CN111760075B - 抗菌抗凝血涂层及其制备方法和医用材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料技术领域,具体而言,涉及抗菌抗凝血涂层及其制备方法和医用材料。抗菌抗凝血涂层具有抗凝血的金属离子、抗菌多肽分子和涂层基底,金属离子通过大环分子接枝于涂层基底,抗菌多肽分子通过叠氮化合物接枝于涂层基底。该抗菌抗凝血涂层具有良好的抗菌和抗凝血效果,能够良好地改善血液接触类生物材料术后感染和血栓的并发症。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,具体而言,涉及抗菌抗凝血涂层及其制备方法和医用材料。
背景技术
血液接触类生物材料是一类应用于临床的植入性材料,具有治疗、替换或增进组织功能等作用。接触血液的医疗器械包括短期暴露于血液中的,如用于血液透析或心肺转流的导丝、导管和电路线,以及长期血液接触装置,包括血管通路移植物和长期植入装置,如支架、心脏瓣膜、左心室辅助装置和人造心脏。血液接触材料的使用会产生多种并发症,其中,术后感染和血栓栓塞是目前最常见也是最需要解决的。目前,临床上针对这两种并发症,一般采用服用抗生素和肝素帽注射肝素治疗。但是这种治疗方式会引发一系列的不良反应,如:抗生素的血液相容性不佳,耐药性问题;注射肝素导致的血小板减少症、出血等。因此,发展创新的策略来减少这种并发症,并在设备和血液之间提供安全的生物相容性界面是至关重要的,迫切需要提高体外循环导管和血液接触类生物器材的表面性能。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供抗菌抗凝血涂层及其制备方法和医用材料。该抗菌抗凝血涂层具有良好的抗菌和抗凝血效果,能够良好地改善血液接触类生物材料术后感染和血栓的并发症。
本发明是这样实现的:
第一方面,本发明实施例提供一种抗菌抗凝血涂层,其包括具有抗凝血的金属离子、抗菌多肽分子和涂层基底,金属离子通过大环分子接枝于涂层基底,抗菌多肽分子通过叠氮化合物接枝于涂层基底。
在可选的实施方式中,叠氮化合物和大环分子分别键合于涂层基底,大环分子与金属离子通过形成螯合物进行键合,叠氮化合物与抗菌多肽分子通过点击化学进行键合。
在可选的实施方式中,大环分子包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸;
优选地,金属离子为铜离子;
优选地,抗菌多肽分子为含有能够与叠氮化合物反应基团的多肽;
优选地,抗菌多肽分子为含有DBCO基团的短肽;DBCO基团即为二苯基环辛炔基团;
优选地,抗菌多肽分子选自(DBCO-Mal)-(Mpa)-(PEG5)-WFWKWWRRRRR;
优选地,叠氮化合物为Azide(专业名称为:15-叠氮基-4,7,10,13-四氧十五烷酸(N-琥珀酰亚胺基酯));
优选地,大环分子和叠氮化合物分别通过酰胺反应键合于涂层基底。
在可选的实施方式中,涂层基底为富含氨基的涂层;
优选地,涂层基底为含有氨基的聚合物形成的涂层;
优选地,聚合物为氢化咖啡酸和聚烯丙胺进行缩合反应形成的聚合物。
在可选的实施方式中,其包括铜离子、抗菌多肽分子、DOTA、Azide和富氨基涂层,DOTA和Azide分别键合于富氨基涂层,铜离子与DOTA通过螯合反应进行连接,抗菌多肽与Azide通过点击化学进行连接。
第二方面,本发明实施例提供一种前述实施方式任一项的抗菌抗凝血涂层的制备方法,包括以下步骤:利用大环分子将金属离子接枝于涂层基底,利用叠氮化合物将抗菌多肽分子接枝于涂层基底。
在可选的实施方式中,包括以下步骤:将大环分子和叠氮化合物分别与涂层基底进行酰胺反应,使得大环分子和叠氮化合物键合于涂层基底;
而后将金属离子与大环分子进行螯合反应,使得金属离子与大环分子螯合;
