ES2203177T3 - Nuevo procedimiento para preparar sustancias de modificacion de superficies. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir una modificación en la superficie de un sustrato, que tiene una actividad antitrombogénica mejorada, que comprende al menos la siguiente etapa de: hacer reaccionar (A) grupos funcionales en una superficie que se ha de hacer no trombogénica con (B) heparina, modificada para contener grupos funcionales complementarios, para formar enlaces covalentes, caracterizado por activar dicha heparina para potenciar su actividad cuando se fija a una superficie, en una etapa previa a la reacción de (A) con (B), a través de un procedimiento seleccionado del siguiente grupo de procedimientos: (i) calentar en el intervalo desde 40ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente; (ii) tratamiento a un pH elevado, es decir, en el intervalo de pH 9-14; (iii) tratamiento con al menos un catalizador nucleófilo.
Description
Nuevo procedimiento para preparar sustancias de
modificación de superficies.
La presente invención se refiere a un método para
preparar una modificación mejorada de un sustrato no trombogénico
para superficies previstas para entrar en contacto con fluidos o
tejidos corporales, o componentes de los mismos.
Cuando la superficie de un dispositivo médico tal
como un catéter, un oxigenador de sangre, 'stent' o similar se
coloca en el cuerpo, o en contacto con fluidos corporales, se
inicia una serie de diferentes reacciones, algunas de las cuales dan
como resultado la coagulación de la sangre sobre la superficie del
dispositivo. Al objeto de contrarrestar este grave efecto adverso,
se ha administrado a los pacientes, durante largo tiempo y de forma
sistémica, heparina, un compuesto anticoagulante bien conocido,
antes de introducir dispositivos médicos en su cuerpo, o en
contacto con sus fluidos corporales, con el fin de asegurar un
efecto antitrombótico.
Trombina es uno de los diversos factores de
coagulación todos los cuales actúan conjuntamente para dar como
resultado la formación de trombos sobre superficies ajenas al
paciente que están en contacto con la sangre. La antitrombina es el
inhibidor de coagulación más destacado. Neutraliza la acción de la
trombina y de otros factores de coagulación, restringiendo o
limitando de esta forma la coagulación sanguínea. La heparina
potencia de manera llamativa la velocidad con la que la antitrombina
inhibe los factores de coagulación.
Sin embargo, el tratamiento sistémico con dosis
altas de heparina se asocia, a menudo, con importantes efectos
secundarios, entre los cuales predomina la hemorragia. Otras
complicaciones poco frecuentes, pero importantes de la terapia con
heparina es el desarrollo de una respuesta alérgica denominada
trombocitopenia inducida por heparina, que puede dar lugar tanto a
hemorragias como a trombosis arterial. El tratamiento con heparina
exige, asimismo, un frecuente control de los niveles en plasma y los
correspondientes ajustes de dosis. La reversión de heparina con
protamina es otra complicación.
Por consiguiente, se han buscado soluciones en
las que no fuera necesaria la heparinización sistémica del
paciente. Se ha considerado posible alcanzar este objetivo a
través de la modificación en la superficie, utilizando las
propiedades anticoagulantes de la heparina. De esta forma, se han
desarrollado diversas tecnologías en las que se deposita una capa
de heparina sobre la superficie de los dispositivos médicos, con lo
cual la superficie se torna no trombogénica.
La heparina es un compuesto polisacárido portador
de grupos sulfato de carga negativa en las unidades sacáridas. Se
intentó, por lo tanto, la fijación iónica de heparina a
superficies policatiónicas, pero estas modificaciones de superficie
carecían de estabilidad, dando lugar a la ausencia de función,
puesto que la heparina se desprendía de la superficie.
Posteriormente, se han preparado distintas
modificaciones de superficie, en las que la heparina se unió
covalentemente a los grupos de superficie.
