ES2575685T3 - Compuestos que consisten en un glucosaminoglucano y un almidón para el transporte de medicamentos o marcadores fluorescentes covalentemente unidos - Google Patents

Compuestos que consisten en un glucosaminoglucano y un almidón para el transporte de medicamentos o marcadores fluorescentes covalentemente unidos Download PDF

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Clara Meier
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Abstract

Compuesto de la fórmula general (I) (T-Z)n-P (I) en donde - T es un glucosaminoglucano como mediador de transporte, - P es un compuesto coloide activo, seleccionado de hidroxialquilalmidón y carboxialquilalmidón, - Z es un primer enlazador, mediante el cual T y P se unen covalentemente, y - n es un número entero, que es al menos 1, y en donde el mediador de transporte T y/o el coloide P tienen m grupos -(L-A), en donde - A es una sustancia médicamente activa o un marcador fluorescente, - L es un segundo enlazador, mediante el cual P y A se unen covalentemente, o mediante el cual T y A se unen covalentemente y - m es un número entero, que es al menos 1, - y en donde la sustancia médicamente activa A se selecciona del grupo que consiste en antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes citostáticos y sustancias citotóxicas.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos que consisten en un glucosaminoglucano y un almidon para el transporte de medicamentos o marcadores fluorescentes covalentemente unidos
La invencion se refiere a coloides unidos a mediadores de transporte, que opcionalmente comprenden farmacos o marcadores fluorescentes, un proceso para su produccion, asf como una formulacion farmaceutica que contiene estos compuestos.
La union covalente con colides permite que se introduzcan sustancias en celulas del sistema inmunitario a traves de fagocitosis que, sin esta modificacion, no senan absorbidas, o solo en cantidades insignificantes. En el documento EP 1230935 A1 se describe la union qmmica de sustancias medicamente activas a un polisacarido para formar un enlazador. De forma similar, en el documento WO2007122269 se unen sustancias medicamente activas a complejos polisacarido-quitina o polisacarido-quitosano mediante la formacion de un enlazador. La absorcion de sustancias mediante celulas correspondientemente especializadas del sistema reticulohistiodtico se ha demostrado para una amplia variedad de colides y partmulas. Sin embargo, la introduccion de moleculas mayores en celulas del cuerpo no especializadas en fagocitosis representa un problema. Ademas, las partmulas y coloides fagocitadas por macrofagos tras la absorcion en las celulas son captadas muy rapidamente por los lisosomas, donde son degradadas por una variedad de enzimas ltticas. El potencial enzimatico de los lisosomas es alto; una variedad de sustancias medicas se degrada correspondientemente rapidamente mediante las enzimas lisosomicas. De Chlamydia trachomatis se sabe que esta bacteria es absorbida por celulas epiteliales eucariotas sin ser degradada enzimaticamente en los lisosomas. Esta absorcion se puede disminuir significativamente mediante la presencia de heparinas o sulfato de heparina. Stephens et al. (Infection and Immunity, Marzo 2000, p. 1080-1085, Vol. 68, No. 3) muestran que este efecto se basa en el bloqueo del dominio de union a heparina.
Por el contario, los autores muestran que microesferas de poliestireno son absorbidas en celulas eucariotas mediante endocitosis tras ser recubiertas con heparina. La heparina misma se une a una variedad de enzimas. Pacientes con una actividad superoxido dismutasa aumentada en suero sangumeo con frecuencia muestran una variante mutante de la enzima (CHU et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006;26:1985).
La variante mutada (R213G) contiene en la posicion 213 en lugar del aminoacido arginina una glicina. Por tanto, la union de la enzima a heparina no es posible. Los pacientes afectados muestran, por tanto, una actividad aumentada para la enzima, porque la enzima aumenta en suero y no esta presente en las celulas. Para los portadores, este defecto genico significa un riesgo 2,3 veces aumentado para la aparicion de enfermedades coronarias isquemicas. El documento EP 083 768 A1 describe conjugados heparina-protema directos en los que la aldosa terminal de la heparina se une al grupo amino N-terminal de una serpina, para reforzar el efecto de las serpinas sobre la coagulacion de la sangre y los smdromes de dificultad respiratoria. Tras el acoplamiento a heparinas, protemas y enzimas se eliminan rapidamente del suero. Las protemas pequenas por debajo de 70 kDa desaparecen ya durante el primer paso renal casi por completo. Ademas, para una gama completa de protemas se conocen problemas relativos a la estabilidad y solubilidad, que pueden influirse favorablemente mediante la union covalente a un polisacarido soluble en agua.
La heparina pertenece al grupo de glucosaminoglucanos que consisten en cadenas lineales de unidades de disacarido sulfatadas. Cada unidad de disacarido consiste en un acido hexuronico que esta variablemente compuesto de acido glucuronico o iduronico y 2-amino-2-desoxi-D-glucosa o N-sulfo-D-glucosamina. Como polisacaridos, la heparina y los glucosaminoglucanos tienen un grupo aldehfdo libre en el extremo terminal. La heparina existe intracelularmente casi exclusivamente en celulas cebadas. Sin embargo, las heparinas muy sulfatadas -sulfatos de heparina- se encuentran casi en cualquier lugar de las membranas celulares de mairnferos superiores, en cualquier organo.
El efecto anticoagulante de la heparina se basa principalmente en su afinidad por el inhibidor de serina proteasa antitrombina III. La unidad de heparina mas pequena que posee este efecto sobre AT III, comprende 5 unidades de sacarido con un grupo 3-O-sulfato en el grupo glucosamina. Este pentasacarido puede formar un complejo heparina ATIII que inhibe el factor de coagulacion Xa. Tambien se puede inhibir la trombina mediante la union a estructuras espedficas de heparina que, sin embargo, no estan presentes en un pentasacarido que solo tiene 5 unidades de sacarido. Para la inhibicion de trombina se necesitan compuestos de heparina con al menos 18 unidades de sacaridos.
