JPH10295800A - 抗菌性付与抗血栓性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡便性、汎用性に加え長期間の抗血栓性と優
れた抗血栓性を発揮することが可能な抗菌性付与抗血栓
性材料を提供する。 【解決手段】 少なくとも１種のムコ多糖類と第４級ホ
スホニウムのイオン性複合体、脂肪族系ポリウレタンを
少なくとも含有して成る抗菌性付与抗血栓性材料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ムコ多糖類と第４
級ホスホニウムのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多
糖および脂肪族系ポリウレタンを必須成分として少なく
とも含有して成る抗菌性付与抗血栓性材料に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた人工材料
は、近年医療用材料として広く利用されるようになって
きているが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテ
ル等のディスポーザブル製品として今後ますます利用が
拡大することが予想される。これらの医用材料として
は、充分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する
安全性、特に血液と接触した場合に血液が凝固しないこ
と、すなわち抗血栓性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手
法としては、材料表面にヘパリン等のムコ多糖類やウ
ロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、材料
表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与したもの、
材料表面を不活性化したものの３通りに大別できる。こ
のうちの方法（以下、表面ヘパリン法と略記する）は
さらに、(1) ポリマーと脂溶化したヘパリンのブレンド
法、(2) 脂溶化したヘパリンでの材料表面被覆法、(3)
材料中のカチオン性基にヘパリンをイオン結合させる方
法、(4) 材料とヘパリンを共有結合させる方法に細分類
される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記の方法のうち、
の方法は、長期的に体液と接触した場合には、材料表
面にタンパクが吸着して生体膜類似表面を形成し、安定
した抗血栓性を得ることが可能である。しかし、材料を
生体内（血液接触部位）に導入した初期段階では、生体
内において種々の凝固因子等が活性化された状態にある
ため、ヘパリン投与などの抗凝血療法を施すことなしに
充分な抗血栓性を得るのは困難である。

【０００５】これに対しては、導入初期段階には表面
上のヘパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、または
生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期間の使用
によって一般的に性能が低下する傾向にある。すなわ
ち、(1) 、(2) 、(3) では通常、生理条件下での長期の
使用によってヘパリン類が脱離し易く、生体内に固定し
て用いる医療用材料としては充分な性能が得られにく
い。(4) で得られる材料では、ヘパリンが共有結合され
ているため脱離しにくいという利点を有するが、従来の
結合方法では往々にして、ヘパリン構成成分であるＤ−
グルコサミンやＤ−グルクロン酸のコンフォメーション
に変化を与えてしまい、抗凝血効果を低下させてしまう
という欠点がある。

【０００６】また(3) 、(4) の方法では、ヘパリンの固
定化に利用できる官能基を含む材料を選択するか、ある
いは新たに導入する必要がある。このため、材料の選択
の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料の機械
的強度が低下する可能性がある。また、操作の煩雑化に
よって、医療用材料を得る工程数が増加するという問題
もある。

【０００７】このように、材料の抗血栓化の容易さ、適
用できる材料の選択の幅の広さから考えると、(1) ポリ
マーと脂溶化したヘパリンのブレンド法、もしくは(2)
脂溶化したヘパリンでの材料表面被覆法が最も優れた方
法であると言える。しかしながらこの方法の致命的欠点
は既述の通り、生理条件下での長期の使用によってヘパ
リン類が脱離し易いという点である。逆に言えば、この
欠点を克服することによって簡便性、汎用性に富む優れ
た抗血栓化を提供することが可能になる。

【０００８】この問題を解決する手段として、特開平２
−２７０８２３に開示されている方法がある。この方法
は、天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複
合体を形成させることを特徴としており、ヘパリンと生
体内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好ま
しい例として挙げられている。

【０００９】しかしながら、この方法はヘパリン溶出に
伴って同時に溶出されるカチオン性物質（脂溶化剤）が
天然脂質もしくは合成脂質であるため、生体に悪影響を
及ぼしにくいという点においてのみ有用であると言え
る。すなわち、この方法によって、長期間使用時のヘパ
リンの溶出による抗凝血性の低下が解決されたとは言い
難い。