将抗菌多肽分子与叠氮化合物进行点击化学反应,使得抗菌多肽分子与叠氮化合物连接;
优选地,包括以下步骤:将金属离子与大环分子进行螯合反应,形成螯合物;
而后将螯合物和叠氮化合物分别与涂层基底进行酰胺反应,使得螯合物与叠氮化合物键合于涂层基底;
接着,抗菌多肽分子与叠氮化合物进行点击化学反应,使得抗菌多肽分子与叠氮化合物连接。
在可选的实施方式中,包括以下步骤:将大环分子活化,而后与涂层基底作用,使得大环分子键合于涂层基底;
而后,将涂层基底与含金属离子的溶液混合,使得金属离子与大环分子进行螯合物;
接着,将涂层基底与活化后的叠氮化合物作用,使得叠氮化合物键合于涂层基底;
再,将涂层基底与含有抗菌多肽分子的溶液混合,使得抗菌多肽分子与叠氮化合物进行点击化学反应。
在可选的实施方式中,大环分子的活化步骤包括:将EDC、NHS、MES和大环分子混合活化20-30分钟;
优选地,EDC、NHS和大环分子的质量比为0.5-0.6:1:1;
优选地,大环分子和金属离子的摩尔比为1:0.9-1.1;
优选地,叠氮化合物的活化步骤包括:将EDC、NHS、MES和叠氮化物混合活化30-60分钟;
优选地,叠氮化合物和大环分子的摩尔比为1:0.9-1.1;
优选地,抗菌多肽分子与叠氮化合物的摩尔比为1:0.9-1.1。
第三方面,本发明实施例提供一种医用材料,其包括前述实施方式任一项的抗菌抗凝血涂层或者前述实施方式任一项的抗菌抗凝血涂层的制备方法制备得到的抗菌抗凝血涂层。
本发明具有以下有益效果:本发明实施例利用大环分子和叠氮化合物在涂层基底上引入抗凝血的金属离子和抗菌的多肽分子,使得涂层具有良好的抗凝血和抗菌效果,继而能够良好地改善血液接触类生物材料术后感染和血栓的并发症。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备的接枝有铜离子和抗菌多肽分子的涂层的表征结果图;
图2为实验例1的检测结果图;
图3为实验例2的检测结果图;
图4为实验例3的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种抗菌抗凝血涂层,其包括具有抗凝血的金属离子、抗菌多肽分子和涂层基底,金属离子通过大环分子接枝于涂层基底,抗菌多肽分子通过叠氮化合物接枝于涂层基底。利用大环分子和叠氮化合物在涂层基底上引入抗凝血的金属离子和抗菌的多肽分子,使得涂层具有良好的抗凝血和抗菌效果,继而能够良好地改善血液接触类生物材料术后感染和血栓的并发症。
金属离子和多肽分子是无法直接接枝到涂层基底上的,因此需要通过将金属离子形成螯合物,且多肽分子利用叠氮化合物进行点击化学反应,继而使得金属离子和抗菌多肽接枝到涂层基底上,具体地,叠氮化合物和大环分子分别键合于涂层基底,大环分子与金属离子通过形成螯合物进行键合,叠氮化合物与抗菌多肽分子通过点击化学进行键合,继而实现了金属离子和抗菌多肽的接枝。
更进一步地,叠氮化合物和大环分子通过与涂层基底进行酰胺反应,继而使得二者键合到涂层基底上。
具体地,大环分子包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸;金属离子为铜离子;抗菌多肽分子为含有能够与叠氮化合物反应基团的多肽;抗菌多肽分子为含有DBCO基团的短肽;抗菌多肽分子选自(DBCO-Mal)-(Mpa)-(PEG5)-WFWKWWRRRRR,即为(DBCO-Mal)-(Mpa)-(PEG5)-Trp-Phe-Trp-Lys-Trp-Trp-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg;叠氮化合物为Azide。其中,形成抗菌多肽分子中的英文缩写分别代表对应的氨基酸,具体地,(DBCO-Mal)-(Mpa)-(PEG5)-Trp-Phe-Trp-Lys-Trp-Trp-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg中Trp表示色氨酸;Phe表示苯丙氨酸;Lys表示赖氨酸;Arg表示精氨酸。