El tamano de la molecula y el grado de sulfatacion tienen importancia cntica no solo en el efecto selectivo de la heparina sobre factores de coagulacion, sino tambien sobre la interaccion con una variedad de citoquinas y factores de crecimiento del cuerpo. Una interaccion de heparina con el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) requiere un numero minimo de 18 unidades de glucosaminoglucano con una sulfatacion espedfica de un atomo de oxfgeno localizado en C2. Las heparinas sulfatadas desde 8 unidades de sacaridos muestran un efecto inhibidor en la angiogenesis. Para estos octasacaridos sulfatados se discute una obstruccion de la formacion de vasos sangumeos en celulas tumorales. Al mismo tiempo, estas heparinas no parecen tener efecto sobre la coagulacion sangumea. El tamano de la molecula y las caractensticas qmmicas como el numero y localizacion de los grupos sulfato, carboxilo y
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amino tienen influencia decisiva sobre el efecto de las heparinas. Los grupos sulfato y en segundo lugar los grupos carboxilo de los grupos iduronico y glucuronico producen que la heparina sea una de las moleculas mas fuertemente electronegativamente cargada en mairnferos. El tamano de la molecula, as^ como la cantidad y posicion de los grupos sulfato y carboxilo producen un patron de carga espedfico o una distribucion de carga espedfica de las moleculas de heparina. La distribucion especifica de carga desempena un papel crucial en la afinidad de los compuestos no solo por protemas y proteasas activas en la coagulacion, sino tambien sobre los dominios de union a heparina de celulas endoteliales. La funcion mediadora de transporte de las heparinas, que se muestra en membranas celulares, es incluso mas dependiente de la estructura de carga del glucosaminoglucano. Por tanto, la incorporacion covalente de heparinas en polisacaridos solubles en agua como mediador de transporte se diferencia esencialmente de la incorporacion de sustancias medicamente activas. Si es posible, la heparina se debe acoplar al coloide de tal modo que una posicion de union con un numero definido de unidades de disacarido y cargas coincida estereoselectivamente con los dominios de union a heparina de las celulas. Esto significa que ese segmento de la heparina permanece qmmicamente no unido y, ademas, no estorbada estericamente por las moleculas restantes. Como con el efecto espedfico de la heparina sobre ATIII y trombina, tambien aqrn la longitud de la cadena y el numero de acido hexouronico sulfatado y aminodesoxiglucosa que sobresalen libremente del polisacarido tienen una gran importancia. Ademas, hay indicaciones de que segmentos de la molecula de heparina relevantes para los dominios de union a heparina se encuentran mas bien en el medio de la molecula. La parte de la molecula utilizada para la asociacion descrita con los dominios de union esta, debido a los grupos carboxilo y sulfato, muy electronegativamente cargada. El bloqueo o perturbacion de estos patrones de carga estereoespedficamente relevantes mediante la union covalente con el polisacarido por medio de un enlazador se debe prevenir para estos sitios, si es posible.
La heparina muestra, como glucosaminoglucano estrictamente lineal, para la union a otras moleculas grupos funcionales utilizables. En la region del acido iduronico y glucuronico hay grupos carboxilo en C6. En C2 y C3 y C1 de la primera unidad de sacarido se encuentran grupos hidroxilo. Uno de cada dos grupos sacaridos tiene un grupo amino en el atomo C2. Este grupo amino y el grupo carboxilo pueden estar sulfatados. Por ultimo, la heparina tiene en el extremo terminal un grupo aldehfdo.
Se sabe que las mutaciones puntuales en algunos genes que codifican protemas producen una sustitucion de acidos diaminomonocarboxflicos por otros aminoacidos. En algunos de estos casos (superoxido dismutasa) este cambio de la secuencia de aminoacidos va acompanado por la perdida de la capacidad de unirse a sulfatos de heparina, por lo cual la protema ya no se transporta a la celula. Estos resultados tambien demuestran que la incorporacion de heparinas a macromoleculas como mediador de transporte, es decir, con el fin de regular el paso a traves de membranas celulares, depende de las condiciones de regioselectividad en la parte de la macromolecula. La perdida de grupos amino no unidos en enlaces peptfdicos significa aqrn la perdida de la capacidad de la incorporacion del mediador de transporte heparina. En la tecnologfa medica, con la union covalente inespedfica a heparina con frecuencia se busca prevenir la formacion de coagulos sangumeos en implantes.
Para la introduccion de sustancias medicamente activas en organos y sistemas celulares espedficos del cuerpo se deben cumplir las siguientes condiciones:
1. La absorcion del medicamento unido se realiza tambien en celulas que no estan especializadas en fagocitosis.
2. Despues del paso a traves de la membrana celular externa el medicamento unido no debe ser absorbido por los lisosomas, ni ser degradado enzimaticamente.
3. El complejo del medicamento, que consiste en un medicamento que esta qmmicamente unido a un mediador de transporte y/o a un coloide, debe ser soluble en agua y circular en la sangre durante un tiempo lo suficientemente largo.
4. El complejo del medicamento no debe tener efecto sobre la coagulacion sangumea.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que la union de un mediador de transporte con un coloide (compuesto coloide activo) resuelve los problemas anteriores y sirve, especialmente, como sistema de transporte adecuado para medicamentos y/o marcadores fluorescentes covalentemente unidos al mismo. Esto vale especialmente con la union estereoselectiva de coloide y mediador de transporte. Ademas, se ha encontrado sorprendentemente, que el producto de union se puede unir a dominios de union unidos a membrana e intracelulares, cuando estas estructuras estereoespedficas del mediador de transporte-coloide-compuesto permanecen libres para la asociacion y union a dominios de union celulares.
Un objeto de la presente invencion es un compuesto de formula general (I)
(T-Z)n-P (I),
en donde
• T es un glucosaminoglucano como mediador de transporte,
• P es un compuesto coloide activo, seleccionado de hidroxilalquilalmidon y carboxialquilamidon,
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• Z es un primer enlazador, mediante el cual T y P se unen covalentemente, y
• n es un numero entero, que es al menos 1,
y en donde el mediador de transporte T y/o el coloide P tienen m grupos -(L-A), en donde
• A es una sustancia medicamente activa o un marcador fluorescente,
• L es un segundo enlazador, mediante el cual se une covalentemente P con A, o mediante el cual se une covalentemente T con A, y
• m es numero entero, que al menos es 1.
La sustancia medicamente activa A se selecciona del grupo que consiste en antibioticos, agentes quimioterapeuticos, agentes citostaticos y sustancias citotoxicas.
Preferiblemente, el mediador de transporte T tiene al menos un sitio de union para la asociacion a dominios de union celulares.
Segun la invencion, los mediadores de transporte T se diferencian de los coloides P.
Los mediadores de transporte T en el marco de la presente invencion fomentan la absorcion en celulas.
Como mediadores de transporte T especialmente adecuados han destacado los glucosaminoglucanos o derivados de glucosaminoglucanos.
Por tanto, en una forma de realizacion preferida el mediador de transporte T se selecciona del grupo que consiste en heparina y sulfato de heparina, especialmente heparina o sulfato de heparina con menos de 6 unidades de sacaridos. Las heparinas con menos de 6 unidades de sacaridos como mediadores de transporte tienen la ventaja particular que la posible aparicion de induccion de autoanticuerpos se puede evitar sustancialmente con estas heparinas.
El compuesto coloide activo P (en lo siguiente tambien simplemente llamado “coloide P”) preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en almidones y almidones modificados.
Los almidones se pueden modificar, por ejemplo, mediante hidroxialquilacion o esterificacion. Ademas, los almidones tambien se pueden aminar, por ejemplo, mediante aminacion reductora.
Sorprendentemente se encontro que mediante la aminacion del coloide P por medio de aminacion reductora, se pueden producir coloides aminados, especialmente almidones modificados, tal como hidroxietilalmidon aminado o carboximetilalmidon aminado, que se pueden incorporar a los mediadores de transporte con mayor estereoselectividad de modo que el compuesto resultante es muy similar a los compuestos absorbidos por las celulas del cuerpo de los complejos de mediadores de transporte.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion la union del mediador de transporte y el coloide se produce estereoselectivamente. Ademas, se prefiere si la union de la sustancia medicamente activa o del marcador fluorescente con el coloide y/o el mediador de transporte tambien se produce estereoselectivamente.
En una forma de realizacion preferida el coloide P se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilalmidones, almidones esterificados, carboxialquilalmidones, hidroxialquil-carboxialquilalmidon, hidroxialquilalmidon aminado, hidroxialquil-carboxialquilalmidon aminado y carboxialquilalmidon aminado.
Preferiblemente los carboxialquilalmidones se seleccionan de carboximetilalmidon y carboxietilalmidon.
