CN104014001B - 改良的涂覆药物的医药产品及其制造和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改良的涂覆药物的医药产品及其制造和应用。具体地，本发明涉及球囊导管与粘附在球囊薄膜表面上的活性物质制剂的新型组合。本发明还涉及用于制造这种球囊导管的涂覆方法以及这种球囊导管用于治疗和预防血管疾病的应用。

Description

改良的涂覆药物的医药产品及其制造和应用
本申请为国际申请PCT/DE2008/001285于2010年3月29日进入中国国家阶段、申请号为200880109226.8、发明名称为“改良的涂覆药物的医药产品及其制造和应用”的分案申请。
技术领域
许多疾病并不同时影响整个机体，而是限于特定类型的组织，并且经常限于组织的某些有限区域或限于器官的某些部分。对此的示例有肿瘤疾病、关节疾病以及血管疾病，特别是实体瘤和动脉血管疾病。
所述疾病的药物疗法通常通过口服或静脉注射施用药物来进行，所述药物分布在整个身体中，并且在很多情况下，尤其是在重病的情况下，在健康的组织和器官中引发不希望的效果，所述效果限制了治疗应用。对患病组织的选择性治疗如下实现：借助在所选择的施用过程期间结合到患病组织上的特定药物(例如抗体)，或者通过选择性给药到患病组织中例如直接给药到患病组织，或者通过受疾病侵袭的血管内的导管来提供。在选择性给药的情况下，由于药物大多较短的药效持续时间以及由于进入性的给药方法而产生问题，这是因为不允许进行任意重复给药。
由于特殊的给药方法以及一次施用就实现明显的预防和治疗效果的必要性，而引起关于药物疗法的问题。在过去的10年里，特别是在动脉硬化血管改变的治疗方面，取得了重要的成果。这种动脉硬化血管改变经常发生在局部区域。这种动脉硬化血管改变在特定的血管区段上产生缩窄部和闭塞部，这种缩窄部和闭塞部妨碍或阻止了对后续组织的供血。受侵袭的主要是心脏、腿、脑、肾以及外科改变的血管，诸如透析旁路。血管的缩窄部可以通过经皮介入的导管来治疗，所述导管由于其直径很小，而在损伤不大的情况下就能介入相关的血管。所述导管在远侧部分大多包含以折拢的方式围绕导管杆卷绕的、可利用液体进行膨胀的球囊。所述球囊在折拢的状态下向前推入血管的缩窄的部位中并且在那里用很短的时间(数秒直至几分钟)进行膨胀，从而原来的血管内腔再次修复并且血液可以再次通过原来缩窄的区域。为了支撑已通开的血管，可以同时送入管状的金属网件(血管支撑物、支架)，所述管状金属网件要么装配在折拢的球囊上要么作为弹性的自膨式的支架利用特制的球囊得以释放。
在将血管内腔扩宽至接近缩窄发生前的程度的情况下进行测量，初步成功率高于90％，而在治疗之后的数月，许多患者重新发生缩窄(再狭窄)。主要原因是由粗暴膨胀血管期间所产生的损伤触发的血管壁过度增殖，特别是平滑肌细胞的过度增殖，这种平滑肌细胞的过度增殖在治愈原有损伤之后也不会停下来。这种过程在冠状动脉中通过利用起抗增殖作用的药品进行涂覆而几乎完全得到抑制。前提是：所述药品缓慢地(也就是在数天和数周内)从聚合物基质中释放出来。对支架进行涂覆的缺点是：抑制了治愈。只要支架的支撑物与血液发生直接接触，则血栓可能在支架的支撑物处形成。血栓可能导致突然而完全的血管闭塞、梗塞和死亡。因此，支撑物一定是迅速而持久地从内皮层过度生长(überwachsen)。这一点通过起抑制细胞增殖的活性物质的持久释放而得到抑制。
对于外周动脉，尚没有表明通过用药品来涂覆支架而有效治疗再狭窄的对照性研究。但是某些自膨式镍钛诺支架在一定程度上降低了再狭窄几率，因此没必要涂覆药物(Schillinger M,Sabeti S,Loewe C etal.Balloon angioplasty versus implantation of nitinol Stents in thesuperficial femoral artery.J N Engl J Med2006；354:1879-88)。
在EP1 372 737中从原理上介绍了对球囊的涂覆。例如通过将球囊浸入含活性物质的溶液中来施用活性物质。在WO2004/028582A中介绍了对处于不同折拢状态下的球囊进行涂覆的可行性。
通常与严重钙化相关联的缩窄的动脉大多可以仅通过高压(8-20个大气压)就又扩宽至其原有内腔。这通过耐压球囊就能实现，该耐压球囊的直径随着内压升高不明显变化。球囊在压力下形成刚性柱体，只要血管内腔的直径在球囊膨胀前小于球囊的直径，则该刚性柱体紧紧地靠置着血管壁。被涂在球囊外侧的活性物质凭借相应高的压力被按压抵靠到膨胀的血管壁上。
局部的药物疗法在血管内腔不应进行膨胀的情况下，也可能是需要的。例如：在借助机械方法(例如动脉粥样硬化切除导管)或热学方法(激光)移除斑块物质之后对动脉进行治疗或者还对不导致阻碍血流的狭窄症的血管壁改变进行治疗(例如易损斑块、叠加的血栓)。在这种状态下，过度膨胀和血管损伤都是不希望的。如果常见的血管成形术导管以不引起血管膨胀的直径来选择的话，该血管成形术导管的薄膜仅分部位地靠着形状不规则的血管壁并且仅在那里给送药物。
背景技术
由WO02/076509A首次公开的是，受损血管壁的持续几秒钟的暴露足以阻止在数周内发展成再狭窄。相同的情况利用涂覆有药物的球囊导管进行描述，这种球囊导管在与血管壁发生接触时以生物立即可利用的形式释放活性物质。
在数个早期和近期的专利申请中，对用药物涂覆球囊导管进行了介绍，其中，虽然血管成形术球囊与血管壁接触时间很短，但始终通过延缓的释放来获得持续的药物水平。通常被介绍的涂覆方法使得产品具有明显的质量缺陷和/或以昂贵且费时的方式制造。
亲脂性的、低水溶性活性物质相对于亲水性活性物质更为优选，这是因为亲脂性物质借助挥发性有机溶剂而被很好地涂用；在操作装置时以及这种物质在血流中时，这种亲脂性物质不会那么轻易地提早从球囊表面被洗掉；这种亲脂性物质更迅速地被细胞吸收并且在细胞中更长时间地停留。在个别情况下，将亲水性活性物质(诸如甲氨蝶呤或三氧化二砷)用来抑制由新生内膜增生引起的再狭窄(US20060348947；Yang W,Ge J,Liu H et al.Cardiovascular Research2006；72:483-493)。所述活性物质被包埋在不溶于水的聚合物中，该活性物质只能从该聚合物中缓慢地释放出来。以这种方式来抑制活性物质过早丧失。同样的情况适用于亲水性细胞生长抑制剂，这种细胞生长抑制剂用于对留置导管或其它植入物进行抗菌涂覆(WO03099346)。
实际上，在WO02/076509A和WO2004/028582A中公开的导管涂层仅实现了如下的有效产品，所述产品在血管膨胀之后降低了患者的再狭窄的程度和频率(Scheller B,Hehrlein C,Bocksch W,Rutsch W,Haghi D,Dietz U,M,Speck U.Treatment of Coronary In-stentRestenosis with a Paclitaxel-coated Balloon Catheter.N Engl J Med2006；255:2113-2124,Tepe G,Zeller T,Albrecht T,HellerS,U,Beregi J-P,Claussen CD,Oldenburg A,Scheller B,Speck U.Localdelivery of paclitaxel to inhibit restenosis during angioplasty of the leg.New Engl J Med2008；358:689-699)。
在现有技术的文献中，提到大量的活性物质和基质物质，可以利用这些物质进行涂覆。优选提到的物质是抑制细胞增殖、具有抗炎和抗凝性质的那些物质。
