CN109939272B - 一种抗凝血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及材料学技术领域，提供了一种抗凝血材料的制备方法，包括：在表面待改性的材料表面引入粘附分子形成粘附分子层，粘附分子通过邻酚结构化合物和具活性官能团的化合物反应得到，具活性官能团的化合物具有至少一个活性官能团，活性官能团包括胺基、羟基、羧基、炔基和巯基中至少一种；向粘附分子层上的多个活性官能团接枝螯合了铜离子的有机多齿配体和肝素分子。还提供了通过上述方法制得的抗凝血抗凝血的材料，其抗凝血效果好，并且具有改善血液相容性、抑制平滑肌细胞增殖、促进内皮细胞的生长、自由基清除以及GSH响应的功能。
Description
技术领域
本发明涉及材料学技术领域，具体而言，涉及一种抗凝血材料及其制备方法。
背景技术
当血液接触类生物材料植入体内后，血浆蛋白会在材料表面吸附，生成蛋白质吸附层，而后激活血小板及引发“凝血瀑布”，形成不溶性的纤维蛋白，最终引起血栓的堵塞。诸如人工器官、心血管系统的植入物以及体外接触血液的医疗设备等血液接触材料表面一旦引发的凝血和产生血栓将引起无法挽回的严重后果。因此，赋予表面抗血栓和抗凝血的特性是很有意义的。
鉴于此，特提出本申请。
发明内容
本发明提供了一种抗凝血材料及其制备方法，旨在提供优异的抗凝血的涂层或抗凝血的材料。
本发明是这样实现的：
一种抗凝血材料的制备方法，包括：
在表面待改性的材料表面引入粘附分子形成粘附分子层，粘附分子通过邻酚结构化合物和具活性官能团的化合物反应得到，具活性官能团的化合物具有至少一个活性官能团，活性官能团包括胺基、羟基、羧基、炔基和巯基中至少一种；
向粘附分子层上的多个活性官能团接枝螯合了铜离子的有机多齿配体和肝素分子。
一种抗凝血的材料，采用上述的制备方法制得。
本发明的有益效果是：本发明通过上述设计得到的抗凝血材料的制备方法，由于通过在材料表面固定能催化NO释放的Cu离子和肝素分子，来构建具有NO释放功能的肝素化涂层，不仅可以高效可控的实现NO的稳定催化释放，赋予基底抗血小板活性，同时接枝的肝素具有抑制Xa因子和凝血酶的能力，这两种协同且互补的抗血栓机制，使高分子化合物涂层具有高度的抗凝血性能，而且由于制得的涂层表面具有肝素分子，故制得的涂层还具有改善血液相容性和抑制平滑肌增殖，而且还能促进内皮细胞的生长的效果，由于涂层表面具有铜离子，故制得的涂层还具有自由基清除和GSH响应功能。
本发明通过上述设计得到的抗凝血的材料，由于采用本发明提供的方法制得，故其抗凝血效果好，并且具有改善血液相容性、抑制平滑肌细胞增殖、促进内皮细胞的生长的效果、自由基清除以及GSH响应功能，可广泛应用于生物医疗领域。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实验例的动物实验模型图；
图2是四组导管中装载不同实验样品导管横截面照片；
图3是四组导管中装载不同实验样品的展开照片；
图4是四组导管中装载不同实验样品的内壁扫描电镜图；
图5是四组导管中装载不同实验样品的血栓质量统计图；
图6是半体内血液循环2h后各组的血液流速分析图；
图7是半体内血液循环2h后各组导管通透率分析图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种抗凝血材料的制备方法、抗凝血的涂层以及抗凝血的材料进行具体说明。
一种抗凝血材料的制备方法，包括：
在表面待改性的材料表面引入粘附分子形成粘附分子层，粘附分子通过邻酚结构化合物和具活性官能团的化合物反应得到，具活性官能团的化合物具有至少一个活性官能团，活性官能团包括胺基、羟基、羧基、炔基和巯基中至少一种；
向粘附分子层上的多个活性官能团接枝螯合了铜离子的有机多齿配体和肝素分子。
具体之制备方法如下：
S1、制备粘附分子：
将邻酚结构化合物与具活性官能团的化合物反应制得粘附分子，具活性官能团的化合物具有至少一个活性官能团，活性官能团包括胺基、羟基、羧基、炔基和巯基中至少一种。
首先将邻酚结构化合物与具活性官能团的化合物于第一缓冲溶液中反应后进行透析、冻干得粘附分子，邻酚结构化合物在第一缓冲溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，具活性官能团的化合物在第一缓冲溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL。将邻酚结构化合物与具活性官能团的化合物于第一缓冲溶液中反应时间为1秒至10天，优选为8～15h，反应温度为0～200℃，优选反应温度为5～40℃。
优选地，为了使得制备粘附分子的效率更高，邻酚结构化合物在第一缓冲溶液中的浓度为0.1～10mg/mL，更优选地，邻酚结构化合物在第一缓冲溶液中的浓度为0.5～1.5mg/mL。
优选地，为了使得制备粘附分子的效率更高，具活性官能团的化合物在第一缓冲溶液中的浓度为0.1～10mg/mL，更优选地，具活性官能团的化合物在第一缓冲溶液中的浓度为0.5～1.5mg/mL。
具体地，第一缓冲溶液为酸性缓冲溶液或中性溶液，更具体地，在本发明的各实施例中，酸性缓冲溶液优选较为常用且易得的MES缓冲溶液、EDC-NHS-MES缓冲溶液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液。需要说明的是，在本发明的其他实施例中，酸性缓冲溶液还可以是本申请文件中未提到的其他弱酸性缓冲溶液。
具体地，邻酚结构化合物包括领苯二酚及其衍生物、咖啡酸及其同系物、氢化咖啡酸及其同系物、原儿茶酚酸、二羟基苯甲酸及其衍生物和同系物、二羟基苯二甲酸及其衍生物和同系物、具有羧基官能团的邻苯二酚及其衍生物、焦棓酸、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子酸儿茶素、表没食子酸儿茶素没食子酸酯、多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、右旋多巴、没食子酸及其衍生物以及单宁酸中至少一种。
具活性官能团的化合物包括聚烯丙胺、聚丙烯酸、壳聚糖、己二胺及其同系物、己二酸及其同系物、胶原蛋白、碱性氨基酸、聚乙烯亚胺以及巯基化合物中至少一种。
S2、粘附分子初次涂覆：
将粘附分子溶解得到粘附分子溶液，粘附分子溶液浓度为0.01～100mg/mL，将表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中后得到表面附着有粘附分子溶液的材料，然后将其清洗、干燥得表面覆盖粘附分子层的材料。
