CN115721783A - 肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 - Google Patents
肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115721783A CN115721783A CN202211561177.XA CN202211561177A CN115721783A CN 115721783 A CN115721783 A CN 115721783A CN 202211561177 A CN202211561177 A CN 202211561177A CN 115721783 A CN115721783 A CN 115721783A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heparin
- gold
- stent
- grafted
- titanium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 87
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 43
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 238000007747 plating Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- -1 mercaptoethylaminoethyl ether Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical group NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims description 3
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229940066768 systemic antihistamines aminoalkyl ethers Drugs 0.000 claims description 3
- IYGAMTQMILRCCI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1-thiol Chemical compound NCCCS IYGAMTQMILRCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIRRYXTXJAZPMP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1-thiol Chemical compound NCCCCS RIRRYXTXJAZPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXEUCMHRAHWVEF-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentane-1-thiol Chemical compound NCCCCCS DXEUCMHRAHWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYYXDSQOPIGZPU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexane-1-thiol Chemical compound NCCCCCCS WYYXDSQOPIGZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001755 magnetron sputter deposition Methods 0.000 claims description 2
- 238000005240 physical vapour deposition Methods 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007772 electroless plating Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCSSCCN NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006087 Silane Coupling Agent Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000005468 ion implantation Methods 0.000 description 1
- 238000003698 laser cutting Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);tantalum(5+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ta+5].[Ta+5] BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- FMHPDHTXCRHYHF-UHFFFAOYSA-N phenol;strontium Chemical compound [Sr].OC1=CC=CC=C1 FMHPDHTXCRHYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 229910001285 shape-memory alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229910001936 tantalum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
本发明公开了一种肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，包括镍钛合金制成的血管内支架基材，其特征在于所述基材表面覆有金镀层，所述金镀层通过S‑Au键连接有含有巯基或二硫基的胺，所述含有巯基或二硫基的胺通过酰胺键连接有肝素。还公开了其制备方法。本发明提供的在镍钛支架表面接枝肝素的方法可以获得长期存在的肝素化表面支架，肝素在水中不易脱落，但在生理环境中可以逐渐缓慢地通过交换反应洗脱，从而获得较长时间存在的肝素的支架表面，起到抗凝血的作用，有益于改善支架植入中产生的急性凝血、血栓形成等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，属于医疗器械技术领域。
