KR20210050536A - 혈관 장치 및 혈관 장치를 제조하는 방법 - Google Patents

혈관 장치 및 혈관 장치를 제조하는 방법 Download PDF

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스테파노 부치
아르민 매데르
아릭 축커
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크판테크 아게
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Abstract

신체 루멘(7)에 삽입하기 위한 혈관 장치(1)는 표면(111)을 포함하고, 상기 표면(111)의 적어도 일부에는 이중 또는 그 이상의 하전된 이온(112)이 제공되어, 혈관 장치(1)가 신체 루멘(7)에 삽입될 때 이온(112)이 체액(71)에 노출된다. 혈관 장치(1)는 사용 시 합병증을 줄이고, 특히 원하는 신체 치유를 개선하고 재협착을 예방할 수 있다. 동시에, 비교적 적은 노력으로 제조될 수 있고 취급이 편리하다.

Description

혈관 장치 및 혈관 장치를 제조하는 방법
본 발명은 독립항 제 1 항의 전제부에 따른 혈관 장치에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 혈관 장치의 제조 방법에 관한 것이다. 노출될 표면을 갖는 이러한 혈관 장치는 예를 들어 스텐트 형태의 보철물로 사용되어 신체 루멘에 위치될 수 있다. 특히, 혈관 장치는 다양한 의학적 징후의 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어, 임의의 의료 목적을 위한 혈관과 같은 신체 루멘에 삽입된 스텐트와 같은 혈관 장치는 환자에게 특정 위험을 수반한다. 무엇보다도, 염증이나 협착과 같은 부작용이 신체 루멘에서 발생할 수 있다. 협착증은 혈관 장치 표면의 혈전 형성 또는 신생 내막 증식을 통해 발생할 수 있다.
이에 의해, 제조 공정 중에 또는 혈관 장치를 포장에서 신체 내로 옮기는 동안 임상 적용 중에 혈관 장치의 일반적인 취급 및 세척을 통해 발생할 수 있는 혈관 장치 표면의 불순물은 혈관 장치에 대한 신체의 반응에 영향을 미칠 수 있다. 합병증은 혈관 장치가 신체 또는 신체 루멘 내부의 혈액과 같은 체액에 닿자마자 혈관 장치 표면에 있는 단백질의 흡착을 통해 촉발될 수 있다. 부착 단백질의 양, 유형 및 형태는 신체와 혈관 장치 사이의 추가 생물학적 반응을 결정한다. 따라서 특정 성분의 흡착이 촉진되거나 감소되고, 그 효과가 활성화되거나 억제된다. 혈관 장치와 신체 간의 이러한 상호 작용은 신체 내 혈관 장치의 치유 단계(때로는 성장기라고도 함) 동안의 성공 또는 실패 또는 신체에 의한 혈관 장치의 수용에 결정적이다.
따라서, 혈관 장치의 성공적인 치유 또는 설정은 임플란트 표면의 특성 및 상태에 따라 달라진다. 당업계에 공지된 것은 표면 코팅을 갖는 혈관 장치이며, 이에 의해 개별 코팅은 한 방법 또는 다른 방법으로 혈관 장치의 치유 단계 동안 신체 반응, 즉 수용을 지지하고 영향을 주는 것을 추정된다.
또한, 적응된 표면 구조를 갖는 혈관 장치가 알려져 있다. 예를 들어, EP 1 254 673 B1은 스텐트가 이물질로 인식되는 것을 최소화하는 방식으로 그 표면이 제공되는 스텐트를 설명한다. 이를 위해, 스텐트의 표면 구조는 신체 자체 세포의 표면 구조를 모방해야 한다. 이것은 마이크로미터 범위에서 확장된 서로 이격된 스텐트 표면의 미세 구조에 의해 달성된다. 이러한 종류의 스텐트는 매끄럽거나 일반적으로 거친 표면을 가진 스텐트에 비해 향상된 면역 내성을 나타내기 위한 것이다. 이러한 스텐트의 치유 단계는 예를 들어 0.03 내지 0.05 N/m 범위의 양의 표면 전하와 함께 사용되는 재료에 의해 더욱 개선될 수 있다. 이에 의해 스텐트 표면에 피브리노겐의 부착이 감소될 수 있다. 이것은 염증 반응을 감소시켜 면역 반응을 감소시킨다.
이러한 혈관 장치는 일부 유익한 특성을 제공할 수 있지만, 일반적으로 제조 비용이 많이 든다. 또한 이러한 표면을 가진 혈관 장치는 제조, 보관 및 이식 과정에서 표면을 세척하고 깨끗하게 유지하는 것을 어렵게 만들 수 있다. 또한 이러한 종류의 혈관 장치에서도, 일부 경우에 재발성 협착(재협착) 또는 기타 합병증이 발생한다.
이러한 맥락에서, WO 2015/071322 A1은 이식된 상태에서 신체 또는 체액과 접촉하도록 제공되고 제 1 상태에서 제 1 표면 전하를 갖는 표면을 갖는 임플란트를 설명한다. 제 1 상태에서의 임플란트 표면의 특성, 특히 표면 전하는 임플란트가 생성되는 출발 물질의 특성 및 표면 전하에 대응할 수 있다. 이 경우 임플란트는 표면 처리를 거친 후, 임플란트의 표면은 제 2 표면 전하가 있는 제 2 상태가 된다. 제 2 표면 전하는 제 1 표면 전하에 비해 더 낮은 양의 표면 전하 또는 더 높은 음의 표면 전하이다. 따라서 임플란트가 신체 또는 신체 루멘에 삽입되는 제 2 상태의 표면은 전체적으로 제 1 상태보다 더 음의 표면 전하를 갖는다.
후자의 유형의 임플란트 또는 혈관 장치는 임플란트의 더 나은 수용이 달성될 수 있도록 개선된 표면 특성을 제공한다. 그러나, 표면의 제 2 상태는 일반적으로 비교적 불안정하여 임플란트 제조 후 제 2 상태의 손실을 방지하기 위한 조치가 적용되어야 한다. 예를 들어, 표면의 제 2 상태를 유지하기 위해 제조 직후 액체가 채워진 용기 내부에 임플란트를 보관하는 것이 알려져 있다. 또한 관련된 표면 처리는 생산에 상당한 노력을 유발할 수 있다.
따라서, 특히 치유 단계에서 신체의 수용을 개선하고 혈전 형성 및 재협착을 예방하는, 사용 시 합병증을 감소시키는 혈관 장치가 필요하다. 동시에, 이러한 혈관 장치는 비교적 적은 노력으로 제조되고 제조 공정 동안뿐만 아니라 임상 취급 중에도 편리한 취급을 허용하는 것이 바람직하다. 신체에 대한 임플란트의 내성 및 성공적인 이식과 관련하여 혈관 장치의 표면에서 단백질의 흡착을 개선하는 것도 목표가 될 수 있다.
본 발명에 따르면, 이러한 필요성은 독립항 제 1 항의 특징에 의해 정의된 혈관 장치, 독립항 제 20 항의 특징에 의해 정의된 혈관 장치의 제조 방법, 및 독립항 제 37 항 내지 제 39 항의 특징에 의해 정의된 사용에 의해 해결된다. 바람직한 실시예는 종속 청구항의 대상이다.