具体地，将S1制得的粘附分子溶解制得粘附分子溶液，溶解该粘附分子的溶剂可以是第二缓冲液也可以是去离子水。第二缓冲溶液为碱性缓冲溶液或中性缓冲溶液，具体地，在本发明的各实施例中，碱性缓冲溶液包括以下常用且易得的：PBS缓冲溶液，Tris-HCl缓冲液、bicine缓冲液、Tricine缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。需要说明的是，在本发明的其他实施例中，碱性缓冲溶液还可以是上述未提到的其他缓冲溶液。制得的粘附分子溶液浓度为0.01～100mg/mL，为使得涂覆后制得的涂层的粘附性能更好，优选地，粘附分子溶液浓度为0.1～10mg/mL，更优选地，粘附分子溶液浓度为0.5～1.5mg/mL。
将表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中，浸泡1秒至10天，优选为8～24h，反应温度为0～200℃，优选反应温度为5～40℃。
浸泡后取出表面附着有粘附分子溶液的材料，然后将其清洗、干燥得粘附分子层以及表面覆盖粘附分子层的材料。
S3、二次涂覆：
将表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于包括第三缓冲溶液、肝素钠、可溶性铜盐以及有机多齿配体化合物的二次涂覆溶液中后得到表面附着有二次涂覆溶液的材料，然后清洗、干燥得到表面覆盖抗凝血涂层的抗凝血的材料，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，可溶性铜盐在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，有机多齿配体化合物在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL。
具体地，S2步骤得到的表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于第三缓冲溶液中，然后向第三缓冲溶液中加入肝素钠、可溶性铜盐以及有机多齿配体化合物，浸泡1秒至10天，浸泡时间优选为12～36h。浸泡后得到表面附着有二次涂覆溶液的材料，然后将表面附着有二次涂覆溶液的材料清洗、干燥得到抗凝血的涂层以及表面覆盖抗凝血涂层的抗凝血的材料。
当然，也可以是先将第三缓冲溶液、肝素钠、可溶性铜盐以及有机多齿配体化合物混合，然后再将表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于混合溶液中。
由第三缓冲溶液、肝素钠、可溶性铜盐以及有机多齿配体化合物混合形成的溶液为二次涂覆溶液，第三缓冲溶液充当溶剂。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，优选地，为使得形成的涂层表面功能分子密度更大，涂层性能更好，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.1～10mg/mL，更优选地，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.5～1.5mg/mL。可溶性铜盐在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，为使得形成的涂层表面功能分子密度更大，涂层性能更好，可溶性铜盐在二次涂覆溶液中的浓度为0.001～0.1mg/mL，更优选地，可溶性铜盐在二次涂覆溶液中的浓度为0.005～0.015mg/mL。有机多齿配体化合物在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，为使得形成的涂层表面功能分子密度更大，涂层性能更好，有机多齿配体化合物在二次涂覆溶液中的浓度为0.01～1mg/mL，更优选地，有机多齿配体化合物在二次涂覆溶液中的浓度为0.05～0.15mg/mL。
优选地，第三缓冲溶液为酸性缓冲溶液或中性溶液。优选地，酸性缓冲溶液包括常用且易得的MES缓冲液、EDC-NHS-MES缓冲溶液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液。在本发明的其他实施例中，酸性缓冲溶液还可以是本申请文件中未提到的其他弱酸性缓冲溶液。
优选地，有机多齿配体化合物包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其衍生物、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯及其同系物中至少一种。上述的有机多齿配体化合物为常用的材料，需要说明的是，在本申请文件以外的实施例中，还可包括上述两种有机多齿配体化合物以外的材料。
优选地，在本发明各实施例中选用常见且易得的可溶性铜盐，包括氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、硫酸亚铜、硝酸铜、碳酸铜、柠檬酸铜、酒石酸铜、丙酸铜和醋酸铜中至少一种。
具体地，表面待改性材料包括但不限于：金属材料：不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镍钛合金、铂及其合金、镁及其合金、铁及其合金、锌及其合金等；无机材料：二氧化钛、碳素材料(C)、硅、二氧化硅、羟基磷灰石和磷酸钙氮化硅(Si3N4)、碳化硅(SiC)、硅铝酸盐(Na2O·Al2O3·SiO2)、钙铝系(CaO·Al2O3)、生物玻璃(SiO2·CaO·Na2O·P2O5)、羟基磷灰石和磷酸钙、二氧化钛、氧化钛、氮化钛等无机材料等；高分子材料：涤纶(PET)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯(PU)、聚苯乙烯(PS)、聚乙烯醇(PVALC)、聚丙烯(PP)、聚甲醛(POM)、聚碳酸酯(PC)、聚氨酯(PU)、碳共聚物(PDC)、聚乙醇酸(PGA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乳酸(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)和聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)，聚己内酯(PCL)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚酰胺(PA)、聚二(恶)烷(PDS)、环氧树脂(Epoxy)、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸(PAA)及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，聚乙烯醇(PVA)等高分子材料等；生物医用微纳米粒子：四氧化三铁纳米粒子、(介孔)二氧化硅纳米粒子(量子点)、氧化钛纳米粒子(量子点)、氧化锌纳米粒子(量子点)；天然生物材料：可塑性淀粉基材料(PSM)、明胶(gelatin)，胶原蛋白(collagen)，透明质酸钠(sodium