Ventajosamente, tambien se pueden incorporar en el coloide otros residuos especiales que permiten una union qmmica de la sustancia medicamente activa o el marcador fluorescente o tambien del mediador de transporte, por ejemplo, biotina, aminoacidos o residuos que tienen grupos sulfuro, como cistema.
Mas preferiblemente, segun la presente invencion el coloide P es un almidon modificado seleccionado del grupo que consiste en hidroxietilalmidon o hidroxietilalmidon aminado, especialmente un hidroxietilamidon que se ha aminado mediante aminacion reductora.
Los grupos hidroxialquilo en el hidroetilalmidon (HES) se han introducido en la molecula para impedir la degradacion enzimatica del almidon en suero y para mejorar la solubilidad en agua. El grado de sustitucion DS se define como la proporcion del numero total de unidades monomericas sustituidas respecto al numero total de unidades monomericas. En lo que sigue, se especifica un grado de sustitucion DS cuando se introducen sustituyentes.
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En una forma de realizacion adicional de la presente invencion el compuesto coloide activo tiene un peso molecular medio de 20000 a 800000 Dalton, preferiblemente de 25000 a 500000 Dalton, especialmente de 30000 a 200000.
El grado de sustitucion DS de los almidones modificados, especialmente el hidroxietilalmidon, esta preferiblemente entre 0,2 y 0,8, especialmente entre 0,3 y 0,6.
Como el medicamento A se consideran todas las sustancias que a traves de un enlazador L se pueden incorporar al coloide y/o el mediador de transporte T.
Los compuestos segun la invencion se pueden unir opcionalmente con sustancias medicamente activas o marcadores fluorescentes. Preferiblemente, la sustancia medicamente activa se elige del grupo que consiste en antibioticos, agentes quimioterapeuticos, agentes citostaticos y sustancias citotoxicas.
Los marcadores fluorescentes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en isotiocianato de fluorescema (FITC), ficoeritrina, rodamida y 2-aminopiridina.
Ademas de sustancias medicamente activas puras los marcadores fluorescentes, por ejemplo, isotiocianato de fluorescema, tambien se pueden emplear terapeuticamente junto con el complejo mediador de transporte-coloide. Se sabe que algunos tumores expresan dominios de union unidos a membrana en mayor numero, por ejemplo, para ganar acceso al sistema vascular (receptores de FGF). El marcaje de complejos mediador de transporte-coloide segun la invencion espedficos para estos dominios de union con marcadores fluorescentes como isotiocianato de fluorescema (A N. De Belder, K. Granath: Preparation and Properties of fluorescein-labelled dextrans, Carbohydrate Research, 30 (1973) 375-378) permite al cirujano identificar opticamente partes de organos que tienen un numero mayor de celulas que muestran estos dominios de union despues de la inyeccion de tal compuesto (Imagenologfa de fluorescencia de infrarrojo cercano, NIRF).
En el compuesto segun la formula (I), (T-Z)n-P, el mediador de transporte T esta unido covalentemente a traves de un primer grupo enlazador L al coloide P. En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, el enlazador Z es un grupo funcional, seleccionado del ester de acido carboxflico, amida de acido carboxflico, uretano, eter y amina o comprende al menos uno de tales grupos funcionales. Especialmente preferido, la union qmmica covalente de T a P a traves del enlazador Z es reversible, es decir, se puede cortar de nuevo sin dificultad, por ejemplo, enzimaticamente.
El segundo enlazador L, mediante el cual el coloide P se une covalentemente a la sustancia medicamente activa o al marcador fluorescente o mediante el cual el mediador de transporte se une covalentemente a la sustancia medicamente activa o al marcador fluorescente, tambien corresponde en su funcion y diseno al primer marcador Z. Para el enlazador L es especialmente ventajoso si este se puede cortar de nuevo sin dificultad, por ejemplo, enzimaticamente, mediante lo cual se produce la liberacion de la sustancia medicamente activa y/o del marcador fluorescente.
La formacion del enlazador Z o L se puede producir mediante los metodos descritos en el estado de la tecnica para la formacion de esteres de acidos carboxflicos, amidas de acidos carboxflicos, uretanos, eteres y aminas.
En una forma de realizacion preferida el compuesto segun la invencion es obtenible mediante la reaccion de al menos de un
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
• o grupo saliente nucleofilo
libre del colide P correspondiente con un grupo hidroxilo (-OH)
libre del mediador de transporte T correspondiente, para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
En una forma de realizacion adicional de la presente invencion el compuesto segun la invencion es obtenible mediante la reaccion de al menos un
• grupo hidroxilo (-OH)
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libre del coloide P correspondiente, con un
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
• o grupo saliente nucleofilo
libre del mediador de transporte T correspondiente, para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
En una forma de realizacion adicional de la presente invencion el compuesto segun la invencion es obtenible mediante la reaccion de al menos un
• grupo amino (-NH2)
libre del coloide P correspondiente, con un
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
• o grupo saliente nucleofilo
libre del mediador de transporte T correspondiente, para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Ademas, en una forma de realizacion preferida el compuesto segun la invencion es obtenible mediante la reaccion de al menos de un
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
• o grupo saliente nucleofilo
libre del coloide P correspondiente, con un
• grupo amino (-NH2)
libre del mediador de transporte T correspondiente, para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Especialmente preferido el compuesto segun la invencion es obtenible mediante la reaccion de al menos un
• grupo hidroxilo (-OH) o
• grupo amino (-NH2)
libre del coloide P correspondiente, con un
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
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libre del mediador de transporte T correspondiente, para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
En el marco de la presente invencion los grupos salientes nucleofilos se seleccionan preferiblemente del grupo de haluros y tosilatos.
Ademas, los compuestos segun la invencion son obtenibles mediante la reaccion de una diamina de la formula general II
R1(-NH2)2 (II),
en donde R1 se selecciona de
• un enlace sencillo
• restos hidrocarbonados lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22 atomos de carbono,
• grupos arilo, arilo-alquilo de C1-C4 y arilo-alquenilo de C2-C6 con 5 a 12 atomos de carbono en el residuo arilo, que opcionalmente estan sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6, o
• grupos heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-C4 y heteroarilo-alquenilo de C2-C6 con 3 a 8 atomos de carbono en el residuo heteroarilo, y uno o dos heteroatomo(s) seleccionado(s) de N, O y S, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6,
con un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
• o grupo saliente nucleofilo
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Las diaminas adecuadas son, por ejemplo, 1,2-diaminoetano, 1,2- o 1,3-diaminopropano, 1,2-, 1,3- o 1,4- diaminobutano, 1,5-diaminopentano, 2,2-dimetil-1,3-diaminopropano, hexametilendiamina, 1,7-diamino-heptano, 1,8-diaminooctano, trimetil-1,6-diaminohexano, 1,9-diaminononano, 1,10-diaminodecano, 1,12-diaminododecano, 1,2-diaminociclohexano, 1,4-diaminociclohexano, 1,3-ciclohexanbis(metilamina), 1,2-fenilendiamina, 1,3- fenilendiamina, 1,4-fenilendiamina, 4,4'-etilendianilina, 4,4'-metilendianilina, 4,4'-diaminoestilbeno, 4,4'-tiodianilina, 4- aminofenildisulfuro, 2,6-diamino-piridina, 2,3-diaminopiridina, 3,4-diaminopiridina, 2,4-diaminopirimidina, 4,5-di- aminopirimidina, 4,6-diaminopirimidina.