可以理解的是,虽然本发明实施例仅列举了铜离子作为抗凝血的金属离子,但是其他具有抗凝血的金属离子也是可以的。同理,能够螯合金属离子或者铜离子的,且能够与涂层基底进行反应的大环分子,除了DOTA也是可以采用的。叠氮化合物也是除了Azide,其他能够与抗菌多肽和涂层基底进行反应,也是在本发明的保护范围中。
当形成的抗菌抗凝血涂层的物质包括铜离子、抗菌多肽分子、DOTA、Azide和富氨基涂层时,抗菌抗凝血涂层的具体结构为:DOTA和Azide分别键合于富氨基涂层,铜离子与DOTA通过螯合反应进行连接,抗菌多肽与Azide通过点击化学进行连接。
进一步地,本发明实施例采用的涂层基底为富含氨基的涂层,也就是形成的涂层上含有氨基,继而才能与大环分子和叠氮化合物进行酰胺反应,继而才能保证抗菌抗凝血涂层的形成。
涂层基底为含有氨基的聚合物形成的涂层;一般富含有氨基的可以应用于医用材料的原料是聚烯丙胺,但是聚烯丙胺是无法和医用不锈钢等基体直接作用,也就无法与大环分子、叠氮化合物作用,更无法接枝金属离子和抗菌多肽分子,因此,本发明实施例提供的能够形成涂层的聚合物为氢化咖啡酸和聚烯丙胺进行缩合反应形成的聚合物,该聚合物不仅仅能够良好地作用于医用不锈钢等基体,还可以与大环分子和叠氮化合物进行反应,继而有利于同时接枝金属离子和抗菌多肽,继而保证形成的抗菌抗凝血涂层具有优异的抗菌和抗凝血效果。
需要说明的是,该聚合物的制备参照现有合成方法即可合成得到。
本发明实施例还提供一种上述抗菌抗凝血涂层的制备方法,包括以下步骤:利用大环分子将金属离子接枝于涂层基底,利用叠氮化合物将抗菌多肽分子接枝于涂层基底。
具体地,制备方法可以是:将大环分子和叠氮化合物分别与涂层基底进行酰胺反应,使得大环分子和叠氮化合物键合于涂层基底;而后将金属离子与大环分子进行螯合反应,使得金属离子与大环分子螯合,将抗菌多肽分子与叠氮化合物进行点击化学反应,使得抗菌多肽分子与叠氮化合物连接。
此制备方法是分别在涂层基底上键合大环分子和叠氮化合物,而后再螯合金属离子和进行点击化学使得金属离子和抗菌多肽接枝到涂层基底上。且大环分子和叠氮化合物键合于涂层基底,可以是先大环分子键合到涂层基底上,也可以是叠氮化合物键合到涂层基底上,或者二者同时键合也可。且可以先将键合到涂层基底上的基团进行反应,而后再进行酰胺反应键合另一个基团,例如先键合大环分子,而后螯合金属离子,再键合叠氮化合物,再进行点击化学反应,接枝抗菌多肽分子;或者先键合叠氮化合物,而后进行点击化学反应,接枝抗菌多肽分子,接着键合大环分子,而后螯合金属离子。
本发明实施例列举其中一种,具体过程如下:将大环分子活化,而后与涂层基底作用,使得大环分子键合于涂层基底;而后,将涂层基底与含金属离子的溶液混合,使得金属离子与大环分子进行螯合物;接着,将涂层基底与活化后的叠氮化合物作用,使得叠氮化合物键合于涂层基底;再,将涂层基底与含有抗菌多肽分子的溶液混合,使得抗菌多肽分子与叠氮化合物进行点击化学反应。
其中,大环分子的活化步骤包括:将EDC、NHS、MES和大环分子混合活化20-30分钟,例如20分钟,22分钟,23分钟,25分钟,21分钟,28分钟,29分钟,30分钟等20-30分钟之间的任意点值。EDC、NHS和大环分子的质量比为0.5-0.6:1:1,例如0.5:1,0.55:1,0.6:1,0.52:1,0.57:1,0.59:1,0.53:1等0.5-0.6:1:1之间的任意点值。大环分子和金属离子的摩尔比为1:0.9-1.1,例如,1;0.9,1:1,1:1.1,1:1.05,1:0.95等1:0.9-1.1之间的任意点值。