意抽出した合
計48個のカテーテルが、各評価時点においてテス
トされる。48個のカテーテルのうち少くとも12個
は、トロンビン原性であると考えられる対照物質
に関する。対照物質と試験物質の識別は、しるし
をつけた人(sponsor)に保有される。カテーテ
ルは清浄であるが一般に殺菌されていない。カテ
ーテルが殺菌される場合には、エチレンオキサイ
ドが用いられ、カテーテルは曝気室内に少くとも
16時間置かれる。カテーテルは、各動物の頚動脈
及び大腿動脈内に移植される。 動物のプロトロンビン時間、部分的トロンボプ
ラスチン時間、及びフイブリノーゲンレベルが、
外科手術の前に測定される。全ての実験室試験
は、動物がテスト手順における使用のために許容
できる正常な限界内になければならない。全ての
動物は、外科手術及びアセチルプロマジンマレエ
ートとアトロピンサルフエートによる前摩酔の少
くとも16時間前に絶食される。豚はのちに、ケタ
ミンハイドロクロライドによつて動かなくされ
る。 麻酔は、静脈内に入れられるところの作用を起
すために所与のペントバルビトールナトリウムに
より引き起され、そして気管内挿管による、必要
とされるだけのバルビツレートの追加投与により
持続される。そけい部と首全体の双方から毛を完
全にそる。無菌外科手術のための準備は、試験が
急性のテストであるから、行われなかつた。動物
は背もたれにして置かれ、そして各犬の外頚静脈
及び各豚の内頚静脈が露出される。市販の内置カ
テーテルが、乳酸塩を入れたリンゲル液の投与、
追加の麻酔薬注入及び血液サンプルの周期的抜取
りのためにこの静脈内に置かれる。左右の頚動脈
及び左右の大腿動脈が、挿入されたカテーテルが
テストの間に互に接触しないように選ばれた場所
で、露出される。中枢に近い部分がシリコンゴム
バンドにより一時的に結さくされる。一時的結さ
くから約2cm末梢で動脈は3―0シルク縫合糸に
より完全に結さくされる。間の1cmに縦方向に切
傷がつけられ、そして6―0縫合材料の一縫が動
脈切開の各側に置かれる。縫合糸の端は長いまま
残され、そして動脈切開の開口を出来るだけ巾広
く維持するために止血器で固定される。三匹の動
物の4つの動脈すべてを露出したのち、上述のパ
ラメーターの測定のために血液サンプルが採られ
る。次に、I125でラベルされたヒトのフイブリノ
ーゲン約154マイクロキユリーが静脈に注射され
る。いくつかの試行においては、同じ動物から予
め採られた血小板もまたI111 oでラベルされ、必ず
しも血栓の開始をもたらさない物質の表面上への
血小板凝集があればこれを測定するために、この
時注射される。ほぼ5分後に、血液の放射能/ml
を測定するために、別の血液サンプルが採られ
る。血液サンプルは少くとも実験の開始と終りに
採られ、そしていくつかの例では上述のパラメー
ターの測定のために各30分毎に採られる。ヘパリ
ン含量のために、臨時に血液サンプルが採られ
る。 4つのカテーテルが各約30分間、次々に各動脈
に挿入される。カテーテルの内側は、このテスト
で評価の対象でない。従つて、端は動脈への挿入
の前に止血器で締められる。カテーテルは、ゴム
バンドを過ぎること約10cmの距離だけ中枢に近く
に挿入される。カテーテルの周りにきつちりとゴ
ムバンドを締めるために止血器が用いられる。カ
テーテルが取り除かれる時、ゴムバンドが緩めら
れそしてカテーテルに粘着していない凝結塊があ
ればこれを流し出すために血液が数秒間動脈から
噴出される。カテーテルは、動脈から取り除かれ
たあとで標準食塩水に一度漬けられ、そしてその
表面上の血栓の量を測定する前に、少くとも10c.c.
の標準食塩水で流し洗いされる。粘着した血栓の
量及び動脈から追い出された量を、0〜5のスケ
ール(凝結物の各2cm毎を1とする。)で肉眼で
評価する。その厚さに対しても或る考慮が払われ
る。血栓がもしあれば、それがどの位置にあつた
か記録する。何故なら、中枢に近い部位と末梢に
近い部位は、動脈切開場所における血管の閉塞の
故にいく分異つた血液動態環境にあるからであ
る。カテーテルは粉に切られ、放射能カウントビ
ン中に置かれる。追い出された凝結物があれば、
これは同じビン中に置かれる。全カテーテルと追
い出された血栓の放射能は、後日に測定される。
次に、第二の試験カテーテルが、第一のものと同
じ方法で動脈内に挿入される。この手順は、上述
の動脈すべて及びこれら動物で評価されるべきカ
テーテルすべてを通して続けられる。テストの終
りに、その動物は殺される。カテーテルによる血
栓開始の差は、スコアの合計又はカテーテルの各
タイプ毎の合計の平均値及び標準偏差により統計
的に評価される。 テストされた種々の表面の結果を表に示す。
データは、いくつかの方法でまとめられた。第一
に、全12個のカテーテルについて合計された血栓
形成の肉眼観察のスコアの合計、第二に、表面上
に又は動脈内で血栓を示したカテーテルの割合、
そして第3に、肉眼データと放射化学(I125フイ
ブリノーゲン)データの両者の平均と標準誤差が
それである。 【表】 【表】 (1) ポリエチレン上にコーテイング。 (2) コーテイング後、カテーテルは25%食塩溶液
中で15分間すすがれた。 (3) G.A.Gode、R.D.Falb及びJ.P.Crowley、J.
Biomed.Materials Res.Symposium#3、77
(1972)の方法によるポリエチレン上のもの。 (4) デキストランスルフエートの分子量は、
500000である。 (5) 日本の東レ(株)から入手されたヘパリン化され
たカテーテルであつて、Anthron―(登録商
標)と呼ばれるもの。 (6) H.R.Lagergren及びJ.C.Eriksson、Trans.