Ademas, en una forma de realizacion adicional de la presente invencion los compuestos segun la invencion se pueden obtener mediante la reaccion de un diol de la formula general III
R2(-OH)2 (III),
en donde R2 se selecciona de
• restos hidrocarbonados lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 2 a 22 atomos de carbono,
• grupos arilo, arilo-alquilo de C1-C4 y arilo-alquenilo de C2-C6 con 5 a 12 atomos de carbono en el residuo arilo, que opcionalmente puede estar sustituido con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6, o
• grupos heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-C4 y heteroarilo-alquenilo de C2-C6 con 3 a 8 atomos de carbono en el residuo heteroarilo, y uno o dos heteroatomo(s) seleccionado(s) de N, O y S, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6,
con un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo isocianato (-NCO)
• grupo carboxilo (-COOH),
• grupo haluro de acido carboxflico (-CO-A, con A = Cl, Br o I),
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• grupo alquilencarboxilo (-(CH2)q-COOH, con q = 1-10),
• grupo ester (-COOR con R = residuo organico),
• grupo epoxi,
• o grupo saliente nucleofilo
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Los dioles adecuados son, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, y neopentilglicol, pentanodiol-1,3,5- metilpentanodiol-1,5, bisfenol A, 1,2- o 1,4-ciclohexanodiol, caprolactonadiol (producto de reaccion de caprolactona y etilenglicol), bisfenoles hidroxialquilados, trimetilolpropano, trimetiloletano, pentaeritritol, hexanodiol-1,6, hepatanodiol-1,7, octanodiol-1,8, butanodiol-1,4, 2-metiloctanodiol-1,8, nonanodiol-1,9, decanodiol-1,10, ciclohexanodimetilol, di-, tri- y tetraetilenglicol, di-, tri- y tetrapropilenglicol, polietilen- y polipropilenglicoles con un peso molecular medio de 150 a 15.000.
En una forma de realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos segun la invencion son obtenibles mediante la reaccion de un acido dicarboxflico de la formula general (IV)
R3(-COOH)2 (IV),
en donde R3 se selecciona de
• un enlace sencillo
• restos hidrocarbonados lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22 atomos de carbono,
• grupos arilo, arilo-alquilo de C1-C4 y arilo-alquenilo de C2-C6 con 5 a 12 atomos de carbono en el residuo arilo, que opcionalmente estan sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6, o
• grupos heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-C4 y heteroarilo-alquenilo de C2-C6 con 3 a 8 atomos de carbono en el residuo heteroarilo, y uno o dos heteroatomo(s) seleccionado(s) de N, O y S, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6,
con respectivamente un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo amino (-NH2),
• o grupo hidroxilo (-OH),
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Los acidos dicarboxflicos adecuados son, por ejemplo, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido glutarico, acido adfpico, acido pimelico, acido azelaico, acido sebacico, acido maleico, acido fumarico, acido sorbico, acido ftalico, acido tereftalico, acido isoftalico o acido agarico.
Especialmente, los compuestos segun la invencion tambien se pueden obtener mediante reaccion de un haluro de acido dicarboxflico de formula general (V)
R4(-CO-A)2 (V),
en donde A = Cl, Br o I y R1 se selecciona de
• un enlace sencillo
• restos hidrocarbonados lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22 atomos de carbono,
• grupos arilo, arilo-alquilo de C1-C4 y arilo-alquenilo de C2-C6 con 5 a 12 atomos de carbono en el residuo arilo, que opcionalmente estan sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6, o
• grupos heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-C4 y heteroarilo-alquenilo de C2-C6 con 3 a 8 atomos de carbono en el residuo heteroarilo, y uno o dos heteroatomo(s) seleccionado(s) de N, O y S, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6,
con un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo amino (-NH2),
• o grupo hidroxilo (-OH),
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
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Ademas, en una forma de realizacion preferida adicional los compuestos segun la invencion son obtenibles mediante la reaccion de un diester de formula general (VI)
R5(-COOR')2 (VI),
en donde R' es un grupo alquilo de C1-10 y R5 se selecciona de
• un enlace sencillo
• restos hidrocarbonados lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22 atomos de carbono,
• grupos arilo, arilo-alquilo de C1-C4 y arilo-alquenilo de C2-C6 con 5 a 12 atomos de carbono en el residuo arilo, que opcionalmente estan sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6, o
• grupos heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-C4 y heteroarilo-alquenilo de C2-C6 con 3 a 8 atomos de carbono en el residuo heteroarilo, y uno o dos heteroatomo(s) seleccionado(s) de N, O y S, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6,
con respectivamente un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo amino (-NH2),
• o grupo hidroxilo (-OH),
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Mas preferiblemente, los compuestos segun la invencion son obtenibles mediante la reaccion de un diisocianato de formula general (VII)
R6(-NCO)2 (VII),
en donde R6 se selecciona de
• restos hidrocarbonados lineales o ramificados, saturados o insaturados, alifaticos o alidclicos con 1 a 22 atomos de carbono,
• grupos arilo, arilo-alquilo de C1-C4 y arilo-alquenilo de C2-C6 con 5 a 12 atomos de carbono en el residuo arilo, que opcionalmente estan sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6, o
• grupos heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C1-C4 y heteroarilo-alquenilo de C2-C6 con 3 a 8 atomos de carbono en el residuo heteroarilo, y uno o dos heteroatomo(s) seleccionado(s) de N, O y S, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C2-C6,
con respectivamente un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo amino (-NH2),
• o grupo hidroxilo (-OH),
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
Los diisociantos adecuados son, por ejemplo, diisocianato de toluileno, disocianato de bitoluileno, disocianato de dianisidina, disocianato de tetrametileno, disocianato de hexametileno, disocianato de m-fenileno, disocianato de m- xilileno, disocianato de alquilbenzol de C1-C6, 2,4-disocianato de 1-clorobenzol, disocianato de ciclohexilmetano, 4,4'-disocianato de 3,3'-dimetoxidifenilmetano, 2,4-disocianato de 1-nitrobenzol, 2,4-disocianato de 1-alcoxibenzol, disocianato de etileno, disocianato de propileno, 1,2-disocianato de ciclohexileno, disocianato de 3,3'-dicloro-4,4'- bifenileno, disocianato de difenileno, disocianato de 2-clorotrimetileno, 1,2-disocianato de butileno, disocianato de etilideno, 4,4'-disocianato de difenilmetano, disocianato de difeniletano, disocianato de 1,5-naftaleno, disocianato de ciclohexano y disocianato de isoforona.
En particular preferiblemente, el compuesto segun la invencion es obtenible mediante la reaccion de un diepoxido con respectivamente un grupo funcional libre del mediador de transporte T correspondiente y al menos un grupo funcional libre del coloide P correspondiente, que respectivamente se seleccionan independientemente entre sf de
• grupo amino (-NH2),
• o grupo hidroxilo (-OH),
para formar el enlazador Z, en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A).
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En particular 1,2,3,4-diepoxibutano o 1,2,7,8-diepoxioctano, han demostrado ser diepoxidos adecuados.