对于添加剂，提到的有：造影介质、形成基质或凝胶的添加剂(例如在药学上常见的酯类或者聚合物)、肝素、蓖麻油(WO02/076509)或者最高至5000道尔顿的基质物质、亲水性染料(诸如绿靛花青、荧光黄、亚甲基蓝)、糖、糖的衍生物、低分子量聚乙二醇、有机的或无机的盐、苯甲酸盐、水杨酸盐(WO2004/028582)、同样用于包覆药物的聚合物(EP0519063；US5,102,402)，诸如淀粉、明胶、PEG、白蛋白、脱乙酰壳多糖、β-环糊精、羟乙基纤维素的聚合物，以及酯类、两性磷脂和放射造影介质(包括两性碘草氨酸(DE102004046244))、提高细胞渗透性的物质(诸如亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸、水杨酸苯酯)；抗氧化剂，诸如维生素E、生育三烯酚、生育酚以及硝基苯辛醚、双(乙基己基)癸二酸酯、邻苯二甲酸二(异十二烷基)酯、N-甲基吡咯烷酮、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、磷脂酰胆碱以及聚合物(WO2004/022124)；油、脂肪酸、脂肪酸酯、造影介质衍生物、氨基酸、肽、维生素、o-磷酸丝氨酸、中性的或带电荷的两性物质、盐类(WO2007090385)；诸如聚乙二醇脂肪酸酯、糖的脂肪酸酯、聚甘油基-6-脂肪酸酯、聚甘油基-10-脂肪酸酯、蔗糖单棕榈酸酯的两性物质；具有被包含在脂膜中的脂肪链的表面活性物质；离子性和非离子性的清洁剂；具有多于4个羟基基团、羧基基团或氨基基团的物质；失水山梨醇脂肪酸酯；具有苯环、胆酸钠、牛磺胆酸纳的物质；还有作为添加至药物颗粒悬浮液中的添加剂的维生素和衍生物、聚乙二醇，药物颗粒包括有机酸、盐类、酸酐、氨基酸和肽、蛋白质，包括纤维蛋白和大量功能限定的物质和涂层(US2008/0118544)。仅少数的所述添加剂能容易地应用并且经常对应某些活性物质和涂层。许多提到的添加剂起了损伤细胞的作用(清洁剂、两性物质)，阻止了活性物质快速吸收进入细胞或者自身是不稳定的。对于专业人士而言，大多不能预料的是：将哪种添加剂以多大剂量并与哪种活性物质一起加以利用。
对用于延缓活性物质释放的可行性进行详细介绍。但是涂覆球囊的方法迄今为止很少得到关注，尽管涂覆球囊的方法是十分重要的，以便达到能以可重现的方式制造产品的要求，以及在数秒至最多几分钟内在目标组织中沉积有效的剂量。
对于涂覆球囊而言，迄今为止介绍了下列方法：
WO92/11890介绍了将微胶囊作为药物载体的应用方案，所述微胶囊保证了延缓地释放药物。所述微胶囊通过粘合剂，通过与球囊表面熔接或者在球囊薄膜的凹陷处进行固定。施用过程通过喷涂或浸涂来进行。除了介绍球囊薄膜中的凹陷处之外，对于特定的活性物质如何以某种方式被施加到球囊上没有给出提示，方法就是：该特定的活性物质在穿过插入护套(Einführschleuse)及穿过快速流动的血液的路径上足够牢固地粘附，以便接下来在球囊膨胀时充分释放。
根据WO2004/006976A，通过浸涂、吸收或喷涂被涂用到粗糙的或结构化的球囊表面上，其中，所述球囊处于膨胀状态下。在球囊薄膜与亲脂性药物之间的亲水层应使得活性物质的脱落变得容易。
在WO00/21584A中介绍的是：不溶于水的药物通过浸涂、喷涂或借助移液管滴加被涂到球囊上。将球囊用吸收活性物质的聚合物来涂覆。这种释放在数分钟至数小时的观察时间内并不完全。
在球囊导管纵向折拢的情况下涂层所希望的放置方案在WO2007090385中详细地并在多个实例中介绍。含有活性物质的混合物借助滴管的使用、注射或喷涂被施用到折拢部以下。虽然要求保护精确的涂覆，但实施例表明剂量具有很高的偏差。
US2003/064965A要求迅速释放球囊导管的药物制剂，其中，所述制剂自身应确保受控(也就是延缓)释放。为此目的，活性物质以胶囊的形式例如作为脂质体、胶体、微粒、聚集体或者絮凝物来使用。提出将纤维蛋白凝胶或水凝胶或者还有葡萄糖作为基质。多孔层应对涂层给予保护。US2006/002973A同样介绍了套在涂层上的保护管。所述制剂通过喷涂、浸涂、辊涂、刷涂、通过溶剂的作用或使用粘附物质而结合到球囊薄膜上。
此外，作为用于涂覆的方法公开的是：真空喷涂、还利用悬浮液或乳液(DE10 2004 048 265A)、应用脂类和油类(US2004/224003A,WO2003/039612A)、应用引起药物释放的物质或条件(WO96/39949A)、应用亲脂性水合抑制剂(WO2005/089855A)、对带有预装配支架的球囊进行涂覆(例如DE10 2004 046 244A；US2005/0033417A)以及通过罩壳对已涂覆的球囊进行保护，所述罩壳在稍早于球囊膨胀时才被拉回来。
在EP1 372 737A和WO2004/028582A中公开了如下方法，所述方法首先介绍了球囊导管的涂层，所述涂层具有在球囊膨胀时立即可被生物利用的亲脂性活性物质。所述涂覆过程通过浸涂、刷涂、喷涂或借助体积测量装置来进行。
表面涂层的均匀性的重要性在WO2004/006976A中通过对处于膨胀状态下的具有同样从外部可触及的表面的球囊的涂覆而加以考虑，在WO2001/052772A中对于不同类型的产品通过在涂覆过程中应用振动器来解决均匀性的问题。
除了EP1 372 737A和WO2004/028582A中所述的被涂覆的球囊的例外，迄今所介绍的球囊导管没有在改善临床成功方面或者还是仅在动物实验中在所希望的生物和治疗的目标值方面证实是有效的。涂覆方法仅粗略进行了介绍或者所介绍的方法使得产品具有明显缺陷。
在专利文献EP1 372 737A和WO2004/028582中介绍的球囊导管尽管具有非常好的有效性，但还是具有如下缺点，所述缺点在医药产品中是不希望有的。在所有提到的专利文献中被详述的许多活性物质利用相应于所介绍方法涂覆的导管完全不能或不能以令人满意的比率被送至目标部位或者绝没有公开如下方法，即根据这种方法，对于专业人士可以实现可用的并且相应于现有技术的产品。迄今为止所介绍的用于球囊导管的药物涂层要么是不足够有效地要么是不足够可靠有效的，首要是因为药物非均匀地分布，过于牢固地或过于不牢固地粘附于球囊薄膜，过快或过慢地溶解，或者所述药物含有如下添加剂，所述添加剂在其那方面损伤血管壁或者无谓地使构造复杂地，这在制造、可重现性、可操作性以及应用方面产生缺点。
在不使血管壁过度膨胀和损伤的情况下，将活性物质给送至血管壁的球囊导管迄今尚未有所介绍。如果常见的血管成形术导管以不导致血管膨胀的直径来选择，则所述导管的薄膜仅分部位地靠着具有不规则形状的血管壁并且在那里给送药物。
定义
医药产品：用于治疗和预防疾病的器械，在必要时，借助在药理学上有效的物质；
球囊导管：带有可膨胀的远侧区段的导管；
球囊薄膜：薄膜或球囊薄膜表示导管球囊的外部罩壳，所述外部罩壳与血管壁发生接触；优选的是平滑的薄膜或者在折拢状态下被涂覆的薄膜；常用的球囊导管具有平滑的球囊薄膜。球囊薄膜的结构化或粗糙化在制造时需要特别的措施；
支架：用于放置在空腔或组织中的管状结构(血管支撑物)；
活性物质：在生物学上或在医药学上有效的物质；优选为药物，也就是包含在许用药品中的活性物质；
添加剂：不具有想要的生物效应的物质；
基质物质：包围活性物质或者以某些其它方式使活性物质稳固的物质，所述基质自身可以发挥生物效应；
亲脂性物质：对于脂类的亲合性；作为脂溶性溶剂与水性溶剂之间的分配系数而被测量；
亲水性物质：对水的亲合性；作为脂溶性溶剂与水性溶剂之间的分配系数而被测量；
水溶性和/或亲水性的活性物质：在生物学上有效的物质，该物质自身或者以任意的盐的形式，以至少1mg/ml(优选以5mg/ml，特别优选以20mg/ml)溶于水或水性介质(诸如血浆或血液)中或具有小于0.5的丁醇/水分配系数。
略溶：对于术语“略溶”应理解为相关物质在水中的溶解度小于5mg/ml，优选小于1mg/ml。
亲水性溶剂：在室温下其中溶解有1体积％水、优选为10体积％水的溶剂。
立即的生物可利用性：在球囊膨胀的短时间内将活性物质给送至组织内，而活性物质的溶解或者活性物质在组织中的释放通过诸如囊封的特别措施而未延迟；
立即释放：意味着，在球囊膨胀时活性物质的有效剂量在最多1分钟内给送到环境中。该活性物质例如能以颗粒的形式给出并且在很长的时段期间通过溶出变得有效；
低分子量：分子量小于5000道尔顿，优选小于2000道尔顿，特别优选小于1000道尔顿的物质；
亲水性/亲水化的球囊薄膜：亲水性薄膜由可用水或亲水性溶剂润湿的材料组成，亲水化的薄膜是例如由尼龙组成的球囊薄膜，这种球囊薄膜的表面随后经过处理而改变到用水或其他亲水性溶剂可润湿的状态。亲水性或亲水化的薄膜不能与设有附加亲水层的薄膜相混淆；
亲水性涂覆的球囊薄膜：包含附加施加的层，该层本身能够用水润湿；
表面上的开放性(Offen)：药物或添加剂，所述药物和添加剂未被并入球囊薄膜中或未被并入与球囊薄膜牢固连接的涂层中，例如它们被并入任何聚合物型的非水溶性涂层(特别是不脱落的水凝胶)中。表面上的开放性涵盖如下的涂层，所述涂层由折拢状态下球囊薄膜的折拢部所遮盖；
牢固的粘附：折拢的球囊导管(Orbus IX,Bavaria MedizinTechnologie,Oberpfaffenhofen,Deutschland,SeQent,BBraun,Melsungen,Deutschland,球囊尺寸直径3.5mm，长度20mm或者得自其他制造商的类似的产品)在折拢的状态下以3μg活性物质/mm2根据下面介绍的剂量给药方法来涂覆。球囊在干燥的情况下膨胀并且在玻璃容器中振动5秒钟。多于75％的剂量保留在球囊上；
高度挥发性：沸点低于300℃的溶剂，优选沸点低于160℃的溶剂，特别优选沸点低于100℃的溶剂。