hyaluronate)，纤维蛋白(fibrousprotein)，海藻酸钠(sodium alginate)，琼脂糖(agarose)，丝蛋白、角质蛋白、纤维素、半纤维素、木质素、甲壳素及其衍生物等多糖、动物来源的脱细胞组织和器官(血管、瓣膜、心脏、骨、肺、韧带、膀胱、粘膜、角膜等)；人工合成多肽类水凝胶材料：聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等；以及上述材料的复合材料。
本发明提供的制备方法，通过在材料表面固定能催化NO释放的Cu离子和肝素分子，来构建具有NO释放功能的肝素化涂层，肝素分子与铜离子相互配合作用，具有很好的抗凝血的效果，其中肝素分子作为材料改性的一个主要抗凝血剂，除了具有具有抑制Xa因子和凝血酶的能力，肝素还具有多种生物学功能，适当浓度的肝素修饰表面不仅可以改善血液相容性和抑制平滑肌增殖，而且还能促进内皮细胞的生长。另一方面，NO则相当于一个抗血小板分子，抑制血小板的激活、聚集和粘附，正是NO和肝素分子通过相互协同的抗凝机制，以此构建一个模拟健康血管内壁的正常内皮细胞层高度抗血栓特性的多功能涂层材料以改善不同生物材料、抗凝血材料的生物相容性。
邻酚结构的化合物与具活性官能团的化合物反应得到的粘附分子，利用酚胺化学的协同粘附作用，通过静电自组装、共价反应和配位反应能有效的在基材表面固定合成高分子涂层，同时在基材表面引入具活性官能团的化合物上的大量富胺基/羧基/巯基/炔基官能团。利用这些活性官能团，通过静电自组装、共价反应和配位反应接枝螯合铜离子的多齿有机配体和肝素类化合物等生物活性分子。该技术制备铜离子与有机多齿配体的螯合物的肝素化涂层在亚硝基硫醇的存在下，能够催化亚硝基硫醇释放NO，实现可控的NO原位催化功能。而且NO和肝素分子两种协同的抗凝机制具有高度抗凝，抗血栓的功能，同时，该涂层还兼具抗凝，抗血栓，抑制平滑肌增殖，促进内皮细胞生长等多种生物学功能。所制备的多齿配位螯合物涂层中所含铜离子还具有还原谷胱甘肽(GSH)响应功能，因此，本发明提供的制备方法制得的涂层除了用于催化NO释放赋予涂层抗凝血功能之外，还能应用于自由基清除和GSH响应功能相关的所有领域和抗凝血生物材料相关的所有领域。
一种抗凝血的材料，采用本发明提供的制备方法制得。该凝血材料具有与上述抗凝血的涂层相同的优点。可广泛应用于生物医疗领域。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种抗凝血材料的制备方法以及抗凝血的材料进行具体说明。
实施例1
本实施例提供了一种抗凝血材料的制备方法以及抗凝血的材料。
一种抗凝血材料的制备方法，包括：
制备粘附分子：
向MES缓冲溶液中加入氢化咖啡酸和聚烯丙胺，氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为1mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液中的浓度为1mg/mL，在37℃条件下，酰胺化反应12小时，随后进行透析、冻干得到粘附分子。
初次涂覆：
将粘附分子溶解于pH为8的去离子水中制得浓度为1mg/mL的粘附分子溶液，将洁净且表面干燥的表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中，在37℃条件下，反应24小时得到表面附着有粘附分子溶液的材料，然后将该材料进行清洗干燥得到表面覆盖粘附分子层的材料。
二次涂覆：
将表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于MES缓冲溶液中，然后向MES缓冲溶液中加入肝素钠、氯化铜以及1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，37℃条件下浸泡24h。MES缓冲溶液、肝素钠、氯化铜以及1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸混合得到的溶液为二次涂覆溶液，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.1mg/mL，氯化铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.01mg/mL，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.1mg/mL。
浸泡后得到表面附着有二次涂覆溶液的材料，然后将表面附着有二次涂覆溶液的材料清洗、干燥得到本实施例提供的抗凝血的涂层以及本实施例提供的表面覆盖抗凝血涂层的抗凝血的材料。
本实施例中表面待改性材料为不锈钢材料。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为二羟基苯甲酸。第一缓冲溶液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液，二羟基苯甲酸在磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液中的浓度为0.5mg/mL，聚烯丙胺在磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液中的浓度为1.5mg/mL。反应温度为20℃，反应时间为8h。初次涂覆过程中，第二缓冲溶液为PBS缓冲溶液，粘附分子溶液浓度为0.5mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为20h，反应温度为25℃。二次涂覆过程中，第三缓冲溶液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液，可溶性铜盐为氯化亚铜。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.5mg/mL。氯化亚铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.005mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.05mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为20h。