【００１０】また、高栄養輸液カテーテル（以下、ＩＶ
Ｈと略記する）など、長期間体内に留置する必要のある
医用デバイスでは、生体−材料界面からの感染が問題で
あった。血液と材料の接触によって生成した血栓に細菌
が繁殖し、これが体内に入り込んで感染を引き起こす。
したがって、このような医用デバイスに使用される材料
には抗血栓性と抗菌性を同時に併せ持つことが要求され
る。抗菌性付与抗血栓性素材が強く望まれていたにもか
かわらず、この分野に応用可能な素材はほとんど報告さ
れていないのが現状である。

【００１１】一方、抗菌性材料に関しては種々の技術が
報告されている。抗菌剤として、アンモニウム塩を含有
する抗菌性材料については例えば、特公平４−２５３０
１、特公平３−６４１４３、ビグアニドを含有する抗菌
性材料に関しては例えば、特公平５−８０２２５、特公
平２−６１２６１、特公平３−１０３４１、アクリジン
化合物を含有する抗菌性材料については例えば、特公平
３−７６３４３などによって開示されている。また、特
開平７−８２５１１、特開平７−５３３１６、特開平４
−２６６９１２、特開平５−３１０８２０などではホス
ホニウム塩を含有する抗菌性材料について開示されてい
る。さらに、特公平６−５５８９２ではプロテイン銀を
抗菌有効成分として含有する抗菌性材料が開示されてい
る。

【００１２】これらの技術では、優れた抗菌性を発揮す
るための検討は行われているものの、抗血栓性に対する
配慮がなされていないため、長期留置用医用デバイス等
に応用可能な抗菌性付与抗血栓性素材として利用するの
は困難である。

【００１３】本発明は上記従来技術の欠点を解決し、簡
便性、汎用性に加え長期間の抗血栓性を発揮することが
可能であると同時に、優れた抗菌性をも発揮する抗菌性
付与抗血栓性材料を提供することを目的としている。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に鑑み鋭意研究の結果、ムコ多糖類と第４級ホスホニウ
ムのイオン性複合体を用いることが有用であることを見
出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、少なくと
も１種のムコ多糖類と第４級ホスホニウムのイオン性複
合体および脂肪族系ポリウレタンを必須成分として少な
くとも含有して成ることを特徴とする抗菌性付与抗血栓
性材料である。本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は、ム
コ多糖類としてヘパリンもしくはヘパリン金属塩が少な
くとも含有されることが好ましく、第４級ホスホニウム
が式［１］の構造であることが好ましい。また上記ムコ
多糖類と第４級ホスホニウムのイオン性複合体の含有量
が脂肪族ポリウレタン１００重量部に対して１〜１００
重量部であることが好ましい。

【００１５】

【化２】

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料
の必須成分である第４級ホスホニウムは、前記式［１］
の構造を有することを特徴としているが、この第４級ホ
スホニウムは１種類だけ使用しても、何種類かを同時に
使用してもよい。第４級ホスホニウムのリン原子に結合
する４つの炭化水素鎖のうち、一つは炭素数１〜２５、
好ましくは３〜２０、さらに好ましくは６〜２０のアル
キル基である。他の３つの炭化水素鎖は、炭素数１〜１
２、好ましくは１〜８のアルキル基、または炭素数６〜
１２、好ましくは６〜１０のアリール基、炭素数７〜２
０、もしくは７〜１２のアラルキル基である。

【００１７】本発明における第４級ホスホニウムとして
は具体的に、例えばトリブチルラウリルホスホニウム、
トリブチルミリスチルホスホニウム、トリブチルセチル
ホスホニウム、トリブチルステアリルホスホニウム、ト
リフェニルラウリルホスホニウム、トリフェニルミリス
チルホスホニウム、トリフェニルセチルホスホニウム、
トリフェニルステアリルホスホニウム、ベンジルジメチ
ルラウリルホスホニウム、ベンジルジメチルミリスチル
ホスホニウム、ベンジルジメチルセチルホスホニウム、
ベンジルジメチルステアリルホスホニウムなどが例示さ
れるが、式［１］によって示される構造の化合物であれ
ば、これらに限定されない。

【００１８】本発明におけるムコ多糖類としては、例え
ばヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デル
マタン硫酸、ケラタン硫酸およびこれらの金属塩等が挙
げられ、中でもヘパリンもしくはヘパリン金属塩が、特
に抗血栓性に優れており、また報告例が多いことからも
好ましい。