Amer.Soc.Artif.Org.17、10(1971)に記載され
るポリエステル上へのヘパリン化処理。 (7) ポリビニルクロライド上にコーテイング。 (8) 比較的多数のカテーテルがテストされた。こ
こでは、放射線化学データは他のデータと直接
に比較できない。 (9) カウント/分。 (10) ヘパリンの分子量は、6000ダルトンの範囲に
ある。 (11) ヘパリンは、NaCNBH3を用いてキトサン
に共有的に結合されている。 このデータは、キトサン/ヘパリンが、未処理
のプラスチツクたとえばポリエチレン、ポリビニ
ルクロライド及びテフロン(登録商標)に比べて
より良好にアンチトロンビン原性表面として働く
ことを示す。特に重要なことは、ヘパリン化され
た種々の表面すなわちヘパリンが吸着されそして
ポリエチレン中に埋め込まれたヘキサデシルアミ
ンに架橋されている、東レ(株)のアンチトロンビン
原性カテーテル(Anthron―)、及びTDMAC
(トリドデシルメチルアンモニウムクロライド/
ヘパリン錯体)に比べて、その優秀な作用であ
る。NaCNBH3を用いてキトサンにヘパリンを
化学的に結合することはまた、良いアンチトロン
ビン原性を示す表面を与える。加えて、この表面
を25%NaCl溶液ですすぐこと(これは、全ての
非結合ヘパリンを除去するために行われた。)は、
共有的に結合されたヘパリンを持つ優れたアンチ
トロンビン原性表面を、それでも残す。他の硫酸
化された多糖類たとえばデキストランスルフエー
ト、コンドロイチンスルフエート及びイヌリンス
ルフエートは、引用したプラスチツクに比べて良
い血液相容性を示す。血小板に富む血漿を用いる
血小板粘着研究は、血小板蛋白質マイクログラ
ム/cm2単位で、表面に粘着した血小板の量を測定
するために(I111 oでラベルされた血小板を用いて
モニターされる。)Chandlerループモデル(A.B.
Chandler、Lab.Investigations、1、110(1958))
を用いて行われた。得られた結果を表に示す
が、これはキトサン表面単独のものが血小板粘着
における驚ろくべきかつ顕著な減少を示す。ヘパ
リンが存在すると、血小板粘着は更に減少され
る。 【表】 上述の生体内カテーテル評価モデルを用いる別
の試行においては、キトサン表面単独のものはア
ンチトロンビン原性特性を示さない。即ち、ヘパ
リンの存在はまた必要とされる。しかしキトサン
とヘパリンの間の強い共有結合の形成を起して、
比較的永続的なアンチトロンビン原性表面をもた
らすために、NaCNBH3を用いることができる
(表参照)。 【表】 * 表からのデータ
表のデータは、コーテイングされていないポ
リエチレン又はキトサンをコーテイングされたポ
リエチレンに比べて、ポリエチレン上のキトサ
ン/ヘパリンコーテイングの優れたアンチトロン
ビン原性特性を確認する。 本発明のアンチトロンビン原性表面に、他の有
効なかつ相容性の添加物たとえば抗微生物作用の
ための銀塩が合体されることができることは明ら
かであり、これは本発明の範囲内に入る。 本発明の目的と利点は、以下の実施例により更
に例示される。しかし本実施例において挙げられ
た特定の物質及びそ量ならびに他の条件及び細部
は、本発明を不当に制限するものとみなされては
ならない。 実施例 1 ―ポリマー表面を下地処理する酸素ラジオ周波
数プラズマ コーテイングされるべき物質を、真空ライン
と、酸素源をつながれた容器内に置く。該容器は
また、容量モードか又は誘導モードでラジオ周波
数放射(50〜500ワツトで13.56メガヘルツ)を出
す適当な電気装置を備えられる。該容器を減圧
し、そして酸素で満たす。この手順は、合計3度
繰返す。次に容器を0.1〜1.0mmHgに減圧し、そし
て50〜500ワツトの出力を10秒〜2分間の範囲で
出す。すると物質の表面は湿潤性になり、そして
以下に述べる手順に従つて容易にコーテイングさ
れる。 実施例 2 ―シリコンゴム表面へのアクリル酸のラジオ周
波数プラズマ重合 シリコンゴムを、実施例1に述べたように容器
内に置く。供給口に酸素を導入する代りに、アク
リル酸蒸気を室内に入りうるようにする。適当な
減圧と充満のあとで、容器の圧力を、アクリル酸
蒸気の0.1〜1.0mmHgに調節する。ラジオ周波数出
力(50〜500ワツト、200ワツトが最適)を出し、
1〜10分間(2分間が最適)続ける。次に、該物
質を容器から出し、そしてカルボジイミドによる
最初の処理を伴つて又は無しで実施例3参照)キ
トサンでコーテイングする。 実施例 3 ―表面カルボキシル基を含むポリマーへのキト
サン塩の共有的結合 下地処理されたポリマー物質を、1―エチル―
3―(3―ジメチルアミノプロピル)―カルボジ
イミドハイドロクロライドの0.6%水溶液中にPH
4.0で、20時間立てる。次に、該物質を0.6%キト
サン溶液(4gキトサン、3g酢酸及び600c.c.