일 양태에서, 본 발명은 신체 루멘에 삽입하기 위한 혈관 장치이다. 혈관 장치는 표면을 포함하며, 여기서 그 적어도 일부는 혈관 장치가 신체 루멘에 삽입될 때 이온이 체액에 노출되도록 이중 또는 그 이상의 하전된 이온이 제공된 기능화된 표면이다. 본원에 사용된 용어 "이온"은 전기적으로 하전된 원자 또는 분자에 관한 것이다.
본 발명과 관련하여 사용되는 용어 "신체 루멘"은 인간 또는 동물 신체의 관형 구조의 내부 공간 또는 인간 또는 동물 신체 내부의 공동과 관련될 수 있다. 예를 들면, 신체 루멘은 정맥이나 동맥과 같은 혈관, 관상 동맥 또는 두개 내 혈관, 심장 판막, 위 또는 결장과 같은 위장 기관의 관, 또는 소변 수집 관 영역 또는 신관, 담관, 생식 기관, 폐 기관지, 눈의 배액 시스템, 뇌척수액(CSF) 배액, 관절의 내부 공간, 입 또는 귀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한 두 개 이상의 신체 루미나 사이에 인공적으로 만들어진 연결과 관련될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "혈관 장치"는 인간 또는 동물의 신체 루멘 내부에 일시적으로 또는 영구적으로 위치할 수 있는 임의의 구조에 관한 것이다. 예를 들어, 이는 신체 루멘으로 도입되고 이를 통해 목표 위치로 전진되도록 배열되거나 구현되는 장치인 내구 장치(endodevice)일 수 있다. 표적 위치에서 내구 장치는 조직 이미지화 및/또는 조직에 대한 개입 실행과 같은 기능을 수행할 수 있다. 내구 장치는 단단하거나 특히 가요성 내시경, 카테터, 복강경, 결장 내시경 또는 유사한 배열체이거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서 용어 "카테터"는 중합체 재료로 만들어져 신체 루멘에 삽입되는 본질적으로 긴 튜브와 관련될 수 있다. 이러한 카테터는 전달 시스템에 장착된 임플란트를 신체 루멘을 통해 이식 부위로 유도하거나 안내하는데 사용할 수 있다. 또는, 카테터는 풍선 확장형 스텐트를 전달하기 위한 풍선 카테터 또는 자가 확장 스텐트를 전달하기 위한 튜브 카테터, 또는 임플란트가 부착된 와이어 또는 스텐트가 없는 풍선 카테터와 같은 임플란트 전달 시스템일 수 있다. 또는, 혈관 장치는 신체 루멘에 삽입되는 배액 시스템과 같은 모든 종류의 튜브일 수도 있다. 또는, 심장 박동기 등일 수 있다.
보다 구체적으로, 혈관 장치는 신체 루멘에 삽입하기 위한 임플란트일 수 있다. 삽입될 때, 이러한 임플란트는 전형적으로 예를 들어 관형 구조 또는 혈관과 같은 신체 루멘의 벽과 적어도 부분적으로 접촉하고 및/또는 예를 들어 혈액과 같은 신체 루멘을 따르는 체액과 접촉한다. 따라서 임플란트는 일반적으로 예를 들어 뼈용 임플란트에 일반적으로 사용되는 것과 달리 평탄하고 매끄럽고 거칠지 않은 표면을 포함한다. 이러한 평탄한 표면은 또한 실질적인 거칠기, 또는 임플란트 내부 표면의 거칠기, 토폴로지의 파형 또는 실질적인 질감이 결여되거나 또는 의도적으로 제거되었을 수 있다. 이는 임플란트의 철저한 세척 또는 정제를 지원하고, 반대로 주변 대기와 같은 환경, 저장 수단 또는 조작으로 인한 오염을 방지하는데 특히 유리할 수 있다. 이는 예를 들어 베어 메탈 스텐트의 경우이며, 여기서 활성 물질로 용출하기 위한 코팅이 추가로 고려되지 않을 수 있다. 이러한 의미에서, 임플란트에 복잡한 거칠기 또는 피크 및 밸리 토폴로지를 통합하기 위한 특정 처리의 선호되고 선택적인 부재는 임플란트를 오염 및 혈전 형성에 덜 민감하게 만드는데 도움이 될 수 있다.
임플란트 또는 혈관 장치의 가능한 실시 양태와 관련된 용어 "평탄한"은 거칠기가 최대 10 마이크로미터 또는 유리하게는 최대 5 마이크로미터 범위에 포함되는 실질적으로 매끄러운 표면을 나타낼 수 있다. 이러한 평탄한 표면은 이러한 평탄한 표면에 부착할 수 있어야 하는 또한 아래에 설명된 표면 실링 재료와 관련하여 특별한 요구 사항을 제기한다.
본 발명에 따른 혈관 장치인 임플란트는 유리하게는 탄력적이고 유연하여 변형에 의해 신체 루멘의 형상에 조정될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어 풍선 혈관 성형술에 사용되는 스텐트의 경우에 유발될 수 있다. 또는, 자체 확장 스텐트의 경우와 같이 메모리 모양 재료 및/또는 편조 필라멘트를 사용하여 발생할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 혈관 장치는 편조, 편물 또는 직조 구조 또는 레이저 절단에 의해 형성된 혈관 스텐트, 예를 들어 분기 동맥류를 치료하기 위한 흐름 전환기, 안구 스텐트, 혈관 동맥류를 치료하기 위한 코일 또는 웹형 구조, 심장 판막, 심장 판막의 케이지, 전극과 같은 심장 박동기의 일부, 코일과 같은 흐름 방해기, 웹 또는 웹형 코일, 목 브리징 장치, 동맥 내 스텐트, 폐색기, 조정 가능한 리모델링 메쉬, 동맥류 클립, 대정맥 필터 또는 임상 개입 중에 사용되는 기타 필터 또는 션트이다. 심장 전극의 경우, 신체 루멘은 심낭일 수 있다. 혈관 스텐트는 두개 내 스텐트, 관상 동맥 스텐트, 혈관 내/말초 동맥 스텐트, 또는 혈관 내/말초 정맥 스텐트, 또는 대뇌 척수액(CSF) 션트 시스템과 같은 션트일 수 있다.
혈관 장치의 표면은 특히 그것의 외부 표면, 그것의 내부 표면 또는 양쪽 표면의 적어도 일부의 조합일 수 있다. 외부 표면은 주로 신체 루멘의 벽을 향하는 것으로 간주된다. 내부 표면은 주로 신체 루멘의 벽을 향하지 않는 것으로 간주된다. 표면의 적어도 일부는 혈관 장치의 완전한 외부, 완전한 내부 또는 완전한 전체 표면 또는 그 일부일 수 있으며, 특히 전체 표면의 적어도 50 %, 70 % 또는 90 %와 같은 실질적인 부분일 수 있다. 이온이 제공되면, 표면의 적어도 일부가 기능화된다. 따라서, 이온과 함께 표면의 적어도 일부를 기능화된 표면이라고 한다. 유리하게는, 기능화된 표면은 친수성이다. 바람직하게는, 표면의 적어도 일부는 혈관 장치가 신체 루멘에 삽입될 때 체액과 접촉하도록 구성된 접촉 표면이다. 따라서, 이 접촉 표면은 외부 표면, 내부 표면 또는 이들의 조합일 수 있다.