【００１９】ムコ多糖類と第４級ホスホニウムとのイオ
ン性複合体（以下、脂溶化ムコ多糖と略記する）を得る
方法は特に限定されないが、例えば、ムコ多糖類の水溶
液もしくは水分散液と、第４級ホスホニウム塩の水溶液
もしくは水分散液を混合し、得られた沈澱を回収、凍結
乾燥する方法などが挙げられる。この際に使用する水に
替えて、弱酸性緩衝液を使用することも可能である。

【００２０】上記緩衝液に使用される溶質としては、例
えば２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、ピペラ
ジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）、Ｎ−
（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエ
タンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスル
ホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロ
パンスルホン酸、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸が好ましく、特
に好ましくは２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
（以下ＭＥＳと略記する）、ピペラジン−１，４−ビス
（２−エタンスルホン酸）（以下ＰＩＰＥＳと略記す
る）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（以
下ＭＯＰＳと略記する）が挙げられる。

【００２１】本発明は、上記脂溶化ムコ多糖および脂肪
族系ポリウレタンを必須成分として少なくとも含有して
成ることを特徴とする。脂溶化ムコ多糖が脂肪族系ポリ
ウレタンを少なくとも成分の一つとする高分子材料（基
材）に導入されることにより基材表面が不活性化すると
同時に、一部は基材から徐放することよって抗血栓性、
抗菌性が発揮されるものと考えられる。

【００２２】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料では、脂
肪族系ポリウレタンと脂溶化ムコ多糖の親和性により、
生体成分との接触によっても脂溶化ムコ多糖の徐放が制
御され、長期間の溶出後も非常に優れた抗血栓性を維持
することが可能である。さらに、脂溶化剤として機能す
る第４級ホスホニウムの効果によって、抗血栓性と同時
に抗菌性をも材料に導入することが可能である。

【００２３】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は脂溶化
ヘパリンを添加する基材として脂肪族系ポリウレタンが
少なくとも成分の一つであることを特徴とする。基材と
なり得る高分子材料は、例えばポリハロゲン化ビニル、
ポリハロゲン化ビニリデン、ポリウレタン、ポリウレタ
ンウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン等が考えられるが、鋭意研究を行った
結果、詳細な機構は不明であるものの脂肪族系ポリウレ
タンを少なくとも成分の一つとして含むことにより長期
の安定した抗血栓性、抗菌性が発揮されることを見出し
た。

【００２４】使用される基材は脂肪族系ポリウレタンが
成分の一つとして含有されていれば、他の高分子材料と
のブレンドであってもよい。脂肪族系ポリウレタン以外
の基材成分としては例えばポリハロゲン化ビニル、ポリ
ハロゲン化ビニリデン、ポリウレタン、ポリウレタンウ
レア、ポリエステル、ポリアミド、ポリプロピレン、ポ
リエチレン等が例示される。ブレンド系の基材を使用す
る場合の脂肪族系ポリウレタンの含量は好ましくは２０
〜１００％であり、さらに好ましくは４０〜１００％で
ある。

【００２５】脂溶化ムコ多糖を基材となる高分子材料と
混合する際の添加量は、高分子材料１００重量部に対し
て脂溶化ムコ多糖を０．１〜２００重量部とするのが好
ましくは、１〜１００重量部で添加するのがさらに好ま
しい（以下、重合体１００重量部に対して添加剤１重量
部を加えた場合、添加剤添加量は１phr であると表現す
る）。

【００２６】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は脂溶化
ムコ多糖の他、無機系抗菌剤が添加されてもよい。無機
系抗菌剤としては、例えば、銀、銅、亜鉛等の金属を有
効成分とする抗菌剤や抗菌性ガラス等が使用できる。銀
を有効成分とする抗菌剤として具体的には、例えば銀ゼ
オライト、銀−リン酸ジルコニウム複合体、銀セラミッ
クスなどを利用することが可能である。また、プロテイ
ン銀やスルファジアジン銀など、金属の有機化合物錯体
も本発明において無機系抗菌剤として使用することが可
能である。これらの無機系抗菌剤のうち、本発明におい
ては銀系抗菌剤もしくは抗菌性ガラスが好ましく用いら
れ、中でも銀ゼオライトがさらに好ましく用いられる。

【００２７】本発明において無機系抗菌剤を添加した場
合には、脂溶化剤として機能する第４級ホスホニウムと
の相乗効果によって、より優れた抗菌性および広い抗菌
性スペクトルを材料に導入することができる。