Uno de los procedimientos más eficaces para
convertir un dispositivo médico en no trombogénico se consigue
mediante la fijación covalente de un fragmento de heparina a una
superficie modificada del dispositivo médico. El método general y
sus mejoras se describen en las siguientes patentes europeas:
EP-AB-0086186,
EP-B-0086187 y
EP-B-0495820.
Estas patentes describen la preparación de
sustratos para la modificación en las superficies que se consiguen,
en primer lugar, por medio de la escisión selectiva de la cadena
de polisacáridos de heparina por oxidación con ácido nitroso, que
conduce a la formación de grupos aldehído terminales. En segundo
lugar, se introduce una o más capas modificadoras de la
superficie, portadoras de grupos amino, sobre la superficie del
dispositivo médico y, a continuación, los grupos aldehído de la
cadena polisacárida reaccionan con los grupos amino primarios
sobre las capas modificadoras de superficie, seguido por una
reducción de las bases de Schiff intermedias frente a enlaces amino
secundarios estables con, por ejemplo, cianoborohidruro.
Esta tecnología ha permitido preparar
modificaciones de superficie anti-trombogénicas
estables y bien definidas para dispositivos médicos.
Se conocen otras muchas modificaciones de
superficie que declaran conseguir resultados iguales o, incluso,
mejores, tales como las descritas, por ejemplo, en el documento
EP-A-0200295 (documentos US
4.600.652, US 6.642.242), basadas en sustratos que tienen una capa
de urea de poliuretano a la que se puede unir, por enlaces
covalentes, la heparina modificada para contener grupos aldehído
mediante oxidación con ácido nitroso o peryodato.
Una tecnología similar se describe en el
documento EP-A-0404515, en la que la
superficie del sustrato está recubierta con una urea de poliuretano
fluorada, rica en aminas, antes de la inmovilización de un agente
antitrombótico, tal como una heparina con aldehídos activados.
Otra modificación antitrombogénica de superficie
que se puede mencionar se describe en el documento
EP-B-0309473. La superficie del
dispositivo se modifica mediante el recubrimiento con una capa de
lisozima o un derivado de la misma, a la que se adhiere
heparina.
Todavía otra modificación en la superficie para
producir artículos antitrombogénicos se describe en el documento
US-4.326.532. En este caso, la superficie
antitrombogénica recubierta con una capa comprende un sustrato
polímero, una quitosana unida al sustrato polímero y un agente
antitrombogénico fijado al revestimiento de quitosana. La Patente
Japonesa Abierta al Público nº 04-92673 se refiere
a un hemofiltro antitrombogénico que utiliza también una capa de
quitosana para fijar la heparina.
En el documento
EP-A-0481160 se describen materiales
antitrombogénicos útiles para recubrir artículos médicos,
materiales que comprenden un anticoagulante unido a un colágeno
procesado.
Otro procedimiento para preparar superficies
antitrombogénicas se describe en el documento WO97/07843, en el que
la heparina se mezcla con suficiente peryodato para que no
reaccionen más de dos unidades de azúcar por molécula de heparina,
añadiendo esta mezcla a un sustrato con superficie modificada de
un dispositivo médico, cuya modificación en la superficie contiene
grupos amino.
Esta enumeración de procedimientos de la técnica
anterior para preparar superficies antitrombogénicas no es, en
absoluto, exhaustiva, pero demuestra claramente lo difícil que
resulta preparar estos artículos médicos recubiertos, que exhiban
las propiedades necesarias para ser utilizados con éxito en
pacientes, concretamente una elevada actividad antitrombogénica
suficiente y de larga duración, estabilidad del recubrimiento y
ausencia de cambios adversos de las propiedades del sustrato a
recubrir.
Por lo tanto, existe todavía la necesidad en la
técnica de mejoras de los recubrimientos antitrombogénicos que
hagan que los artículos médicos recubiertos con ellos sean no
trombogénicos de forma estable, fiable y reproducible, y con un
potente efecto antitrombogénico prolongado.