背景技术
以冠脉支架为代表的血管内植入支架已经在临床上应用了几十年，其显著的疗效极大地推动了介入医疗技术的发展。之后，更多临床疾病治疗方案开始接受并引入微创伤介入医疗技术，尤其是与循环系统相关的疾病，如颈动脉、外周动脉、下肢动/静脉病变如狭窄等的治疗开始采用各式介入或植入的医疗器械来解决狭窄、出血、血管瘤、夹层等问题。以镍钛合金为代表的形状记忆合金支架是其中典型的一类支架。
镍钛合金是由镍和钛组成二元合金，具有形状记忆、超弹性、抗腐蚀等特性，因为表面氧化钛层的存在封闭了镍离子的吸出，也具有良好的生物相容性，在骨科、口腔等临床中大量应用了数十年。在血管内植入物中，作为自膨支架中的重要品种，在颈动脉支架、髂动脉支架、下肢静脉支架领域中得到了较为广泛的应用，已经被证明具有良好的输送、支撑性能。
但镍钛合金自膨支架在输送和释放过程中，难免会造成对血管内膜的损伤或破坏，同时因为与血液直接接触激活凝血，往往会在支架植入后短时间内或在未完全内皮化以前导致反复凝血，甚至形成较大的血栓，直接威胁患者生命安全。在支架植入时，为了避免这一现象的发生，往往会在植入前给予受术者大量的抗凝血准备，如注射肝素等；在支架植入后的相当长时间内，也都需要进行持续的抗凝血治疗。因此对支架本身进行修饰使之具有抗凝血特性一直是血管内支架领域追求的方向，对肝素、水蛭素等天然抗凝血物质的利用是其中一个主要的方向，最早的应用包括使用肝素溶液直接涂敷在支架表面，但这样的肝素会在与血液接触后被迅速洗脱，事实上起不到抗凝的作用。加以改进，则出现了如通过制备肝素涂层、支架材料表面修饰改性等来获得具有抗凝血特性的支架的方法。
镍钛合金是有镍和钛两种元素组成的，用于自膨支架的镍钛合金中镍和钛大约各占50％且表面被钛覆盖而且形成的是氧化钛层。相对与一般的高分子材料、有机材料，镍钛合金的表面相当惰性，难以发生一般的化学反应，即使经过等离子、射频等处理，接枝肝素这样的有机分子仍然非常困难，而且高温等过于激烈的条件处理还会破坏肝素的生物活性，因此在早前的报道中，多数肝素化改性都是通过涂敷的方法来实现的。少量有关接枝方法的报道也都是间接的接枝，肝素往往是连接在聚合物、蛋白质等有机物上然后涂敷到支架表面形成的。
中国发明专利CN101214395A公开了一种在无机材料表面先溅射生成氧化钽或氧化钛薄膜，然后经离子注入、射频方法处理后形成羟基并与肝素结合的接枝肝素方法，但没有涉及在支架中的具体应用；中国发明专利CN114632192A公开了一种锶-酚螯合物自组装涂层材料并宣称在该材料表面可以进一步通过氨基接枝肝素；中国发明专利CN112316218A公开了一种两性离子聚合物与肝素复合涂层的制备方法但没有涉及具体的血管内支架应用。中国发明专利CN106102785A公开了一种可植入的医疗装置，将肝素与聚合物如白蛋白等通过共价键偶联，然后作为涂层涂敷在支架表面，因为肝素没有直接与支架连接，仍然存在易洗脱的问题；中国发明专利CN112137757A公开了一种带有派瑞林涂层的血管覆膜支架并宣称可以在覆膜支架的内外膜上涂敷支架但并没有提供具体的涂敷方法，而且该发明中的肝素是连接在覆膜支架的膜上而不是连接在金属支架上的；中国发明专利CN112843343A和CN112870437A公开了在金属支架表面涂敷接枝了肝素的聚酚胺聚合物的方法，由于聚酚胺聚合物与金属直接良好的附着力可以使肝素保持更长时间的抗凝血作用，但该发明中肝素仍然是以涂层的形式存在的，没有与金属支架表面直接通过化学键连接；中国发明专利CN1669596A公开了一种药物洗脱心血管支架，将肝素接枝到乳酸-羟基乙酸-氨基酸共聚物分子上，然后涂敷到支架表面得到，该专利也是将肝素接枝到涂层高分子材料而不是金属支架表面，同样存在涂层以洗脱的问题；中国发明专利CN113855864A公开了一种用于动脉瘤治疗的镍钛合金密网支架，在镍钛合金表面先后经过氨基硅烷偶联剂、铜离子处理后接枝肝素，得到了具有抗凝血作用的支架，该发明公开的方法是将肝素接枝到了金属支架表面，但采用了硅烷偶联剂路径，与本发明采用镀金支架和S-Au键的路线完全不同。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肝素接枝的镀金镍钛合金血管内支架，本发明采用的方法是在普通镍钛支架表面先制备一个纯金的薄层，然后利用金与硫/巯基之间生成S-Au键的特性获得有机官能团，再利用该官能团与肝素直接进行反应生产共价键，从而获得肝素接枝的镍钛合金支架。
本发明中说的“肝素”是指肝素分子、肝素分子片段、或者肝素衍生物或类似物。肝素衍生物可以是肝素的任意功能或结构变体，典型变体包括肝素的碱金属或碱土金属盐如肝素钠、肝素钾、肝素锂、肝素钙、肝素镁等，和低分子量肝素。其它示例还包括硫酸乙酰肝素、类肝素、基于肝素的化合物和具有疏水性抗衡离子的肝素等。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，包括镍钛合金制成的血管内支架基材，其特征在于所述基材表面覆有金镀层，所述金镀层通过S-Au键连接有含有巯基或二硫基的胺，所述含有巯基或二硫基的胺通过酰胺键连接有肝素。
优选的，所述含有巯基的胺包括巯基烷基胺、巯基烷基胺的盐酸盐、巯基烷基-氨基烷基醚以及对应的盐酸盐。
优选的，所述巯基烷基胺指巯基乙胺，巯基丙胺、巯基丁胺、巯基戊胺、巯基己胺和含有同样多碳数的脂肪族异构体。
优选的，所述巯基烷基-氨基烷基醚指巯乙基氨乙基醚、巯乙基氨丙基醚、巯基封端的聚乙二醇醚。
优选的，所述含有二硫基的胺指胱胺、双氨丙基二硫醚、双氨基异丙基二硫醚、双氨基特丁基二硫醚以及这些胺的盐酸盐。
优选的，所述金镀层厚度为1-200nm。
优选的，以磁控溅射、离子溅射、离子蒸镀、CVD、PVD、化学镀或电镀的方式在血管内支架基材表面覆盖一层金镀层。
本发明还公开了上述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于其步骤包括：
(1)清洁血管内支架基材表面；
(2)在血管内支架基材表面镀上金镀层；
(3)将镀金后的血管内支架浸入含有巯基或二硫键的胺的水溶液中以形成S-Au键；
(4)通过EDC/NHS反应将肝素连接到血管内支架表面。
优选的，步骤(3)中反应温度为室温～100℃，反应时间为10min～8h，反应条件为搅拌。
优选的，步骤(3)中反应温度为室温～40℃，反应时间为30min～2h。