发明内容
本发明的任务在于，提高改良的医药产品，例如球囊导管，该球囊导管为待治疗患病组织实现了更为可靠的局部治疗，开发了新应用以及实现了在水中易溶的亲水性活性物质作为涂层组分的应用。
本发明的特定目的是提供了如下的球囊导管，这种球囊导管不会导致血管伸展或过度伸展并且仍然为了治疗或预防血管壁疾病而释放足够量的活性物质。
该目的通过本发明的独立权利要求来解决。其他有利的实施方案从说明书、实施例以及从属权利要求中获悉。对此，以足够详细的形式公开了特定结构类型的新型球囊导管以及涂覆球囊导管的方法。另外，根据本发明使用下列活性物质和添加剂。
活性物质和添加剂
作为活性物质优选的是：抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的或抗血栓形成的活性物质。
对于抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的或抗血栓形成的活性物质的实施例有：
阿昔单抗、阿西美辛、乙酰维司蒙B(Acetylvismion B)、阿柔比星、腺苷蛋氨酸、多柔比星、七叶皂苷、阿弗罗莫辛、阿卡格因(Akagerin)、阿地白介素、胺碘酮、氨鲁米特、安吖啶、阿那白滞素、阿纳曲唑、白头翁素、氨基蝶呤(Anopterin)、抗霉菌素、抗血栓剂、阿扑磁麻苷、阿加曲班、马兜铃内酰胺-AII、马兜铃酸、三氧化二砷或其他含砷氧化物、子囊霉素、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿托伐他汀、金诺芬、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴卡丁、巴佛洛霉素、巴利昔单抗、苯达莫司汀、苯佐卡因、小檗碱、白桦脂醇、白桦脂酸、银杏粉、雷帕霉素衍生物(Biolimus)、双小白菊内酯、博来霉素、波姆波瑞斯他汀(Bombrestatin)、乳香酸类及其衍生物、博如辛诺(Bruceanole)A、B和C、落地生根毒素A、白消安、抗凝血酶、比伐卢定、钙粘着蛋白、喜树碱、卡培他滨、o-卡巴芬乙酸、卡波铂、卡莫司汀、塞来昔布、千金藤碱、西立伐他汀、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、苯丁酸氮芥、氯喹磷酸酯、西克托辛(Cictoxin)、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、秋水仙碱、伴刀球霉素、可迈丁锭、C-型钠尿肽(CNP)、根含柘树异黄酮A、姜黄色素、环磷酰胺、环孢菌素A、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达利珠单抗、更生霉素、氨苯砜、柔红霉素、双氯芬酸、1,11-二甲氧基阿茶碱-6-酮、多西他赛、多柔比星、都奈霉素、表柔比星、埃皮霉素A和B、红霉素、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、非格司亭、氟布拉西汀(Fluoblastin)、氟伐他汀、氟达拉宾、氟达拉宾-5'-磷酸二氢酯、氟尿嘧啶、多叶霉素、磷雌酚、吉西他滨、加拉基诺赛特(Ghalakinosid)、银杏酚、银杏酚酸、配糖1a,4-羟基氧环磷酰胺、伊达比星、异环磷酰胺、交沙霉素、拉帕醇、洛莫司汀、洛伐他汀、美法仑、麦迪霉素、米托蒽醌、尼莫司汀、匹伐他汀、普伐他丁、丙卡巴肼、丝裂霉素、甲氨蝶呤、巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、奥沙利铂、铋和铋的化合物或者螯合物、伊利替康、托泊替康、羟基脲、灭特复星、喷司他丁、培门冬酶、依西美坦、来曲唑、福美坦、SMC-增殖抑制剂-2ω、米托蒽醌、吗替麦考酚酯、c-myc-反义(c-myc-Antisense)、b-myc-反义(b-myc-Antisense)、β-拉帕醌、鬼臼毒素、鬼臼酸-2-乙基酰肼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、派罗欣α-2b、重组人粒细胞集落因子(r-HuG-CSF)、聚乙二醇、选择蛋白(细胞因子撷抗剂)、细胞因子抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、肌细胞增殖抑制单克隆抗体、bFGF-拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1-羟基-11-铁屎米酮、莨菪亭、非供体、季戊四醇四硝酸酯、斯得酮亚胺、S-亚硝基衍生物、他莫西芬、星孢菌素、β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、甲孕酮、环戊丙酸雌二醇酯、雌二醇苯甲酸酯、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素及其它用于癌症治疗中的萜类化合物、维拉帕米、酪氨酸-激酶-抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostine))、紫杉醇、紫杉醇衍生物、6-α-羟基-紫杉醇、2'-琥珀酰紫杉醇、2'-琥珀酰紫杉醇三乙醇胺、2'-戊二酰紫杉醇、2'-戊二酰紫杉醇三乙醇胺、紫杉醇与(N-二甲氨基乙基)谷氨酰胺的2'-O-酯、紫杉醇与(N-二甲氨基乙基)谷氨酰胺盐酸化物的2'-O-酯、泰索帝、低氧化碳(MCS)、低氧化碳的大环低聚物、莫非布宗、氯那唑酸、利多卡因、吡酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、青霉胺、羟氯喹啉、金硫丁二钠、奥沙西罗、β-谷甾醇、麦替卡因、聚桂醇400、诺香草胺、左薄荷脑、玫瑰树碱、D-24851(Calbiochem公司)、秋水仙胺、细胞松驰素A-E、吲达诺辛(Indanocine)、诺考达唑、S100蛋白、杆菌肽、玻璃体粘连蛋白受体撷抗剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶-1和2的胍基环化酶-刺激因子组织抑制剂、游离核酸、结合在病毒载体中的核苷酸、DNA-和RNA-片段、纤溶酶原-活化因子抑制剂-1、纤溶酶原-活化因子抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、由诸如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头霉噻吩、妥布霉素、庆大霉素、如双氯青霉素、苯唑西林的青霉素(诸如双氯青霉素、苯唑西林)的抗菌素基团组成的活性物质、磺胺类剂、异甲硝唑、低分子肝素、脱硫的及N-再乙酰化肝素、组织-纤溶酶原-活化因子、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa-抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶、血管膨胀剂诸如双嘧达莫、曲匹地尔、硝普盐、PDGF-撷抗物诸如三唑并嘧啶和丝拉明(Seramin)、ACE抑制剂诸如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫蛋白酶抑制剂、前列腺环素、伐哌前列素、干扰素α、β、γ-组胺撷抗剂、血清素阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂诸如p65、NF-kB或者Bcl-xL-反义寡核苷酸、常山酮、硝苯地平、生育酚曲尼司特、吗多明、茶多酚、没食子儿茶酸盐、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、来氟米特、依那西普、柳氮磺胺吡啶、依托泊苷、双氯青霉素、四环素、曲安西龙、突变霉素、普鲁卡因胺、视黄酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、甲磺胺心定、天然或者合成制备的类甾醇(如桦褐孔菌醇)、吗喹洛苷(Maquirosid)A、格拉金诺苷(Ghalakinosid)、曼索宁(Mansonin)、链布洛苷(Streblosid)、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非甾醇物质(NSAIDS)诸如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松及其他抗病毒制剂诸如阿昔洛韦、更昔洛韦及齐多夫定、克霉唑、氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