叠氮化合物的活化步骤包括:将EDC、NHS、MES和叠氮化物混合活化30-60分钟,例如30分钟,35分钟,40分钟,45分钟,50分钟,55分钟,60分钟等30-60分钟之间的任意点值。叠氮化合物和大环分子的摩尔比为1:0.9-1.1;例如,1;0.9,1:1,1:1.1,1:1.05,1:0.95等1:0.9-1.1之间的任意点值。抗菌多肽分子与叠氮化合物的摩尔比为1:0.9-1.1,例如,1;0.9,1:1,1:1.1,1:1.05,1:0.95等1:0.9-1.1之间的任意点值。采用上述条件能够保证金属离子和抗菌多肽分子接枝到涂层基底上,保证抗菌抗凝血涂层的抗菌和抗凝血效果。
上述制备方法是先将大环分子和叠氮化合物键合至涂层基底上,而后再进行螯合或者化学点击反应,当然可以先将金属离子与大环分子形成螯合物,叠氮化合物与抗菌多肽分子进行点击化学反应,而后再将螯合物和点击化学得到的产物键合到涂层基底上。
还可以将先形成螯合物,然后键合至涂层基底上,而后再键合叠氮化合物,再进行点击化学反应,接枝多肽分子。或者可以叠氮化合物与抗菌多肽分子进行点击化学反应形成中间体,而后中间体键合至涂层基底上,再键合大环分子,而后再螯合金属离子。
具体地,制备步骤包括:将金属离子与大环分子进行螯合反应,形成螯合物;而后将螯合物和叠氮化合物分别与涂层基底进行酰胺反应,使得螯合物与叠氮化合物键合于涂层基底,接着,抗菌多肽分子与叠氮化合物进行点击化学反应,使得抗菌多肽分子与叠氮化合物连接。
该制备步骤中各个步骤的操作条件与上一种制备方法的操作条件相似。
本发明实施例还提供一种医用材料,其包括前述实施方式任一项的抗菌抗凝血涂层或者前述实施方式任一项的抗菌抗凝血涂层的制备方法制备得到的抗菌抗凝血涂层。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供一种抗菌抗凝血涂层的制备方法,包括以下步骤:
首先,合成聚合物(编号PAMCA):
具体使用UP水配制足量的MES缓冲溶液(9.6mg/mL),加入适量NaOH调节其PH=5.4,随后用高纯氮气除去溶解于MES溶液中的氧气,除氧后的MES溶液待用。而后使用万分之一天平分别称量一定量的HCA、EDC、NHS,用除氧MES缓冲溶液分别配制成0.6mg/mL、1.5mg/mL、0.75mg/mL的溶液,20℃下反应30min。随后向反应体系中滴加聚烯丙胺(PAM)溶液使其在反应液中浓度为1mg/mL,在37℃下继续反应24h,反应过程中需要全程使用氮气除氧。充分反应后,取出反应液倒入1000D的透析袋中,随后置于除氧UP中透析除杂,每3小时更换一次除氧UP水,透析过程全程使用氮气除氧,48h后取出,用冷冻干燥机低温干燥2天,得到白色絮状固体的粘附分子(PAMCA),低温无氧环境保存。
316医用不锈钢圆片预处理:选取直径为1cm的316医用不锈钢圆片(316L SS),用研磨抛光机将其打磨,抛光,随后分别在丙酮、洗衣粉、自来水、无水乙醇、RO水、UP水中超声清洗2遍,干燥待用。
将PAMCA溶解于除氧UP水中,配制成浓度为0.1mg/mL的PAMCA溶液,加入NaOH,调节其PH=8,除氧待用。
将316L SS竖立于24孔板中,抛光面与孔板底部垂直,每孔加入2mL的上述PAMCA溶液,在37℃无氧环境下处理24h。反应完成后,吸出PAMCA溶液,在孔内加入UP水,并将孔板置于超声机中超声清洗多次后,取出316L SS,吹干得到富氨基的涂层,记为PPAMCA,保存待用。
将0.03毫克EDC、0.05毫克NHS和10毫升MES混合,而后再加入0.05毫克DOTA,活化30分钟。而后将上述PPAMCA浸泡于上述溶液中反应10小时,而后取出316L SS,吹干得到键合DOTA的涂层,保存待用。