本实施例中表面待改性材料为硅凝胶。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为氢化咖啡酸，具活性官能团的化合物为壳聚糖，第一缓冲溶液为柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液，氢化咖啡酸在柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液的浓度为1.5mg/mL，壳聚糖在柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液中的浓度为0.5mg/mL。反应温度为40℃，反应时间为15h。初次涂覆过程中，第二缓冲溶液为Tris-HCl缓冲液，粘附分子溶液浓度为3mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为8h，反应温度为5℃。二次涂覆过程中，第三缓冲溶液为柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液，可溶性铜盐为溴化铜，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为1.5mg/mL。溴化铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.015mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.15mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为12h。
本实施例中表面待改性材料为人工合成多肽类水凝胶材料。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为氢化咖啡酸，第一缓冲溶液为：柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，氢化咖啡酸在：柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中的浓度为1.2mg/mL，聚烯丙胺在：柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中的浓度为0.8mg/mL。反应温度为5℃，反应时间为9h。初次涂覆过程中，第二缓冲溶液为：bicine缓冲液，粘附分子溶液浓度为0.8mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为22h，反应温度为40℃。二次涂覆过程中，第三缓冲溶液为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，有机多齿配体化合物为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯，可溶性铜盐为溴化亚铜。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.8mg/mL。溴化亚铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.008mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯在二次涂覆溶液中的浓度为0.08mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为36h。
本实施例中表面待改性材料为四氧化三铁纳米粒子。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为二羟基苯甲酸，二羟基苯甲酸在MES缓冲溶液中的浓度为0.8mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为1.5mg/mL。反应温度为10℃，反应时间为11h。初次涂覆过程中，第二缓冲溶液为Tricine缓冲液，粘附分子溶液浓度为5mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为10h，反应温度为30℃。二次涂覆过程中，有机多齿配体化合物为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯，可溶性铜盐为碘化铜。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为1.2mg/mL。碘化铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.012mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯在二次涂覆溶液中的浓度为0.12mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为26h。
本实施例中表面待改性材料为聚酰胺。
实施例6
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为0.1mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为0.1mg/mL。反应温度为20℃，反应时间为13h。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为0.1mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为15h，反应温度为10℃。二次涂覆过程中，第二缓冲溶液为巴比妥钠-盐酸缓冲液，可溶性铜盐为碘化亚铜。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.1mg/mL。碘化亚铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.001mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.01mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为30h。