原生动物制剂诸如氯喹、甲氟喹、奎宁、还有天然的萜类化合物如：海马钙蛋白(Hippocaesculin)、玉蕊皂苷元-C21-当归酸酯、14-脱水阿格洛丝帝丝他辛(Dehydroagrostistachin)、安格洛基辛(Agroskerin)、阿格洛丝帝他辛(Agrostistachin)、17-羟基阿格洛丝帝他辛(agrostistachin)、叶含防风草内酯、4,7-氧基环防风草酸、巴卡林B1、B2、B3和B7、土贝母皂甙、抗痢鸦胆子甙C、鸦胆子甙N和P，异去氧地胆草素、白花地胆草内酯A和B、二羟丙茶碱A、B、C和D，对苯二胺酸、海普塔特酸A、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、依富散汀(Effusantin)A、香茶菜甲素A和B、叶含长管贝壳杉素B、黄花香茶菜乙素C、尾叶香茶菜丙素、贝壳杉烷型二萜化合物(Leukamenin)A和B、13,18-去羟基-6-阿尔法-千里光酰基氧查普林、美丽红豆杉素A和B、雷根尼奥尔(Regenilol)、雷公藤内酯、磁麻苷、羟基氨基蝶呤、原白头翁素、氯切利卟啉(Cheliburinchlorid)、西诺科库啉(Sinococulin)A和B、二氢两面针碱、氯尼替丁、12-贝塔-孕甾二烯-3,20-二酮、锦鸡菌素、大尾摇辛、大尾摇辛-N-氧化物、毛果天芥菜碱、伊诺妥二醇(Inotodiol)、足叶草毒素、爵床脂素A和B、拉瑞汀(Larreatin)、毛果天芥茶碱、桦褐孔菌抗突变活性成分、异丁酰卡玛拉色原烷醇(Isobutyrylmallotochromanol)、吗喹洛苷A、地钱素A、美登素、石蒜西定、吗咯汀(Margetin)、水鬼蕉碱、鹅掌揪碱、双小白菊内酯、氧化黄心树宁碱、杠柳毒苷A、熊果酸、去氧普梭草素、佩斯克鲁滨(Pyscorubin)、篦麻毒素A、血根碱、曼乌外酸、甲基珍珠梅甙、斯帕特利色烯(Sphatheliachromen)、斯草非林(Stizophyllin)、曼索宁(Mansonin)、链布洛苷(Streblosid)、二氢乌撒巴林(Dihydrousambaraensin)、羟基乌撒巴林、吕宋果喷他明、吕宋果叶素(Strynophyllin)、乌撒巴林、乌撒巴伦辛(Usambarensin)、鹅掌揪碱、氧化黄心树宁碱、西瑞香素、落叶松树脂醇、甲氧基落叶松树脂醇、丁香脂素、西罗莫司(雷帕霉素)、与砷或者砷化合物或复合物组合的雷帕霉素、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、醋竹桃霉素、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、长春碱、长春花新碱、长春地辛、沙利度胺、替尼泊苷、长春瑞滨、曲磷胺、曲奥舒凡、替莫唑胺、噻替派、维生素A酸、螺旋霉素、伞形花内酯、去乙酰基维司蒙A、维司蒙A和B、泽渥萜、法舒地尔。
能够涂用在导管球囊上的优选活性物质是紫杉醇以及其他紫杉烷、雷帕霉素以及其他mTOR(哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白)抑制剂、甲氨蝶呤砷或砷化合物、铋或铋化合物、或沙利度胺。
在另一优选实施方式中，至少一种活性物质作为略溶于水的中性物质、作为略溶于水的盐或作为略溶于水的酸或略溶于水的碱存在。
作为亲水性添加剂优选使用：挥发性的亲水性溶剂或亲水性溶剂混合物以及非挥发性的物质，该物质不具有在给药形式下想要的生物效应，诸如糖、糖醇、氨基酸、脂类、无机盐或有机盐和/或适用于血管内施用的造影介质或者染料。
优选的添加剂有抗坏血酸、脲、聚乙二醇8000并且进行水溶性低，也还有甘油三酸酯，特别在室温下固体的甘油三酸酯，诸如三肉豆蔻酸甘油酯。
用于涂覆的球囊导管
在上面提到的专利文献中，介绍了常见的用于经皮腔内血管成形术的平滑壁状球囊导管，这种球囊由不同材料组成，诸如尼龙、PEBAX、聚乙烯以及其他在DE10 2004 046 244和其他专利文献中公开的材料，还介绍了带有沟痕或孔的球囊导管，在所述沟痕或孔中放置有活性物质，或者介绍了具有结构化及粗糙化的薄膜的球囊导管。以增大表面积的方式进行的结构改变的目标是提高活性物质的可装载性或者改善活性物质在球囊上的粘附。在WO2004/006976中，还介绍了具有附加的亲水性层的球囊。导管的球囊可以一直膨胀至预先规定的尺寸并且尽可能是耐压的，以便再次将狭窄的动脉扩宽至其原有直径。
但表面的结构化具有如下缺点，即，当球囊在血管内膨胀时活性物质给送发生延迟。球囊在膨胀的状态下完全阻塞穿过所治疗的血管的血流。血流的阻塞特别是在冠状动脉中仅能容忍非常短的时间。在这段时间内，必须释放有效的剂量。至少一种活性物质从球囊薄膜上脱落的所有可能的延迟是有缺点的。
令人惊讶地发现：亲水性或亲水化的球囊薄膜能以可重现且均匀的方式涂覆以活性物质，此外，较宽范围的溶剂均适用于涂覆并且至少一种活性物质完美地粘附在球囊薄膜上。这特别适用于如下情况，球囊在已折拢的状态下被涂覆。亲水性球囊薄膜是公知的并且被用以改善导管在球囊膨胀前的可滑动性。
由此，本发明涉及球囊导管，该球囊导管包括带有球囊薄膜的导管球囊，其中，球囊薄膜是亲水性或亲水化的和/或球囊薄膜的表面承载亲水性涂层。亲水性涂层优选牢固地粘附于球囊表面，也就是说，牢固地与球囊表面连接并且在导管球囊膨胀时不会脱落。
本发明还涉及如下的球囊导管，所述球囊导管包括具有亲水性或亲水化的球囊薄膜的导管球囊，其中，以这样的方式对球囊薄膜涂以至少一种开放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物质，即，至少一种活性物质在所述球囊膨胀时立即释放。如果需要，还可以为所述导管球囊附加地涂以添加剂。
球囊导管的所述球囊薄膜或亲水性球囊表面或亲水性涂覆的球囊薄膜优选被涂以至少一种亲水性活性物质或被涂以至少一种亲水性活性物质连同至少一种亲水性添加剂。
因此，根据本发明优选的导管球囊具有两个涂层，一个是在下部牢固粘附的亲水性涂层，还有一个是在外部可脱落的涂层，该涂层由活性物质或包含至少一种活性物质的组合物制成。
另外，优选的是，一般亲脂性球囊表面利用活化氧进行处理，以便使球囊是亲水性的。亲水性球囊薄膜，或具体来说是球囊薄膜的亲水表面(也就是球囊的亲水性表面)，可以通过亲水性球囊薄膜(或球囊的亲水性表面)或者出于涂覆的目的优选通过在化学上(例如通过与活化氧反应)被改变为亲脂性薄膜来产生。
亲水性导管球囊自身可以利用简单的诸如浸涂的方法以可很好地重现的方式涂以涂层混合物，从而在涂以涂层混合物的导管球囊上的活性物质成分含量的平均标准偏差小于20％，优选小于15％，进一步优选小于10％，并且特别优选小于5％。
在另一优选实施方式中，球囊薄膜或者亲水性球囊薄膜或亲水性涂覆的球囊薄膜被涂以至少一种亲水性活性物质，该活性物质存在于与至少一种略溶于水的添加剂的混合物中。这种实施方式提供如下优点，即，略溶于水的添加剂防止活性物质提早脱落。
通过以活性物质或添加剂涂覆，亲水性球囊的改良的可滑动性丧失，至少当涂层同样在外部位于未膨胀的球囊上时，是这种情况。这种亲水性球囊具有如下缺点，这种球囊在缩窄的动脉中膨胀时，容易从所希望的位置滑脱。这个缺点通过涂以药物和基质物质据我们观察在最大程度上得以规避，这是因为首先未溶于周围介质中的涂层明显提高了球囊与动脉壁之间的摩擦。
常用的血管成形术球囊应不使血管过度扩展。因此，该血管成形术球囊在压力很小的情况下就达到了一定的直径，该直径随着压力提高而未明显攀升。
对球囊薄膜另一可利用的修饰涉及球囊薄膜的机械性质：为了将活性物质给送至血管壁而不使血管壁过度扩展，选择如下的薄膜，该薄膜是柔软的或适形的并且在压力很小时能够伸展或者明显超出血管直径。明显超出意味着：球囊直径优选超出血管参考直径至少20％，特别优选超出多于30％，其中，球囊应尽可能以不多于约2000百帕(hPa)进行扩展。球囊未意欲设置为：血管内腔通过作用于血管壁的压力而明显扩宽。对内腔明显的扩宽特别是清除闭塞或高度狭窄或者内腔扩宽了多于血管参考直径的30％。薄膜性质可以通过对于专业人士公知的对薄膜组成的组合和/或薄膜的壁及折拢部的厚度来获得。球囊可以具有比较小的破裂压力，例如等于或小于10000hPa(9.87个大气压；[1个大气压＝1013hPa])，优选等于或小于5000hPa(4.93个大气压)，这是因为该球囊不利用高压力膨胀。优选的膨胀压力优选处于4000hPa(3.95个大气压)的压力下，进一步优选处于2000hPa(1.97个大气压)的压力下，并且还进一步优选处于1000hPa(0.97个大气压)的压力之下。特别优选的压力处于高于标准压力的2000hPa(1.97个大气压)和200hPa(0.20个大气压)之间的压力下。特别优选的是，用于治疗动脉、静脉或透析旁路的导管具有如下的球囊尺寸，即直径与长度的比率小于0.2，特别优选的是直径与长度的比率小于0.1。