H2O)中に浸してコーテイングする。該物質を
空気中で乾燥し、そしてPH10の緩衝溶液中に20時
間置く。 実施例 4 ―ポリマー物品へのキトサンのイオン的結合 酸素ラジオ周波数プラズマ処理されたポリエチ
レンを、1%酢酸溶液中の0.6%キトサンに浸し
てコーテイングする。次に、該物品を乾燥する。
表面上のキトサン酢酸塩を次に、1MのNH4OH
溶液で処理してキトサンを遊離の塩基に転換す
る。次に該物品を蒸留水で数度すすいで、過剰の
NH4OHを除く。 実施例 5 ―キトサンをコーテイングされた物品のヘパリ
ン化(イオン的吸着) キトサンをコーテイングされた物品を、PH7.0
の0.2Mのリン酸塩緩衝溶液中の1%U.S.P.ヘパ
リンナトリウムに1〜20時間(好ましくは約3時
間)沈める。この物を取出し、そして蒸留水で完
全にすすぐ。 実施例 6 ―ホウ素水素化物を用いるキトサンをコーテイ
ングされた物のヘパリン化 ヘパリン化のあと、実施例5からの物を0.2M
リン酸塩緩衝液中の0.3%NaBH4溶液と7〜10の
PHで1〜24時間反応させる。この物をヘパリン溶
液から取り出し、そして蒸留水で完全にすすぐ。 あるいは、キトサンをコーテイングされた物
を、1%U.S.P.ヘパリン及び1%NaCNBH3を含
むPH7.0の0.2リン酸塩緩衝溶液中に3時間置く。
試料を取り出し、そして蒸留水で完全にすすぐ。 NaBH4又はNaCNBH3の使用は、キトサンの
アミンヘヘパリンのヘミアセタールを共有的に結
合し、ヘパリンが濃食塩溶液(25%)を用いてさ
えも失われない物質をもたらすと考えられる。 実施例 7 ―キトサン/ヘパリン表面のグルタルアルデヒ
ドによる架橋 キトサン/ヘパリンをコーテイングされた物質
を、0.1〜0.4%グルタルアルデヒド(改めて蒸留
されたもの)水溶液中に55℃で5〜15分間置く。
該試料を取り出し、そして蒸留水で完全にすす
ぐ。生体内動物実験は、ヘパリンがこの表面か
ら、架橋されない物品(実施例5)よりもずつと
ゆつくりした速度で浸出することを示す。しか
し、25%NaCl溶液は、このグルタルアルデヒド
で架橋された表面から完全にヘパリンを除去する
(着色法及び低減全反射率―赤外により観察)。こ
れはヘパリンをキトサンに結合する代替法を示
し、そしてイオン的に結合された表面(実施例
5)に比べてよりゆつくりしたヘパリンの放出を
もたらし、しかし共有的に結合されていると考え
られる表面(実施例6)のようなゆるやかな放出
はもたらさない。 実施例 8 ―キトサン/プロスタグラジンE1表面 キトサンをコーテイングされた物を、窒素を排
除したもとでメタノール中0.05%プロスタグラジ
ン溶液中に2時間浸す。この物を次に乾燥し、そ
して水溶液中で30分間すすぎ、次に再び乾燥す
る。 実施例 9 ―キトサン/アルブミン表面 キトサンをコーテイングされた物を、5%アル
ブミン溶液(PH7.0、0.2Mリン酸塩緩衝)中に室
温で3時間浸す。この物を取り出し、蒸留水です
すぎ、そして乾燥する。 実施例 10 ―ジメチルキトサンの調製 キトサン(8.0g、グルコサミンに基づき50ミ
リモル)を、3.3gの氷酢酸を含む400c.c.の水に溶
解する。ホルマリン溶液(40ml、ホルムアルデヒ
ド500ミリモル)を加える。70c.c.の水中の
NaCNBH3(9.5g、150ミリモル)の溶液を加え、
続いて5c.c.の氷酢酸を加える。反応混合物を環境
温度で20時間撹拌し、そして次に7.0gのKOHを
含む300c.c.の水を加えて塩基性にする。固体を集
め、水で完全にすすぎ、酢酸溶液へと再溶解する
ことにより精製し、次にKOHで沈澱させる。沈
澱物を、液が中性になるまで水で完全にすす
ぐ。NMRデータは、各グルコサミン単位の窒素
上に二つのメチル基を含む構造と一致する。 実施例 11 ―ジメチルキトサン/ヘパリン表面 ポリマー物品(適当に表面処理されたもの。た
とえば実施例1及び2参照)を0.6%ジメチルキ
トサン溶液(1%酢酸)中に浸してコーテイング
する。コーテイングされた物を乾燥し、次に1M
NH4OH溶液に20分間ひたす。この物を次に水で
完全にすすぎ、そして1%ヘパリンナトリウム溶
液(PH7.0、0.2Mリン酸ナトリウム緩衝)中に3
時間漬ける。次に、ヘパリン化された物品を水で
すすぎ、乾燥する。 実施例 12 ―自己支持性キトサンフイルムのヘパリン化 キトサンフイルムを、表面処理されていないポ
リプロピレン上に1%酢酸水溶液中の2%キトサ
ン溶液をコーテイングすることにより作る。約50
〜約250ミクロンの望ましい厚さ、好ましくは約
100〜約150ミクロンの厚さを得るために数回のコ
ーテイングが必要とされる。乾燥されたフイルム
は容易にはがされ、そして次に1%ヘパリンナト
リウム溶液(PH7.0、0.2Mリン酸ナトリウム緩
衝)中に室温で20時間沈められる。このフイルム
を取り出し、蒸留水で完全にすすぐ。トルイデン
ブルーによる着色及びIR分析は、フイルム内の
ヘパリンの存在を立証する。このフイルムは、人
工心肺、左心室補助装置及び心臓弁において使用
されることが考えられる。 本発明の種々の修正及び変更は、本発明の範囲
と精神を離れることなく当業者には明らかであ
り、本発明はここに述べた例示的実施態様に不当
に制限されるべきではない。
ンビン原性(antithrombogenic)表面を持つ、
形成されたポリマー構造及び自己支持性フイルム
に関する。 血栓形成を防止するために設計された表面をも
つ医用品は、業界で知られている。そのような表
面に対する需要は、移動する血液との接触が必要
とされる生体たとえば心臓、血管の領域における
ポリマー移植組織の一般的使用のゆえに、ますま
す重要となつてきた。高分子物質から形成された
多数の他の医用品たとえばカテーテル、人工心肺
における管及び腎臓透析器における管は、血液と
の接触を必要とする。処理されていないポリマー
物品の表面の接触部は、ポリマー物品の表面上へ
の不適当な蛋白質沈積のゆえに及び血小板粘着と
これに続く凝固のゆえに、血栓形成の傾向があ
る。そのような血栓は、生命を危くする可能性の
ある塞栓の原因となり得る。 ヘパリンは、血液の凝結時間を長くすることが
知られている。ポリマーからなる装置及びフイル
ムにヘパリンを与えて、その表面上での血栓形成
を減少するための技術において、いくつかの方法
が記載されている。米国特許第3441142号明細書
は、ヘパリンのアルカリ金属塩が四級化した窒素
部分を含むポリマーと反応する滲透膜を開示す
る。米国特許第3755218号明細書は、ポリ四級化
ポリウレタンとヘパリンとの非トロンビン原性
(nonthrombogenic)反応生成物を開示する。ま
た米国特許第3932627号明細書は、銀―ヘパリン
―アラントイン錯体によるポリマー表面のヘパリ
ン化を教示する。米国特許第3475410号明細書は、
セルロースフイルムのアミノ化及びそれに続くヘ
パリン化によりその上に非トロンビン原性表面を
作ることを開示する。R.Evans等は、ヘパリン―
ベンズアルコニウム錯体により表面処理されたプ
ラスチツクカテーテル上における血管内血栓形成
の部分的阻止法を開示する(Thrombus.
