JPH08336587A - 医療用材料及びその製造方法 - Google Patents
医療用材料及びその製造方法Info
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- JPH08336587A JPH08336587A JP7143789A JP14378995A JPH08336587A JP H08336587 A JPH08336587 A JP H08336587A JP 7143789 A JP7143789 A JP 7143789A JP 14378995 A JP14378995 A JP 14378995A JP H08336587 A JPH08336587 A JP H08336587A
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Abstract
性の向上した医療用材料を提供する。 【構成】 基材に導入された遊離基と生理活性物質と
が、あらかじめ導入された第3級アミンを介し結合して
なる。
Description
する医療器具(例えばカテーテル)、血液と接触する医
療器具例えば体外循環により生体機能の補助を行う装置
等に用いられる医用材料及びその製造方法に関する。
の接触により、血液が活性化し血液凝固が生じるのを防
止するために、通常ヘパリンの投与を行っている。しか
しながら長期体外循環時においては、多量のヘパリン投
与により全身が抗凝固化される事により出血等の副作用
が生じ、その管理に難渋することが多くあった。
留置においては長期間抗血栓性効果を持続させる事は必
須であり、具体的な方法としては、長期間、生理活性物
質を徐放する方法、あるいは生理活性物質を基材に共有
結合する方法がある。
ば、抗凝固剤を徐放する方法の場合、血管留置カテーテ
ル等血流の比較的少ない所で用いるのであれば問題ない
が、人工肺及びその体外循環用回路においては血流が速
いため、ウォッシュアウト性も高くその効果の持続性に
問題があった。
年単位となるため徐放には限界があった。
機能が要求される場合、生理活性は抗凝固活性だが抗凝
固剤を十分量プールする樹脂層を形成できないため、採
用することが不可能であった。
に抗血栓性を付与し、ヘパリン投与量の低減あるいは無
ヘパリン循環を実現する試みがなされてきている。ミク
ロ相分離構造を持つポリマーのコーティング、抗凝固剤
のコーティング等が考えられており、中でもヘパリンコ
ーティングは著明な効果の期待できる方法の一つであ
る。ヘパリンコーティングには大きくイオン結合法と共
有結合法がある。
で処理が可能であるが、耐久性に乏しい。
ものの処理が繁雑であるため、コストが高いという特徴
を有している。
は細菌の所謂トンネル感染を防止するため抗血栓性に加
え、抗菌剤を塗布あるいは含有したものが採用されてき
ている。
み、血液接触面に抗血栓性を付与する方法として、一般
的には抗凝固剤を共有結合する反応がとられる。しかし
ながら基材に抗凝固剤を共有結合する場合、生理活性を
保持したまま固定させるのにはいくつかの工程を踏まえ
ねばならず、しかもその工程を部材もしくは製品単位で
しなければならず、人手がかかり製造コストが高いとい
った欠点を有していた。(たとえば我々の共有結合法に
おいては基材のオゾン処理、ポリエチレンイミンの
基材への結合(ヘパリンの活性を発現するためには立体
空間が必要でありそのためのスペーサーの導入が必
須)、ヘパリン吸着、ヘパリンとポリエチレンイミ
ンのグルタルアルデヒドによるカップリング、形成シ
ッフ塩基の還元、余剰の反応試薬の洗浄) そこで本発明の目的は長期間にわたる血液体外循環ある
いは生体への長期留置等の間、継続して効果が持続する
共有結合法において、上述の欠点を克服し良好な抗血栓
性、抗凝固性を有する医療用材料およびその製造方法を
提供することにある。
りウロキナーゼ等の抗血栓剤あるいは抗生物質をはじめ
とする抗菌剤等、他の生理活性物質を共有結合によって
固定する場合にも利用可能である。
基材に導入された遊離基と生理活性物質とが、生理活性
物質中にあらかじめ導入された第3級アミンを介し結合
したことを特徴とするものである。
る物質である医療用材料である。
ンである医療用材料である。
基材をオゾン処理することによって得られる医療用材料
である。
級アミンはポリエチレンイミンである医療用材料であ
る。
級アミンを導入した誘導体を遊離基を有する基材に接触
させることによって製造されるものである。
導入した生理活性物質誘導体を接触させた時の反応につ
いて基材に導入されたラジカルの反応性は多様で、反応
の制御も困難であるため一概にはいえないが以下に代表
的な例について説明する。
アタックされやすいため、基材のラジカルが第3級アミ
ンとの結合が生じ、基材のオゾン処理によりラジカルを
発生させた場合、次の反応が考えられる。
まで問題となっていた人手がかかる製造効率の悪い部材
もしくは製品単位での共有結合反応は、ラジカルを基材
に導入する工程と基材に生理活性物質を固定する工程の
みとなる。
可能である。
本発明はこれらに何ら限定されるものではないことは言
うまでもない。
理活性物質を含有する高分子層が存在し、基材と生理活
性物質を含有する高分子層は共有結合によりカップリン
グされている。
種の処理によりラジカルを形成するものであればなんで
もよく好ましくは、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポ
リカーボネイト、軟質塩化ビニル等、の材質がよい。
々の方法が考えられるが、オゾン処理、コロナ放電処
理、プラズマ処理等が好ましく、中でも特別な装置を必
要とせず、複雑な形状のものに対しても均一なコーティ
ングが可能であることからオゾン処理が好ましい。
を含有する高分子層については、基材に導入されたラジ
カルと反応できれば制限はない。生理活性物質単独でも
共有結合化することが可能であるが、一般に生理活性作
用を発現するためには直接あるいは間接的(例えばAT
4を介し)に凝固因子と結合する空間が必要となるた
め、スペーサーを生理活性物質に結合させた後、スペー
サーと基材とを共有結合化することが好ましい。
びポリエーテルポリウレタン(ペレセン2363−80
AE)製のシートを作製した。次にシートを内径12.