Un objeto principal de la presente invención es
mejorar la actividad antitrombogénica de la heparina inmovilizada
sobre la superficie. Este y otros objetos se consiguen por medio
de la invención, como se define en las reivindicaciones
adjuntas.
De esta forma, se ha descubierto
sorprendentemente ahora que es posible mejorar adicionalmente la
actividad antitrombogénica de modificaciones conocidas de la
superficie, por medio de un procedimiento sencillo y económico. La
mejora se puede medir como una bioactividad superior de la
heparina cuando la heparina, tratada de acuerdo con la invención,
se fija a la superficie.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar modificaciones de superficie del
sustrato, que tenga una actividad antitrombogénica mejorada, en el
que la mejora se alcanza mediante el tratamiento de la heparina a
una temperatura elevada, o a un pH elevado, o en contacto con
catalizadores nucleófilos tales como aminas, alcoholes, tioles, o
grupos amina, hidroxilo o tiol inmovilizados, antes de fijar dicha
heparina a la superficie que se debe modificar.
Como resulta evidente de la técnica anterior
mencionada, se conocen diferentes métodos para producir una capa
modificadora de la superficie, portadora de grupos activos, a la
que se puede unir o fijar heparina, y que la heparina preparada de
acuerdo con la presente invención, y que posee propiedades
antitrombogénicas superiores, se puede utilizar en conexión con
cualquier método de la técnica anterior para preparar capas a las
que se puede fijar la heparina.
De manera opcional, el dispositivo médico cuya
modificación de la superficie se debe introducir, se puede producir
a partir de uno o varios materiales en los que los grupos
funcionales activos estén directamente disponibles en la superficie,
sin la necesidad de introducir en la superficie una capa adicional
que lleve grupos funcionales a los que la heparina se pueda fijar.
La heparina preparada de acuerdo con la presente invención, y que
posee propiedades antitrombogénicas superiores, se puede utilizar
también en conexión con estos materiales.
El procedimiento de esta invención se puede
describir de manera más general para incluir diferentes materiales
portadores de grupos funcionales, o diferentes métodos de la
técnica anterior para tratar la superficie, con el fin de poner a
disposición grupos mediante los cuales la heparina, opcionalmente
tratada para contener, por ejemplo, grupos aldehído, ácido
carboxílico o amino, se pueda unir a dicha superficie,
preferentemente, mediante enlaces covalentes.
De esta forma, el método para producir una
modificación en la superficie del sustrato, que dé como resultado
una mejor actividad antitrombogénica, comprenderá, al menos, hacer
reaccionar
- (A)
- grupos funcionales en una superficie que se ha de hacer antitrombogénica, con
- (B)
- heparina, modificada para contener grupos funcionales complementarios, de manera que forme enlaces covalentes,
en donde
dicha heparina se activa para potenciar su
actividad cuando está unida a la superficie, en una etapa previa a
la reacción de (A) con (B), por medio de un procedimiento
seleccionado del siguiente grupo de procedimientos:
- (i)
- calentar en el intervalo desde 40ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente;
- (ii)
- tratamiento a un pH elevado, es decir, en el intervalo de pH 9-14;
- (iii)
- tratamiento con al menos un catalizador nucleófilo.
Algunos de los procedimientos se pueden combinar
para dar la misma o, incluso, una actividad potenciada de la
heparina unida a la superficie. Así, el procedimiento (i) se puede
combinar, de manera ventajosa, con el procedimiento (ii) o
(iii).