Haemostas.、41、537(1979))。 従来技術において記載されたヘパリン処理され
た表面は、一般に血栓形成をある程度まで減少す
ることに成功したが、本願発明以前には、ポリマ
ー表面へアンチトロンビン原性剤を付着させて血
栓形成を実質的に除去する改良された方法が要望
されていた。本願発明によつて、ヘパリンのよう
なアンチトロンビン原性剤をポリマー基体へ結合
するためにキトサンの介在層を用いることによ
り、この表面は、他のヘパリン処理された表面よ
りも驚くほど改善されたアンチトロンビン原的特
性を示すことが見出された。 ヘパリン及び他の硫酸化された多糖類とのキト
サン錯体は、文献に報告されている。Y.Kikuchi
と、A.Nodaはヘパリンのキサトンとの水不溶性
高分子電解質錯体を研究した(J.of Applied
polymer Science、20、2561(1976))。この高分
子電解質錯体のアンチトロンビン原的特性は研究
中である。化学量論的に形成されたグリコールキ
トサン―ヘパリン錯体は、用途は特定されていな
いが、A.NakagimaとK.Shinodaにより開示され
ている(J.of Cclloid and Interface Science、
55、No.1、126(1976))。Yasuo kikuchiと
Tatsuko Toyotaは、キトサンとデキストラン硫
酸ナトリウムの高分子電解質錯体を開示する(広
島大学工学部研究報告24(2)、7〜9(1976)、アグ
ストラクトは入手可能、CA85:10389c)。これは
ヘパリンのように、硫酸化された多糖類であり、
またアンチトロンビン原性である。 上述の錯体は形成されたとき、水及び一般的有
機溶媒に不溶性であり、かつそれ自体をコーテイ
ング処理に付すことができない。従つて上述のキ
トサン錯体及びその形成法は、本質的には別異の
ものであり、医用品にアンチトロンビン原性表面
を与えるところの、本明細書で開示される、層状
複合体構造物の製造に有用でない。本発明では、
コーテイングとして、錯化していないキトサンを
使用する。これに続いて、アンチトロンビン原性
剤との結合に付される。血液と相容性であり、か
つ従来技術で達成できたよりも長い期間その有効
性を維持する複合体構造物がここに開示される。 一面において本発明は、ポリマー基体、ポリマ
ー基体に結合されたキトサンコーテイング及びキ
トサンコーテイングに結合されたアンチトロンビ
ン原性剤より成る、層状アンチトロンビン原性表
面を持つ医用品を与える。 別の面において本発明は、非親水性のポリマー
表面を下地処理(priming)して該ポリマー表面
をその上へのキトサン塩のコーテイングに対して
受容性にせしめること、約6以下のPHを持つ酸性
溶液中のキトサン塩をポリマー表面上にコーテイ
ングすること、得られた、キトサン塩をコーテイ
ングしたポリマー表面を塩基と反応させてキトサ
ン塩を遊離のキトサンに転換すること、及びアン
チトロンビン原性剤を、キトサンをコーテイング
されたポリマー物品に結合することにより、ポリ
マー表面をアンチトロンビン原性にするための方
法を与える。 本発明の更に別の面は、共有結合的に又はイオ
ン的に結合されたアンチトロンビン原性剤を持つ
キトサンの自己支持性フイルムを与える。 キトサンはキチンから作られ、これは昆虫及び
甲殻類動物の外皮部分を形成する物質であり、β
―(1 4)―2―アセトアミド―2―デオキシ
―D―グルコース残基の非分枝鎖から主として成
る多糖類として定義される(Merck Index第8
版)。キチンは、C―2ヒドロキシル基がアセト
アミド残基により置換されたセルロースの誘導体
と考えられ、その性質の多くはセルロースに似て
いる。キトサンは、キチンからアルカリによる部
分的脱アセチル化により作られる。本明細書でキ
トサンとは、キトサン並びにその低級N−アルキ
ル(C1〜C4)誘導体を意味するものとして定義
する。 本発明のポリマー基体は、天然の又は合成の構
造物であることができる。セルロース、ポリエチ
レン、ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポ
リプロピレン、テフロン又はシリコンゴムから作
られた構造物が特に有用である。 本明細書において用語“アンチトロンビン原
性”は、表面上での小血板凝集の減少又は周辺媒
体中への抗凝血性物質の放出などのメカニズムに
よつて、血栓又は血餅の生成を抑制又は阻止する
物質を産生するものに関して使用されており、
“血液適合性”(blood―compatible)と同義にな
つている。 本発明は、天然又は合成の下地処理されたポリ
マー基体たとえばポリエチレン、ポリビニルクロ
ライド、テフロン、シリコンゴム又はセルロー
ス;下地処理された基体に結合されたキトサンの
層;及びキトサン層に結合されたアンチトロンビ
ン原性剤たとえばヘパリン、プロスタグランジン
(prostaglandin)、デキストランサルフエート又
はアルブミンの層からなるアンチトロンビン原性
表面を持つ層状医用品を与える。ここに記述され
る層状複合体における臨界的要素は、ポリマー物
質とアンチトロンビン原性剤から構成される医用
品の間における天然のポリマー、キトサンの配置
である。本発明において、キトサンとアンチトロ
ンビン原性剤の間に化学量論的関係はない。何故
ならキトサンは、ヘパリン又は他のアンチトロン
ビン原性剤により単に表面処理されるからであ
る。 そのそれぞれの層におけるキトサンとヘパリン
の量は、約0.01〜約100mg/cm2及び約0.1〜約7.0I.