优选的，步骤(4)具体为采用EDC和NHS溶液活化肝素，然后将步骤(3)获得的血管内支架浸入活化的肝素溶液中，在0-100℃下搅拌反应，使得肝素以酰胺键的形式固定在支架表面。
优选的，步骤(4)中反应时间为10min～8h。
优选的，步骤(4)中反应温度为室温到40℃，反应时间为30min～2h。
优选的，步骤(2)中采用离子溅射的方式，在血管内支架基材表面镀上厚度为1-200nm的金镀层。离子溅射的方式通过离子溅射仪进行。通常，离子溅射仪的金靶材处于常温，加负高压1-3kv，阳极接地。当接通高压，阴极发射电子，电子能量增加到1-3kev，轰击低真空中(3-10pA)的气体，使其电离，激发出的电子在电场中被加速，继续轰击气体，产生联级电离，形成等离子体。离子以1-3kev的能量轰击阴极金靶，当其能量高于靶材原子的结合能时，靶材金原子或者原子簇脱离靶材，又经过与等离子体中的残余气体碰撞，因此方向各异，当落在支架表面时，可以支架表面形成厚度均一的金薄膜且与支架基材的结合强度高；经过镀金以后，在支架表面形成金层。
优选的，步骤(3)中水溶液中含有巯基或二硫键的胺的浓度范围是0.1％-10％。
优选的，步骤(3)中水溶液中含有巯基或二硫键的胺的浓度范围是1％-5％。
优选的，按照肝素一个重复单元链节来计算，肝素上的羧基与含有巯基或二硫键的胺上的氨基的摩尔比是1:1～10:1。
本发明提供的在镍钛支架表面接枝肝素的方法可以获得长期存在的肝素化表面支架，肝素在水中不易脱落，但在生理环境中可以逐渐缓慢地通过交换反应洗脱，从而获得较长时间存在的肝素的支架表面，起到抗凝血的作用，有益于改善支架植入中产生的急性凝血、血栓形成等问题。
附图说明
图1、肝素接枝的镀金镍钛血管内支架示意图及局部放大示意图。
图2、血浆复钙时间对比。
图3、接枝肝素的镍钛支架在pH7.4的PBS于37℃下振荡孵育时表面肝素量的变化。
具体实施方法：
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但实施例的描述不对本发明的保护范围产生任何限制。
实施例1：取长度5cm，支架0.6cm，由直径100μm的镍钛合金丝编织得到的血管内支架，经丙酮、去离子水反复超声清洗三次后干燥；置于离子溅射仪中，室温溅射纯金厚度50m，立即将支架浸入10mg/mL巯基乙胺水溶液中，室温缓缓振荡4小时，取出用纯水彻底冲洗支架至少三次备用。另外配制浓度2％的肝素PBS(pH5.6)溶液，向该溶液中分别加入EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，使EDC:NHS:肝素上的COOH的摩尔比为0.4:0.24:1，充分搅拌反应10分钟，随后把在纯水冲洗干净的支架浸入该溶液，缓缓振荡反应2小时，取出支架，用PBS、纯水分别冲洗三次，室温下干燥，即得到肝素接枝的镀金镍钛合金支架，其结构示意图如图1所示，用甲苯胺蓝法检测，支架上的肝素接枝量～2μg/cm2。
采用血浆复钙法测定肝素接枝支架的表面抗凝血性能，如图2所示，相对未修饰的同样的镍钛合金支架，血浆复钙时间延长了3倍，显示出良好的抗凝能力。
如图3所示，将该支架在pH7.4的PBS于37℃下振荡/孵育35天，用甲苯胺蓝方法测得支架表面肝素量为1.66μg/cm2，显示肝素在支架表面上仍然有较多量的存留，证实肝素接枝的牢固程度较好。
将肝素接枝的支架植入兔动脉血管中，7天后取出血管解剖观察，显示肝素支架表面较少凝血，支架内皮化良好，适合用作血管内支架。
实施例2：与实施例1相同，但使用的支架是镍钛合金管经激光切割、抛光得到的自膨支架，用同样的方法，得到接枝量～3μg/cm2的肝素接枝支架。
实施例3：与实施例1类似，但使用的巯基胺基化合物是胱胺盐酸盐，得到肝素接枝量5μg/cm2的肝素接枝支架。
实施例4：与实施例1类似，但使用的是化学镀金工艺，金镀层厚度～2μm，后面的工序采用同样的方案，得到肝素接枝量～1.5μg/cm2的肝素接枝支架。
对比例1：作为对比例，与实施例1相同的镍钛编织自膨支架，未经过镀金和巯基-胺基化合物处理，同样进行EDC/NHS肝素接枝，测定发现支架表面肝素量接近0μg/cm2，证明镀金处理和通过巯基胺基化合物在支架表面引入氨基是实现肝素接枝的关键步骤；
对比例2：作为对比例，与实施例1相同的镍钛编织自膨支架，未经任何处理，直接喷涂浓度为2％的肝素溶液，冷冻干燥后用甲苯胺蓝法测定表面肝素含量，结果显示肝素含量仅0.03μg/cm2，远低于理论计算的表面肝素量，证明表面涂敷肝素溶液的支架无法提供长久的肝素存在，在测定过程中已经被洗脱，难以持久存在。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，包括镍钛合金制成的血管内支架基材，其特征在于所述基材表面覆有金镀层，所述金镀层通过S-Au键连接有含有巯基或二硫基的胺，所述含有巯基或二硫基的胺通过酰胺键连接有肝素。
2.根据权利要求1所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，其特征在于所述含有巯基的胺包括巯基烷基胺、巯基烷基胺的盐酸盐、巯基烷基-氨基烷基醚以及对应的盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，其特征在于所述巯基烷基胺指巯基乙胺，巯基丙胺、巯基丁胺、巯基戊胺、巯基己胺和含有同样多碳数的脂肪族异构体。
4.根据权利要求2所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，其特征在于所述巯基烷基-氨基烷基醚指巯乙基氨乙基醚、巯乙基氨丙基醚、巯基封端的聚乙二醇醚。
5.根据权利要求1所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，其特征在于所述含有二硫基的胺指胱胺、双氨丙基二硫醚、双氨基异丙基二硫醚、双氨基特丁基二硫醚以及这些胺的盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，其特征在于所述金镀层厚度为1-200nm。
7.根据权利要求1所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架，其特征在于以磁控溅射、离子溅射、离子蒸镀、CVD、PVD、化学镀或电镀的方式在血管内支架基材表面覆盖一层金镀层。
8.权利要求1-7中任一项所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于其步骤包括：
(1)清洁血管内支架基材表面；
(2)在血管内支架基材表面镀上金镀层；