혈관 장치 표면의 적어도 일부에 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 제공하여 기능화된 표면을 설정함으로써, 재협착으로 이어질 수 있는 혈전 형성의 위험이 본질적으로 감소될 수 있으며 신체에 의한 혈관 장치의 수용이 본질적으로 증가할 수 있다. 베어 메탈 표면 대신에, 이온이 있는 혈관 장치를 신체 루멘 또는 특히 그 안에서 순환하는 체액에 노출시킴으로써, 혈전 형성을 현저히 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 제공하면 표면의 적어도 일부를 기능화할 수 있다.
이러한 기능화된 표면을 갖는 혈관 장치는 추가적으로 표면에 단백질의 흡착을 향상시킬 수 있다. 이것은 본질적으로 삽입된 신체에 의한 혈관 장치의 내성 또는 수용을 증가시켜 성공적인 이식 또는 삽입의 기회를 증가시킬 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따라 기능화된 표면을 갖는 혈관 장치는 비교적 쉽게 제조될 수 있다. 아래에서 자세히 설명하는 것과 같이, 복잡한 프로세스가 필요하지 않으며 정교한 물질이 필요하지 않다. 이와 같이, 언급된 유리한 특성을 갖는 혈관 장치는 비교적 저렴한 비용으로 효율적으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 혈관 장치는 사용 시 합병증을 감소시킬 수 있다. 특히, 그것은 신체에서 원하는 수용을 향상시키고 재협착 또는 혈전 형성을 예방할 수 있다. 동시에 비교적 적은 노력으로 제조할 수 있으며 환자의 제조 및 배치 전반에 걸쳐 편리한 취급이 가능하다.
일반적으로, 이중 또는 그 이상의 하전된 이온(즉, 양쪽성 이온을 포함하여 특정 pH 범위에서 단일 전하만을 가질 수 있음에도 불구하고 pH 1과 14 사이에서 이중 또는 그 이상의 전하를 취할 수 있는 이온)은 모든 유형의 이온일 수 있다. 금속 양이온, 인산염, 탄산염, 황산염, 붕산염, 유기산 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 이는 또한 상기의 화학적 조합을 포함하거나 또는 질산염, 아민과 같은 다른 이온기와 함께 하나 이상의 하전된 기, 예를 들어 포스포릴 콜린을 갖는 분자로 이어질 수 있다. 금속 합금의 표면 전하에 따라, 특정 pH에서 양이온 또는 음이온이 유리하게 조합된다. 하나의 바람직한 구현에서, 이온은 인산염, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트 그룹 또는 유기산, 이들의 임의의 조합을 포함하는 음이온, 또는 각각의 유기 분자와 같은 하나 이상의 하전된 그룹을 갖는 분자이다. 이러한 음이온은 본 발명에 따른 표면의 적어도 일부를 기능화하는데 특히 유리한 것으로 나타났다. 특히, 인산염 및 인산염 함유 분자가 생물학적 유기체에 풍부하기 때문에 인산염 이온은 혈관 장치의 많은 응용 분야에서 유익할 수 있다. 또한 인산염 이온은 혈관 장치를 이식할 때 유익한 반응 생성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 혈관 장치를 이식하거나 삽입할 때, 인산염 이온은 자연 체액 또는 모의 체액에 포함된 칼슘 이온과 같은 2가 이온과 반응할 수 있다. 이에 따라, 혈관 장치의 표면에 특정 항혈전 특성이 제공될 수 있다. 구체적인 예로서, 이온은 바람직하게는 인산염 이온이고, 혈관 장치의 표면은 니티놀이라고 하는 티타늄 또는 니켈-티타늄 합금으로 만들어진다.
표면 또는 전체 표면의 적어도 일부는 티타늄, 니티놀과 같은 티타늄 합금, 스테인리스 스틸, 코발트-크롬 또는 백금-크롬과 같은 크롬 합금, 백금-크롬, 티타늄, 티타늄 합금, 지르코늄 산화물, 지르코늄 함유 합금, 또는 고분자 플라스틱으로 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 바람직한 실시예에서, 표면 또는 완전한 표면은 티타늄, 니티놀과 같은 티타늄 합금, 코발트-크롬 또는 백금-크롬과 같은 크롬 합금, 탄탈, 백금 또는 산화 지르코늄으로 제조된다. 이러한 재료는 신체 루멘으로의 도입과 관련된 응용 분야에서 유리하다. 특히, 이러한 물질은 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 제공함으로써 원하는 특성을 갖도록 효율적으로 제조되고 기능화될 수 있다. 보다 구체적으로, 니티놀 인산염으로 제조된 표면의 경우 표면에 제공되는 매우 적합한 이중 또는 그 이상의 하전된 이온일 수 있음이 밝혀졌다.
이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 표면의 적어도 일부에 제공하면, 바람직하게는 이온이 표면의 적어도 일부에 결합하게 된다. 특히, 이온은 혈관 장치의 취급 및 삽입 또는 이식 중에 표면의 기능화가 효율적으로 유지될 수 있도록 화학적으로 결합될 수 있다. 이와 같이, 혈관 장치는 완전한 수명 주기 동안과 같이 비교적 오랜 시간 동안 이식 또는 삽입 후 재협착 또는 혈전 반응에 대한 감소 경향을 달성하기 위해 그 특성을 유지할 수 있다. 완전성을 위해, 표면의 적어도 일부에 결합될 때 이온이 완전한 원래 전하를 노출하지 않을 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 표면의 적어도 일부에 제공된 이중 이온은 결합에 제 1 전하만이 결합에 사용되고 혈관 장치가 신체 루멘에 삽입될 때 제 2 전하가 체액에 노출되도록 결합될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 기능화된 표면의 적어도 일부는 신체 루멘에 혈관 장치를 삽입할 때 가용성인 표면 실링으로 전체적으로 또는 적어도 부분적으로 덮여있다. 기능화된 표면에, 임플란트 표면의 이 부분을 덮고 혈관 장치가 신체 루멘에 삽입될 때 가용성인 표면 실링을 제공함으로써, 기능화된 표면은 혈관 장치가 적용될 때까지 보호되고 유지될 수 있다. 유리하게는, 표면 실링에 의해 덮인 혈관 장치의 기능화된 표면은 삽입 동안 신체 루멘에 노출되어 표면 실링이 용해될 수 있다. 따라서, 혈관 장치는 표면 실링에 의해 최적으로 보존되는 평탄하고 기능화된 친수성 표면을 가진 신체 루멘에 배치된다는 것을 보장할 수 있다. 이와 같이, 혈관 장치는 특히 혈전증 및/또는 재협착이 없는 방식으로 조직 벽 및/또는 신체 루멘의 체액과 가장 잘 협력할 수 있다. 임플란트를 건조한 상태에서 보관하거나 공급하는 동안 그리고 삽입 준비 중에 취급하는 동안 표면의 품질을 유지할 수 있다. 이러한 보존은 그 표면이 고도로 정제되고 및/또는 친수성이 높고 빠르게 재오염되는 친수성 스텐트 또는 유사한 임플란트의 경우 특히 중요할 수 있다.