U./cm2(International Units of activity)であ
る。好ましくはキトサンの量は約0.05〜約1.0
mg/cm2、最も好ましくは約0.1mg/cm2である。本
発明において有用な他のアンチトロンビン原性剤
(実施例8及び9参照)の最適量は、経験的に決
定されうる。複合体を形成するための手順は、後
記の実施例でより詳細に例示される。一般に、物
品のポリマー表面が最初に下地処理される。下地
処理は三つの方法すなわち(1)酸素ラジオ周波数プ
ラズマ放電:(2)クロム酸酸化:(3)表面上の酸のラ
ジオ周波数プラズマ重合、の一つによつて達成さ
れる。下地処理は、ポリマー表面にキトサンが後
に共有結合的に結合されることができる極性基を
導入することにより、ポリマーへのキトサンの結
合を促進する(実施例3参照)。ポリマーへのキ
トサンのイオン的結合は、その上にコーテイング
されたキトサン酢酸塩の中和により達せられる
(実施例4参照)。アンチトロンビン原性剤、好ま
しくはヘパリンは次に、実施例5におけるように
イオン的吸着により又は実施例6におけるように
水素化ホウ素を用いて共有結合によりキトサンに
結合される。NaBH4又はNaCNBH3の0.1〜5%
溶液が、ヘパリンのヘミアセタール基とキトサン
のアミノ基の反応により形成されたシツク塩基を
還元し、ヘパリンをキトサンに結合する共有結合
を形成するという証拠がある。共有的に結合され
たヘパリンは、濃食塩(25%)溶液の存在下にお
いてさえ表面から極めて少しの浸出しか示さな
い。あるいはグルタルアルデヒドが、実施例7に
記載されるように、架橋されたグルタルアルデヒ
ド/キトサン/ヘパリン表面を形成するために用
いられることができる。これは、ヘパリンをキト
サンに結び付けるもう一つの方法であり、かつ生
体内動物実験で示されるように、キトサン表面に
ヘパリンをイオン的に結合することにより達成さ
れるよりもゆつくりした、コーテイングされた表
面からのヘパリンの放出をもたらす。 次に、得られた複合体を、表面トロンビン原性
及び血小板粘着についてテストする。この生物学
的試験の手順と結果を、下記に詳細に説明する。 この試験案は、ユタ州ソルトレイク市のユタ生
医学試験研究施設(Utah Biomedical Testing
Laboratory)により用いられた同様のテストの
改良として生れた。それは、生体内系におけるト
ロンビン原性について種々のカテーテル及びカテ
ーテル上のコーテイング物質をスクリーンするた
めのすばやい客観的かつ定量的方法を得るために
望まれた。見込みのあるアンチトロンビン原性物
質は次に、より精密なテストに付されてアンチト
ロンビン原性と血栓を形成しないことを試験され
る。テストそれ自体は、通常のカテーテル使用よ
りも苛酷である。 10Kgより重い、いずれかの性の成長したビーグ
ル犬又は20Kgより重い若い豚が、各々別々の実験
のために用いられた。犬と豚は、その大きさの故
にこの実験のテスト対象として選択されたもので
ある。犬はその血が超凝固性であることが知られ
ている故に、更に好ましい。 移植されるべきカテーテルは、約15cm長でかつ
5フレンチ(French)(1.67mm外径)である。試
験カテーテルの端の少くとも10cmは、アンチトロ
ンビン原性であると考えられる試験物質でコーテ
イングされる。三匹の動物の間で任意抽出した合
計48個のカテーテルが、各評価時点においてテス
トされる。48個のカテーテルのうち少くとも12個
は、トロンビン原性であると考えられる対照物質
に関する。対照物質と試験物質の識別は、しるし
をつけた人(sponsor)に保有される。カテーテ
ルは清浄であるが一般に殺菌されていない。カテ
ーテルが殺菌される場合には、エチレンオキサイ
ドが用いられ、カテーテルは曝気室内に少くとも
16時間置かれる。カテーテルは、各動物の頚動脈
及び大腿動脈内に移植される。 動物のプロトロンビン時間、部分的トロンボプ
ラスチン時間、及びフイブリノーゲンレベルが、
外科手術の前に測定される。全ての実験室試験
は、動物がテスト手順における使用のために許容
できる正常な限界内になければならない。全ての
動物は、外科手術及びアセチルプロマジンマレエ
ートとアトロピンサルフエートによる前摩酔の少
くとも16時間前に絶食される。豚はのちに、ケタ
ミンハイドロクロライドによつて動かなくされ
る。 麻酔は、静脈内に入れられるところの作用を起
すために所与のペントバルビトールナトリウムに
より引き起され、そして気管内挿管による、必要
とされるだけのバルビツレートの追加投与により
持続される。そけい部と首全体の双方から毛を完
全にそる。無菌外科手術のための準備は、試験が
急性のテストであるから、行われなかつた。動物
は背もたれにして置かれ、そして各犬の外頚静脈
及び各豚の内頚静脈が露出される。市販の内置カ
テーテルが、乳酸塩を入れたリンゲル液の投与、
追加の麻酔薬注入及び血液サンプルの周期的抜取
りのためにこの静脈内に置かれる。左右の頚動脈
及び左右の大腿動脈が、挿入されたカテーテルが
テストの間に互に接触しないように選ばれた場所
で、露出される。中枢に近い部分がシリコンゴム
バンドにより一時的に結さくされる。一時的結さ
くから約2cm末梢で動脈は3―0シルク縫合糸に
より完全に結さくされる。間の1cmに縦方向に切
傷がつけられ、そして6―0縫合材料の一縫が動
脈切開の各側に置かれる。縫合糸の端は長いまま
残され、そして動脈切開の開口を出来るだけ巾広