将0.17克氯化铜溶解于10毫升PBS溶液中,而后将上述键合DOTA的316L SS浸泡在上述氯化铜溶液中30分钟,而后取出316L SS,吹干得到螯合有铜离子的涂层,标记为CuII-DOTA,保存待用。
将0.03毫克EDC、0.05毫克NHS和10毫升MES混合,而后再加入0.05毫克Azide,活化60分钟,而后将上述螯合有铜离子的316L SS浸泡在上述溶液中反应12小时,且当反应4小时,向上述溶液中添加0.03毫克EDC,而后取出316L SS,吹干得到键合有Azide的涂层,标记为Azide/CuII-DOTA,保存待用。
将0.325毫克(DBCO-Mal)-(Mpa)-(PEG5)-WFWKWWRRRRR抗菌多肽分子溶解与DMSO和PBS(体积比为1:4)的混合溶液中,而后将上述键合有Azide的涂层的316L SS浸泡在上述溶液中反应12小时,而后取出316L SS,吹干得到接枝有抗菌多肽分子的涂层,标记为Peptide&/CuII-DOTA。
实施例2-实施例3
实施例2-实施例3提供一种抗菌抗凝血涂层的制备方法,该制备方法与实施例1提供的制备方法相同,区别在于具体操作条件有所不同,具体如下:
实施例2:大环分子的活化时间为20分钟;EDC、NHS和大环分子的质量比为0.55:1:1;大环分子和铜离子的摩尔比为1:1.1;叠氮化合物的活化时间为30分钟;叠氮化合物和大环分子的摩尔比为1:1.1;抗菌多肽分子与叠氮化合物的摩尔比为1:1.1。
实施例3:大环分子的活化时间为25分钟;EDC、NHS和大环分子的质量比为0.5:1:1;大环分子和铜离子的摩尔比为1:0.9;叠氮化合物的活化时间为45分钟;叠氮化合物和大环分子的摩尔比为1:0.9;抗菌多肽分子与叠氮化合物的摩尔比为1:0.9。
实施例4
本发明实施例提供一种抗菌抗凝血涂层的制备方法,包括以下步骤:
此处,基本与前面步骤类似,用氯化铜溶液先浸泡DOTA分子,然后将这种螯合物接枝到涂层上,后面步骤与上相同,条件也相同。
表征
对实施例1制备的接枝有铜离子和抗菌多肽分子的涂层(记为Peptide&/CuII-DOTA)进行表征,表征结果参见图1。根据图1可以看出在获得稳定基线后,通入DOTA反应液,发现涂层表面质量快速上分,当进行至6h,基本稳定不变,此时通入PBS,质量略有下降,但是还是大于初始质量,证明了DOTA分子的成功接枝。通入铜离子的溶液之后,充分反应并通入PBS之后的质量还是大于上一阶段平稳之后质量。通入Azide溶液反应完全之后得到同样的结果,质量略有上升。当加入Peptide溶液之后,我们可以发现质量飞速上升,这与Peptide是含有大量氨基酸的长链分子有关,可以证明Peptide分子的成功接枝。
实验例1血小板粘附实验
检测样本:不含有涂层的316L SS以及实施例1制备的含有涂层的316L SS,具体为记为:PPAMCA、CuII-DOTA、Azide/CuII-DOTA以及Peptide&/CuII-DOTA的316L SS。
具体过程如下:
将新鲜人静脉血与柠檬酸钠抗凝剂按体积比9:1混合后,缓慢离心(1500rpm,15min)获得富含血小板的血浆(PRP)。而后将检测样品(记为:PPAMCA、CuII-DOTA、Azide/CuII-DOTA以及Peptide&/CuII-DOTA的316L SS)分别放置于24孔板中,在每个检测样品(1.0cm×1.0cm)表面上加入120μL PRP,使其完全铺展于样品表面。其中,供体组(每组六个样品,三个加入供体,三个不加,通过控制供体得加入,体现样品中螯合的铜离子可以催化供体产生NO,从而改善材料的抗凝血功能)需要额外加入供体(10μM GSNO,10μM GSH),在37℃恒温水浴条件孵育1h。用生理盐水缓慢漂洗检测样品3次,每次5min。将检测样品在2.5%戊二醛溶液中固定12h后,利用乙醇/蒸馏水体积比为50、75、90、100%依次逐级脱水。检测样品干燥处理后,对其表面喷金,利用SEM对检测样品表面血小板粘附形貌进行表征并统计血小板粘附数量。检测结果参见图2。