La expresión "catalizadores nucleófilos" se
utiliza para indicar que no tiene lugar ninguna reacción química
verdadera entre la heparina y el catalizador nucleófilo utilizado
en el procedimiento. Ejemplos de compuestos utilizables como
"catalizadores nucleófilos", según la presente invención, son
aminas tales como acetato de amonio (NH_{4}Ac) u otros
compuestos que contengan nitrógeno, tales como aminoácidos y
compuestos orgánicos alifáticos o cíclicos, compuestos que
contengan hidroxilo, tales como alcoholes; compuestos que contengan
sulfhidrilo, tales como tioles. Otros posibles catalizadores
nucleófilos según la invención son compuestos polímeros portadores
de grupos amino, hidroxilo o sulfhidrilo tales como, por ejemplo,
iminas de polietileno. Otros ejemplos de posibles catalizadores
nucleófilos, según la invención, comprenden grupos amino, hidroxilo
o tioles inmovilizados, como se encuentran en sustratos de
intercambio iónico o geles cromatográficos sustituidos, como lo
saben los expertos en la técnica. Se prefiere muy especialmente
utilizar catalizadores nucleófilos que contengan nitrógeno tales
como aminas libres o aminas inmovilizadas sobre la superficie.
Se pretende que los grupos complementarios en (B)
citado anteriormente se relacionen con los grupos funcionales
mencionados en (A), entendiéndose que estos dos grupos deben ser
capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes. Un ejemplo de
grupos que forman enlaces covalentes son los grupos amino y
aldehído y, en este caso, el esquema de reacción anteriormente
mencionado debe ir seguido de una etapa adicional de
estabilización de la base de Schiff así formada. El experto en la
técnica será consciente de otras parejas de grupos funcionales que
pueden formar enlaces covalentes.
El procedimiento según la presente invención para
preparar una modificación en la superficie del sustrato en
sustratos médicos que no sean portadores de grupos funcionales en
su superficie, se puede describir, más detalladamente, de la forma
siguiente:
- (a)
- tratar la superficie a modificar, para formar una capa que comprende grupos funcionales sobre la superficie,
- (b)
- tratar la heparina, modificada para contener grupos funcionales complementarios, según la técnica anterior, en una etapa adicional, seleccionada del siguiente grupo de procedimientos:
- (i)
- calentar en el intervalo desde 40ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente;
- (ii)
- tratamiento a un pH elevado, es decir, en el intervalo de pH 9-14;
- (iii)
- tratamiento con al menos un catalizador nucleófilo
para potenciar la actividad de la heparina cuando
está unida a la superficie, y
- (c)
- hacer reaccionar la capa resultante de la etapa (a) con la heparina modificada según la etapa (b) para inmovilizar la heparina con enlaces covalentes a la superficie.
La capa de la etapa (a) anterior se puede formar
usando diferentes compuestos, tales como compuestos polímeros como
poliuretanos, poliaminas tales como
polietilen-imina, quitosana u otros polisacáridos o
polímeros que contienen grupos funcionales reactivos. De forma
alternativa, es posible utilizar diferentes capas de compuestos
polímeros, por ejemplo, dos de cargas opuestas, para lograr una
capa de un determinado grosor o textura. En este caso, la capa
final debe llevar grupos activos libres que se puedan hacer
reaccionar con los grupos complementarios de la heparina. Los
polímeros pueden estar opcionalmente reticulados en las primeras
capas.
Por documentos de la técnica anterior resultarán
evidentes diferentes ejemplos de métodos mediante los que se puede
modificar la supe de un sustrato, haciéndose referencia a las
descripciones y ejemplos incluidos en dichas patentes y otras
publicaciones para las instrucciones detalladas de trabajo, para
preparar dichas modificaciones que se han de hacer en la
superficie.
\newpage
Los sustratos con más posibilidades de
beneficiarse de la heparina modificada con los procedimientos
según la presente invención son dispositivos médicos tales como
oxigenadores, filtros hemáticos y bombas de sangre, catéteres y
sondas, e implantes tales como 'stents', injertos vasculares y
válvulas cardiacas.
De esta forma, las superficies tratadas pueden
ser polímeros, vidrio, metal, materiales de fibras naturales,
cerámica o cualquier otro material que disponga de las propiedades
adecuadas para el uso previsto, como sabe el experto en la
técnica.