く維持するために止血器で固定される。三匹の動
物の4つの動脈すべてを露出したのち、上述のパ
ラメーターの測定のために血液サンプルが採られ
る。次に、I125でラベルされたヒトのフイブリノ
ーゲン約154マイクロキユリーが静脈に注射され
る。いくつかの試行においては、同じ動物から予
め採られた血小板もまたI111 oでラベルされ、必ず
しも血栓の開始をもたらさない物質の表面上への
血小板凝集があればこれを測定するために、この
時注射される。ほぼ5分後に、血液の放射能/ml
を測定するために、別の血液サンプルが採られ
る。血液サンプルは少くとも実験の開始と終りに
採られ、そしていくつかの例では上述のパラメー
ターの測定のために各30分毎に採られる。ヘパリ
ン含量のために、臨時に血液サンプルが採られ
る。 4つのカテーテルが各約30分間、次々に各動脈
に挿入される。カテーテルの内側は、このテスト
で評価の対象でない。従つて、端は動脈への挿入
の前に止血器で締められる。カテーテルは、ゴム
バンドを過ぎること約10cmの距離だけ中枢に近く
に挿入される。カテーテルの周りにきつちりとゴ
ムバンドを締めるために止血器が用いられる。カ
テーテルが取り除かれる時、ゴムバンドが緩めら
れそしてカテーテルに粘着していない凝結塊があ
ればこれを流し出すために血液が数秒間動脈から
噴出される。カテーテルは、動脈から取り除かれ
たあとで標準食塩水に一度漬けられ、そしてその
表面上の血栓の量を測定する前に、少くとも10c.c.
の標準食塩水で流し洗いされる。粘着した血栓の
量及び動脈から追い出された量を、0〜5のスケ
ール(凝結物の各2cm毎を1とする。)で肉眼で
評価する。その厚さに対しても或る考慮が払われ
る。血栓がもしあれば、それがどの位置にあつた
か記録する。何故なら、中枢に近い部位と末梢に
近い部位は、動脈切開場所における血管の閉塞の
故にいく分異つた血液動態環境にあるからであ
る。カテーテルは粉に切られ、放射能カウントビ
ン中に置かれる。追い出された凝結物があれば、
これは同じビン中に置かれる。全カテーテルと追
い出された血栓の放射能は、後日に測定される。
次に、第二の試験カテーテルが、第一のものと同
じ方法で動脈内に挿入される。この手順は、上述
の動脈すべて及びこれら動物で評価されるべきカ
テーテルすべてを通して続けられる。テストの終
りに、その動物は殺される。カテーテルによる血
栓開始の差は、スコアの合計又はカテーテルの各
タイプ毎の合計の平均値及び標準偏差により統計
的に評価される。 テストされた種々の表面の結果を表に示す。
データは、いくつかの方法でまとめられた。第一
に、全12個のカテーテルについて合計された血栓
形成の肉眼観察のスコアの合計、第二に、表面上
に又は動脈内で血栓を示したカテーテルの割合、
そして第3に、肉眼データと放射化学(I125フイ
ブリノーゲン)データの両者の平均と標準誤差が
それである。 【表】 【表】 (1) ポリエチレン上にコーテイング。 (2) コーテイング後、カテーテルは25%食塩溶液
中で15分間すすがれた。 (3) G.A.Gode、R.D.Falb及びJ.P.Crowley、J.
Biomed.Materials Res.Symposium#3、77
(1972)の方法によるポリエチレン上のもの。 (4) デキストランスルフエートの分子量は、
500000である。 (5) 日本の東レ(株)から入手されたヘパリン化され
たカテーテルであつて、Anthron―(登録商
標)と呼ばれるもの。 (6) H.R.Lagergren及びJ.C.Eriksson、Trans.
Amer.Soc.Artif.Org.17、10(1971)に記載され
るポリエステル上へのヘパリン化処理。 (7) ポリビニルクロライド上にコーテイング。 (8) 比較的多数のカテーテルがテストされた。こ
こでは、放射線化学データは他のデータと直接
に比較できない。 (9) カウント/分。 (10) ヘパリンの分子量は、6000ダルトンの範囲に
ある。 (11) ヘパリンは、NaCNBH3を用いてキトサン
に共有的に結合されている。 このデータは、キトサン/ヘパリンが、未処理
のプラスチツクたとえばポリエチレン、ポリビニ
ルクロライド及びテフロン(登録商標)に比べて
より良好にアンチトロンビン原性表面として働く
ことを示す。特に重要なことは、ヘパリン化され
た種々の表面すなわちヘパリンが吸着されそして
ポリエチレン中に埋め込まれたヘキサデシルアミ
ンに架橋されている、東レ(株)のアンチトロンビン
原性カテーテル(Anthron―)、及びTDMAC
(トリドデシルメチルアンモニウムクロライド/
ヘパリン錯体)に比べて、その優秀な作用であ
る。NaCNBH3を用いてキトサンにヘパリンを
化学的に結合することはまた、良いアンチトロン
ビン原性を示す表面を与える。加えて、この表面
を25%NaCl溶液ですすぐこと(これは、全ての
非結合ヘパリンを除去するために行われた。)は、
共有的に結合されたヘパリンを持つ優れたアンチ
トロンビン原性表面を、それでも残す。他の硫酸
化された多糖類たとえばデキストランスルフエー
ト、コンドロイチンスルフエート及びイヌリンス
ルフエートは、引用したプラスチツクに比べて良
い血液相容性を示す。血小板に富む血漿を用いる
血小板粘着研究は、血小板蛋白質マイクログラ
ム/cm2単位で、表面に粘着した血小板の量を測定
するために(I111 oでラベルされた血小板を用いて
モニターされる。)Chandlerループモデル(A.B.