所介绍的球囊不能与如下的球囊混淆，该球囊例如由硅树脂或乳胶制成并且大多是圆形的并且为了将导管固定在诸如膀胱的空腔内而使用，而不会将相关的空腔完全填满。
根据本发明，球囊导管还优选为：该球囊导管在压力很小时就达到了膨胀状态下球囊导管的最大直径并且还具有一定的挠性，以便适合不平的血管壁。由此，优选的是，导管球囊的半径在提高所述导管球囊内的压力而完全展开之后增大了多于15％，优选增大了多于30％，和更优选增大了多于60％。压力的提高通过在导管球囊的内部导入气体(例如二氧化碳)或者例如造影介质的液体而以通常的方式发生。
优选的还有如下的球囊导管，其中，导管球囊的半径在提高所述导管球囊内的压力而完全展开之后增大了多于15％，优选增大了多于30％和更优选增大了多于60％。
本发明的另一实施方式涉及如下的球囊导管，这种球囊导管具有至少一种开放地置于表面上的活性物质，该活性物质在导管球囊膨胀时立即释放，其中，导管球囊的半径在提高导所述管球囊内的压力而完全展开之后增大了多于15％，优选增大了多于30％，和更优选增大了多于60％。
一种活性物质或多种活性物质以及必要时其他的添加剂粘附在球囊薄膜上和/或通过球囊薄膜的结构或待用球囊的折拢部尽管薄膜的强度很小却也令人惊讶地很好地受到保护免于提早脱落。球囊薄膜的结构在收缩状态或静止状态下，也就是球囊没膨胀的状态下，包含任意成型的凹处、凹陷部以及突起部或者折拢部，这些凹处、凹陷部以及突起部或者折拢部由于薄膜的挠性和弹性在膨胀时利用很小的压力就变平滑。这种球囊特别有利地用于治疗血管改变，这种血管改变未明显限制血流，也就是说，该球囊将自由血管内腔缩窄了少于50％。该球囊允许对不太耐压的血管进行治疗，这是因为这种球囊在压力很小时同样靠着不规则分布的血管壁。特别是根据本发明的球囊导管适于局部治疗和预防血管疾病并且特别是预防和治疗炎性的血管改变、不稳定斑块、以机械或外科的方式预先治疗过的血管段、不具有(重新)膨胀必要性的广泛性病变还有对于支架无法达到的小血管。根据本发明的球囊导管出色地适于治疗不明显限制血流的血管壁改变。
涂覆方案
迄今为止未解决的问题是，将足够精确剂量的活性物质足够均匀地分布在球囊表面上。对于药物的给药，在药学形式中的剂量精确度方面提出了高要求，这在这种情况下是指球囊涂层。准确的剂量方法在药学领域公知，而在大多数药学应用中没有必要将活性物质均匀地分布在表面上。此外，在药学和生物化学中常见的剂量仪器大多利用水性溶液来工作，其中，蒸气压未明显使室温下的剂量变得困难。
在下面介绍的专利文献中，找到一些关于如何能解决所述问题的不明确的提示，但是没有了解问题的重要性，特别是没有介绍会由专业人士实现的方法，对球囊以经济而可重现的方式进行涂覆，使得产品在起效部位迅速而充分地释放并且可靠起效。
在EP1 372 737A和WO2004/028582A中公开的涂覆方法通过将常用的折拢的待用球囊重复浸没到亲脂性药物及适当添加剂的低粘性溶液中使得在球囊上产生首先对于医药应用足够可重现的剂量。重要的认识在于：尽管由于折拢部使得在球囊的径向上活性物质分布不均匀，但是在球囊膨胀时仍使得至少一种活性物质在血管壁上均匀分布(Scheller B,Speck U,M.Prevention of restenosis-is angioplastythe answer？Heart2007；93:539-541)。但在对于产品的常规应用中表现出一系列缺点。所述方法不舒适并且用起来很费劲，这是因为重复的浸涂需要在其间设有干燥过程。粘附在球囊上的活性物质的数量由大量的不总可控的因素来确定。一批的几乎同样类型的球囊能以大多令人满意的程度可重现地被涂覆，但是这对于来自不同制造过程的批次而言不总适用。在浸涂方法中，另一难解决的问题是纵向上的活性物质分布。特别是存在如下可能性，即，近侧的球囊段未被足够地施加活性物质。最后，在所提到的方法中需要措施，以便防止不太粘的溶液渗入导管的中心内腔。常见的先前已知的涂覆工艺还引发了不利的结果：膨胀的球囊的涂层使得球囊必须连同涂层一起折拢。这只有在涂层牢固粘附时，在所施涂的剂量方面才能一定程度上无损耗的实现。但是牢固粘附的涂层在球囊薄膜与血管壁短时间接触期间不能充分释放。在通过喷涂来涂覆折拢的球囊时，活性物质仅位于球囊的表面上，这在将球囊导管通过插入护套、引导导管及接下来进行的血管介入时，使得损耗提高。喷涂、刷涂及用移液管涂覆既不能确保可重现的、可精确预先给定的剂量，也不能确保至少一种活性物质在导管上的均匀分布。借助常用的移液管来精确量取所需的非常小体积的优选高度挥发性的溶剂与将溶液均匀地分布在球囊上一样难。在WO2007/090385中介绍的方法的优点是将活性物质置于球囊的折拢部之下。
根据本发明用于涂覆医药产品或其部分(例如，在导管远端的球囊)的方法，包括如下步骤：
a)提供导管球囊，
b)提供微剂量单元，所述微剂量单元包含不与气相接触的涂层混合物，
c)使用所述微剂量单元，利用所述涂层混合物无损耗且均匀地涂覆所述导管球囊。
涂层混合物一般是指涂层溶液或者涂层液体，其中，还可以应用凝胶、悬浮液、乳液、分散体或浆状物。在涂覆期间，重要的是，涂层溶液的溶剂在施用于球囊上之前不能挥发。因此，溶剂不应与气相发生接触，气相的体积可能对所施用的剂量产生影响。
优选所述导管球囊在涂覆期间水平地放置并且环绕所述导管球囊的纵轴转动，而所述微剂量单元沿着所述导管球囊的纵轴往复运动，以便确保充分地对折拢的或未完全折拢的导管球囊进行涂覆。
可以应用注射器(参见图3)、插管、软管或其它装置作为微剂量单元。这些装置对于向导管球囊上施用所需的少量而言是足够精确的并且在涂覆时不损坏导管球囊并且优选根本不发生接触。
优选使用高度挥发性的溶剂或氯化合物或氟化合物作为用于涂层混合物的溶剂，这些物质具有低于300℃、优选低于100℃的沸点。另外，可以应用亲水性溶剂或至少一种溶剂或亲水性溶剂与水的混合物。
球囊优选以折拢的形式进行涂覆，但同样可以利用经过适当适应的仪器以任意其他形式进行涂覆。
为了实现均匀的涂覆，应在涂覆期间将整个球囊薄膜从近端到远端以及在所有折拢部同时用涂层混合物润湿，但涂层混合物不发生滴落。
同样可以应用凝胶作为涂层混合物。在此，所含的至少一种活性物质可以自身作为胶凝剂起作用或者参与凝胶形成。如果获得了凝胶状涂层混合物，活性物质自身作为胶凝剂起作用，而无需除了活性物质外具有其他凝胶形成物质。
此外，优选的是，至少一种活性物质以略溶于水的形式被涂于导管球囊上。
作为另选方案，可以将至少一种可能易溶于水(也就是亲水性)的活性物质在施用于导管球囊上之后也转变为略溶于水的形式。这例如可以通过与环糊精络合或成盐而进行。略溶于水的盐的制备以及抗衡离子或复合物形成剂的选择属于专业人士的普通常识并且可以通过简单的溶解度试验而发现。
根据本发明的涂覆方法的优选实施方式在下面进行介绍并且包括：
A)提供：
1)限定的球囊导管或适当的包含球囊的构件，其中，球囊优选处于折拢的状态下或者处于带有预成型的、但未最终紧压在一起的折拢部的状态下。
2)用于优选保持球囊在水平位置的装置，其中，所述球囊在优选实施方案中，可以环绕其纵轴旋转。
3)用于施用溶液的微体积测量装置，该装置优选含有高度挥发性的有机溶剂，其中，要施用的体积不与任何气相发生接触，所述气相可能影响到所施用的剂量。
4)用于从体积测量装置向球囊转移液体的传送元件。
5)含有至少一种活性物质和任选的一种或多种添加剂的溶液。
B)工作步骤
1)借助以mm2计的已知球囊表面积和溶液中活性物质的浓度来计算对于以所希望的剂量涂覆必需的溶液体积。
2)将包含球囊的导管或导管的部分插入保持件中。
3)将体积测量装置根据利用所用溶剂算出的体积进行校准。
4)以无气泡的方式以涂层溶液填充体积测量装置。
5)环绕其纵轴缓慢连续地转动球囊。
6)对带有开口的传送元件进行定位，溶液穿过该开口在球囊上或者稍高于球囊或者直接在球囊下方或者在侧向上出来。
7)将预设体积的涂层溶液传送到球囊上而同时传送元件以均匀的速度在球囊的圆柱形部分上在纵轴方向上往复运动。传送溶液的速度优选以如下方式调整，即球囊的所有部分同时被液体润湿，而不会在球囊上形成掉落的液滴。
体积测量装置确保球囊上的精确剂量，而不依赖于球囊材料、球囊表面结构(光滑或纹理)、紧密折拢或松散折拢、或者部分或完全膨胀、球囊的尺寸和性质以及单独的球囊批次，球囊及传送元件的运动在与用涂层溶液对球囊的充分润湿相结合下使得在伸展得很长的球囊上产生令人惊讶地均匀的分布。