De forma muy preferida, la primera parte del
procedimiento se lleva a cabo del modo descrito en los documentos
EP-B-0086186,
EP-B-0086187 o
EP-B-0495820 o WO97/07834, y
comprende, en general, las siguientes etapas:
(A):
- (a)
- añadir a la superficie que se ha de modificar una capa de un polímero que comprenda grupos amino, y
- (b)
- opcionalmente, reticular la capa de la etapa (a) con un agente reticulante bifuncional;
- (c)
- añadir a la capa de la etapa (b) una capa de polímero aniónico;
- (d)
- opcionalmente, repetir las etapas (a), (b) y (c) al menos una vez,
- (e)
- seguida de una etapa final (a), y
(B):
- (f)
- modificar la heparina a través de oxidación con ácido nitroso o peryodato, para que comprenda grupos aldehído.
Adicionalmente, el procedimiento se distingue por
la siguiente etapa, que es nueva y claramente diferente, en
comparación con la técnica anterior:
- (g)
- tratar la heparina que contiene aldehídos en solución acuosa en una etapa adicional, seleccionada del siguiente grupo de procedimientos:
- (i)
- calentar en el intervalo desde 40ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente;
- (ii)
- tratar a un pH elevado, es decir, en el intervalo de pH 9-14;
- (iii)
- tratamiento con al menos un catalizador nucleófilo.
para potenciar la actividad de la heparina cuando
esté unida a la superficie.
Preferentemente, el procedimiento se prosigue de
la forma descrita en la técnica anterior, antes mencionada:
- (h)
- haciendo reaccionar la capa resultante de la etapa (a) o (e) con la heparina que contiene aldehídos, adicionalmente tratada, de la etapa (g).
Los sustratos de superficie modificada preparados
de acuerdo con esta invención también están comprendidos por la
presente invención.
Los procedimientos (i), (ii) y (iii) se pueden
llevar a cabo con cualquier disolvente, pero se prefiere
especialmente realizarlos en solución acuosa, pero, en
circunstancias especiales, puede resultar adecuado el uso de
disolventes orgánicos, opcionalmente junto con formadores de
complejos, o mezclas de soluciones acuosas y orgánicas.
El tiempo necesario para el procedimiento de
calentamiento (i) no es crucial. Supuestamente, la activación que se
puede alcanzar dependerá de la combinación de tiempo y
temperatura. Así, en una realización, la temperatura se encuentra en
el intervalo de 40-60ºC y, más preferentemente, de
50-70ºC. En una segunda realización, ésta se
mantiene a 60ºC.
El procedimiento (ii) se efectúa a pH
9-14, más preferentemente, pH 9-12.
Resulta más adecuado usar el intervalo de pH de
9-11.
Por medio de la presente invención, se pueden
lograr las siguientes ventajas: actividad no trombogénica mejorada
y, en consecuencia:
\newpage
- -
- se puede alcanzar una ausencia suficiente de trombogenicidad con cantidades menores de heparina inmovilizada. Esto es especialmente importante para materiales y dispositivos asociados con dificultades para inmovilizar grandes cantidades de heparina;
- -
- es posible obtener una mayor ausencia de trombogenicidad con la misma cantidad de heparina inmovilizada. Esto es especialmente importante en aplicaciones con potentes estímulos trombogénicos, por ejemplo, en situaciones con bajo riego sanguíneo y aplicaciones tales como catéteres e injertos vasculares con luz estrecha, o en casos en los que el paciente requeriría, de lo contrario, heparinización sistémica adicional.
La presente invención se explica de manera más
detallada en los siguientes ejemplos.
Se trató heparina de calidad farmacopeica con
ácido nitroso, básicamente de la forma descrita en el documento
EP-B-0086186. Después de la
oxidación, la solución de reacción se dividió en cuatro partes
(cada una de 60 ml), que se trataron de acuerdo con una de las
siguientes etapas:
- 1.
- Neutralización con NaOH 4M a pH 7.
- 2.
- Ajuste a pH 2,5 con HCl 2M y conservación a 40ºC durante 1 hora; a continuación, neutralización con NaOH 4M a pH 7.