本实施例中表面待改性材料为胶原蛋白。
实施例7
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为10mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为10mg/mL。反应温度为100℃，反应时间为3天。初次涂覆过程中，第二缓冲溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液，粘附分子溶液浓度为8mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为3天，反应温度为100℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为碳酸铜。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为10mg/mL。碳酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.1mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为1mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为1秒。
本实施例中表面待改性材料为碳共聚物。
实施例8
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为0.8mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为5mg/mL。反应温度为200℃，反应时间为1秒。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为10mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为1秒，反应温度为200℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为硝酸铜。硝酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.05mg/mL。肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为5mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.5mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为10秒。
本实施例中表面待改性材料为涤纶。
实施例9
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为5mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为0.8mg/mL。反应温度为150℃，反应时间为10min。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为0.05mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为1min，反应温度为150℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为柠檬酸铜，柠檬酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.008mg/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.01mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.001mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为10min。
本实施例中表面待改性材料为碳化硅。
实施例10
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为10mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为10mg/mL。反应温度为80℃，反应时间为1min。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为0.01mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为10天，反应温度为80℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为酒石酸铜，酒石酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为1ng/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为1ng/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为1ng/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为10天。
本实施例中表面待改性材料为硅铝酸盐。
实施例11
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为100mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为100mg/mL。反应温度为60℃，反应时间为10天。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为100mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为30min，反应温度为60℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为丙酸铜，丙酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为100mg/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为100mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为100mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为48h。
本实施例中表面待改性材料为聚甲醛。
实施例12
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为50mg/mL，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为50mg/mL。反应温度为60℃，反应时间为6天。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为0.05mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为7天，反应温度为60℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为硫酸铜，硫酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为1h。
本实施例中表面待改性材料为氧化锌纳米粒子(量子点)。
实施例13
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为0.1ng/L，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为0.1ng/L。反应温度为40℃，反应时间为1h。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为50mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为7天，反应温度为60℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为醋酸铜，醋酸铜在二次涂覆溶液中的浓度为50mg/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为50mg/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为50mg/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为5天。
本实施例中表面待改性材料为动物血管。
实施例14
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为1ng/L，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为1ng/L。反应温度为40℃，反应时间为1h。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为80mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为7天，反应温度为60℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为硫酸亚铜，硫酸亚铜在二次涂覆溶液中的浓度为10ng/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为10ng/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为10ng/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为7h。
本实施例中表面待改性材料为聚L-赖氨酸。
实施例15
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程氢化咖啡酸在MES缓冲溶液中的浓度为10ng/L，聚烯丙胺在MES缓冲溶液的浓度为10ng/L。反应温度为40℃，反应时间为1h。初次涂覆过程中，粘附分子溶液浓度为80mg/mL。表面待改性材料浸泡于粘附分子溶液中浸泡时间为7天，反应温度为60℃。二次涂覆过程中，可溶性铜盐为硫酸亚铜，硫酸亚铜在二次涂覆溶液中的浓度为100ng/mL，肝素钠在二次涂覆溶液中的浓度为100ng/mL。1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸在二次涂覆溶液中的浓度为100ng/mL。表面覆盖粘附分子层的材料浸泡于二次涂覆溶液中的时间为7h。
本实施例中表面待改性材料为聚L-赖氨酸。
实施例16
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为原儿茶酚酸，具活性官能团的化合物为己二胺。
本实施例中表面待改性材料为镍钛合金。
实施例17
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为二羟基苯甲酸，具活性官能团的化合物为己二酸。
本实施例中表面待改性材料为生物玻璃。
实施例18
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为二羟基苯二甲酸，具活性官能团的化合物为胶原蛋白。
本实施例中表面待改性材料为聚乙醇酸。
实施例19
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为右旋多巴，具活性官能团的化合物为聚乙烯亚胺。
本实施例中表面待改性材料为(介孔)二氧化硅纳米粒子。
实施例20
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为多巴胺，具活性官能团的化合物为碱性氨基酸。
本实施例中表面待改性材料为环氧树脂(Epoxy)。
实施例21
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为去甲肾上腺素，具活性官能团的化合物为硫醇。
本实施例中表面待改性材料为透明质酸钠。