Chandler、Lab.Investigations、1、110(1958))
を用いて行われた。得られた結果を表に示す
が、これはキトサン表面単独のものが血小板粘着
における驚ろくべきかつ顕著な減少を示す。ヘパ
リンが存在すると、血小板粘着は更に減少され
る。 【表】 上述の生体内カテーテル評価モデルを用いる別
の試行においては、キトサン表面単独のものはア
ンチトロンビン原性特性を示さない。即ち、ヘパ
リンの存在はまた必要とされる。しかしキトサン
とヘパリンの間の強い共有結合の形成を起して、
比較的永続的なアンチトロンビン原性表面をもた
らすために、NaCNBH3を用いることができる
(表参照)。 【表】 * 表からのデータ
表のデータは、コーテイングされていないポ
リエチレン又はキトサンをコーテイングされたポ
リエチレンに比べて、ポリエチレン上のキトサ
ン/ヘパリンコーテイングの優れたアンチトロン
ビン原性特性を確認する。 本発明のアンチトロンビン原性表面に、他の有
効なかつ相容性の添加物たとえば抗微生物作用の
ための銀塩が合体されることができることは明ら
かであり、これは本発明の範囲内に入る。 本発明の目的と利点は、以下の実施例により更
に例示される。しかし本実施例において挙げられ
た特定の物質及びそ量ならびに他の条件及び細部
は、本発明を不当に制限するものとみなされては
ならない。 実施例 1 ―ポリマー表面を下地処理する酸素ラジオ周波
数プラズマ コーテイングされるべき物質を、真空ライン
と、酸素源をつながれた容器内に置く。該容器は
また、容量モードか又は誘導モードでラジオ周波
数放射(50〜500ワツトで13.56メガヘルツ)を出
す適当な電気装置を備えられる。該容器を減圧
し、そして酸素で満たす。この手順は、合計3度
繰返す。次に容器を0.1〜1.0mmHgに減圧し、そし
て50〜500ワツトの出力を10秒〜2分間の範囲で
出す。すると物質の表面は湿潤性になり、そして
以下に述べる手順に従つて容易にコーテイングさ
れる。 実施例 2 ―シリコンゴム表面へのアクリル酸のラジオ周
波数プラズマ重合 シリコンゴムを、実施例1に述べたように容器
内に置く。供給口に酸素を導入する代りに、アク
リル酸蒸気を室内に入りうるようにする。適当な
減圧と充満のあとで、容器の圧力を、アクリル酸
蒸気の0.1〜1.0mmHgに調節する。ラジオ周波数出
力(50〜500ワツト、200ワツトが最適)を出し、
1〜10分間(2分間が最適)続ける。次に、該物
質を容器から出し、そしてカルボジイミドによる
最初の処理を伴つて又は無しで実施例3参照)キ
トサンでコーテイングする。 実施例 3 ―表面カルボキシル基を含むポリマーへのキト
サン塩の共有的結合 下地処理されたポリマー物質を、1―エチル―
3―(3―ジメチルアミノプロピル)―カルボジ
イミドハイドロクロライドの0.6%水溶液中にPH
4.0で、20時間立てる。次に、該物質を0.6%キト
サン溶液(4gキトサン、3g酢酸及び600c.c.
H2O)中に浸してコーテイングする。該物質を
空気中で乾燥し、そしてPH10の緩衝溶液中に20時
間置く。 実施例 4 ―ポリマー物品へのキトサンのイオン的結合 酸素ラジオ周波数プラズマ処理されたポリエチ
レンを、1%酢酸溶液中の0.6%キトサンに浸し
てコーテイングする。次に、該物品を乾燥する。
表面上のキトサン酢酸塩を次に、1MのNH4OH
溶液で処理してキトサンを遊離の塩基に転換す
る。次に該物品を蒸留水で数度すすいで、過剰の
NH4OHを除く。 実施例 5 ―キトサンをコーテイングされた物品のヘパリ
ン化(イオン的吸着) キトサンをコーテイングされた物品を、PH7.0
の0.2Mのリン酸塩緩衝溶液中の1%U.S.P.ヘパ
リンナトリウムに1〜20時間(好ましくは約3時
間)沈める。この物を取出し、そして蒸留水で完
全にすすぐ。 実施例 6 ―ホウ素水素化物を用いるキトサンをコーテイ
ングされた物のヘパリン化 ヘパリン化のあと、実施例5からの物を0.2M
リン酸塩緩衝液中の0.3%NaBH4溶液と7〜10の
PHで1〜24時間反応させる。この物をヘパリン溶
液から取り出し、そして蒸留水で完全にすすぐ。 あるいは、キトサンをコーテイングされた物
を、1%U.S.P.ヘパリン及び1%NaCNBH3を含
むPH7.0の0.2リン酸塩緩衝溶液中に3時間置く。
試料を取り出し、そして蒸留水で完全にすすぐ。 NaBH4又はNaCNBH3の使用は、キトサンの
アミンヘヘパリンのヘミアセタールを共有的に結
合し、ヘパリンが濃食塩溶液(25%)を用いてさ
えも失われない物質をもたらすと考えられる。 実施例 7 ―キトサン/ヘパリン表面のグルタルアルデヒ
ドによる架橋 キトサン/ヘパリンをコーテイングされた物質
を、0.1〜0.4%グルタルアルデヒド(改めて蒸留
されたもの)水溶液中に55℃で5〜15分間置く。
該試料を取り出し、そして蒸留水で完全にすす
ぐ。生体内動物実験は、ヘパリンがこの表面か
ら、架橋されない物品(実施例5)よりもずつと
ゆつくりした速度で浸出することを示す。しか
し、25%NaCl溶液は、このグルタルアルデヒド
で架橋された表面から完全にヘパリンを除去する
(着色法及び低減全反射率―赤外により観察)。こ
れはヘパリンをキトサンに結合する代替法を示
し、そしてイオン的に結合された表面(実施例
5)に比べてよりゆつくりしたヘパリンの放出を
もたらし、しかし共有的に結合されていると考え
られる表面(実施例6)のようなゆるやかな放出