- 3.
- Ajuste a pH 10 con NaOH 4M y conservación a 40ºC durante 1 hora. Seguidamente, se neutralizó a pH 7 con HCl 4M.
- 4.
- Neutralización con NaOH 4M a pH 7. La solución se llevó a 0,1M con NH_{4}Ac y se mantuvo a 40ºC durante 1 hora. A continuación, la solución se evaporó para retirar NH_{4}Ac. El residuo se disolvió en 60 ml de agua y el pH se ajustó a 7.
Las preparaciones de heparina se sometieron a
ensayos de actividad anticoagulante (inhibición de trombina
mediada por antitrombina):
Preparación de heparina tras tratamiento con ácido nitroso | Actividad de heparina UI/mg |
1. pH 7 | 121 |
2. pH 2,5 | 125 |
3. pH 10 | 116 |
4. pH 7, NH_{4}Ac | 123 |
Se heparinizaron sondas de polietileno (d.i. 2
mm) básicamente según el documento EP 0086186, ensayando la
fijación de antitrombina.
Preparación de heparina tras tratamiento con ácido nitroso | Fijación de AT sobre la superficie |
heparinizada pmol/cm^{2} | |
1. pH 7 | 35 |
2. pH 2,5 | 36 |
3. pH 10 | 109 |
4. pH 7, NH_{4}Ac | 59 |
Conclusiones:
- \bullet
- La heparina oxidada con el tratamiento de ácido nitroso en un entorno alcalino a pH 10, de acuerdo con la presente invención, dando lugar a una actividad de heparina altamente potenciada (más de 3 veces más alta), tras la inmovilización sobre una superficie, en comparación con la heparina oxidada con ácido nitroso tratada a pH 7, según la técnica anterior. La actividad de la heparina, previa a la inmovilización, no se ve afectada.
- \bullet
- La heparina oxidada con el tratamiento de ácido nitroso con NH_{4}Ac, antes de la inmovilización, da como resultado una actividad algo elevada, en tanto que el tratamiento a pH bajo carece de efectos.
Se trató heparina de calidad farmacopeica con
ácido nitroso, básicamente de la forma descrita en el documento
EP-B-0086186 y, a continuación, se
neutralizó a pH 7 con NaOH 4M y se liofilizó.
Se heparinizaron sondas de polietileno con
soluciones de heparina oxidada con ácido nitroso, sometida a alguno
de los siguientes tratamientos.
- 1.
- Ausencia de tratamiento previo.
- 2.
- Disuelta en agua y mantenida a 50ºC durante 16 horas antes de su uso.
- 3.
- Mantenida a pH 10 y 50ºC.
- 4.
- Disuelta en agua y hecha circular sobre una superficie aminada (sonda aminada) a 50ºC durante 18 horas antes de su uso.
La heparinización se llevó a cabo básicamente de
la forma descrita en el documento
EP-B-0086186. Se analizó en las
sondas heparinizadas la fijación de antitrombina.
Preparación de heparina tras tratamiento con ácido nitroso | Fijación de AT sobre la su perficie |
heparinizada pmol/cm^{2} | |
1. Sin tratamiento | 48 |
2. Mantenida a 50ºC durante 16 | 94 |
horas | |
3. Mantenida a pH 10 y 50ºC | 109 |
4. Hecha circular a 50ºC durante 16 horas sobre superficie | 122 |
aminada |
Conclusión:
- \bullet
- Además de los efectos observados en el ejemplo 1, el tratamiento de heparina oxidada con ácido nitroso con calentamiento prolongado o por contacto con nucleófilos inmovilizados en superficie, tales como grupos amino, condujo a una actividad de heparina altamente potenciada cuando se inmovilizó sobre una superficie.
En el presente Ejemplo se demuestra que la
oxidación de heparina, empleando dos métodos diferentes, que son
bien conocidos para el experto en la técnica, da lugar a una
sorprendente absorción elevada de AT cuando se utiliza una heparina
activada según esta invención.