【００２８】本発明において、無機系抗菌剤を基材とな
る高分子材料に導入する場合の添加量は、基材高分子材
料１００重量部に対して好ましくは０．１〜５０phr で
あり、さらに好ましくは１〜３０phr 程度の量で添加す
るのが推奨される。また、脂溶化ムコ多糖と無機抗菌剤
の添加量比は５０：１〜１：４が好ましく、２５：１〜
１：１がさらに好ましい。

【００２９】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料はさら
に、他の構造体に導入することも可能である。構造体の
素材としては特に限定されるものではなく、例えばポリ
エーテルウレタン、ポリウレタン、ポリウレタンウレ
ア、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステ
ル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート
等、従来より使用されている材質、また将来使用される
であろう材質が広く利用できる。また、既存および新規
の材質からなる血液透析膜、血漿分離膜、吸着材等の血
液処理材に抗血栓性を付与する目的で導入することも可
能である。

【００３０】構造体への導入方法も特に限定されない
が、通常のブレンド法、コーティング法等が適用可能で
ある。コーティング方法についても、塗布法、スプレー
法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。これらの
方法のうち、ムコ多糖類に熱履歴を与えることのない条
件で行なうことが好ましい。

【００３１】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は生体成
分との接触初期段階ではもちろん、接触が長期にわたっ
た後も良好な抗血栓性が維持できる。また、第４級ホス
ホニウムの効果によって抗血栓性と同時に優れた抗菌性
をも導入することができる。

【００３２】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は各種の
医療用具あるいは機器類に使用される素材の抗血栓化に
広く適用できる。具体的には、血液透析膜や血漿分離膜
およびこれらのコーティング剤、血液中老廃物吸着材の
コーティング剤に適用できる。また、人工肺用の膜素材
（血液と酸素の隔壁）や人工心肺におけるシート肺のシ
ート材料、大動脈バルーン、血液バッグ、カテーテル、
カニューレ、シャント、血液回路等広範な分野に用いら
れ得る。本発明の抗菌性付与抗血栓性材料が抗菌性を同
時に有する特長を利用し、従来生体−材料界面からの感
染が問題であったＩＶＨなどに適用することも特に好ま
しい。

【００３３】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明す
る。なお、実施例により本発明が特に制限されるもので
はない。

【００３４】〈実施例１〉ヘパリンナトリウム塩１０．
００ｇをイオン交換水に溶解させ、全量で１００mlとし
た。塩化トリ−ｎ−ブチルラウリルホスホニウム（以
下、ＴＢＬＰ・Ｃｌと略記する）１６．７６ｇをイオン
交換水に溶解させ、全量で１６８mlとした。双方の溶液
を氷冷下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置して懸
濁液を得た。この懸濁液を３３００rpm で遠心沈降させ
て沈殿を回収し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠心
分離によって沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、その
後沈殿を乾燥させてＴＢＬＰ・Ｃｌとヘパリンの複合体
（以下ＴＢＬＰ−Ｈｅｐと略記する）を得た。このＴＢ
ＬＰ−Ｈｅｐはベンゼン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホル
ム等の有機溶媒に可溶であった。

【００３５】市販脂肪族系ポリウレタン（Tecoflex（商
品名）EG80A 、以下Ｔｅｃｏと略記する）をＴＨＦに溶
解して５％溶液とした。このＴｅｃｏ溶液１０００ｇに
対し、上記で得たＴＢＬＰ−Ｈｅｐ１５．００ｇを加え
て、一様な溶液とした。このＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔｅｃ
ｏブレンド溶液２０ｇを水平に保った１２cm×１２cmの
ガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で
乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０
μｍのフィルムを得た（以下このＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔ
ｅｃｏブレンド材料を材料Ａ、材料Ａから得たフィルム
をフィルムＡと略記する）。フィルムＡには、ＴＢＬＰ
−Ｈｅｐが３０phr 添加されていることになる。

【００３６】上記で得たフィルムＡ上での血漿相対凝固
時間について以下の方法で評価を行った。フィルムＡを
直径約３cmの円形に切り抜き、直径１０cmの時計皿の中
央にはりつけた。このフィルム上にウサギ（日本白色
種）のクエン酸加血漿２００μｌを取り、０．０２５mo
l ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加え、時計
皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和するように
穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時
点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経
過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の
血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表し
た。ただし、ガラス板上での凝固時間の１２倍を超えて
も血漿が凝固しない場合には評価を中断し、相対凝固時
間は＞１２と表した。結果は表１に示した。