根据图2可知,在非供体组,所有样品的血小板的黏附数量与激活数都较多,而在供体组中,空白对照组和没有螯合铜离子的PPAMCA组得到同样的结果,而在接枝螯合铜离子的DOTA之后,血小板粘附的和激活情况明显低于非供体组、供体组中的空白对照组和没有螯合铜离子的PPAMCA组。这是由于DOTA螯合的Cu离子可以有效地催化供体释放NO,从而达到抑制血小板的黏附与激活的作用从而提高材料的抗凝血性能。
实验例2抗菌实验
检测样本:不含有涂层的316L SS以及实施例1制备的含有涂层的316L SS,具体为记为:PPAMCA、CuII-DOTA、Azide/CuII-DOTA以及Peptide&/CuII-DOTA的316L SS。
菌种:革兰氏阳性菌(表面葡萄球菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌)。
具体过程如下:
(1)菌种保藏:菌种接种于营养琼脂(NA)斜面上,37±1℃条件下培养24h后,在0~5℃条件下保存不超过30天。
(2)菌种活化:将步骤(1)中保藏的斜面菌种转接到平板营养琼脂培养基上,在37±1℃条件下培养24h,每天转接一次,不超过两周。本实验应采用连续转接2次后的新鲜细菌培养物(24h之内转接的)。
(3)检测样品紫外灭菌:检测样品和覆盖膜正反面都在超净台上进行紫外灭菌,先反面紫外照射60min,再正面照射30min。覆盖膜不分正反面均紫外照射60min;
(4)菌悬液制备:用接种环从步骤(2)中转接后的培养基上取少量(1~3环)新鲜细菌,加入培养液(营养肉汤/生理盐水。大肠杆菌选用浓度为1/500的营养肉汤稀释液表面葡萄球菌为1/100的营养肉汤稀释液)中,并依次做10倍递增稀释,连续稀释五次后的实验接种物作为试验用菌悬液(接种环上的细菌稀释到1mL培养液为单倍菌液,继续稀释1000倍为实验菌液);
(5)检测样品接种菌悬液:分别取实验用菌悬液100μL滴加在检测样品(2.5cm×2.5cm)表面,每个样品三个平行。用灭菌镊子夹起灭菌覆盖膜(2.2cm×2.2cm,0.05~0.10mm厚)分别覆盖在检测样品上,铺平,使其中没有气泡,菌液均匀接触样品。置于无菌培养皿中,并在培养皿中放入一团无菌水润湿的棉花。将培养皿置于37±1℃、相对湿度大于90%的条件下培养24h;
(6)菌落培养:取出培养皿放在超净工作台上,取出培养皿中的棉花团,然后分别在每个样品的培养皿中加入10mL洗脱液,反复吹打清洗样品正面和覆盖膜,充分混匀后取100μL接种于提前凝固好的营养琼脂培养基上,立马均匀地推开。最后置于37±1℃下培养24h后计数。检测结果参见图3。
根据图3可知,可以得知,不管是表面葡萄球菌抗菌实验还是大肠杆菌抗菌实验,接枝了抗菌多肽的Peptide/CuII-DOTA样品上菌落数明显低于316L SS空白对照样上的菌落数,而且富氨基涂层样品表面的细菌数也略少于PVC空白对照样;接枝CuII-DOTA配合物之后,涂层的抗菌性能也略有提升。说明抗菌性能在接枝过程都得到提升,且接枝抗菌多肽之后的涂层抗菌性能最好。
实验例3
检测样本:不含有涂层的316L SS以及实施例1制备的记为Peptide&/CuII-DOTA的316L SS。
具体过程如下:
(1)将上述样品(直径1cm)卷曲制成导管,放入医用导管中与半体内循环导管装置相连接组装,向其中灌入生理盐水,轻弹样品管与三通管连接处以确保气泡完全排出,并在两端用止血钳夹住。
(2)划开颈部皮肤并小心剥离出兔左颈动脉和右颈静脉,使血管裸露。参见图4中A,随后在兔耳缘静脉注射10μM NO供体;