다시 말하면, 표면 실링은 예를 들어 신체 루멘을 통과하는 체액과 접촉할 때 신체 루멘에 삽입하기 직전에, 동안에 또는 후에 용해될 수 있다. 따라서 정의된 표면 특성을 차폐하는 기능은 포장, 멸균, 보관, 운송 및 포장 풀기 전반에 걸쳐 생산 중에 표면 실링을 적용하는 것으로부터 적어도 효과적이다. 임플란트가 준비되고 신체 루멘에 삽입될 준비가 되자마자, 표면을 차폐하는 기능은 더 이상 필요하지 않으며, 표면 실링은 이때 또는 적어도 신체 루멘에 혈관 장치를 삽입한 직후에 용해될 수 있다. 주어진 신체 루멘에 수용된 혈관 장치의 표면은 결과적으로 치료의 성공을 보장하는 최상의 상태에 있다.
본 발명의 맥락에서 "혈관 장치를 신체 루멘에 삽입할 때"라는 용어는 혈관 장치를 신체에 도입하는 것과 관련된 모든 필요한 단계가 수행되는 시간 프레임에 관한 것이다. 여기에는 적어도 혈관 장치를 신체로 안내할 준비가 되는 준비 단계, 신체 내에서 혈관 장치를 옮기고 운반하는 단계, 및 의도된 기능을 수행하기 위해 표적 위치에 최종 삽입 또는 이식하기 전에 추가 준비 단계가 포함될 수 있다. 특히, 혈관 장치의 포장을 풀고, 신체의 개구부를 통해 이를 제공하기 위한 혈관 장치를 준비하고, 이를 신체의 개구부를 통해 제공하고, 목표 위치에 이를 배치하기 직전까지 신체 내부를 목표 위치로 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 표면 실링은 혈관 장치의 포장을 풀고 준비하는 동안, 예를 들어 신체의 개구부를 통해 제공하기 전에 이를 플러싱함으로써 용해될 수 있다. 이것은 또한 몸의 개구부을 통해 제공되고 목표 위치에 도달할 때까지 신체 내부로 전달되는 동안 용해될 수 있다. 스텐트의 경우, 늦어도 목표 위치에서 확장하기 직전에 용해될 수 있다.
표면 실링은 예방적 플러싱이나 부분적 또는 전체적인 제거를 필요로 하지 않고 신체 루멘을 통해 흐르는 체액과 접촉할 때 용해되도록 설계될 수 있다. 예를 들어 혈액에 용해될 수 있다. 또는, 신체 루멘에 혈관 장치를 삽입하기 직전에 용매(예를 들어, 식염수)로 플러싱될 수 있도록 고안될 수도 있다.
언급한 바와 같이, 표면 실링에 의해, 혈관 장치의 표면에 미리 생성되거나 미리 할당된 표적 특성은 적어도 장치가 신체 루멘으로 유입될 때까지 잘 보존될 수 있다. 특히, 표면의 적어도 일부의 기능화에 의해 또한 구현될 수 있고 친수성 표면에 혈소판의 더 낮은 접착력으로 인해 혈전 형성을 감소시키는 비교적 높은 친수성 및 이온에 의한 위에서 언급한 기능화도 유지 또는 보존될 수 있다. 많은 응용에서, 이러한 사전 할당된 표적 표면 특성/기능화는 유리하게는 혈전 축적을 방지하기 위한 항혈전 특성, 단백질 침착물을 선택적으로 조절하기 위해 및/또는 오염된 탄화수소 침착물을 방지하기 위해 조정된 표면 전하 특성을 포함하고, 또한 마찰 없이 정확한 임플란트 삽입을 촉진하여 잠재적인 조직 손상 및 조기 조직 치유를 제한하는 친수성도 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 이온을 사용한 기능화 및/또는 약제 분배 코팅은 표면 실링에 의해 보호될 수 있다.
표면 실링은 바람직하게는 30 초(s) 또는 20 초 이내에, 또는 10 초 이내에 용해되도록 구성된다. 표면 실링은 혈액 또는 세척 버퍼 또는 준비를 위해 장치 플러싱에 사용되는 기타 액체 용액과 접촉하자마자 용해되는 것을 목표로 한다. 신체 루멘에 삽입될 때 또는 삽입 전에 플러싱 중에, 표면 실링을 신속하게 용해하여 순수하고 기능화된 표면이 혈관 장치 삽입 시 직접 노출될 수 있도록 하는 것이 유리하다. 특히 스텐트와 같이 확장 가능하거나 모양을 변경할 수 있는 임플란트의 경우, 임플란트는 배치 절차 중에도 유연하게 유지되어야 한다. 이러한 경우, 혈액 또는 세척 버퍼와 처음 접촉했을 때 용해되지 않는 표면 실링은 전달성에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 특히 용해되지 않은 실링이 특정 형태로 스텐트를 잠글 수 있는 자체 확장 구조의 경우에 그러하다. 빠르게 용해되는 표면 실링은 환자의 이물질 노출을 줄일 수도 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 표면 실링은 유리하게는 신체 루멘의 목표 위치에 삽입되고 위치될 때 용해되도록 구성된다. 특히, 표면 실링은 목표 위치에 도달할 때 또는 목표 위치에 이식되기 전에 용해되도록 구성될 수 있다. 이에 의해, 표면 실링이 적시에 용해된다는 것을 보장할 수 있도록 미리 정의된 삽입 절차에 따라 구성될 수 있다. 이와 관련하여 사용된 용어 "이식"은 표적 위치에서 신체 루멘 또는 그 안에 임플란트를 고정하는 것과 관련될 수 있다. 예를 들어, 풍선형 또는 자가 확장형 스텐트의 경우, 임플란팅 또는 이식은 표적 위치에서 스텐트의 확장일 수 있거나 또는 이를 수반할 수 있다. 이러한 표면 실링은 임플란트를 삽입하기 전후에 표면 실링에 의해 표면을 보호하더라도 예를 들어 팽창 특성과 같은 임플란트의 원래 기계적 특성을 보존할 수 있다. 이는 예를 들어 스텐트 또는 기타 팽창 가능한 임플란트가 관련될 때 중요할 수 있으며, 임플란트의 적절한 팽창은 잠재적으로 표면 실링에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 안구 스텐트와 같은 팽창되지 않는 스텐트의 경우, 임플란팅 또는 이식은 표적 위치에 스텐트를 배치하는 것일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
실링은 스텐트 표면(베어, 기능화 또는 다른 변형)과 상호 작용하지 않아야 한다. 기능화된 표면의 실링이 표면을 기능화하는데 사용되는 이온을 포함하지 않는 경우, 예를 들어, 이러한 실링은 실링의 적용 및 경화 동안뿐만 아니라 저장 중에도 표면의 특성을 저하시킬 수 있다. 이러한 효과를 방지하기 위해, 표면 실링은 바람직하게는 또한 이온을 포함한다. 따라서, 표면 실링의 이온(및 pH)은 바람직하게는 표면의 적어도 일부를 기능화하는데 사용되는 이온과 동일한 종류이다. 바람직하게는, 표면 실링에는 이중 또는 그 이상의 하전된 이온이 제공된다. 표면 실링에서 이러한 이온은 표면의 적어도 일부와 실링 사이의 이온의 전이를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 표면과 표면 실링 사이에 이온 불균형이 주어지면, 표면과 표면 실링 사이의 이온 분포를 평형화하는 경향이 있을 수 있다. 이로 인해 표면의 이온이 표면의 기능화에 영향을 미칠 수 있는 실링으로 전달될 수 있다.