(3)将镀金后的血管内支架浸入含有巯基或二硫键的胺的水溶液中以形成S-Au键；
(4)通过EDC/NHS反应将肝素连接到血管内支架表面。
9.根据权利要求8所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为室温～100℃，反应时间为10min～8h，反应条件为搅拌。
10.根据权利要求9所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为室温～40℃，反应时间为30min～2h。
11.根据权利要求8所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(4)具体为采用EDC和NHS溶液活化肝素，然后将步骤(3)获得的血管内支架浸入活化的肝素溶液中，在0-100℃下搅拌反应，使得肝素以酰胺键的形式固定在支架表面。
12.根据权利要求11所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(4)中反应时间为10min～8h。
13.根据权利要求11所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(4)中反应温度为室温到40℃，反应时间为30min～2h。
14.根据权利要求8所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(2)中采用离子溅射的方式，在血管内支架基材表面镀上厚度为1-200nm的金镀层。
15.根据权利要求8所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(3)中水溶液中含有巯基或二硫键的胺的浓度范围是0.1％-10％。
16.根据权利要求8所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于步骤(3)中水溶液中含有巯基或二硫键的胺的浓度范围是1％-5％。
17.根据权利要求8所述的肝素接枝的镀金镍钛血管内支架的制备方法，其特征在于按照肝素一个重复单元链节来计算，肝素上的羧基与含有巯基或二硫键的胺上的氨基的摩尔比是1:1～10:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211561177.XA CN115721783A (zh) | 2022-12-07 | 2022-12-07 | 肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211561177.XA CN115721783A (zh) | 2022-12-07 | 2022-12-07 | 肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115721783A true CN115721783A (zh) | 2023-03-03 |
Family
ID=85300784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211561177.XA Pending CN115721783A (zh) | 2022-12-07 | 2022-12-07 | 肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115721783A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010037144A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-11-01 | Kim Young Ha | Biocompatible metallic materials grafted with biologically active compounds and preparation thereof |
| CN1360540A (zh) * | 1999-07-12 | 2002-07-24 | 康宁股份有限公司 | 用于在金属上沉积溶胶－凝胶涂层的巯基官能硅烷 |
| US20050260423A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Mohan Natesan | Modified microsurfaces and methods of their manufacture |
| TW201202680A (en) * | 2010-07-15 | 2012-01-16 | Univ Yuanpei | Biochip for immobilizing red blood cell, method for preparing the same and method for testing red blood cell using the same |
| US20130112544A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-09 | Gwangju Institute Of Science And Technology | Method of modulating release of biomolecules having heparin-binding affinity |
| CN105153455A (zh) * | 2015-08-12 | 2015-12-16 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种抗生物污染材料及其制备方法 |
| CN108585543A (zh) * | 2018-04-17 | 2018-09-28 | 黔南民族师范学院 | 一种生物传感三维芯片及其制备方法 |
-
2022
- 2022-12-07 CN CN202211561177.XA patent/CN115721783A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1360540A (zh) * | 1999-07-12 | 2002-07-24 | 康宁股份有限公司 | 用于在金属上沉积溶胶－凝胶涂层的巯基官能硅烷 |
| US20010037144A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-11-01 | Kim Young Ha | Biocompatible metallic materials grafted with biologically active compounds and preparation thereof |