在涂覆之后，可以在适当的条件下对球囊完成折拢和/或进行干燥，可以装配支架并且将导管以常见的方式进行包装和杀菌。
上面介绍的涂覆原理可以由专业人士利用不同类型的对象和仪器以不同方式来实现并且匹配所要涂覆的对象的需要。特征在于：剂量和放置的精确性、涂层在待涂覆区域上以及渗入折拢部及其他不能自由达到的结构中的均匀性。在操作中，所述方法是简单而经济的，这是因为材料需求和时间需求是最小的并且工艺可以容易地控制和自动化。特别是避免了涂层制剂在容器中的损耗并且避免了由于不均匀的分布在医药产品上或医药产品环境中的涂层制剂损耗。涂层制剂的改变已经在施用于医药产品上之前通过提早蒸发挥发性溶剂而被排除。
亲脂性活性物质加速的脱落和溶出
在EP1 372 737A和WO2004/028582A中、在美国专利号6,306,166以及其他专利文献中，介绍了一系列用于以药物涂覆医药产品的溶剂。令人惊讶地发现，当使用物质在三氯甲烷或二氯甲烷或其他高度挥性发氯化合物或氟化合物或其他混合物中的溶液对医药产品进行涂覆时，亲脂性药物例如紫杉醇和其他紫杉烷还有雷帕霉素和用于水性介质、血液或组织中的物质特别好地从球囊表面脱落并进入溶液中。
用于加速亲脂性和/或略溶于水的活性物质脱落的其他适当措施是应用亲水性挥发性有机溶剂，特别是甲醇、乙醇、丙醇、甲酸、乙酸、四氢呋喃(THF)、丙酮、3-戊酮、羧酸酯，特别是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等，以及这些物质与水的混合物。以例如紫杉醇进行涂覆的特别优选的形式取消了利用其它聚合物、水凝胶对原有球囊薄膜每次事后进行涂覆以及取消了用于医物、所有附加物质及复杂溶剂混合物的其他载体层。这类涂层迄今已表明很大程度上是无效的(Scheller B,Speck U,Abramjuk C,Bernhardt U,M,Nickenig G:Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention andtherapy of restenosis.Circulation2004；110:810-814,WO2004/028582,Beispiel7；Cremers B,Biedermann M,Mahnkopf D,M,SchellerB.Paclitaxel-beschichtete PTCA-Katheter:Gibt es Unterschiede？EinflussvonundBallonkathetern auf dieNeointimaproliferation an Schweinekoronarien.Clin Res Cardiol2008；97-Suppl1:V1742)。
令人惊讶的是，可以通过添加少量的水以形成紫杉醇在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙酸或包含所述溶剂之一的混合物中的溶液，而非常精确地控制晶体结构及紫杉醇在球囊薄膜上的粘附。优选如下的溶剂，所述溶剂a)使得紫杉醇非常牢固地粘附在球囊薄膜上并且b)在室温下至少溶解百分之一体积的水。无需技术开支就从溶剂混合物中生成活性物质的晶体，在特定情况下，牢固粘附在折拢的球囊上的紫杉醇晶体在球囊膨胀时，例如在缩窄的动脉中几乎完全脱落并且以较大程度进入组织中。在那里如在药学领域公知的那样缓慢地发生晶体的溶解并且因此在一定时间内提供有效的药物浓度。施加到球囊上的过程借助上面介绍的剂量方法明显更简单，并且在剂量方面比在WO2007/090385中所介绍的情况更为精确。基质物质的取消具有很大的优点，即，不必检验基质物质与活性物质的相容性、基质的长期稳定性、对于球囊薄膜的影响、以及生物相容性。添加剂可以影响到预装配支架的粘附，例如是：降低粘附性并且支架提早脱失，或者是：增强粘附并且支架在膨胀后不与球囊分离，这在所述的两种情况下都威胁到患者。通过取消添加剂来降低对于球囊的加载同样是有利的，这是因为被附加施用的物质使得球囊必需的紧密折拢变得困难。球囊的直径需要很小，以便能够通过很窄的狭窄处。
其他根据本发明的实施方式涉及具有平滑壁状球囊薄膜的导管球囊，所述球囊薄膜被涂以如下的活性物质，所述活性物质溶于包含至少1％的水、和优选包含至少10％的水的有机溶剂，然后对所述导管球囊进行干燥并且杀菌，并且其中，活性物质以晶体形式存在。因此，优选的是，对具有所述平滑壁状球囊薄膜的所述导管球囊在折拢状态下进行涂覆。
本发明另外的优选实施方式涉及如下的球囊导管，其中，所述导管球囊的球囊薄膜被涂以如下的活性物质，所述活性物质溶于包含至少1％的水、和优选包含至少10％的水的有机溶剂，然后对所述导管球囊进行干燥并且杀菌，并且其中，所述活性物质以晶体形式存在于所述球囊薄膜上。
因此，本发明的另一优选实施方式涉及如下的球囊导管，其中，导管球囊的球囊薄膜是呈平滑壁状的并且以这样的方式涂以开放地置于所述球囊薄膜表面上的不含附加物质的紫杉醇晶体，即，在将折拢的球囊引入动脉中时，紫杉醇的至少70％、优选至少80％、和更优选优选至少90％保持粘附并且在所述导管球囊在缩窄的动脉中膨胀时立即释放。
如公知的那样，可以将可溶的、水溶性的或微粒状的基质物质添加给用于涂覆的液体制剂，其中，颗粒状的基质物质同样可以是活性物质本身。在大多数情况下，对适当添加剂的选用依赖于活性物质、溶剂以及球囊表面。对于适当的促进涂层脱落的添加剂的实施例有抗坏血酸、脲以及优选分子量范围在大概5000至20000道尔顿的聚乙二醇。由于物质加载对所涂覆的球囊的直径和挠性的不利影响，对球囊总加载(活性物质和添加剂)，也就是被施用于球囊薄膜上的所有非挥发性成分的总剂量，优选低于10μg/mm2球囊表面积，更优选低于5μg/mm2球囊表面积(在已膨胀状态下)，添加剂应优选以低于1μg/mm2球囊表面积、特别优选以低于0.3μg/mm2来施用。
本发明还涉及如下的球囊导管，其中，以这样的方式对所述导管球囊的所述球囊薄膜涂以至少一种开放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物质以及要么是抗坏血酸、要么是脲、要么是在室温下呈固体的诸如三肉豆蔻酸甘油酯的甘油三酸酯、要么是分子量范围在8000至20000道尔顿的聚乙二醇、要么是这些物质的任意混合物，即，所述至少一种活性物质在所述导管球囊膨胀时立即释放。
水溶性和/或亲水性的活性物质
迄今为止，对用于预防和治疗动脉疾病的两类化合物加以区别：“疏水性药物，其留存在组织中并且具有显著效果，以及亲水性药物，其被快速清除并且是无效的”(Levin AD,Vukmirovic N1Hwang C-W,Edelman ER.Specific binding to intracellular proteins determines arterialtransport properties for rapamycin and paclitaxel.PNAS2004；101:9463-9467)。在US,6,306,166中，详尽地尽可能选择非水溶性活性物质作为涂层。例如支架的具有不足够亲脂性物质的涂层对于再狭窄预防被证明是无效的(Muni NI et al.Am Heart J2005；149:415-433；Kiesz RS et al.Circulation2001；103:26-31；Kutryk MJB etal.J Am Coli Cardiol2002,39:281-7)。Huang y et al.Am J Cardiol发表了利用支架对新生内膜增殖轻微的抑制作用，所述支架被涂以甲氨蝶呤并且从聚合物中缓慢地释放活性物质。用于涂覆导管球囊的甲氨蝶呤的应用不同程度地更为困难，这是因为在球囊达到血管中的狭窄处之前，水溶性活性物质就已迅速溶解。同样对于三氧化二砷，介绍了从聚合物基质中缓慢释放后的有效性(Yang W,Ge J,Liu H et al.Cardiovascular Research2006；72:483-493)。药物限于亲脂物质的限制对在有效性、起效范围及可用性方面的选择产生不想要的局限。恰好在水溶性、低亲脂性物质中找到极为有效的药物。令人惊讶地发现：尽管物理化学性质和药物动力学性质完全不同，水溶性和/或亲水性活性物质可以同亲脂性药物一样在一次性短时间持续的细胞暴露(Exposition)而产生长时间持续的作用。令人惊讶的是，没有必要通过从为长期应用而植入的储存器长时间持续的释放对所述物质的迅速稀释进行补偿。