표면 실링은 한편으로는 주어진 시간 및 상황에서 가용성이고 다른 한편으로는 생체 적합성이고 단단한 다양한 재료로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 따라서 "타이트(tight)"이라는 용어는 특히 기밀성 또는 보다 구체적으로 유기물(예를 들어, 청정실 생산 시설의 대기에 존재하는 천연 탄화수소 분자, 청정실의 작업 장갑 및/또는 청정실의 생산 장비에 존재하는 천연 탄화수소 분자) 또는 비-유기물(예를 들어, 전해 연마와 같은 제조 공정에서 발생하는 잔류물), 먼지, 섬유, 화학적 불순물 또는 일반적으로 입자의 침착과 같은 오염에 대해 기밀성이거나 또는 보다 구체적으로 타이트한 것과 관련된다.
바람직하게는, 표면 실링은 실링 이외에 표면과 직접 상호 작용하지 않는 가용성 탄수화물, 가용성 중합체, 가용성 이온 화합물 또는 이들의 조합을 포함한다. 실험에서 당은 혈관 장치의 표면에 제공된 표적 특성을 안정적으로 보존하는 놀랍도록 유리한 능력을 보여주었다. 따라서, 이온과 함께 표면의 적어도 일부를 덮도록 제공된 당 필름이 오염 물질과의 상호 작용을 차단하는 실링을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 당은 또한 가용성이 높고 일부 기계적 스트레스 하에서 및/또는 장기간(즉, 노화) 후에도 벗겨지지 않고 혈관 장치의 평탄한 표면에 부착되어 유지되는 예상치 못한 적성을 나타내었다. 또한 당은 변형에 대한 뚜렷한 탄력성과 순응성을 보였고, 이는 본 발명의 바람직한 경우와 같이, 예를 들어, 전달 장치에 장착, 보관 및/또는 운송/배송 동안 진동 동안 혈관 장치의 유연성 및 변형성을 적절하게 지원하므로 유리한 속성이다.
이에 의해, 가용성 탄수화물은 포도당, 갈락토스, 과당, 만노스 또는 이와 유사한 단당류; 트레이톨, 에리스리톨, 소르비톨, 갈락티톨, 만니톨, 자일리톨, 미오 이노시톨 등의 당 알코올; 구연산, 비타민 C 등과 같은 유기산일 수 있다.
또는, 가용성 탄수화물은 트레할로스, 말토트리오스, 락토오스, 락툴로스, 팔라티노스, 수크로스 등과 같은 이당류 또는 삼당류일 수 있다.
적절한 또는 최적의 재료를 선택하기 위해, 주어진 상황 또는 적용의 복수의 요소가 표면 실링을 위한 물질 또는 실링제를 고려되어야 한다. 스텐트 등 혈관 기기의 표면을 실링하는데 필요한 표면 특성, 밀봉 유연성, 임상 취급, 품질 보증, 제조, 멸균, 운송, 유통 기한 등을 고려하여, 안정적이고 이와 동시에 빠르게 용해되는 균일한 유리와 같은 투명 표면 실링이 일반적으로 바람직하거나 유익한다. 빠른 용해도 및 위의 요구 사항도 포함하려면, 위에서 언급한 단당류 및 이당류 및 당 알코올이 적합하다. 또한, 이러한 단당류와 이당류를 염과 혼합하거나 당 알코올과 염을 혼합하는 것이 유익할 수 있다. 예를 들어, 트레할로스는 염 또는 이온과 결합하여 유익한 실링 및 기타 특성을 보여준다. 예를 들어 에를로스와 같은 삼당류와 같은 더 큰 분자는 일반적으로 용해도가 낮아 최종 적용에서 용해되기 어려울 수 있기 때문에 유용하지 않다. 그러나, 일부 응용 분야에서는 이러한 느린 용해성 삼당류 표면 실링이 유익할 수도 있다.
요약하면, 표면 실링은 혈관 장치 윤곽에 부합하고 가요성 임플란트 구조의 경우 가요성인 균질하고 유리와 같은 투명한, 기밀 커버링을 형성할 수 있다. 또한 표면 및/또는 전달 장치(임플란트가 장착된)에 대한 접착력이 우수하고, 용해도가 우수하고(예를 들어, 위에서 언급한 시간 범위에서와 같이 너무 빠르지 않고 너무 느리지 않음), 건조 거동이 양호하고(건조 후 너무 부서지지 않음), 예를 들어 방사선 또는 고온 및/또는 고습 에틸렌 옥사이드에 의해 멸균 중에 안정적이며, 생체 적합성이 있고, 쉬운 규제 경로가 있고, 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 제공하여 표면의 기능화에 영향을 주지 않는다.
바람직하게는, 표면 실링은 기능화된 표면을 매끄럽게 덮는다. 이와 같이, 표면을 균일하게 덮을 수 있고 오염을 지속적으로 방지할 수 있다. 또한, 표면 실링은 바람직하게는 기밀성이다. 이러한 표면 실링은 대기를 통한 표면 오염을 효율적으로 방지할 수 있다. 더욱이, 상기 언급된 바와 같이, 표면의 적어도 일부는 바람직하게는 실질적인 거칠기, 그 토폴로지의 파형, 임의의 실질적인 질감, 코팅 또는 이들의 조합이 없을 수 있는 평탄한 표면이다. 또한, 표면의 적어도 일부는 바람직하게는 사전 정의된 표적 특성을 가지며, 여기서 사전 정의된 표적 특성은 바람직하게는 친수성을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 신체 루멘에 삽입하기 위한 혈관 장치를 제조하는 방법이다. 본 방법은 (i) 표면이 있는 혈관 장치를 얻는 단계; (ii) 혈관 장치 표면의 적어도 일부를 준비하는 단계, (iii) 표면의 적어도 일부가 기능화되도록 표면의 적어도 일부에 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 제공하는 단계를 포함한다.
이러한 방법을 이용하여 전술한 혈관 장치를 효율적으로 제조할 수 있다. 이에 의해, 혈관 장치 및 이의 바람직한 실시예와 관련하여 전술한 효과 및 이점이 효율적으로 달성될 수 있다. 그 외에도, 본 발명에 따른 방법은 혈관 장치에 바람직한 표면 특성을 제공하고 적어도 이중 하전된 이온을 제공함으로써 표면을 기능화할 수 있게 한다.
이에 의해, 단계 (iii)은 바람직하게는 (iii-1) 이중 또는 그 이상의 하전된 이온의 이온 용액을 얻는 단계, 및 (iii-2a) 표면의 적어도 일부를 이온 용액에 담그는 단계, (iii-2b) 표면의 적어도 일부에 이온 용액을 분무하는 단계, 또는 (iii-2c) 표면의 적어도 일부를 이온 용액으로 헹구는 단계의 하위 단계를 포함한다. 또한 이러한 하위 단계의 조합도 가능하다. 이온 용액을 통해 표면에 이온을 공급하면 효율적인 구현이 가능하다. 따라서, 표면의 적어도 일부에서 이온으로 기능화된 혈관 장치가 효율적으로 생성될 수 있다.