【００３７】材料Ａ溶液をＴＨＦで希釈して２％とし、
この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３０分
浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下４０
℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガラス
ビーズ表面に材料Ａをコートした。正常ヒト血清のＰＢ
Ｓ(-) ２倍希釈液１mlにこのコーティングビーズ１００
mgを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙｅｒ
法（Mayer,M.M.，”Complemnt andComplementfixatio
n”Experimental Immunochemistry ２nd Ed.；p133〜2
40 ，C.C.ThomasPublisher，1961）により溶血補体価
（ＣＨ５０）を測定した。結果は、ビーズを加えない上
記希釈血清１mlにおける補体価を１００％とし、百分率
によって表１に示した。

【００３８】フィルムＡの抗菌性を以下の方法で評価し
た。なお、一連の操作は全て無菌的に行った。ブロース
液（滅菌生理食塩水で５０倍希釈）により、約１×１０
⁷ 個／mlの濃度とした緑膿菌液（以下この菌液を菌原液
と呼ぶ）を調製した。この菌原液の濃度は、次のように
測定した。菌原液を１０⁴ 倍に希釈した後１００μｌを
普通寒天板にまき、２４時間後に形成された緑膿菌のコ
ロニー数を計測した。このコロニー数をＮ個とすると、
菌原液の濃度Ｃは Ｃ＝１０⁴ ×Ｎ／０．１＝１０⁵ ×Ｎ［個／ml］ と示される。

【００３９】この菌原液１００μｌをブロース液（滅菌
生理食塩液で４０倍希釈）で希釈して全量で４０mlに調
製した（以下この液を浸漬原液と呼ぶ）。浸漬原液に、
あらかじめ５cm×５cmに裁断してＥＯＧ滅菌したフィル
ムＡ上を浸漬し、３７℃で２４時間培養した。培養後、
浸漬原液を滅菌生理食塩水で１０倍系列で１０⁴ 倍まで
希釈した（以下１０ⁿ 倍希釈液と略記する）。それぞれ
の希釈液１００μｌを普通寒天培地上にき、２４時間後
普通寒天板上に形成された緑膿菌のコロニー数が３０な
いし３００個のプレートについて計測した。計測して得
られたコロニー数をＮ_n 個とすると、２５cm² のフィル
ムＡとの接触後の菌数Ｎ_a は次の式で与えられる。 Ｎ_a ＝４０×１０ⁿ ×Ｎ_n ／０．１

【００４０】フィルムＡと接触する前の菌原液の濃度は
前記Ｃの通りであり、使用した原液量は１００μｌであ
るから、フィルムＡ接触前の菌数Ｎ_b は次式で示され
る。 Ｎ_b ＝１０⁴ ×Ｎ

【００４１】浸漬原液４０ml中での２５cm² の大きさの
フィルムとの接触によるＮ_b →Ｎ_aの個数変化を表１に
示した。接触によって菌数が減少するということはフィ
ルムの抗菌性が発揮されていることを示す。

【００４２】材料ＡのＴＨＦ４％溶液を調製し、これに
既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバ
ーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥すること
によってホローファイバーへのコーティングを行った。
このホローファイバーを使用しin vivo で抗血栓性を評
価した。実験方法は次の通りである。

【００４３】ペントバルビタール麻酔下でウサギ（日本
白色種、♂、２．５〜３．０kg）の大腿静脈を剥離し
て、末梢側を糸で結紮し、糸から２〜３cmのところを血
管鉗子でクランプした。結紮部分の中枢側を眼下剪刀で
血管径の１／４〜１／３切り、そこから試料であるホロ
ーファイバーを１０cm、中枢側に向かって挿入した。挿
入位置から１cmほどのところで、血管外に出ているホロ
ーファイバーの端部を縫いつけ、ホローファイバーが流
されるのを防止した。切開部分を縫合し、抗生物質を投
与して、以後試料を取り出すまで２週間にわたって飼育
した。

【００４４】２週間後、ヘパリン加ペントバルビタール
で麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈より適当なチュ
ーブを用いて脱血してウサギを犠死させた後、ホローフ
ァイバーを挿入した部分の血管を切断した。血管を切開
してホローファイバーと血管内部を写真に撮るととも
に、目視で観察し５段階評価を行った。結果は表１に示
した。