(3)取出上述(1)中用生理盐水浸润后的留置针并穿刺插入兔颈动脉和颈静脉,随后将组装好的样品与兔颈动脉和静脉相连。取下止血钳后,使血液流回心脏形成半体内血液循环回路。并记录实验开始时间。在实验过程中不断观察导管中血液颜色的变化,并每隔30min进行一次检流,检查导管是否堵塞,同时每隔60min补充一次供体;
(4)经过30min的循环后,取下样品处的循环导管,使用生理盐水小心冲洗导管内壁,洗去表面残血,保证样品表面完整。将洗净的样品保存好,随后用2.5%戊二醛溶液对样品进行固定,过夜后取出样品经脱水、干燥后,使用SEM观察样品,参见图4中B。
(5)循环3h后实验停止取下实验装置,并用生理盐水对其进行冲洗。随后拍摄样品照片和导管横截面,参见图4中C和D,通过实验导管的横截面图片测定和扫描结果等评价抗凝血功能。
再用软件统计样品的截面堵塞率,结果参见图4中E。
测定一定量的PBS经过的实验导管样品的流速来侧面反应阻塞情况。结果参见图4中F。
对实验后清洗干燥好的样品中血栓质量进行称重统计,结果参见图4中G。
根据图4中B可以明显看出PVC样品表面存在大量纤维蛋白、激活的血小板和红细胞,三者交联形成纤维网状结构,即血栓。Peptide/CuII-DOTA样品表明只有少量蛋白粘附和血小板粘附激活现象。
根据图4中C和D可以看出,PVC对照样被完全染红,Peptide/CuII-DOTA样品中出了有少量血渍染红外,颜色基本无太大变化。而横截面照片结果显示,PVC对照样基本完全阻塞,只有一个小孔存在,Peptide/CuII-DOTA样品仍然维持畅通。
根据图4中E可知,对照组PVC管中血栓阻塞情况十分严重,阻塞率达到了90%。Peptide/CuII-DOTA样品样品的堵塞率明显降低,只有12%左右。
设定实验前测定一定量PBS的流过样品的血流速率为100%,分析图4中F可以发现,对照组PVC管的血流速率只有原流速的18%,而Peptide/CuII-DOTA样品的血流速率为原来的94%,所以PBS流过实验后的改性导管的速度基本没有下降,侧面反映了导管通透性较好。
根据图4中G可知,相比于PVC对照样,Peptide/CuII-DOTA样品表面的血栓质量分别减少了约90%。
综合以上结果,可以得出:Peptide/CuII-DOTA样品中的铜离子的引入,可以催化供体释放NO,半体内循环实验中,可以抑制血小板、纤维蛋白的粘附,抑制血栓的形成,维持导管的通透性。所以,这种改性方法可以显著提升涂层表明的抗凝血功能,提高材料的血液相容性。
本发明实施例利用大环分子和叠氮化合物在涂层基底上引入抗凝血的金属离子和抗菌的多肽分子,使得涂层具有良好的抗凝血和抗菌效果,继而能够良好地改善血液接触类生物材料术后感染和血栓的并发症。
以上仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种抗菌抗凝血涂层,其特征在于,其包括具有抗凝血的金属离子、抗菌多肽分子和涂层基底,所述金属离子通过大环分子接枝于所述涂层基底,所述抗菌多肽分子通过叠氮化合物接枝于所述涂层基底;所述涂层基底为氢化咖啡酸和聚烯丙胺进行缩合反应形成的聚合物形成的涂层;
抗菌抗凝血涂层的制备包括:利用氢化咖啡酸和聚烯丙胺进行缩合反应形成的聚合物形成的涂层;而后利用大环分子将金属离子接枝于所述涂层基底,利用叠氮化合物将抗菌多肽分子接枝于所述涂层基底。
2.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述叠氮化合物和所述大环分子分别键合于所述涂层基底,所述大环分子与所述金属离子通过形成螯合物进行键合,所述叠氮化合物与所述抗菌多肽分子通过点击化学进行键合。
3.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述大环分子包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸;所述金属离子为铜离子;所述抗菌多肽分子为含有能够与叠氮化合物反应基团的多肽;所述叠氮化合物为Azide。