在应用亲水性、大多易溶于水的药物来借助涂覆的医药产品、特别是球囊导管给药时，出现了难解决的问题：略溶于水的物质诸如紫杉醇或雷帕霉素及其衍生物在插入护套、引导导管和在血管中很大部分保持粘附在涂覆的医药产品的表面上并且在受到机械应力时，例如在球囊膨胀并且球囊在血管壁上摩擦时才脱落并且必要时在蛋白质和膜脂质存在的情况下溶解，而亲水性物质大多在与水或血液第一次接触时就溶解并且于是很大部分在达到目标部位之前就丧失了。因此，亲水性活性物质一般需要保护措施，以便在杀菌的涂覆医药产品与水性液体(例如血液)在达到目标部位之前第一次接触与达到目标部位之间的短时间应用时防止发生释放。所述措施不能与如下方案相混淆，所述方案导致活性物质在目标部位的延缓释放，以便确保长时间持续的作用。亲水性、水溶性的活性物质的释放在医药产品达到目标部位时应立即进行，而非提前进行。
尽管三氧化二砷具有亲水性性质，但其却具有令人惊讶的特别之处。三氧化二砷作为溶液施用于球囊表面上，在干燥之后还牢固地粘附在薄膜上并且在球囊膨胀时几乎完全释放。
对于亲水性和/或水溶性的活性物质的问题开始于施用于医药产品的表面。许多表面、特别是常见的导管，不能用水性的或其他亲水性溶剂来润湿或者仅能非常不均匀地润湿。另一重要的性质是涂层在医药产品表面或者特别是球囊薄膜表面上的粘附。涂层分布的均匀性和粘附性质可以通过表面的微小改性而令人惊讶地受到明显影响。于是，以活化氧(血浆)处理的表面不仅具有均匀的分布，而且特别还具有在折拢薄膜上的非常好的粘附以及在球囊膨胀时表现为涂层脱落。类似的结果利用亲水性衍生化的或亲水性涂覆的薄膜得以实现。
水仅有条件地适用作为用于施涂亲水性和/或水溶性的活性物质的溶剂。优选的是，可与水混合的、相对亲水性有机溶剂，诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二甲基亚砜、丙酮、甲酸、乙酸、氨、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等、所述物质的彼此或与水的混合物，其中，溶液的pH可以利用酸或碱来进行调节。溶剂尽可能地并且如所愿地必要时在提高的温度和降低的压力的影响下在应用所述医药产品之前蒸发。
亲水性和/或水溶性的物质可以自身溶出或作为盐溶出。在蒽环类抗生素、特别是多柔比星的情况下，可以通过适当选择浓度和离子浓度(优选为钠离子浓度)以及pH值来制备水中的粘性溶液(Hayakawa E,Furuya K,Kuroda T,Moriyama M,Kondo A.Viscosity study on theself-association of doxorubicin in aqueous Solution.Chem.Pharm Bull1991；39:1282-1286)，所述粘性溶液令人惊讶地很好地是与涂覆表面。虽然这种溶液仅能包含水作为溶剂，但是可以获得非常均匀的涂层，即便薄膜与常见的球囊导管一样也是亲脂性，也能获得非常均匀的涂层。
所有上面提到的涂层根据常见方法之一通过浸涂、喷涂、刷涂或借助体积测量装置来施涂，优选根据上面介绍的方法利用体积剂量装置来施涂。对于球囊导管的情况，可以在膨胀的或折拢的或中间的状态下对球囊加以涂覆。
具有亲水性和/或水溶性物质的涂层的另一可行性以如下方式实现，即，所述物质不以溶液的形式被施加于表面。亲水性和/或水溶性的物质例如可以作为固体物质以微米颗粒或纳米颗粒的形式引入液体，在该液体中，所述微米颗粒或纳米颗粒仅微溶或者所述微米颗粒或纳米颗粒从溶于其中的液体中沉淀出来。这允许应用亲脂性有机溶剂以及与亲水性和/或水溶性颗粒相结合地添加亲脂性添加剂。通过以预先形成的颗粒涂覆表面并且在必要时添加处于亲脂性溶剂中的亲脂性添加剂，预防涂层提早脱落。
许多亲水性和/或水溶性物质包含可以带电荷的官能团。所述物质可以在不带电荷的状态下溶于有机溶剂中并且以该形式用于涂覆。所述物质可以形成易溶的或略溶的盐。医药产品涂层的优选可行性是应用亲水性和/或水溶性的物质的不溶性盐。由此，避免了在与例如生理溶液接触(如所述物质用于润湿导管)时或者在插入护套、引导导管或直接在血流中与血液发生接触时，提早脱落。通过形成不溶性盐，不会丧失药物的有效性。略溶性盐在从医药产品上脱落后再次释放未改变的药物，这在药物量极小的情况下完全足够了，所述药物量在局部给药是对于良好的有效性是必需的。相同的原理可以用于亲水性水溶性添加剂。变成略溶性盐的转变实现了略溶性基质结构，所述基质结构在一段时间内(例如在固有的血管膨胀前操作球囊导管时)防止亲水性和/或水溶性活性物质提早脱落。
不溶的盐可以在应用亲水性和/或水溶性物质来涂覆医药产品前进行制备并且接着以悬浮液的形式加入适当的载体液体中。优选途径是利用水性溶液或含水有机溶剂或相对亲水性有机溶液或溶剂混合物中的可溶形式来涂覆医药产品，蒸发溶剂并且接着以用于亲水性和/或水溶性物质的沉淀剂处理这样涂覆的表面并且因此之后转变为不溶的盐或不溶的不带电荷的形式。所述沉淀剂能以任意形式例如通过浸涂、喷涂、刷涂或者利用体积测量装置来施涂。
对于生理上可接受的不溶性盐的示例一方面有钙化合物、镁化合物、锌化合物和二价铁化合物或三价铁化合物，另一方面有磷酸盐、硫酸盐、草酸盐、或者离子性放射造影介质的盐，诸如二乙酰氨基三碘苯甲酸盐等。
由此，本发明同样涉及至少一种亲水性低分子量活性物质以略溶于水的盐、略溶于水的酸或略溶于水的碱的形式的应用，以治疗和预防血管疾病，还在生物立即可利用的情况下，在一次治疗后获得持久的作用。
在根据本发明的另一实施方式中，以这样的方式为导管球囊的球囊薄膜涂以开放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物质，即，至少一种活性物质在导管球囊膨胀时立即释放并且其中所述至少一种水溶性活性物质作为略溶于水的盐或略溶于水的酸或略溶于水的碱或略溶于水的复合物存在。
类似的本发明的实施方式涉及导管球囊的如下球囊薄膜，以这样的方式为所述球囊薄膜涂以至少一种开放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物质，即，所述至少一种活性物质在所述导管球囊膨胀时立即释放并且其中所述至少一种活性物质在其被施用于所述球囊薄膜或所述亲水性球囊薄膜或所述亲水性涂覆的球囊薄膜上之后转变为略溶于水的形式，特别是转变为略溶于水的盐或略溶于水的酸或略溶于水的碱或略溶于水的复合物。
医药产品的亲水性和/或水溶性的活性物质的损耗在操作时，特别是在穿过插入护套或引导导管到达操作部位的路径上还可以通过事后涂覆低水溶性或微溶于水的可生理吸收的物质来实现。在此，所述物质可以具有想要的药理学作用或者用作添加剂。附加涂层可以是固体的或者诸如在某些脂类情况下同样可以是液态的。对于固体附加涂层的实施例有糖、糖醇、其他中性有机物质、亲脂性氨基酸、有机或无机的酸或碱的盐、常用于医药中的造影介质或者染料、诸如肝素的抗凝血剂、诸如乙酰水杨酸、水杨酸的血小板聚集抑制剂以及许多其他物质。在个别情况下检查：通过特定的附加涂层对涂层的保护有效性如何。保护性的附加涂层优选以如下方式施加，即，溶液利用如下溶剂制备，在所述溶剂中要保护的涂层不会溶解。例如乙酰水杨酸(作为附加的保护涂层)易溶于乙酸乙酯，在乙酸乙酯中，许多亲脂性和/或水溶性的活性物质是微溶的。
附加的保护涂层应尽可能地薄。优选施用量为<30μg/mm2表面积。附加的保护涂层又可以按照不同方式来施用，其中，优选的是喷涂和非常短时间的浸涂。
由此，本发明在另一优选实施方式中涉及如下的球囊导管，所述球囊导管被涂以至少一种亲水性活性物质或包含至少一种活性物质的制剂，其中，已向该涂层上施涂另一层微溶于水或缓慢溶于水的生物相容性的材料形式的外部保护层。由此，优选如下的球囊导管，其中，至少一种活性物质或者至少一种亲水性活性物质被附加地涂覆或浸渍有微溶于水或缓慢溶于水的生物相容性的层。该保护层可以渗透活性物质层。该保护层例如可以由无生物效应的物质组成，还可以由乙酰水杨酸或者肝素组成。
具体实施方式
实施例1利用紫杉醇来涂覆亲水性和非亲水性的球囊导管：试验编号102/103和128/129
涂层溶液：30mg紫杉醇/ml，处于丙酮89％、乙醇9％、Ultravist(优维显)370(Schering AG,Berlin)2％中，经过4次浸没，每次浸没之间进行干燥：
结论：具有亲水性表面的球囊能被以可重现的方式涂覆。
实施例2利用微剂量装置进行涂覆：与浸涂涂覆进行比较
在第一系列(试验编号323和326-329)中，将各3个完成折拢的球囊要么浸没到涂层溶液A中4次并且在浸没之间分别彻底干燥，要么利用汉密尔顿(Hamilton)式CR-700恒速注射器分2次各施涂12.5μg相同溶液，要么施涂另三种高度挥发性的有机溶剂的涂层溶液。
利用Hamilton式注射器进行施用使得球囊上的剂量明显更精确。
剂量的一致性同样可以在不同尺寸的球囊上实现(试验390/391)并且比浸涂涂覆更为精确(392)。