实施例22
本实施例与实施例1基本相同，不同的是制备粘附分子过程中邻酚结构化合物为去表儿茶素，具活性官能团的化合物为胶原蛋白
本实施例中表面待改性材料为甲壳素。
对比例1
该对比例与实施例1基本相同，不同之处在于制备过程中以等量的蒸馏水代替肝素钠。
对比例2
该对比例与实施例1基本相同，不同之处在于制备过程中以等量的蒸馏水代替有机多齿配体化合物和可溶性铜盐。
实验例1
以316医用不锈钢作为待改性材料，采用实施例1、对比例1以及对比例2提供的方法在316医用不锈钢的内表面涂覆涂层。以未改性处理的316医用不锈钢为对比例3。上述四种不锈钢分别记为：Hep@NO、NO、Hep、316L SS进行如下四组半体内动物实验：
将兔子的颈部动脉与静脉以导管连接，实验模型如图1所示，将四组实验样的不锈钢卷成与导管等直径的不锈钢管从而镶嵌在导管之中，形成一个血液循环的封闭系统，从而验证材料表面的血液相容性。四组实验分别选用上述不同编号的不锈钢实验改性样品。
血液循环2小时后，取出实验不锈钢导管，分别拍摄四组实验样品的导管横截面照片如图2所示，并拍摄四组导管中装载不同实验样品的展开照片，如图3所示。四组导管中装载不同的实验样品分别拍摄扫描电镜图片，如图4所示。将四组实验样品处的血栓进行质量统计及差异分析，分析结果如图5所示。半体内血液循环两小时后，取出导管，分别测试记录此时各组导管的液体通过的流速及导管堵塞率，分别如图6所示和如图7所示。
从图2和图3中明显能够看出，实施例1通过既接枝肝素钠又利用有机多齿配体化合物鳌合铜离子得到改性后的不锈钢几乎不可见血栓，既未接枝肝素钠又未鳌合铜离子的不锈钢几乎完全被血栓堵塞，而通过仅接枝肝素钠或仅鳌合铜离子改性后的不锈钢，均有一定程度的血栓。从图4扫描电镜中明显能够看出，同一单位面积下，既接枝肝素钠又鳌合铜离子得到改性后的不锈钢表面光滑，未见明显激活的血小板和纤维蛋白，而且抗凝效果明显优于其他各组。
由于初次涂覆接枝表面的活性官能团如胺基、羟基、羧基、炔基或者巯基等活性官能团的量是一定的，而且肝素与螯合铜离子的有机多齿配体在接枝时又为竞争关系，因此，不管是接枝单一分子，或接枝双生物分子，其总接枝量是一定的，所以通过图2至图4故能够说明，铜离子催化的NO与肝素具有良好的协同效果，使得通过本发明提供的方法制得的材料达到非常好的抗凝血效果。
通过图5能够看出，既接枝肝素钠又鳌合铜离子得到改性后的不锈钢内壁的血栓在单位面积下的质量远小于其他各组。通过图6能够看出，既接枝肝素钠又鳌合铜离子得到改性后的不锈钢实验组的液体流速高于其他组，远高于未改性处理的不锈钢。
通过图7能够看出既接枝肝素钠又鳌合铜离子得到改性后的不锈钢实验组的导管堵塞率小于其他各组，远小于未改性处理的不锈钢。
通过图5至图7也能进一步看出，铜离子催化释放的NO和肝素在抗凝血作用上具有协同效果，经此两者改性的材料的抗凝血效果好。
综上所述，本发明提供的抗凝血材料的制备方法，由于通过在材料表面固定能催化NO释放的Cu离子和肝素分子，来构建具有NO释放功能的肝素化涂层，不仅可以高效可控的实现NO的稳定催化释放，赋予基底抗血小板活性，同时接枝的肝素具有抑制Xa因子和凝血酶的能力，这两种协同且互补的抗血栓机制，使高分子涂层具有高度的抗凝血性能，而且由于制得的涂层表面具有肝素分子，故制得的涂层还具有改善血液相容性和抑制平滑肌增殖，而且还能促进内皮细胞的生长的效果，由于涂层表面具有铜离子，故制得的涂层还具有自由基清除和GSH响应功能。
本发明提供的抗凝血的材料，由于采用本发明提供的方法制得，故其抗凝血效果好，并且具有改善血液相容性、抑制平滑肌增、促进内皮细胞的生长的效果、自由基清除以及GSH响应功能，可广泛应用于生物医疗领域。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (27)
1.一种抗凝血材料的制备方法，其特征在于，包括：
在表面待改性的材料表面引入粘附分子形成粘附分子层，所述粘附分子通过邻酚结构化合物和具活性官能团的化合物反应得到，所述具活性官能团的化合物具有至少一个活性官能团，所述活性官能团包括胺基、羟基、羧基、炔基和巯基中至少一种；
向所述粘附分子层上的多个活性官能团接枝螯合了铜离子的有机多齿配体和肝素分子。
2.根据权利要求1所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，包括：
粘附分子初次涂覆：
将所述粘附分子溶解得到粘附分子溶液，所述粘附分子溶液浓度为0.01～100mg/mL，将表面待改性材料浸泡于所述粘附分子溶液中后得到表面附着有所述粘附分子溶液的材料，然后将其清洗、干燥得表面覆盖所述粘附分子层的材料；
二次涂覆：
将所述表面覆盖所述粘附分子层的材料浸泡于包括第三缓冲溶液、肝素钠、可溶性铜盐以及有机多齿配体化合物的二次涂覆溶液中后得到表面附着有所述二次涂覆溶液的材料，然后将所述表面附着有所述二次涂覆溶液的材料清洗、干燥得到表面覆盖抗凝血涂层的抗凝血的材料，所述肝素钠在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，所述可溶性铜盐在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，所述有机多齿配体化合物在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL。
3.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述粘附分子溶液浓度为0.1～10mg/mL。
4.根据权利要求3所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，
所述粘附分子溶液浓度为0.5～1.5mg/mL。
5.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，肝素钠在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.1～10mg/mL。
6.根据权利要求5所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述肝素钠在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.5～1.5mg/mL。
7.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，可溶性铜盐在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.001～0.1mg/mL。