5mmのチューブに装着した後、21.5g/m3/
O2、0.8l/mim、50℃の条件でチューブ内に
オゾンを吹送し、10分間オゾン処理を行った。
部位の一部脱硫酸) 市販のヘパリンNaをイオン交換樹脂(DWEX 5
0−X4)によりナトリウムを除去した後ピリジンを添
加し、凍結乾燥することによりピリジウムヘパリンを作
製した。
させた40(w/v)%のピリジウムヘパリン水溶液を
DMSOと5:95になるよう混和し、20℃で60m
in反応させた後、当量の水を加え反応を停止させた
後、NaOHによりpH9に調製した。そして透析によ
りDMSO、ピリジンを除去した後、凍結乾燥させアミ
ノ化ヘパリンを作製した。
ミンの結合 50mMのpH4.0コハク酸緩衝液にアミノ化ヘパリ
ンを溶解させ、0.3%アミノ化ヘパリン溶液を100
ml作製した。そして25%グルタルアルデヒド水溶液
を0.4ml添加し、55℃にて2時間反応させた。そ
の後25%ポリエチレンイミン水溶液(ポリイミンS
N:BASF社)を0.2mlを10mlの蒸留水に溶
解した液をヘパリン/グルタルアルデヒド混合水溶液に
添加し、55℃にて215min撹拌した後NaOHを
添加しpHを10にした。そしてpH10にした後ただ
ちに2%NaBH4水溶液10mlを添加し、55℃に
て2時間反応を継続した。そしてその後、膜面積0.6
m2のダイアライザーを用い、余剰及び反応後のNaB
H4を除去すると同時に除水を行い、100mlのヘパ
リン−ポリエチレンイミン溶液を作製した。
材への結合 (1)で作製した基材を(2)で作製した溶液中に浸漬
し、45℃にて5hr反応した。その後、55℃の蒸留
水に1hr浸漬した後、乾燥した(サンプルPP−1、
PU−1)。さらに上記で用いた反応液を新たに(1)
により作製した基材に再度浸漬し上記と同様に処理した
(サンプルPP−2、PU−2)。さらに同じ操作によ
り新たなサンプルを作製した(サンプルPP−3、PU
−3)。
5℃にて24hr洗浄した後、表面の元素組成比(C,
O,N,S)をESCAにより測定した。ヘパリン固定
度の指標値(S/(C+O+N+S))を表1に示す。
標値が1.3を越えている場合ヘパリンは安定的に基材
に導入されていると判断されることが判明しており、表
1に示すとおり2.で作成したサンプルの表面にヘパリ
ンは安定的に導入されていることが確認された。
認された。
材料は、基材にラジカルを導入し該ラジカルと第3級ア
ミンを導入した生理活性物質誘導体の該第3級アミンと
を共有結合させてなる医療用材料であって、強固な共有
結合によって基材上に生理活性物質誘導体がコーティン
グされてなることによって生体内に生理活性物質誘導体
が基材から剥離して流入することもなく、長期間にわた
って安定的に表面の抗血栓性、抗凝固性等が保たれると
いう優れた性状を示す。
ルと第3級アミンを導入した生理活性物質誘導体の該第
3級アミンとを接触させることによって共有結合させる
医療用材料の製造方法であって、従来の段階的な共有結
合化に対し、工程の簡略化が達成される。
は、反応試薬の再利用は基本的にできなかったが本発明
によれば、特に血液接触面積に対し充填量が大きいもの
に対して、多量の反応試薬を必要とせず、基本的に基材
のラジカル導入量のみしか第3級アミンは消費されない
ため、第3級アミンが存在するかぎり反応液の再利用が
可能であるという効率的な医療用材料の製造が可能とな
る。
ン処理方法を採用することによって、プラズマ処理のよ
うに特殊な装置も必要なく、簡便にラジカルの導入が可
能である。さらにオゾン処理方法を採用することによっ
て中空糸の内部等複雑な形状に対しても均一にコーティ
ングが可能となるという優れた効果がある。
Claims (7)
- 【請求項1】 基材に導入された遊離基と生理活性物質
とが、該生理活性物質中にあらかじめ導入された第3級
アミンを介し結合してなることを特徴とする医療用材
料。 - 【請求項2】 該生理活性物質が抗凝固活性を有する物
質であることを特徴とする請求項1に記載の医療用材
料。 - 【請求項3】 該生理活性物質がヘパリンであることを
特徴とする請求項1に記載の医療用材料。 - 【請求項4】 該基材に導入された該遊離基は、該基材
をオゾン処理により導入された遊離基であることを特徴
とする請求項1〜3に記載の医療用材料。 - 【請求項5】 該生理活性物質中に導入された第3級ア
ミンはポリエチレンイミンであることを特徴とする請求
項1〜4に記載の医療用材料。 - 【請求項6】 基材に遊離機を導入し、生理活性物質に
第3級アミンを導入した誘導体を該基材に接触させるこ
とを特徴とする医療用材料の製造方法。 - 【請求項7】 該基材にオゾン処理することによって遊
離基を導入することを特徴とする請求項6に記載の医療
用材料の製造方法
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- 1995-06-12 JP JP14378995A patent/JP3497612B2/ja not_active Expired - Fee Related
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