| US20050260423A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Mohan Natesan | Modified microsurfaces and methods of their manufacture |
| TW201202680A (en) * | 2010-07-15 | 2012-01-16 | Univ Yuanpei | Biochip for immobilizing red blood cell, method for preparing the same and method for testing red blood cell using the same |
| US20130112544A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-09 | Gwangju Institute Of Science And Technology | Method of modulating release of biomolecules having heparin-binding affinity |
| CN105153455A (zh) * | 2015-08-12 | 2015-12-16 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种抗生物污染材料及其制备方法 |
| CN108585543A (zh) * | 2018-04-17 | 2018-09-28 | 黔南民族师范学院 | 一种生物传感三维芯片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 万菁;陈敬华;: "肝素修饰金纳米粒子的制备及表征", 中国组织工程研究与临床康复, no. 08 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Mussel-inspired catalytic selenocystamine-dopamine coatings for long-term generation of therapeutic gas on cardiovascular stents | |
| JP3485264B2 (ja) | 生理活性物質が結合された生体適合性医療用金属材料及びその製造方法 | |
| EP0988071B1 (en) | Treating metal surfaces to enhance bio-compatibility and/or physical characteristics | |
| JP4208830B2 (ja) | 血液適合性コーティングを有する医療用具、およびその製造方法、並びにその使用 | |
| US6322588B1 (en) | Medical devices with metal/polymer composites | |
| US20180326118A1 (en) | Immobilised biological entities | |
| JP2017513545A (ja) | 埋め込み型医療用デバイス | |
| CN107185055B (zh) | 一种医用镁合金的表面改性方法 | |
| WO2011096402A1 (ja) | 生体適合性器具 | |
| Steffen et al. | Biocompatible surfaces by immobilization of heparin on diamond‐like carbon films deposited on various substrates | |
| JP3517178B2 (ja) | スルホン酸化ポリエチレンオキシドが結合された生体適合性医療用金属材料及びその製造方法 | |
| Pan et al. | Zinc Ion-crosslinked polycarbonate/heparin composite coatings for biodegradable Zn-alloy stent applications | |
| CN111035485B (zh) | 一种血管支架及其制备方法和应用 | |
| Shin et al. | Biocompatible PEG grafting on DLC-coated nitinol alloy for vascular stents | |
| CN115721783A (zh) | 肝素接枝的镀金镍钛血管内支架及其制备方法 | |
| JP7365371B2 (ja) | 生物学的実体の固定方法の改善 | |
| CA2368162A1 (en) | Surface modification of substrates | |
| EP3636294B1 (en) | Method for treatment medical devices made from nickel - titanium (niti) alloys | |
| CN1314466C (zh) | 表面沉积钙磷陶瓷的镍钛非血管腔道支架及其制备方法 | |
| WO2020219894A1 (en) | Implantable device coated by a self-assembled monolayer and therapeutic agent | |
| Souza Campelo | Design, development, and validation of chitosan-based coatings via catechol chemistry for modulating healthcare materials | |
| CN113993555A (zh) | 通过选择性等离子蚀刻制造具有改善的血液相容性的ePTFE人造血管移植物的方法 | |
| JPH07500A (ja) | 生体埋入材料及びその製造方法 | |
| MXPA06004571A (en) | Method for preparing drug eluting medical devices and devices obtained therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |