CN115970071A - 一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：将磁性纳米颗粒和抗氧化性药剂分别溶解于溶剂中，制得溶液一和溶液二，将溶液一和溶液二混匀，制得混合物溶液一；将药剂溶解，然后向其中加入混合物溶液一，混匀，制得混合物溶液二，将混合物溶液二静置形成沉淀，过滤并清洗沉淀，干燥，制得。该载药纳米颗粒在外界磁场的作用下可固定在病变部位，缓慢高效的释放所携带的药物，提高药物的生物利用度，有效解决现有的给药方式存在的药物利用度差的问题。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
随着人们生活和工作方式的改变，心血管疾病逐渐成为人类健康的巨大威胁。其中，动脉粥样硬化心血管疾病占90％以上。从病理学上看，动脉粥样硬化是一种继发于氧化应激源的慢性动脉炎症，有限发生于大中型动脉的弯曲或分支处，进而造成血管的堵塞和破裂。目前动脉粥样硬化的临床治疗手段药物治疗和手术治疗。其中经皮冠状动脉腔内血管成形术(PCTA)凭借危险系数低、见效快、创伤小、恢复快等优势而广泛应用。但是PCTA手术中金属或非金属结构支架的使用不可避免地损伤血管内壁，导致再狭窄。即使是负载抗增殖药物的药物洗脱支架也存在再狭窄和晚期血栓的风险。
药物涂层球囊(DCB)是近几年发展起来的用于冠状动脉介入治疗领域的一种新型载药设备，在治疗过程中，DCB扩张病变血管的同时释放涂敷在其表面的抗内皮细胞增殖的药物，从而达到抑制内皮细胞增殖目的，相较于其他冠状动脉介入治疗设备，DCB具有无体内异物残留、无支架内血栓形成、双重抗血小板时间短、出血风险小、适用范围更广，再狭窄发生率降低等优点。但是由于血管内血液流动，球囊输送药物过程中大量药物会被冲走，药物利用率低。为改善药物利用率问题，有研究在药物和涂层之间添加聚合物、粘合剂等来增强药物的吸附，但又导致了药物释放困难和生物相容性变差等新问题，因此DCB如何实现靶向释放药物成为提高药物利用度的关键。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒及其制备方法，该载药纳米颗粒在外界磁场的作用下可固定在病变部位，缓慢高效的释放所携带的药物，提高药物的生物利用度，有效解决现有的给药方式存在的药物利用度差的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将磁性纳米颗粒和抗氧化性药剂分别溶解于溶剂中，制得溶液一和溶液二，将溶液一和溶液二混匀，制得混合物溶液一；
(2)将药剂溶解，然后向其中加入步骤(1)中的混合物溶液一，混匀，制得混合物溶液二，将混合物溶液二静置形成沉淀，过滤并清洗沉淀，干燥，制得。
进一步地，步骤(1)中混合物溶液一中磁性纳米颗粒与抗氧化性药剂的质量比为1:1-5。
进一步地，步骤(1)中的磁性纳米颗粒为四氧化三铁、三硫化二铁或纳米钕铁硼纳米颗粒，磁性纳米颗粒的粒径为10-200nm。
进一步地，步骤(1)中的抗氧化性药剂为含有邻苯二酚基团的药剂。
进一步地，步骤(1)中的抗氧化性药剂为表没食子儿茶素没食子酸酯、多巴胺、单宁酸、没食子酸、苹果多酚、石榴多酚、茶多酚、绿原酸或可可多酚中的一种。
进一步地，步骤(1)中溶剂为Tris缓冲溶液。
进一步地，步骤(1)或步骤(2)中混匀方式均采用间断式超声的方式，具体为：每超声处理50-70min，静置10-20min，重复3-5次。
进一步地，步骤(2)中药剂为紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素、阿司匹林或他汀类药物。
进一步地，步骤(2)中混合溶液二中药剂与磁性纳米颗粒的质量比为1:4-6。
一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒，采用上述制备方法制得。
本发明所产生的有益效果为：
本发明中在磁性纳米颗粒表面负载具有抗氧化性的药剂，该抗氧化性药剂上存在的邻苯二酚结构，可以和铁离子配位，阻止磁性纳米颗粒固有的过氧化物酶的特性在体内促进芬顿反应从而产生ROS，对动脉粥样硬化斑块产生不良影响，同时也提高磁性纳米颗粒的有效性；通过吸附作用在磁性纳米颗粒表面负载药剂，以发挥对血管内狭窄的治疗作用。
本发明中将负载抗氧化性药剂、疾病治疗药剂和磁性纳米颗粒复合，共同构建了纳米载药体系，将其喷涂至药物涂层球囊表面，在磁场的引导下，达到药物的靶向和缓释作用效果，可最大化的提高药物的生物利用度，提高对粥样动脉硬化的治疗效果。
附图说明
图1为Fe3O4-EGCG-PTX和Fe3O4-EGCG的紫外吸收图谱；
图2为Fe3O4-EGCG-PTX、Fe3O4-EGCG和Fe3O4的红外图谱；
图3为Fe3O4纳米颗粒与Fe3O4-EGCG-PTX纳米颗粒的微观形貌图；
图4为EGCG浓度与吸光度(A)的线性回归方程；
图5为Fe3O4纳米颗粒与表没食子儿茶素没食子酸酯、没食子酸以及单宁酸处理后的四氧化三铁纳米颗粒的zeta电位图。
具体实施方式
实施例1
一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
(1)将粒径为20nm的四氧化三铁和表没食子儿茶素没食子酸酯分别溶解于Tris缓冲溶液中并超声分散均匀，制得溶液一和溶液二，将溶液一和溶液二混合，然后进行间断式超声处理制得混合物溶液一，具体为：每超声处理60min，静置20min，重复4次；混合物溶液一中四氧化三铁与表没食子儿茶素没食子酸酯的质量比为1:4；
(2)按照1mg/mL的浓度将紫杉醇溶解于乙醇溶液中，然后向其中加入步骤(1)中的混合物溶液一，进行间断式超声处理，具体为：每超声处理60min，静置20min，重复4次，制得混合物溶液二，混合溶液二中紫杉醇与磁性纳米颗粒的质量比为1:5；将混合物溶液二静置24h，然后用磁铁将容器中的复合颗粒吸附至底部，倒去上清液，向其中加入超纯水进行清洗，重复操作3次，干燥，制得。
实施例2
一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
(1)将粒径为100nm的三硫化二铁和多巴胺分别溶解于Tris缓冲溶液中并超声分散均匀，制得溶液一和溶液二，将溶液一和溶液二混合，然后进行间断式超声处理制得混合物溶液一，具体为：每超声处理50min，静置10min，重复3次；混合物溶液一中三硫化二铁与多巴胺的质量比为1:2；
(2)按照1mg/mL的浓度将雷帕霉素溶解于乙醇溶液中，然后向其中加入步骤(1)中的混合物溶液一，进行间断式超声处理，具体为：每超声处理50min，静置10min，重复3次，制得混合物溶液二，混合溶液二中雷帕霉素与磁性纳米颗粒的质量比为1:4；将混合物溶液二静置24h，然后用磁铁将容器中的复合颗粒吸附至底部，倒去上清液，向其中加入超纯水进行清洗，重复操作3次，干燥，制得。
实施例3
一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
(1)将粒径为200nm的纳米钕铁硼和单宁酸分别溶解于Tris缓冲溶液中并超声分散均匀，制得溶液一和溶液二，将溶液一和溶液二混合，然后进行间断式超声处理制得混合物溶液一，具体为：每超声处理70min，静置15min，重复5次；混合物溶液一中纳米钕铁硼与单宁酸的质量比为1:5；
(2)按照1mg/mL的浓度将阿霉素溶解于乙醇溶液中，然后向其中加入步骤(1)中的混合物溶液一，进行间断式超声处理，具体为：每超声处理70min，静置20min，重复5次，制得混合物溶液二，混合溶液二中阿霉素与磁性纳米颗粒的质量比为1:6；将混合物溶液二静置24h，然后用磁铁将容器中的复合颗粒吸附至底部，倒去上清液，向其中加入超纯水进行清洗，重复操作3次，干燥，制得。
试验例
一、以实施例1中制得的磁性载药纳米颗粒为例，配置成Fe3O4-EGCG-PTX溶液，对溶液进行紫外分光光度分析，具体结果见图1(a)。
EGCG的特征吸收峰为276nm，紫杉醇的紫外特征吸收峰为228nm，图1为Fe3O4-EGCG-PTX和Fe3O4-EGCG的紫外吸收图谱，图1中(a)显示，在波长为200～400nm之间，228nm处出现明显的吸收峰，而在EGCG的特征吸收峰276nm处未检测到吸收峰，该结果表明紫杉醇的接枝成功。为排除紫杉醇的影响，单独采用实施例1中的方法制备了Fe3O4-EGCG复合物，并制成了Fe3O4-EGCG溶液，进行紫外分光光度分析，具体结果见图1中(b)，图中在276nm处仍然没有明显的吸收峰，推测可能原因是EGCG的接枝的含量较少，且在276nm处的吸收峰较弱，被Fe3O4吸收峰掩盖。
二、以实施例1中制得的磁性载药纳米颗粒为例，配置成Fe3O4-EGCG-PTX溶液，同时采用实施例1中的方法制备了Fe3O4-EGCG复合物，并制成了Fe3O4-EGCG溶液，分别对上述两种溶液以及Fe3O4溶液进行红外光谱分析，具体分析结果见图2。
图2为Fe3O4-EGCG-PTX、Fe3O4-EGCG和Fe3O4的红外图谱，通过图2中(a)分析可知，592cm-1和632cm-1处的峰代表Fe-O键。通过对Fe3O4和Fe3O4-EGCG-PTX红外光谱图的比较可以看出，1370cm-1处是CH3的变形振动，1246cm-1处是C-N的伸缩振动，710cm-1处是平面外C-H或C-C＝O的变形振动。
在Fe3O4-EGCG-PTX复合物的红外光谱中不易发现EGCG官能团的特征峰，因此单独将EGCG接枝到Fe3O4纳米颗粒上之后再次进行红外光谱分析，与Fe3O4纳米颗粒进行对比，两者的区别主要在波数为700cm-1-1700cm-1之间，因此将此处的吸收峰放大，具体见图2(b)，通过对Fe3O4和Fe3O4-EGCG红外光谱图的比较可以看出，875cm-1处可能是1，3二取代苯上的＝C-H变形振动，1214cm-1处可能是酯上的-C-O伸缩振动，1147cm-1和1062cm-1处可能是醚上-C-O伸缩振动。以上结果可以说明EGCG和PTX成功接枝到Fe3O4上。
三、观察Fe3O4纳米颗粒与Fe3O4-EGCG-PTX纳米颗粒的微观形貌，具体结果见图3，图3中(a)为Fe3O4纳米颗粒的微观形貌图，图3(b)为Fe3O4-EGCG-PTX纳米颗粒的微观形貌图，由图可知，所使用的Fe3O4纳米颗粒的实际粒径在10-20nm之间，所使用的Fe3O4纳米颗粒呈圆形，但是其分散程度较差，有些纳米颗粒发生了团聚和重叠。而Fe3O4-EGCG-PTX纳米颗粒的分散程度较Fe3O4有所改善，没有过多的颗粒重叠，颗粒呈椭圆形，粒径在10-20nm之间，边缘部位可以观察到一层深色的薄膜，此为EGCG和PTX在Fe3O4纳米颗粒表面的附着。TEM观察粒径的结果比纳米粒度电位仪小得多，这是由于Fe3O4纳米颗粒在溶液中容易发生团聚，所测得的粒径为水和粒径。
四、通过图1可知，EGCG的特征吸收峰为276nm，不同浓度的EGCG在276nm处的紫外吸光值如表1所示；
表1不同浓度的EGCG在276nm处的吸光度值
利用GraphPad 8.0.2和OriginPro 8.5软件进行曲线拟合，得到EGCG浓度(C，μg/mL)与吸光度(A)曲线，线性回归方程为A＝0.04312C-0.0364，r＝0.96882，具体见图4。
载药量和包封率的计算公式如下：
载药量/％＝颗粒中药物含量/颗粒重量×100％
＝(EGCG投药量－溶液中EGCG的量)/颗粒重量×100％
＝(w－v×c)/m×100％；
包封率/％＝(EGCG投药量－溶液中EGCG的质量)/EGCG投药量×100％
＝(w－v×c)/w×100％；
式中w为制备纳米粒时的EGCG投药总量，v为溶液的体积，c为溶液中EGCG的浓度，m为颗粒的重量。
制备Fe3O4-EGCG-PTX纳米颗粒完成以后不进行清洗操作，将颗粒放入离心管中在8000r/min的转速下进行离心操作，分离出磁性纳米颗粒，放入烘箱中干燥。取上清液稀释到适当的浓度后进行UV分析，测出吸光度后带入线性回归方程后可计算浓度，最终测得EGCG的载药量为18.89％，包封率为6.8％
五、分别对四氧化三铁、表没食子儿茶素没食子酸酯处理后的四氧化三铁、没食子酸处理后的四氧化三铁以及单宁酸处理后的四氧化三铁的zeta电位进行测定，具体测定结果见图5。
通过图5可以看出，表没食子儿茶素没食子酸酯、没食子酸以及单宁酸处理后的四氧化三铁的zeta电位均低于四氧化三铁的zeta电位，证明表没食子儿茶素没食子酸酯、没食子酸以及单宁酸等多酚类物质在四氧化三铁表面接枝成功，同时，结合附图3可知，由于接枝了上述多酚类物质，使得四氧化三铁的分散性增强。
Claims (10)
1.一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将磁性纳米颗粒和抗氧化性药剂分别溶解于溶剂中，制得溶液一和溶液二，将溶液一和溶液二混匀，制得混合物溶液一；
(2)将药剂溶解，然后向其中加入步骤(1)中的混合物溶液一，混匀，制得混合物溶液二，将混合物溶液二静置形成沉淀，过滤并清洗沉淀，干燥，制得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中混合物溶液一中磁性纳米颗粒与抗氧化性药剂的质量比为1:1-5。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的磁性纳米颗粒为四氧化三铁、三硫化二铁或纳米钕铁硼纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒的粒径为10-200nm。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的抗氧化性药剂为含有邻苯二酚基团的药剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的抗氧化性药剂为表没食子儿茶素没食子酸酯、多巴胺、单宁酸、没食子酸、苹果多酚、石榴多酚、茶多酚、绿原酸或可可多酚中的一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中溶剂为Tris缓冲溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)或步骤(2)中混匀方式均采用间断式超声的方式，具体为：每超声处理50-70min，静置10-20min，重复3-5次。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述药剂为紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素、阿司匹林或他汀类药物。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中混合溶液二中药剂与磁性纳米颗粒的质量比为1:4-6。
10.一种应用于药物涂层球囊的磁性载药纳米颗粒，其特征在于，采用权利要求1-9中任一项所述制备方法制得。
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