【００４５】フィルムＡをクエン酸加牛血漿に浸漬し、
３７℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。
クエン酸加牛血漿は一日おきに交換した。以下、溶出後
のフィルムをフィルムＡ’と呼ぶ。フィルムＡと同様の
方法でフィルムＡ’での血漿相対凝固時間、抗菌性につ
いて評価を行った。結果は表１に示した。

【００４６】

【表１】

【００４７】表１におけるin vivo 抗血栓性の５段階評
価とは次の通りである。 ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観
察されないｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見ら
れるが血栓生成は観察されない ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がわずかに観察される ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がかなり観察される ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血
栓生成が観察される

【００４８】〈実施例２〉ヘパリンナトリウム塩１０．
００ｇをイオン交換水に溶解させ、全量で１００mlとし
た。塩化トリ−ｎ−ブチルセチルホスホニウム（以下、
ＴＢＣＰ・Ｃｌと略記する）１９．０７ｇをイオン交換
水に溶解させ、全量で１９１mlとした。双方の溶液を氷
冷下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置して懸濁液
を得た。この懸濁液を３３００rpm で遠心沈降させて沈
殿を回収し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠心分離
によって沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、その後沈
殿を乾燥させてＴＢＣＰ・Ｃｌとヘパリンの複合体（以
下、ＴＢＣＰ−Ｈｅｐと略記する）を得た。このＴＢＣ
Ｐ−Ｈｅｐはベンゼン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム
等の有機溶媒に可溶であった。

【００４９】脂溶化ヘパリンをＴＢＬＰ−ＨｅｐからＴ
ＢＣＰ−Ｈｅｐに変えた以外は実施例１と同様の方法
で、ＴＢＣＰ−Ｈｅｐ／Ｔｅｃｏブレンド材料Ｂ、およ
び材料Ｂから成るフィルムＢを得た。この材料Ｂおよび
フィルムＢを用いて、実施例１と同様の方法で血漿相対
凝固時間、補体価、抗菌性、in vivo 抗血栓性を測定し
た。また、実施例１と同様の方法でフィルムＢの溶出試
験を実施し、得られた溶出フィルムＢ’の血漿相対凝固
時間、抗菌性についても測定した。結果は表１に示し
た。

【００５０】〈比較例１〉実施例１で使用した脂肪族系
ポリウレタンＴｅｃｏを市販芳香族系ポリウレタン（Pe
llethane（商品名）2363-80AE ；以下、Ｐｅｌｌと略記
する）に変えた以外は実施例１と同様の方法で、ＴＢＬ
Ｐ−Ｈｅｐ／Ｐｅｌｌブレンド材料Ｃ、および材料Ｃか
ら成るフィルムＣを得た。この材料ＣおよびフィルムＣ
を用いて、実施例１と同様の方法で血漿相対凝固時間、
補体価、抗菌性、in vivo 抗血栓性を測定した。また、
実施例１と同様の方法でフィルムＣの溶出試験を実施
し、得られた溶出フィルムＣ’の血漿相対凝固時間、抗
菌性についても測定した。結果は表１に示した。

【００５１】〈比較例２〉実施例１で使用した脂肪族系
ポリウレタンＴｅｃｏを市販ポリ塩化ビニル（ジオクチ
ルフタレートを５０ｐｈｒ含有、以下、ＰＶＣと略記す
る）に変えた以外は実施例１と同様の方法で、ＴＢＬＰ
−Ｈｅｐ／ＰＶＣブレンド材料Ｃ、および材料Ｄから成
るフィルムＤを得た。この材料ＤおよびフィルムＤを用
いて、実施例１と同様の方法で血漿相対凝固時間、補体
価、抗菌性、in vivo 抗血栓性を測定した。また、実施
例１と同様の方法でフィルムＤの溶出試験を実施し、得
られた溶出フィルムＤ’の血漿相対凝固時間、抗菌性に
ついても測定した。結果は表１に示した。

【００５２】〈比較例３〉実施例１で得たＴＢＬＰ−Ｈ
ｅｐ１００mgにベンゼンを加えて全量で１００ｇとし、
ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン溶液を得た。１２cm×１２
cmのＴｅｃｏフィルム上にこの溶液３．００ｇを均一に
載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減
圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得
た（以下、このＴＢＬＰ−ＨｅｐによるＴｅｃｏコーテ
ィングフィルムをフィルムＥと略記する）。