단계 (iii)은 표면의 적어도 일부를 건조하는 하위 단계 (iii-3)을 추가로 포함할 수 있다. 이로 인해, 이온은 표면에 머무를 수 있지만, 예를 들어 온도를 높이고 용매를 제거하면 용매가 제거된다. 특히, 이온은 표면에 결합되어 표면 건조 시 제거되는 것을 방지할 수 있다.
본 방법의 단계 (ii)는 바람직하게는 오염물을 제거하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 오염 물질이 예를 들어 어떤 종류의 에칭과 같은 부작용으로 제거되는 과정일 수도 있다. 이와 같이, 스텐트 또는 유사한 장치로 구현될 때와 같은 혈관 장치의 많은 응용에서 요구될 수 있는 순수하거나 평탄한 표면이 생성될 수 있다. 따라서, 오염물 제거는 바람직하게는 플라즈마 처리, 살균, 에칭, 전기 연마 또는 이들의 조합을 포함한다. 이러한 절차를 통해 오염 물질을 효율적이고 부드럽게 제거할 수 있다.
또한, 단계 (ii)는 바람직하게는 친수성을 생성하는 단계를 포함한다. 이러한 친수성은 표면의 기능화를 개선하는데 도움이 될 수 있는데, 예를 들어 (iii)에 기술된 바와 같이 이온을 표면에 결합시켜 혈전 등을 생성하는 경향을 감소시킨다.
바람직한 실시 양태에서, 본 방법은 (iv) 혈관 장치를 신체 루멘에 삽입할 때 가용성인 표면 실링으로 기능화된 표면의 전체 또는 적어도 일부를 덮는 단계를 포함한다. 이에 의해, 단계 (iv)는 바람직하게는 (iv-1) 실링제의 실링 용액을 얻는 단계, (iv-2) 기능화된 표면의 전체 또는 적어도 일부를 용액에 담그는 단계, 기능화된 표면의 전체 또는 적어도 일부에 실링 용액을 분무하는 단계, 또는 실링 용액으로 기능화된 표면의 전체 또는 적어도 일부를 헹구는 단계, 및 (iv-3) 기능화된 표면 상의 실링제를 건조시키는 단계의 하위 단계를 포함한다. 이러한 방법은 바람직한 표면 특성, 기능화된 표면 및 준비되고 기능화된 표면의 보호를 갖는 혈관 장치를 효율적으로 제공할 수 있게 한다. 따라서, 하위 단계 (iii-2) 및 하위 단계 (iv-2)를 하나의 단일 공정 단계로 결합하여 이중 건조 절차에 비해 효율성을 높일 수 있다. 하위 단계 (iii-3) 및 하위 단계 (iv-3)에도 동일하게 적용된다.
바람직하게는, 상기 방법은 (v) 기능화된 표면 및 실링 표면을 덮는 단계에 후속적으로 방사선 또는 가스를 적용함으로써 혈관 장치를 포장하고 살균하는 단계를 포함한다.
표면 실링은 본 발명에 따른 혈관 장치와 관련하여 전술한 바와 같이 구현될 수 있다. 특히, 이는 가용성 또는 특히 수용성 탄수화물을 포함할 수 있다. 이에 의해, 가용성 탄수화물은 포도당, 갈락토스, 과당, 만노스 또는 이와 유사한 단당류; 트레이톨, 에리스리톨, 소르비톨, 갈락티톨, 만니톨, 자일리톨, 미오 이노시톨 등의 당 알코올; 구연산, 비타민 C 등과 같은 유기산일 수 있다. 또는, 가용성 탄수화물은 트레할로스, 말토트리오스, 락토스, 락툴로스, 팔라티노스, 수크로스 등과 같은 이당류 또는 삼당류일 수 있다.
바람직하게는, 단계 (iv)는 기능화된 표면이 신체 루멘의 표적 위치에 삽입될 때 용해될 표면 실링을 구성하는 단계를 포함한다.
더욱이, 본 발명에 따른 혈관 장치와 유사하게, 본 발명에 따른 방법 내에서, 실링은 예를 들어 인산염 이온과 같이 바람직하게는 이중 또는 그 이상 하전된 이온을 포함할 수 있다. 표면의 적어도 일부는 바람직하게는 니티놀, 스테인리스 스틸, 코발트-크롬 또는 백금-크롬과 같은 크롬 합금, 백금-크롬 또는 중합체 플라스틱으로 만들어지며; 바람직한 구체예에서, 표면은 인산염 이온으로 기능화된 니티놀이다. 혈관 장치는 바람직하게는 혈관 스텐트, 유동 전환기, 안구 스텐트, 혈관 동맥류를 치료하기 위한 코일 또는 웹형 구조, 심장 판막, 심장 판막의 케이지, 심장 박동기의 일부, 예컨대 전극, 흐름 방해기, 웹 또는 웹형 코일, 목 브리징 장치, 동맥 내 스텐트, 폐색기, 조정 가능한 리모델링 메쉬, 동맥류 클립, 대정맥 필터 또는 션트이고; 및/또는 혈관 장치 표면의 적어도 일부는 바람직하게는 혈관 장치가 신체 루멘에 삽입될 때 체액과 접촉하도록 구성된 접촉 표면이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명 또는 상기 기재된 임의의 바람직한 실시 양태에 따른 혈관 장치의 사용으로서, 이식 전 준비에 의해 이식할 준비가 된 혈관 장치를 제조하는 단계, 및 준비된 혈관 장치를 이식하는 단계를 포함한다. 이에 의해, 이식 전 준비는 혈관 장치를 체액 또는 인공 또는 모의 체액으로 플러싱하는 단계를 포함한다. 특히, 혈관 장치의 이러한 플러싱은 플러싱 후 혈관 장치 표면의 오염 위험을 감소시키기 위해 혈관 장치의 이식 직전에 수행될 수 있다. 체액은 혈관 장치가 이식된 위치에 존재하기 때문에 체액일 수 있다. 예를 들어, 많은 응용 분야에서 체액은 혈액이다. 유사하게, 인공 모의 체액은 혈관 장치가 이식된 위치에 존재하는 체액을 모방하는 체액일 수 있다. 특히, 인공 모의 체액은 혈관 장치가 이식된 위치에 존재하는 체액과 같은 특정 속성 및 구성 요소로 설계될 수 있다. 예를 들어, 인공 모의 체액은 행크스의 균형 잡힌 염 용액과 같은 균형 잡힌 염 용액 또는 혈청과 같은 혈청일 수 있다.