Particularmente ventajosos son los compuestos producidos en los que la union del mediador de transporte T y el coloide P se produce mediante una aminacion reductora. Por tanto, los compuestos segun la invencion que se pueden obtener mediante la aminacion reductora de un coloide P que presenta grupos amino libres (-NH2) con un mediador de transporte T, que tiene al menos un grupo aldetudo o ceto y en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos -(L-A), son especialmente preferidos.
En el presente documento, el coloide P que tiene grupos amino se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en almidon aminado, hidroxialquilalmidon aminado, hidroxialquilcarboxialquilalmidon aminado y carboxilalquilalmidon aminado. En particular preferiblemente es hidroxialquilalmidon aminado que, por ejemplo, se puede obtener el mismo mediante aminacion reductora.
Mas preferiblemente, los coloides P unidos con los mediadores de transporte T mediante aminacion reductora, incluyen mediadores de transporte seleccionados del grupo de heparina o derivados de heparina.
En una forma de realizacion especialmente preferida de la presente invencion el mediador de transporte T es heparina y el coloide P un hidroxietilalmidon y el primer enlazador Z un grupo -NH.
Como ya se ha discutido anteriormente, el segundo enlazador L es preferiblemente un grupo funcional seleccionado de ester de acido carboxflico, amida de acido carboxflico, uretano, eter y amina o comprende uno de tales grupos funcionales.
Ademas, tambien se pueden unir varios coloides P a traves de la molecula del enlazador L y/o Z para formar grupos mayores. Esta reaccion se puede producir en competencia con la union de A y/o T al coloide P. Segun la invencion, la proporcion de estas reacciones competitivas se pueden influir mediante la modificacion adecuada del proceso usado. Esto se puede hacer lo mas sencillamente modificando las proporciones de los reactivos y sustratos utilizados, asf como modificando el peso molecular del coloide. Ademas, las condiciones de reaccion como temperatura, presion y catalizadores tambien influyen la relacion de ambas reacciones.
El coloide P puede tener uno o varios mediadores de transporte T unidos a traves del primer enlazador Z. El numero de mediadores de transporte T unidos con el coloide P se define mediante el parametro n. En una forma de realizacion preferida de la presente invencion n es un numero entero entre 1 y 10000, preferiblemente 2 y 1000, mas preferiblemente entre 5 y 500, en especial entre 10 y 100.
En una forma de realizacion preferida adicional de la presente invencion, el mediador de transporte T y/o el coloide P se unen covalentemente, a traves del segundo enlazador L, con A, es decir, la sustancia medicamente activa o el marcador fluorescente. Por tanto, en una forma de realizacion preferida de la presente invencion el parametro m es un numero entero de al menos 1, preferiblemente m es un numero entero entre 1 y 10.000, mas preferiblemente entre 2 y 1000, aun mas preferiblemente entre 5 y 500, especialmente entre 10 y 100.
Un objeto adicional de la presente invencion es una formulacion farmaceutica que comprende el compuesto segun la invencion.
La formulacion farmaceutica segun la invencion es preferiblemente una formulacion acuosa y mas preferiblemente inyectable. Preferiblemente el compuesto segun la invencion esta a una concentracion desde el 0,0001 hasta el 50% en peso, especialmente del 0,01 al 10% en peso, por ejemplo, del 0,1 a 5,5% en peso, respectivamente basado en la composicion total.
Un objeto adicional de la presente invencion es un proceso para producir el compuesto segun la invencion mediante la union de un mediador de transporte T con un compuesto coloide activo P para formar un enlazador Z, a traves del cual T y P se unen covalentemente entre sf y en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m residuos de -(L-A). El significado de T, P, Z, L y A coincide con las definiciones anteriormente mencionadas.
En una forma de realizacion preferida del proceso segun la invencion la union del mediador de transporte T con el coloide P se efectua mediante aminacion reductora.
En el presente documento, se prefiere que, en un primer paso el coloide P que se selecciona del grupo que consiste en almidon aminado, hidroxialquilalmidon aminado, hidroxicarboxialquilalmidon aminado y carboxialquilalmidon aminado se hace reaccionar con un mediador de transporte T, seleccionado del grupo de heparinas o derivados de heparina, en presencia de un agente reductor.
Preferiblemente el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en LiAlH4, LiBH4, NaBH4 y NaBCNH3.
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En una forma de realizacion preferida adicional del proceso de produccion segun la invencion, se efectua en primer lugar en un paso preliminar una aminacion reductora de un almidon modificado, preferiblemente un hidroxialquilalmidon o carboximetilalmidon. La aminacion reductora se efectua ventajosamente con amoniaco o hidroxido de amonio en presencia de un catalizador. Esta reaccion, preferiblemente, se efectua en una atmosfera de hidrogeno a presion elevada, por ejemplo, de 10 a 300 bar, preferiblemente de 20 a 100 bar y a temperaturas en un intervalo de 50 a 300°C, preferiblemente de 80 a 200°C. Como catalizadores se usan mquel Raney o catalizadores de mquel o cobalto/mquel. El almidon modificado aminado obtenido de esta manera se puede unir posteriormente con un mediador de transporte, por ejemplo, un glucosaminoglucano, en una reaccion de aminacion reductora adicional.
En una forma de realizacion preferida adicional del proceso segun la invencion, el mediador de transporte T, preferiblemente el glucosaminoglucano, especialmente la heparina o el derivado de heparina, en un primer paso se aplica a un soporte electricamente cargado. Posteriormente, se realiza la reaccion de acoplamiento adicional con el coloide P, en donde el mediador de transporte T se deja sobre el soporte cargado. La aplicacion del mediador de transporte sobre el soporte cargado ha demostrado ser ventajosa, ya que las regiones ionicas cargadas del mediador de transporte T, especialmente la heparina o un derivado de heparina se orientan hacia el soporte de carga y, por tanto, estas regiones apenas son accesibles para la reaccion de acoplamiento con el coloide P. Por tanto, con este proceso se pueden obtener selectivamente dominios de union espedficos del mediador de transporte.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion se utilizan como mediador de transporte heparina o un derivado de heparina y como coloide hidroxietilalmidon o carboximetilalmidon.