【００５３】このＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン溶液でコ
ーティングを行って補体価とin vivo 抗血栓性を、フィ
ルムＥを用いて血漿相対凝固時間と抗菌性を実施例１と
同様の方法で測定した。また、実施例１と同様の方法で
フィルムＥの溶出試験を実施し、得られた溶出フィルム
Ｅ’の血漿相対凝固時間および抗菌性についても測定し
た。結果は表１に示した。

【００５４】〈比較例４〉実施例２で得たＴＢＣＰ−Ｈ
ｅｐ１００mgにベンゼンを加えて全量で１００ｇとし、
ＴＢＣＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン溶液を得た。１２cm×１２
cmのＴｅｃｏフィルム上にこの溶液３．００ｇを均一に
載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減
圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得
た（以下、このＴＢＣＰ−ＨｅｐによるＴｅｃｏコーテ
ィングフィルムををフィルムＤと略記する）。

【００５５】このＴＢＣＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン溶液でコ
ーティングを行って補体価とin vivo 抗血栓性を、フィ
ルムＦを用いて血漿相対凝固時間と抗菌性を実施例１と
同様の方法で測定した。また、実施例１と同様の方法で
フィルムＦの溶出試験を実施し、得られた溶出フィルム
Ｆ’の血漿相対凝固時間および抗菌性についても測定し
た。結果は表１に示した。

【００５６】〈比較例５〉脂溶化ヘパリンを導入してい
ないＴｅｃｏフィルム（フィルムＧ）を用いて血漿相対
凝固時間、抗菌性を測定した。また、実施例１と同様の
方法でフィルムＧの溶出試験を実施し、得られた溶出フ
ィルムＧ’の血漿相対凝固時間、抗菌性についても測定
した。結果は表１に示した。

【００５７】表１に示した結果からわかるように、本発
明の抗菌性付与抗血栓性材料は優れた抗血栓性、抗菌性
を示しており、溶出後も性能が維持されている。基材と
なる高分子材料として芳香族系ポリウレタンやポリ塩化
ビニルを使用した比較例１、２ではやや性能が劣ってい
る。脂肪族系ポリウレタンと脂溶化ムコ多糖の相互作用
が性能の維持に特に好ましいことがわかる。

【００５８】また、高分子材料を含有せずに、フィルム
表面に脂溶化ムコ多糖をコーティングした比較例３、４
では、溶出前の性能は比較的良好であるものの、血漿溶
出による性能の低下が大きいことがわかる。高分子材料
を含有しない状態では脂溶化ムコ多糖は血漿による溶出
で剥離しやすく、性能の低下を招いていると考えられ
る。

【００５９】

【発明の効果】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は、優
れた抗血栓性、抗菌性を有しており、その性能は材料調
製直後のみならず長期間の溶出操作後も維持される。ま
た、本発明の抗菌性付与抗血栓性材料はコーティングな
どの方法によって導入することで既存の構造体に簡便に
抗血栓性、抗菌性を付与することができ、医療用材料の
抗血栓化、抗菌化を行う材料として優れた適性を有して
いる。

フロントページの続き (72)発明者 田中 昌和 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 有森 奏 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記（ａ）および（ｂ）を必須成分とし
   て少なくとも含有して成ることを特徴とする抗菌性付与
   抗血栓性材料。 （ａ）少なくとも１種のムコ多糖類と、第４級ホスホニ
   ウムのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多糖 （ｂ）脂肪族系ポリウレタン
2. 【請求項２】 ムコ多糖類としてヘパリンもしくはヘパ
   リン金属塩が少なくとも含有される請求項１記載の抗菌
   性付与抗血栓性材料。
3. 【請求項３】 第４級ホスホニウムが下記式［１］の構
   造である、請求項１または２に記載の抗菌性付与抗血栓
   性材料。 【化１】 式［１］において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は炭素数１〜１２
   のアルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基、ま
   たは炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ⁴ は炭素数１〜
   ２５のアルキル基で、それぞれ同じでも異なっていても
   よい。
4. 【請求項４】 脂肪族系ポリウレタン１００重量部に対
   して、脂溶化ムコ多糖が１〜１００重量部含有されてい
   る、請求項１〜３のいずれかに記載の抗菌性付与抗血栓
   性材料。