이식 직전에 체액 또는 모의 체액으로 혈관 장치를 특정 플러싱함으로써, 혈관 장치의 기능화된 표면의 이중 또는 그 이상의 하전된 이온이 체액 또는 인공 모의 체액으로부터 다가 이온을 모집하는 것이 달성될 수 있다. 이와 같이, 혈관 장치는 안정된 항혈전 표면을 제공할 수 있다. 예를 들어, 기능화된 표면이 인산염 이온을 포함하고 혈관 장치가 혈액 또는 적절한 용액으로 플러싱되면, 혈관 장치의 전처리된 표면이 유익한 항혈전 특성을 갖는 것으로 입증된 칼슘으로 안정화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 혈관 장치를 이식하는 단계를 포함하는, 본 발명 또는 상기 기재된 임의의 바람직한 실시 양태에 따른 혈관 장치의 사용이며, 여기서 이식 전에 혈관 장치를 플러싱하는 것은 배제된다. 모든 플러싱을 제외함으로써, 혈관 장치의 기능화된 표면이 이식 후 체액으로만 플러싱되는 것을 달성할 수 있다. 이에 의해, 이식 후 언급된 항혈전 제 또는 다른 유익한 표면의 형성이 촉진될 수 있다.
이식 전에 플러싱을 배제함으로써, 특히 효율적인 절차 또는 사용이 구현될 수 있다. 구체적으로, 이식 또는 삽입 위치에서 혈관 등에 이식하는 것과 같이 접근 가능한 체액의 충분한 양 또는 흐름이 있는 상황에서, 이러한 사용은 유익할 수 있다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 본 발명 또는 전술한 임의의 바람직한 실시 양태에 따른 혈관 장치의 사용이고, 이식 전 준비에 의해 이식 준비가 된 혈관 장치를 제조하는 단계, 및 준비된 혈관 장치를 이식하는 단계를 포함하고, 여기서 이식 전 준비는 혈관 장치의 표면 특성을 보존하는 유체로 혈관 장치를 플러싱하는 단계를 포함한다. 표면 특성을 보존하는 유체는 혈관 장치의 표면에 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 유지하도록 허용하는 유체일 수 있다. 보다 구체적으로, 유체는 표면의 기능화가 유지될 수 있도록 표면에서 이용 가능한 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 유지하도록 구성될 수 있다. 이와 같이 혈관 장치를 목표 위치로 설정한 후 표면 특성, 특히 이중 또는 그 이상의 하전된 이온에 접근할 수 있음을 알 수 있다. 표면 특성을 보존하기 위해, 유체는 또한 이중 또는 그 이상의 하전된 이온, 특히 혈관 장치의 표면에 제공된 것과 동일한 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하전된 이온으로서 인산염 이온이 제공되는 혈관 장치의 실시예에서, 표면 특성을 보존하는 유체는 인산염 이온도 포함할 수 있고, 예를 들어, 유체는 인산염 이온 용액일 수 있으며, 특히 유일한 음이온으로서 인산염 이온을 포함하는 용액일 수 있다.
이러한 사용에 따른 표면 특성을 보존하는 유체로 이식하기 직전에 혈관 장치를 특정 플러싱함으로써, 혈관 장치의 기능화된 표면의 이중 또는 그 이상의 하전된 이온은 혈관 장치가 목표 위치, 즉 환자의 신체에 설정될 때까지 보존되거나 유지되는 것이 달성될 수 있다. 그곳에서, 이중 또는 그 이상의 하전된 이온은 체액, 예를 들어 피에서 다가 이온을 모집할 수 있다. 이와 같이, 혈관 장치는 안정된 항혈전 표면을 제공할 수 있다. 예를 들어, 기능화된 표면이 인산염 이온을 포함하고 혈관 장치가 인산염 이온 용액으로 플러싱될 때, 혈관 장치의 표면은 목표 위치에서, 예를 들어 혈관 등에서 위치할 때까지 본질적으로 기능화된 상태를 유지한다. 기능화된 표면은 유익한 항혈전 특성이 있는 것으로 입증된 칼슘으로 안정화될 수 있다.
또한, 표면 실링을 갖는 혈관 장치의 실시예에서, 예를 들어 체액, 모의 체액 또는 표면 특성을 보존하는 체액에 의해 혈관 장치를 플러싱하는 것은 혈관 장치를 이식하거나 삽입할 때 평탄한 기능화된 표면이 노출되도록 표면 실링을 적어도 부분적으로 제거하거나 용해할 수 있다. 이식 후 표면 실링을 제거하는 것과 비교할 때, 언급된 항혈전 표면을 더 빨리 형성할 수 있다.
하나의 특정 예에서, 본 발명에 따른 혈관 장치의 실시예는 본 발명에 따른 방법의 실시예에서 제조된다. 이에 의해, 니티놀(NiTi) 또는 티타늄으로 만들어진 혈관 스텐트와 같은 혈관 장치의 표면에 인산염 이온이 제공된다. 스텐트는 제조, 즉 플라즈마 처리에 의해 정제되고, 인산염 함유 용액에 침지되고, 건조되고 바람직하게는 실링된다.
X 선 광전자 분광법(XPS) 조사는 식염수 및 탈이온수로 철저한 헹굼 과정 후에도 인산염 이온이 NiTi 표면에 존재한다는 것을 보여주었다. 대조군 샘플(기능화되지 않고 실링되지 않음)은 검출 한계 미만의 표면 인산염 농도를 나타냈다.
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시험관내 인간 혈액 루프 테스트는 기능화되고 실링된 NiTi 스텐트에서 혈전 반응의 현저한 감소를 보여준다. 이는 일반 및 표면 처리된 스텐트, 즉 표면에 인산염 이온이 있는 스텐트 모두에 대해 수행된다. 스텐트는 챈들러 루프(Chandler Loop)라고도 하는 혈액 순환 흐름 모델에서 사람의 혈액에 노출된다. 일반(처리되지 않은) 스텐트는 혈전을 형성하는 반면 표면 처리된 스텐트의 혈전 형성은 현저히 감소하고 어떤 경우에는 혈전이 전혀 없는 상태로 유지된다.
표면에 인산염 이온이 제공된 특정 예의 NiTi- 또는 티타늄 스텐트는 이식되는 동안 또는 이식된 후에 혈액 또는 혈액 모의 유체로부터 2가 이온 및 특히 칼슘 이온을 모집할 수 있게 한다. 이처럼 칼슘이 이식시 표면을 안정시키는 것을 얻을 수 있다. 이러한 표면은 이식된 스텐트에 유익한 유리한 항혈전 특성을 갖는다. 보다 구체적으로, 특정 예의 스텐트에 의해, 불용성 침전물이 형성될 수 있기 때문에 조기에 달성하기 매우 어려운 이식 시 스텐트 표면을 생성하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 혈관 장치 및 본 발명에 따른 혈관 장치의 제조 방법은 첨부된 도면을 참조하여 예시적인 실시예에 의해 이하에서 보다 상세히 설명된다.
도 1은 본 발명에 따른 혈관 장치로서의 혈관 스텐트를 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 방법으로 제조되는 동안 준비 후 도 1의 혈관 스텐트의 표면을 도시한다.
도 3은 제조되는 동안 이온 용액에 노출된 도 2의 표면을 도시한다.
도 4는 제조되는 동안 이온이 제공된 도 1의 혈관 스텐트의 표면을 도시한다.
도 5는 제조되는 동안 실링 용액에 노출된 도 4의 표면을 도시한다.
도 6은 제조 후 표면 실링을 갖는 도 1의 혈관 스텐트의 표면을 도시한다.
도 7은 다양한 물질로 오염된 도 6의 표면을 보여준다.
도 8은 표면 실링이 용해된 후 도 1의 혈관 스텐트의 표면을 도시한다.
도 9는 이식되는 혈관 스텐트의 표면을 보여준다.