Preferiblemente, la parte de la molecula de heparina prevista para la asociacion con los dominios de union a heparina se asocia con un cuerpo preferiblemente nanoestructurado, mas preferiblemente cargado positivamente y se mantiene libre de la union covalente en la molecula de hidroxietilalmidon y/o carboximetilalmidon. Por ejemplo, para este fin, se puede cubrir una placa de cobre con un aislante y liberar en posiciones seleccionadas de la capa aislante con un laser. Es particularmente ventajoso si las estructuras de carga de los dominios de union a heparina se pueden detectar por microscopfa electronica de barrido y los patrones de carga correspondientes marcar para la inmovilizacion de las moleculas de heparina en la capa aislante. Tambien se puede usar microscopfa electronica de barrido para introducir patrones de carga adecuados en la capa aislante del cuerpo de asociacion. El experto en la materia conoce usos correspondientes de la tecnologfa laser. La aplicacion del mediador de transporte en una superficie cargada tambien se puede efectuar directamente mediante aplicacion en otras moleculas positivamente cargadas. Para ello son particularmente adecuados polfmeros fuertemente cargados positivamente, que estan presentes como pelmula y polication en las condiciones de reaccion de las smtesis segun la invencion. Entre los enlazadores que reaccionan en condiciones de reaccion alcalinas esta presente, por ejemplo, quitosano como polication, con el que la heparina se asocia facilmente. Aqu se debe advertir que, en la union covalente de la heparina con el coloide P, especialmente el hidroxietilalmidon, no se debe producir ninguna union entre un grupo funcional del quitosano con el polisacarido, sino solo entre el hidroxietilalmidon y la heparina.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1a (Union de hidroxietilalmidon acoplado con isotiocianato de fluorescema (FITC-HES) con heparina)
Se disuelven 200 mg de heparina1) en 10 ml de PBS (solucion salina tamponada con fosfato), pH 7,5 y se pipetean sobre una placa cargada positivamente con un generador de Van der Graaff. La placa se mantiene cargada durante 1 semana hasta que la solucion se seca como una pelmula. Sobre la pelmula se pipetean 0,2 ml de 1,2,7,8- diepoxioctano (ex ALFA-AESAR GmbH & Co. KG, Alemania) y se reparten por rotacion. 80 mg de hidroxietilalmidon (HES) [peso molecular medio: 50 kDa; DS = 0,4] se unen covalentemente con restos de isotiocianato de fluorescema (FITC-HES) segun el proceso descrito por DeBelder y Granath2). El FITC-HES se disuelve en 10 ml de una mezcla de 3 ml de NaOH 1 N y 7 ml de acetona y se deja gotear con agitacion sobre la placa cargada. La mezcla se ajusta a un valor de pH de 10 y en una habitacion oscurecida se agita cada 30 minutos. Despues de 12 horas la solucion se retira, se dializa contra agua destilada y posteriormente se liofiliza. El reactivo se recoge en 10 ml de PBS, pH = 7,5. En una electroforesis, el producto de union migra significativamente mas rapido que un FITC-HES sin unir a heparina.
Ejemplo 1b (Eficacia del compuesto FITC-HES-heparina del ejemplo 1a))
Se disuelven 100 mg de sustancia seca del compuesto FITC-HES-heparina sintetizado en el ejemplo 1a) en 5 ml de una solucion de NaCl al 0,9% acuosa y se inyecta i.p. a una rata Wistar. Despues de 6 horas, se sacrifico el animal con anestesia y se recogieron los organos.
Del bazo se recogio un trozo de tejido de 0,6 x 0,8 cm de tamano y se coloco en formalina durante la noche. Despues de una serie ascendente de etanol y una serie ascendente de benzoato de metilo, se prepararon secciones
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de 6-8 pm de grosor. Las preparaciones se observaron con un microscopio de fluorescencia con una longitud de onda de 450-490 nm.
Las figuras 1 y 2 muestran a un aumento de 20 veces una marcada fluorescencia de las celulas. Las regiones luminosas en las fotos demuestran la absorcion de los complejos HES-heparina marcados fluorescentemente en las celulas del tejido del bazo.
Ejemplo 2 (Union de carboximetil-hidroxietilalmidon con heparina)
Se disuelven 200 mg de heparina1) en agua destilada y se tratan como en el ejemplo 1 a). Se disuelven 10 ml de un carboximetil-hidroxietilalmidon [DS para grupos carboximetilo: 0,06 y DS para los grupos hidroxietilo: 0,34] al 0,6% en una solucion de acetona HCl 0,1 N (3 ml de HCl 0,1 N y 7 ml de acetona) y se anaden junto con 0,2 ml de 1,2,7,8-diepoxioctano y se agita.
La mezcla se ajusta a un pH entre 3 y 4 con la adicion de solucion HCl/acetona y se agita cada 30 minutos. Despues de 12 horas la solucion se retira, se dializa contra agua destilada y posteriormente se liofiliza.
Ejemplo 3 (Union de un HES aminado con heparina)
200 g de un hidroxietilalmidon (HES) [peso molecular medio Mw = 50.000; DS = 0,3] se colocan en un autoclave junto con una solucion de hidroxido de amonio al 27% y 300 g de un catalizador de mquel/cobre/cromo con una proporcion de mquel del 75%, una proporcion de cobre del 23% y una proporcion de cromo del 2%. Con la adicion de hidrogeno, se presuriza durante un periodo de 12 horas. La temperatura se ajusta a 220°C. Posteriormente, la mezcla se retira, se dializa y se liofiliza. Se disuelven 200 mg de heparina1) en 5 ml de PBS, pH = 7,5 y se pipetean en una placa de Petri cargada positivamente con un generador de Van der Graaff. Se disuelven 200 mg de hidroxietilalmidon aminado reductoramente en 10 ml de agua destilada y se anaden cuidadosamente. Despues de ello, se mezclan 0,025 g de cianoborohidruro de sodio NaBHsCN. La placa de Petri se agita cuidadosamente. Despues de 2 horas, se anaden de nuevo 0,025 mg del cianoborohidruro de sodio y se agita cuidadosamente hasta que dejan de subir burbujas. La adicion de borohidruro de sodio se repite 4 veces de la misma manera. Despues de ello, el reactivo se deja reposar durante 72 horas; por ultimo, se recoge en un exceso de PBS, pH = 7,5, se dializa y liofiliza.
Ejemplo 4 (Union de un HES aminado con heparina y posteriormente reaccion con albumina humana)
200 g de un hidroxietilalmidon (HES) [peso molecular medio Mw = 50.000; DS = 0,3] se colocan en un autoclave junto con una solucion de hidroxido de amonio al 27% y 300 g de un catalizador de mquel/cobre/cromo con una proporcion de mquel del 75%, una proporcion de cobre del 23% y una proporcion de cromo del 2%. Con la adicion de hidrogeno, se presuriza durante un periodo de 12 horas. La temperatura se ajusta a 270°C. Posteriormente, la mezcla se retira, se dializa y se liofiliza. Se disuelven 200 mg de heparina1) en 5 ml de PBS, pH = 7,5 y se pipetean en una placa de Petri cargada positivamente con un generador de Van der Graaff. Se disuelven 200 mg de hidroxietilalmidon aminado reductoramente en 10 ml de agua destilada y se anaden cuidadosamente. Despues de ello, se mezclan 0,025 g de cianoborohidruro de sodio NaBHsCN. La placa de Petri se agita cuidadosamente. Despues de 2 horas, se anaden de nuevo 0,025 mg del cianoborohidruro de sodio y se agita cuidadosamente hasta que dejan de subir burbujas. La adicion de borohidruro de sodio se repite 4 veces de la misma manera.
Despues de ello, el reactivo se deja reposar durante 24 horas. Despues de cargar de nuevo mediante el generador de Van der Graaff, se anaden 10 mg de albumina humana en 10 ml de PBS (pH = 7,5). Posteriormente, se mezclan 0,025 mg de cianoborohidruro de sodio NaBHsCN. La placa de Petri se agita cuidadosamente. La adicion de 0,025 g de cianoborohidruro de sodio NaBHsCN con posterior agitacion se repite 4 veces con y 4 veces sin un generador de Van der Graaff operativo. Por ultimo, el reactivo se recoge en un exceso de PBS, pH = 7,5, se dializa y liofiliza.