Sondas de PVC, con un diámetro interno de 3 mm se
sometieron a:
- a)
- heparinización con una heparina oxidada con ácido nitroso, preparada de acuerdo con el documento EP-B-0086186 y sin tratamiento posterior;
- b)
- heparinización con heparina oxidada con ácido nitroso según el documento EP-B-0086186 y sometida, seguidamente, a tratamiento alcalino (pH 10, a 40ºC durante 1 hora);
- c)
- heparinización con heparina oxidada con peryodato, preparada de acuerdo con el documento WO97/07384 y sin tratamiento posterior;
- d)
- heparinización con heparina oxidada con peryodato, de acuerdo con el documento WO97/07384 y sometida, a continuación, a tratamiento alcalino (pH 10, a 40ºC durante 1 h).
\newpage
Sin tratamiento alcalino | Con tratamiento alcalino | |
Absorción de AT pmol/cm^{2} | Absorción de AT pmol/cm^{2} | |
Heparina oxidada con ácido nitroso | 46 | 105 |
Heparina oxidada con peryodato | 44 | 78 |
Claims (8)
1. Un método para producir una modificación en la
superficie de un sustrato, que tiene una actividad antitrombogénica
mejorada, que comprende al menos la siguiente etapa de:
hacer reaccionar
(A) grupos funcionales en una superficie que se
ha de hacer no trombogénica con
(B) heparina, modificada para contener grupos
funcionales complementarios, para formar enlaces covalentes,
caracterizado por
activar dicha heparina para potenciar su
actividad cuando se fija a una superficie, en una etapa previa a
la reacción de (A) con (B), a través de un procedimiento
seleccionado del siguiente grupo de procedimientos:
- (i)
- calentar en el intervalo desde 40ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente;
- (ii)
- tratamiento a un pH elevado, es decir, en el intervalo de pH 9-14;
- (iii)
- tratamiento con al menos un catalizador nucleófilo.
2. Un método según la reivindicación 1, que
comprende las etapas siguientes:
tratar la superficie a modificar en una o más
etapas para formar una capa que comprende grupos funcionales sobre
la superficie.
3. Un método según la reivindicación 1, en el que
el pH se encuentra en el intervalo de 9-11.
4. Un método según la reivindicación 3, en el que
el pH es 10.
5. Un método según la reivindicación 1, en el que
el catalizador nucleófilo es NH_{4}Ac.
6. Un método según la reivindicación 1, en el que
los catalizadores nucleófilos contienen grupos amino
inmovilizados.
7. Un método según la reivindicación 2, que
comprende formar una capa sobre la superficie mediante
(A):
- (a)
- añadir una capa de un polímero que comprenda grupos amino a la superficie que se ha de modificar;
- (b)
- opcionalmente, reticular la capa de la etapa (a) con un agente reticulador bifuncional;
- (c)
- añadir una capa de polímero aniónico a la capa de la etapa (b);
- (d)
- opcionalmente, repetir las etapas (a), (b) y (c) al menos una vez,
- (e)
- seguido por una etapa final (a), y
(B):
- (f)
- modificar la heparina por una oxidación con ácido nitroso o peryodato para que comprenda grupos aldehído
caracterizado por
- (g)
- activar la heparina que contiene aldehídos en una etapa adicional para potenciar su actividad cuando se fija a una superficie, seleccionándose dicha etapa (g) de activación del siguiente grupo de procedimientos:
- (i)
- calentar en el intervalo desde 40ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente;
- (ii)
- tratamiento a un pH elevado, es decir, en el intervalo de pH 9-14;
- (iii)
- tratamiento con al menos un catalizador nucleófilo,
y, finalmente
\newpage
- (h)
- hacer reaccionar la capa resultante de la etapa (a) o (e) con la heparina que contiene aldehídos, adicionalmente tratada, de la etapa (g).
8. Un sustrato con superficie modificada
producido según una cualquiera de las reivindicaciones
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