8.根据权利要求7所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述肝素钠在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.005～0.015mg/mL。
9.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，有机多齿配体化合物在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.01～1mg/mL。
10.根据权利要求9所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述有机多齿配体化合物在所述二次涂覆溶液中的浓度为0.05～0.15mg/mL。
11.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，制备粘附分子是将所述邻酚结构化合物与所述具活性官能团的化合物于第一缓冲溶液中反应后进行透析、冻干得所述粘附分子，所述邻酚结构化合物在所述第一缓冲溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL，所述具活性官能团的化合物在所述第一缓冲溶液中的浓度为0.1ng/mL～100mg/mL。
12.根据权利要求11所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，邻酚结构化合物在所述第一缓冲溶液中的浓度为0.1～10mg/mL。
13.根据权利要求12所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述邻酚结构化合物在所述第一缓冲溶液中的浓度为0.5～1.5mg/mL。
14.根据权利要求11所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，具活性官能团的化合物在所述第一缓冲溶液中的浓度为0.1～10mg/mL。
15.根据权利要求14所述的抗凝血材料的制备方法，所述具活性官能团的化合物在所述第一缓冲溶液中的浓度为0.5～1.5mg/mL。
16.根据权利要求11所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述第一缓冲溶液为酸性缓冲溶液或中性溶液。
17.根据权利要求16所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，酸性缓冲溶液包括MES缓冲液、EDC-NHS-MES缓冲溶液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液。
18.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，将所述粘附分子溶解得到粘附分子溶液，是将所述粘附分子溶解于第二缓冲溶液或去离子水中得到所述粘附分子溶液。
19.根据权利要求18所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，第二缓冲溶液为碱性缓冲溶液或中性缓冲溶液。
20.根据权利要求19所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述碱性缓冲溶液包括：PBS缓冲溶液，Tris-HCl缓冲液、bicine缓冲液、Tricine缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
21.根据权利要求2所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述第三缓冲溶液为酸性缓冲溶液或中性溶液。
22.根据权利要求21所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，酸性缓冲溶液包括MES缓冲液、EDC-NHS-MES缓冲溶液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液。
23.根据权利要求1-22任一项所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述邻酚结构化合物包括领苯二酚及其衍生物、咖啡酸及其同系物、氢化咖啡酸及其同系物、原儿茶酚酸、二羟基苯甲酸及其衍生物和同系物、二羟基苯二甲酸及其衍生物和同系物、具有羧基官能团的邻苯二酚及其衍生物、焦棓酸、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子酸儿茶素、表没食子酸儿茶素没食子酸酯、多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、右旋多巴、没食子酸及其衍生物以及单宁酸中至少一种。
24.根据权利要求23所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，具活性官能团的化合物包括聚烯丙胺、聚丙烯酸、壳聚糖、己二胺及其同系物、己二酸及其同系物、胶原蛋白、碱性氨基酸、聚乙烯亚胺以及巯基化合物中至少一种。
25.根据权利要求2-22任一项所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述有机多齿配体化合物包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸及其衍生物、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯及其同系物中至少一种。
26.根据权利要求2-22任一项所述的抗凝血材料的制备方法，其特征在于，所述可溶性铜盐包括氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、硫酸亚铜、硝酸铜、碳酸铜、柠檬酸铜、酒石酸铜、丙酸铜和醋酸铜中至少一种。
27.一种抗凝血的材料，其特征在于，采用如权利要求1-26任一项所述的制备方法制得。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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