はもたらさない。 実施例 8 ―キトサン/プロスタグラジンE1表面 キトサンをコーテイングされた物を、窒素を排
除したもとでメタノール中0.05%プロスタグラジ
ン溶液中に2時間浸す。この物を次に乾燥し、そ
して水溶液中で30分間すすぎ、次に再び乾燥す
る。 実施例 9 ―キトサン/アルブミン表面 キトサンをコーテイングされた物を、5%アル
ブミン溶液(PH7.0、0.2Mリン酸塩緩衝)中に室
温で3時間浸す。この物を取り出し、蒸留水です
すぎ、そして乾燥する。 実施例 10 ―ジメチルキトサンの調製 キトサン(8.0g、グルコサミンに基づき50ミ
リモル)を、3.3gの氷酢酸を含む400c.c.の水に溶
解する。ホルマリン溶液(40ml、ホルムアルデヒ
ド500ミリモル)を加える。70c.c.の水中の
NaCNBH3(9.5g、150ミリモル)の溶液を加え、
続いて5c.c.の氷酢酸を加える。反応混合物を環境
温度で20時間撹拌し、そして次に7.0gのKOHを
含む300c.c.の水を加えて塩基性にする。固体を集
め、水で完全にすすぎ、酢酸溶液へと再溶解する
ことにより精製し、次にKOHで沈澱させる。沈
澱物を、液が中性になるまで水で完全にすす
ぐ。NMRデータは、各グルコサミン単位の窒素
上に二つのメチル基を含む構造と一致する。 実施例 11 ―ジメチルキトサン/ヘパリン表面 ポリマー物品(適当に表面処理されたもの。た
とえば実施例1及び2参照)を0.6%ジメチルキ
トサン溶液(1%酢酸)中に浸してコーテイング
する。コーテイングされた物を乾燥し、次に1M
NH4OH溶液に20分間ひたす。この物を次に水で
完全にすすぎ、そして1%ヘパリンナトリウム溶
液(PH7.0、0.2Mリン酸ナトリウム緩衝)中に3
時間漬ける。次に、ヘパリン化された物品を水で
すすぎ、乾燥する。 実施例 12 ―自己支持性キトサンフイルムのヘパリン化 キトサンフイルムを、表面処理されていないポ
リプロピレン上に1%酢酸水溶液中の2%キトサ
ン溶液をコーテイングすることにより作る。約50
〜約250ミクロンの望ましい厚さ、好ましくは約
100〜約150ミクロンの厚さを得るために数回のコ
ーテイングが必要とされる。乾燥されたフイルム
は容易にはがされ、そして次に1%ヘパリンナト
リウム溶液(PH7.0、0.2Mリン酸ナトリウム緩
衝)中に室温で20時間沈められる。このフイルム
を取り出し、蒸留水で完全にすすぐ。トルイデン
ブルーによる着色及びIR分析は、フイルム内の
ヘパリンの存在を立証する。このフイルムは、人
工心肺、左心室補助装置及び心臓弁において使用
されることが考えられる。 本発明の種々の修正及び変更は、本発明の範囲
と精神を離れることなく当業者には明らかであ
り、本発明はここに述べた例示的実施態様に不当
に制限されるべきではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ポリマー基体及びアンチトロンビン原性剤の
表面を含んでなる層状アンチトロンビン原性表面
を持つた人造の医用物品において、基体上にキト
サンコーテング層があり、アンチトロンビン原性
剤が該キトサン層上に結合されていることを特徴
とする、前記物品。 2 キトサンが天然又は合成のポリマー基体に結
合されている特許請求の範囲第1項記載の医用物
品。 3 アンチトロンビン原性剤がプロスタグランジ
ン、アルブミン、硫酸化された多糖類又はヘパリ
ンである特許請求の範囲第1項又は第2項記載の
医用物品。 4 ポリマー基体がカテーテル又は腎臓透析膜で
ある特許請求の範囲第1項、第2項又は第3項記
載の医用物品。 5 ポリマー基体がシリコンゴム、ポリエチレ
ン、ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポリ
プロピレン、テフロン又はセルロース製である特
許請求の範囲第1項〜第4項のいずれか一つに記
載の医用物品。 6 キトサンコーテイング層中のキトサンの量が
約0.01〜100mg/cm2の範囲にあり、かつヘパリン
の量が0.1〜7.0I.U./cm2の範囲にある特許請求の
範囲第1項〜第5項のいずれか一つに記載の医用
物品。 7 ポリマー基体及びアンチトロンビン原性の表
面を含んでなる層状アンチトロンビン原性表面を
持つた人造の医用物品を作る方法において、 (a) ポリマー基体表面を下地処理して、該ポリマ
ー表面をその上へのキトサン塩のコーテイング
に対して受容性にせしめること、 (b) 該ポリマー表面上に酸性溶液からのキトサン
塩をコーテイングすること、 (c) 得られた、キトサン塩をコーテイングされた
ポリマー表面を塩基と反応させて、該キトサン
塩を遊離のキトサンに転換すること、及び (d) キトサンをコーテイングされたポリマー基体
にアンチトロンビン原性剤を結合することの諸
段階を特徴とする方法。 8 キトサンをコーテイングされたポリマー基体
をアンチトロンビン原性剤と結合することが化学
的に有効な量のホウ素水素化物の存在下で行われ
る特許請求の範囲第7項記載の方法。 9 得られたアンチトロンビン原性物品をグルタ
ルアルデヒドで処理して、キトサンとアンチトロ
ンビン原性剤を架橋する特許請求の範囲第7項又
は第8項記載の方法。 10 キトサンコーテイングがポリマー基体に共
有結合的に又はイオン的に結合され、かつアンチ
トロンビン原性剤がキトサンコーテイングに共有
結合的に又はイオン的に結合される特許請求の範
囲第7項、第8項又は第9項記載の方法。
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