Ejemplo 5 (Union de HES con heparina a traves de hexano-1,6-diamina)
a) Tosilacion del hidroxietilalmidon
HES40 ---------------------------► TsO^o/HES40
2305-BA-100
Se resuspende HES403) (20 g) en piridina (200 ml) y se calienta a reflujo hasta que se produce una solucion transparente. Despues de ello, la solucion se enfna a 0°C y se anade cloruro de tosilo (19,4 g, 200 equ.) en porciones con agitacion y se deja que la solucion de reaccion se caliente lentamente a temperatura ambiente. Se anade acetonitrilo (500 ml) con agitacion. Inmediatamente se forma un precipitado blanco, que se filtra y se seca al vado. Se coevapora la espuma blanca obtenida 3 x con acetonitrilo, el residuo se recoge en agua destilada y se dializa 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el compuesto del tttulo como un solido incoloro (2,6
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g). El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion al de HES40 puro muestra adicionalmente senales CH aromaticas simetricas t^picas, con un desplazamiento qmmico entre 7-8 ppm que indican grupos tosilo.
b) Sustitucion de HES tosilado con enlazador amino
TsO^/\^/HES40
2305-BA-100
imagen1
imagen2
Una solucion de 2305-BA-100 (3,3 g) y hexanodiamina (10,0 g, 1000 equ.) en DMF (5 ml) se agita a 50°C durante la noche y despues de ello se echa sobre acetona (300 ml). El solido precipitado se filtra y se seca. Para la purificacion adicional, el producto crudo se disuelve en agua destilada y se dializa 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el producto de reaccion mencionado anteriormente como solido incoloro (1,5 g). El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion con heparina muestra adicionalmente senales CH2 tfpicas, con un desplazamiento qmmico entre 1-2 ppm que indican el enlazador amino.
c) Acoplamiento en EDC4) del producto de reaccion obtenido en el paso b) con HEP1)
imagen3
A una solucion de HEP (60 mg) y el producto obtenido en el paso b) (200 mg) en agua destilada (4 ml), se anade clorhidrato de EDC4) (80 mg, 100 equ.). La solucion de reaccion se agita a temperatura ambiente durante la noche y despues de ello se echa sobre acetona (5 ml). El solido precipitado se filtra y se seca. Para la purificacion adicional, el producto crudo se disuelve en agua destilada y se dializa 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el producto de union de HES y heparina mostrado en el esquema de reaccion como solido incoloro (0,11 g).
Ejemplo 6 (Union de hidroxietilalmidon con heparina a traves de hexano-1,6-diamina)
a) Acoplamiento en EDC4) de heparina (HEP) con enlazador amino
imagen4
A una solucion de HEP (1,0 g) y hexano-1,6-diamina (0,8 g, 100 equ.) en agua destilada (10 ml) se anade clorhidrato de EDC4) (14 mg, 100 equ.). La solucion de reaccion se agita a 20°C durante la noche y despues de ello se echa sobre acetona (20 ml). El solido precipitado se filtra y se seca. Por medio de LC-MS se determina que en el producto de reaccion aun existe hexanodiamina sin reaccionar. Para la purificacion adicional, el producto crudo se disuelve en agua destilada y se dializa 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el producto de acoplamiento mostrado en el esquema de reaccion como solido incoloro (0,8 g). El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion con heparina muestra adicionalmente senales CH2 tfpicas, con un desplazamiento qmmico entre 1-2 ppm.
b) Sustitucion nucleofila del producto de acoplamiento obtenido en el paso a) con el HES tosilado del ejemplo 5 paso a)
imagen5
A una suspension de 2305-AA-1 (30 mg) y 2305-BA100 (100 mg, MW: aprox. 50 kDa) en DMSO (4 ml) se inyecta Et3N (0,003 ml, 100 equ.) y se calienta a 80°C con agitacion. La mezcla de reaccion se agita durante 6 horas y despues se ello se echa sobre acetona (6 ml). El solido precipitado se filtra y se seca. El compuesto del titulo se
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obtiene como un solido ligeramente beige (0,1 g). El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion con heparina muestra adicionalmente senales CH2tipicas, con un desplazamiento qmmico entre 1-2 ppm.
Ejemplo 7 (Union de un hidroxietilalmidon aminado con heparina mediante aminacion reductora)
a) Aminacion del hidroxietilalamidon (HES)
HES40 ------------------------------ HES^—NH2
Se disuelve HES40 (5,1 g, MW: 40 kDa) en una solucion acuosa de hidroxido de amonio (100 ml, al 22%). El catalizador, que consiste en mquel (5,6 g, 325 malla), cromo (0,15 g, 100 malla) y cobre (1,8 g, 1 micrometro) se anade a la solucion. La mezcla se agita en una atmosfera de hidrogeno a 120°C en un autoclave durante 48 horas. Despues de enfriar a 20°C se filtra el catalizador y el filtrado se echa sobre etanol (20 ml). El precipitado solido se filtra, se lava con un poco de etanol/agua y se seca. Se obtiene el HES aminado como solido ligeramente azulado (1,2 g).
b) Aminacion reductora del HES aminado obtenido en el paso a) con heparina
HEP H
HES40—NH2 ----------------------------~ HES40—N
HEP
Se disuelve HEP en una solucion de tampon fosfato acuoso (5 ml, pH=7,5) y se anade gota a gota una solucion del hidroxietilalmidon aminado del paso a) (200 mg) en agua destilada (10 ml). A la solucion de reaccion se anade en intervalos de 2 horas seis veces NaCNBH3 (respectivamente 0,025 mg, de una solucion madre acuosa). La mezcla de reaccion se agita otra vez durante 2 horas a 20°C. Para la purificacion adicional el producto crudo se dializa 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el producto de union de heparina e hidroxietilalmidon aminado mostrado en el esquema de reaccion como un solido incoloro (250 mg).
Ejemplo 8 (Union de una heparina marcada fluorescentemente con un hidroxietilalmidon (HES) aminado mediante aminacion reductora)
a) Acoplamiento de heparina (HEP) con el marcador fluorescente 2-aminopiridina
imagen6
(HEP* = marcada fluorescentemente)
A una solucion de 2-amino-piridina (31,7 g, 0,33 mol, 1000 equ.) y NaCNBH3 (2,1 g, 0,033 mol, 100 equ.) en formamida (50 ml) se anade heparina (5,0 g). La suspension obtenida se agita a 37°C durante la noche, en donde lentamente se produce una solucion transparente. La solucion de reaccion se echa sobre EtOH (50 ml). El solido precipitado se filtra y se seca. El producto de acoplamiento (HEP*) mostrado en el esquema de reaccion se obtiene como solido ligeramente beige (1,3 g). El producto de acoplamiento muestra tanto en solucion acuosa como tambien como solido una fluorescencia azul-violeta intensa cuando se irradia con luz UV a 366 nm. El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion con heparina muestra adicionalmente senales CH aromaticas tfpicas, con un desplazamiento qmmico entre 6,6-7,8 ppm lo que indica sustituyentes de piridina tfpicos.
b) Union de la heparina marcada fluorescentemente (HEP*) producida en el paso a) con el hidroxietilalmidon aminado producido en el ejemplo 7 paso a) mediante aminacion reductora
HEP* h
hes40—NH2 ------------------------------ hes40— N
HEP*
Se disuelve HEP* del paso a) (200 mg, peso molecular medio: 15 kDa) en una solucion de tampon fosfato acuoso (5 ml, pH=7,5) y se anade gota a gota una solucion del HES aminado del ejemplo 7 paso a) (200 mg) en agua destilada (10 ml). A la solucion de reaccion se anade en intervalos de 2 horas tres veces NaCNBH3 (respectivamente 0,025 mg, de una solucion madre acuosa). La mezcla de reaccion se agita otra vez durante 2 horas a 20°C. Para la
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purificacion adicional el producto crudo se dializa 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el producto de union de HES aminado y heparina marcada fluorescentemente como un solido incoloro (200 mg).