4.根据权利要求3所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述抗菌多肽分子为含有DBCO基团的短肽。
5.根据权利要求4所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述抗菌多肽分子选(DBCO-Mal)-(Mpa)-(PEG5)-WFWKWWRRRRR。
6.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述大环分子和所述叠氮化合物分别通过酰胺反应键合于所述涂层基底。
7.根据权利要求1-6任一项所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,其包括铜离子、抗菌多肽分子、DOTA、Azide和富氨基涂层,所述DOTA和所述Azide分别键合于所述富氨基涂层,所述铜离子与所述DOTA通过螯合反应进行连接,所述抗菌多肽与所述Azide通过点击化学进行连接。
8.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,制备方法还包括以下步骤:将所述大环分子和叠氮化合物分别与所述涂层基底进行酰胺反应,使得所述大环分子和所述叠氮化合物键合于所述涂层基底;
而后将所述金属离子与所述大环分子进行螯合反应,使得所述金属离子与所述大环分子螯合;
将所述抗菌多肽分子与所述叠氮化合物进行点击化学反应,使得所述抗菌多肽分子与所述叠氮化合物连接。
9.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,制备方法还包括以下步骤:将所述金属离子与所述大环分子进行螯合反应,形成螯合物;
而后将所述螯合物和所述叠氮化合物分别与所述涂层基底进行酰胺反应,使得所述螯合物与所述叠氮化合物键合于所述涂层基底,
接着,所述抗菌多肽分子与所述叠氮化合物进行点击化学反应,使得所述抗菌多肽分子与所述叠氮化合物连接。
10.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,包括以下步骤:将大环分子活化,而后与所述涂层基底作用,使得所述大环分子键合于所述涂层基底;
而后,将所述涂层基底与含金属离子的溶液混合,使得所述金属离子与所述大环分子进行螯合物;
接着,将所述涂层基底与活化后的叠氮化合物作用,使得所述叠氮化合物键合于所述涂层基底;
再,将所述涂层基底与含有抗菌多肽分子的溶液混合,使得所述抗菌多肽分子与所述叠氮化合物进行点击化学反应。
11.根据权利要求10所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述大环分子的活化步骤包括:将EDC、NHS、MES和大环分子混合活化20-30分钟;
所述EDC、NHS和大环分子的质量比为0.5-0.6:1:1。
12.根据权利要求10所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述叠氮化合物的活化步骤包括:将EDC、NHS、MES和叠氮化物混合活化30-60分钟。
13.根据权利要求1所述的抗菌抗凝血涂层,其特征在于,所述大环分子和所述金属离子的摩尔比为1:0.9-1.1;所述叠氮化合物和所述大环分子的摩尔比为1:0.9-1.1;所述抗菌多肽分子与所述叠氮化合物的摩尔比为1:0.9-1.1。
14.一种医用材料,其特征在于,其包括权利要求1-3任一项所述的抗菌抗凝血涂层。
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