活性物质沿着球囊纵轴的分布在各3块100mm长、直径5mm的经皮腔内血管成形术(PTA)球囊的实施例中进行研究。在要么利用Hamilton式注射器施涂操作(参见图1)，要么浸涂之后(参见图2)将球囊分割成10mm长的小块。所述小块的活性物质含量借助高效液相色谱法(HPLC)来测量。在图解中，y轴上的数值1表示在整个长度上的平均数量，也就是理想的均匀分布。
活性物质在球囊纵轴上的分布在利用剂量方法施涂之后绝不会比将球囊浸没于溶液中后的情况还不均匀，或者说比球囊浸涂于溶液中后的情况更均匀(参见图1和2)。
实施例3
用于将涂层溶液施用于球囊上的装置：
优选使用内腔狭窄的针，该针2-10cm长，在近端具有连至微剂量装置的连接部，在远端是封闭的。该针具有呈倒圆的凹口形式的侧向出口，该侧向出口配合于球囊的曲率(参见图3)。
实施例4以甲氨蝶呤涂覆球囊导管
涂层溶液：
30mg甲氨蝶呤+100μl碳酸氢钠(7.5％)+900μl甲醇(2×16μl的涂层，相应于～4μg/mm2球囊表面积)
球囊：3.5-19mm
附加涂层： 370+羟乙基淀粉(HAES)10％(1/1的体积比)+30mg甲氨蝶呤/ml，通过短时间浸涂来施涂
支架：不锈钢，能利用球囊膨胀，3.5-18mm
活性物质含量：5.3μg/mm2球囊表面积
实施例5
根据实施例5在猪身上在过度伸展的冠状动脉中，涂覆的球囊导管的有效性和相容性
方法：Scheller B,Speck U,Abramjuk C,Bernhardt U,M,Nickenig G:Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention andtherapy of restenosis.Circulation2004；110:810-4
对于猪而言，借助以甲氨蝶呤涂覆的或未涂覆的(对照)球囊导管来植入支架。4周后，借助定量造影术对支架区域中内腔的缩窄程度进行测量。
结果：
“晚期内腔损失”表示：在4周内，由于过度的细胞生长，从冠状动脉的血流过的内腔的原有直径2.64或2.41mm出发，在对照组(没有甲氨蝶呤)中丢失了1.1mm并且在以甲氨蝶呤处理的组中丢失了0.67mm。因而，甲氨蝶呤明显(p<0.025)降低了动脉壁的缩窄血管内腔的不希望的增殖。
实施例6以沙利度胺涂覆球囊导管
Falcon Bravo RX3.5-20mm,Invatec S.R.L.,Roncadelle,Italien8件；
涂层溶液：
二甲基甲酰胺+50mg/ml沙利度胺
以8μl分别涂覆球囊2次，每次涂覆后至少干燥12小时。之后，将4个球囊短时间浸涂在3ml热乙酸乙酯的中的50mg三肉豆蔻酸甘油酯中。通过插入护套、引导导管以及在猪的冠状动脉中1分钟(未膨胀)以及收回时发生损耗。利用HPLC进行分析，色谱柱：WatersSymmetry,C18,5μm,25cm×4.6mm，流动相：72体积％，0.01M乙酸铵缓冲剂，pH值为5.5以及28体积％乙腈，0.8ml/min，检测波长：300nm。
以肉豆蔻酸酯处理的球囊在进入冠状动脉并返回的路径上平均失去了28％的活性物质，未以肉豆蔻酸酯处理的球囊则失去了95％的活性物质，也就是说肉豆蔻酸酯涂层明显改善了沙利度胺在球囊上的粘附。
实施例7以三氧化二砷涂覆球囊导管
Falcon Bravo RX3.5-20mm,Invatec S.R.L.,Rocadelle,Italien12件
涂层溶液：
将50mg As2O3溶于1ml注射用水中；用3ml丙酮或甲醇稀释该溶液。
以25μl分别涂覆球囊3次，在每次涂覆后至少干燥12小时。
通过插入护套、引导导管以及在猪的冠状动脉中1分钟(未膨胀)以及收回时或者在冠状动脉中膨胀1分钟后发生损耗；灰化后，借助原子吸收光谱进行分析。
球囊在进入冠状动脉并返回的路径上平均失去了25％的活性物质，在冠状动脉中膨胀后平均有13％的剂量保留在球囊上(分别为n＝4)。
实施例8a仅通过溶剂来控制粘附(系列1)
Falcon Bravo RX3.5-20mm,Invatec S.R.L.,Rocadelle,Italien12件
将球囊在折拢的状态下分别以3-4μg/mm2紫杉醇进行涂覆并且按照‘定义’给出的，对活性物质在干燥状态下膨胀期间的丧失进行检查：
实施例8b仅通过在室温下添加水直至水在四氢呋喃(THF)中的溶解度极限来控制粘附(系列2)
实施例9借助添加脲来涂覆球囊导管
Falcon Bravo RX3.5-20mm,Invatec S.R.L.,Roncadelle,Italien8件；
涂层溶液：
70mg脲溶于1ml水+9ml四氢呋喃+500g紫杉醇
利用根据实施例2的为剂量单元以18μl涂覆各球囊1次。

Claims (24)

1.球囊导管，其包含具有球囊薄膜的导管球囊，
其中所述导管球囊的所述球囊薄膜涂以至少一种开放地置于所述球囊薄膜表面上的活性物质以及脲，以及其中所述至少一种活性物质在所述导管球囊膨胀时立即释放。
2.权利要求1的球囊导管，其中所述活性物质选自抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的和抗血栓形成的活性物质。
3.权利要求1或2的球囊导管，其中所述活性物质选自紫杉醇、紫杉烷、雷帕霉素、mTOR抑制剂、甲氨蝶呤、砷或砷化合物、铋或铋化合物、和沙利度胺，
和/或其中所述活性物质以所述活性物质的晶体的形式存在。
4.权利要求3的球囊导管，其中所述活性物质为紫杉醇晶体的形式。
5.权利要求1或2的球囊导管，其中所述活性物质作为略溶于水的中性物质、作为略溶于水的盐、作为略溶于水的酸、或作为略溶于水的碱存在。
6.权利要求1或2的球囊导管，其中所述导管球囊的半径在提高所述导管球囊内的压力而完全展开之后增大了多于15％，
和/或其中所述导管球囊具有的破裂压力低于10000hPa。
7.权利要求6的球囊导管，其中所述导管球囊的半径在提高所述导管球囊内的压力而完全展开之后增大了多于30％。
8.权利要求7的球囊导管，其中所述导管球囊的半径在提高所述导管球囊内的压力而完全展开之后增大了多于60％。
9.权利要求6的球囊导管，其中所述导管球囊具有的破裂压力低于5000hPa。
10.权利要求9的球囊导管，其中所述导管球囊具有的破裂压力低于4000hPa。
11.权利要求10的球囊导管，其中所述导管球囊具有的破裂压力低于2000hPa。
12.权利要求1或2的球囊导管，其中所述导管球囊具有的直径相对于动脉的参考直径增大了至少20％。
13.权利要求1或2的球囊导管，其中所述球囊薄膜是光滑的，
和/或其中所述导管球囊包含任意的附加的保护涂层。
14.权利要求1或2的球囊导管，其中所述球囊薄膜被涂以如下的活性物质和脲，所述活性物质和脲溶于包含至少1％的水的有机溶剂，对所述球囊薄膜进行干燥并且杀菌，并且其中，所述活性物质以晶体的形式存在，其中所述球囊薄膜优选是平滑壁状的。
15.权利要求14的球囊导管，所述有机溶剂包含至少10％的水。
16.权利要求1或2的球囊导管，其中被施涂在所述球囊薄膜上的所有非挥发性成分的总剂量低于10μg/mm2。
17.权利要求16的球囊导管，其中被施涂在所述球囊薄膜上的所有非挥发性成分的总剂量低于5μg/mm2。
18.在导管远端涂覆球囊的方法，包括以下步骤：
a)提供导管球囊，
b)提供微剂量单元，所述微剂量单元包含不与气相接触的涂层混合物，
c)使用所述微剂量单元，利用所述涂层混合物无损耗且均匀地涂覆所述导管球囊，
其中所述涂层混合物包含活性物质和脲。
19.权利要求18的方法，其中所述导管球囊在涂覆期间水平地放置并且环绕所述导管球囊的纵轴转动，而所述微剂量单元沿着所述导管球囊的纵轴往复运动。
20.权利要求18或19的方法，其中所述微剂量单元是注射器、插管或软管，
和/或其中所述微剂量单元在涂覆期间不接触所述导管球囊。
21.权利要求18或19的方法，其中所述涂层混合物是涂层溶液、涂层液体或凝胶、或悬浮液、乳液、分散体或浆状物，
和/或其中所述涂层混合物包含作为溶剂的高度挥发性的溶剂、氯化合物、或沸点低于300℃的氟化合物，
和/或其中所述涂层混合物包含脲、四氢呋喃和紫杉醇。
22.权利要求21的方法，其中所述氯化合物为三氯甲烷或二氯甲烷。
23.权利要求21的方法，其中所述氟化合物的沸点低于100℃。
24.权利要求18或19的方法，其中所述球囊导管的球囊在折拢的状态下被涂覆，或者其中所述球囊导管的球囊在膨胀的状态下被涂覆，或者其中所述球囊导管的球囊在处于折拢与膨胀之间的中间状态下被涂覆。
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