El compuesto muestra tanto en solucion acuosa como tambien como solido una fluorescencia verde-amarilla intensa cuando se irradia con luz UV a 366 nm. El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion con heparina muestra adicionalmente senales CH aromaticas tfpicas, con un desplazamiento qmmico entre 7,0-7,8 ppm lo que indica sustituyentes de piridina tfpicos.
Ejemplo 9 Union del producto obtenido en el ejemplo 5 paso b) con la heparina fluorescentemente marcada del ejemplo 8 paso a) mediante acoplamiento por medio de EDC4)
imagen7
n-hep*
H
A una solucion de HEP* (ejemplo 8, paso a)) (60 mg) y el producto de reaccion del ejemplo 5, paso b) (160 mg) en agua destilada (4 ml) se anade clorhidrato de EDC (80 mg, 100 equ.). La solucion de reaccion se agita a 20°C durante la noche y despues de ello se echa sobre acetona (5 ml). El solido precipitado se filtra y seca. Para la purificacion adicional el producto crudo se disuelve en agua destilada y se liofiliza 24 horas. Despues de la evaporacion del agua se obtiene el producto de union deseado segun el esquema de formulas mostrado como un solido incoloro (0,1 g).
El compuesto muestra tanto en solucion acuosa como tambien como solido una fluorescencia verde-amarilla intensa cuando se irradia con luz UV a 366 nm. El espectro de 1H-RMN (400 MHz, D2O) en comparacion con heparina muestra adicionalmente senales CH aromaticas tfpicas, con un desplazamiento qmmico entre 7,0-7,8 ppm lo que indica sustituyentes de piridina tfpicos.
1) Heparina (tambien abreviado como HEP): se empleo la sal sodica (de cerdo, origen porcino), pH = 7, Mw medio = 12-15 kDa, fabricante: Changzhou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China.
2) A. N. De Belder y Kirsti Granath; Carbohydrate Research, 30 (1973), 375-378
3) HES40: hidroxietilalmidon con peso molecular medio Mw = 40 kDa, grado de sustitucion DS = 0,3; fabricante: Fa. BBraun, Crissier, Suiza.
4) EDC: clorhidrato de N-dimetilaminopropil-N-etilcarbodiimida.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula general (I)
    (T-Z)n-P (I)
    en donde
    • T es un glucosaminoglucano como mediador de transporte,
    • P es un compuesto coloide activo, seleccionado de hidroxialquilalmidon y carboxialquilalmidon,
    • Z es un primer enlazador, mediante el cual T y P se unen covalentemente, y
    • n es un numero entero, que es al menos 1,
    y en donde el mediador de transporte T y/o el coloide P tienen m grupos -(L-A), en donde
    • A es una sustancia medicamente activa o un marcador fluorescente,
    • L es un segundo enlazador, mediante el cual P y A se unen covalentemente, o mediante el cual T y A se unen covalentemente y
    • m es un numero entero, que es al menos 1,
    • y en donde la sustancia medicamente activa A se selecciona del grupo que consiste en antibioticos, agentes quimioterapeuticos, agentes citostaticos y sustancias citotoxicas.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado en que el mediador de transporte T es un glucosaminoglucano, que se selecciona del grupo que consiste en heparina y sulfato de heparina.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado en que el glucosaminoglucano heparina o sulfato de heparina tiene menos de 6 unidades de sacaridos.
  4. 4. Compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que el compuesto coloide activo se elige del grupo que consiste en hidroxialquilalmidones, carboxialquilalmidones, hidroxialquil- carboxialquilalmidon, hidroxialquilalmidon aminado, hidroxialquilcarboxialquilalmidon aminado y carboxialquilalmidon aminado.
  5. 5. Compuesto segun la reivindicacion 4, caracterizado en que el compuesto coloide activo se selecciona del hidroxietilalmidon o hidroxietilalmidon aminado.
  6. 6. Compuesto segun la reivindicacion 4 o 5, caracterizado en que el compuesto coloide activo tiene un peso molecular medio de 20000 a 800000 dalton, preferiblemente de 25000 a 500000 Dalton, en especial de 30000 a 200000.
  7. 7. Compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado en que el grado de sustitucion DS del hidroxietilalamidon, esta entre 0,2 y 0,8, preferiblemente entre 0,3 y 0,6.
  8. 8. Compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado en que el marcador fluorescente se selecciona del grupo que consiste en isotiocianato de fluorescema (FITC), ficoeritrina, rodamida y 2-aminopiridina.
  9. 9. Compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, obtenible mediante aminacion reductora de un coloide P que presenta grupos amino libres (-NH2), seleccionado del grupo que consiste en almidon aminado, hidroxialquilalmidon aminado, hidroxialquilcarboxialquilalmidon aminado y carboxialquilalmidon aminado, con el glucosaminoglucano como mediador de transporte T, que tiene al menos un grupo aldetudo o ceto y en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m restos -(L-A).
  10. 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, caracterizado en que el mediador de transporte es heparina o un derivado de heparina.
  11. 11. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado en que el mediador de transporte T es heparina y el coloide P es un hidroxietilalmidon y el primer enlazador Z representa un grupo -NH.
  12. 12. Formulacion farmaceutica que comprende el compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 11.
  13. 13. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 12, caracterizada en que la formulacion es acuosa e inyectable.
    10
  14. 14. Proceso para la produccion de un compuesto de la formula general (I) segun al menos una de las reivindicaciones 1-11, mediante la union de un glucosaminoglucano como mediador de transporte T con un compuesto coloide activo P, seleccionado de hidroxialquilalmidon y carboxialquilalmidon, para formar un enlazador Z, mediante el que T y P se unen covalentemente entre sf y en donde el coloide P y/o el mediador de transporte T esta unido con m restos -(L-A).
  15. 15. Proceso segun la reivindicacion 14, caracterizado en que en un primer paso el coloide P que se selecciona del grupo que consiste en almidon aminado, hidroxialquilalmidon aminado, hidroxialquilcarboxialquilalmidon aminado y carboxialquilalmidon aminado, se hace reaccionar con un mediador de transporte T, seleccionado del grupo de heparinas o derivados de heparina, en presencia de un agente de reduccion, seleccionado del grupo que consiste en LiAlH4, LiBH4, NaBH4 y NaB^CN.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1267834A4 (en) 2000-03-29 2003-08-27 Aradigm Corp CATIONIC LIPOSOMES
DE10105921A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Braun Melsungen Ag An Kolloide gebundene Arzneiwirkstoffe
DE10112825A1 (de) 2001-03-16 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung
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US9173732B2 (en) 2006-04-25 2015-11-03 The Children's Medical Center Corporation Medical devices for use in the surgical treatment of hyperproliferative diseases affecting the spinal cord
DE102006020035A1 (de) 2006-04-26 2007-10-31 B. Braun Melsungen Ag Herstellung und Verwendung von Poly(hydroxyethylstärke)chitin- und Poly(Carboxymethylstärke)chitin-Verbindungen
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