본 발명의 실시예들에 대한 다음 설명에서, 도면들과 다양한 양태들 및 예시적인 실시예들의 설명들의 반복을 피하기 위해, 많은 특징들이 많은 양태들 및 실시예들에 공통된다는 것을 이해해야 한다. 설명 또는 도면에서 양태의 생략은 양태가 해당 양태를 포함하는 실시예에서 누락되었음을 의미하지 않는다. 그 대신에, 명확성을 위해 그리고 장황한 설명을 피하기 위해 양태가 생략되었을 수 있다. 이러한 컨텍스트에서, 이 설명의 나머지 부분에는 다음이 적용된다: 도면을 명확하게 하기 위해 설명의 직접 관련 부분에서 설명되지 않은 참조 부호가 도면에 포함되어 있는 경우, 이전 또는 다음 설명 섹션을 참조한다. 또한, 명료함을 위해, 도면에서 부품의 모든 특징에 참조 부호가 제공되지는 않는 경우, 동일한 부품을 나타내는 다른 도면을 참조한다. 두 개 이상의 도면에서 같은 숫자는 동일하거나 유사한 요소를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 혈관 장치의 일 실시예로서 혈관 스텐트(1)를 도시한다. 스텐트(1)는 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 본 발명에 따른 방법의 실시예에서 제조된다. 특히, 스텐트(1)는 폐쇄된 셀을 형성하는 웹(11)의 패턴을 갖는 자가 팽창 스텐트이다. 보다 구체적으로, 다수의 웹(11)은 니티놀(NiTi)로 제조되고, 웹(11)은 함께 관형을 형성하는 복수의 폐쇄 셀을 형성한다. 스텐트 길이 및, 통로로서, 압축 가능한 직경을 가진 스텐트 루멘은 근위 단부와 원위 단부 사이에서 연장된다. 스텐트(1)는 스텐트(1)가 삽입되거나 이식되도록 의도된 신체 루멘으로서 혈관을 지지하기 위한 치수인 확장된 또는 해제된 상태에서 확장된 직경을 갖는다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 스텐트(1)의 웹(11)은 스텐트(1)가 혈관에 삽입될 때 체액으로서 혈액과 접촉하도록 설계된 스텐트(1)의 전체 표면의 일부인 스텐트(1)의 접촉 표면(111)을 설정한다. 예를 들어, 접촉 표면(111)은 오염 물질을 제거하고 평탄한 표면을 생성하기 위해 플라즈마 처리를 적용하여 준비된다. 또한, 스텐트(1)를 준비하는 과정에서, 접촉 표면(111)에 친수성이 발생한다.
도 3에 도시된 다음 단계에서, 스텐트(1)는 비활성 반대 이온(ck-(+))을 포함하는 이온(in+(-)) 용액(3)에 침지된다. 이에 의해, (im+(-)) 종(112)이 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이 접촉 표면(111)에 결합된다. 그 결과, 접촉 표면이 기능화된 표면으로 설정된다. 바람직한 실시예에서, 이온 용액은 pH 4.5의 NaH2PO4 또는 KH2PO4 수용액이고, 여기서 (in+(-)) 이온(3)은 주로 H2PO4 -이고 이온(im+(-))(112)은 니티놀의 접촉 표면(111)에 결합된 인산염 종이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 니티놀 접촉 표면은 인산염 이온으로 기능화된다.
도 5에 도시된 바와 같이, 스텐트(1)는 실링 용액(4)에 다시 침지된다. 이러한 실링 용액은 실링제로서 당(예를 들어, 포도당, 트레할로스 등) 및 in+(-) 이온을 포함할 수 있다. 접촉 표면(111) 상의 im+(-) 이온(112)이 실링 용액(4)으로 전달되는 것을 잠재적으로 방지하기 위해 in+(-) 이온(3) 및 비활성 반대 이온 ck-(+)는 실링 용액(4)에 포함될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 실링제는 트레할로스이다.
다음 단계에서, 실링 용액은 접촉 표면(111) 상에서 건조되어, 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이 접촉 표면(111)을 im+(-) 이온(112)으로 덮는 표면 실링(5)이 생성된다. im+(-) 이온(112)이 제공된 순수 친수화된 접촉 표면(111), 즉 기능화된 표면은 이에 의해 표면 실링(5)에 의해 보호된다.
도 7은 전달 장치에 장착, 패키징, 살균, 보관 및 신체 루멘에 삽입하기 전에 스텐트(1)의 취급과 같은 추가 공정에서 표면 실링(5)이 오염되었음을 보여준다. 특히, 탄화수소 침착물 또는 기타 원하지 않는 유기물(62)의 침착물, 섬유, 먼지 등과 같은 가공 불순물(63)이 실링 층에 부착될 수 있다.
삽입되기 전에, 스텐트(1) 및 특히 그 접촉 표면(111)은 적절한 액체에 의해 플러싱된다. 이에 의해, 실링 층(5)은 접촉 표면(111)으로부터 오염물(62, 63)과 함께 용해 및 제거된다. 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, im+(-) 이온(112), 즉 기능화된 표면과 함께 고도로 정제된 평탄한 접촉 표면(111)은 이제 그 제조의 건조 단계 이후와 동일한 상태에 있다(도 4). 스텐트(1)는 혈관(7)에 삽입되고 그 목표 위치에 이식된다. 도 9는 혈관(7)이 벽(72)을 갖는 관 형상을 갖는 것을 도시한다. 혈관(7) 내부에는 혈액(71)이 흐른다. 접촉 표면(111)은 im+(-) 이온(112)이 혈액(71)에 노출되도록 혈액(71)을 향한다. 이에 의해, im+(-) 이온(112)은 혈관(7) 내부의 스텐트 표면(111)에 혈전구의 부착을 감소시키거나 방지한다.
본 발명의 양태 및 실시예를 예시하는 이 설명 및 첨부 도면은 보호된 발명을 정의하는 청구 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 다시 말해서, 본 발명이 도면 및 전술한 설명에서 상세하게 예시되고 설명되었지만, 그러한 예시 및 설명은 제한적이지 않고 설명적이거나 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 다양한 기계적, 구성적, 구조적, 전기적, 이온 전하 및 작동 변경이 본 설명 및 청구 범위의 사상과 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 특히 전하가 있는 이온은 순전히 예시적인 것이며 실제 전하를 나타내지는 않는다. 일부 예에서, 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해 잘 알려진 회로, 구조 및 기술은 상세하게 도시되지 않았다. 따라서, 다음 청구 범위의 범위 및 사상 내에서 당업자에 의해 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 특히, 본 발명은 상기 및 아래에 설명된 상이한 실시예들의 특징들의 임의의 조합을 갖는 추가 실시예들을 포함한다.
비록 본 발명의 개념이 전술한 바와 같이 혈관 장치에 특히 유용하거나 이롭지만, 혈전 형성 또는 일반적인 이물 반응, 예를 들어 염증 반응을 예방하거나 감소시켜야 하는 다른 응용에서도 유용할 수 있다. 특히, 다른 임플란트의 표면 또는 그 일부는 이중 또는 그 이상의 하전된 이온을 제공함으로써 기능화될 수 있다. 예를 들어, 치과에서, 임플란트는 종종 턱 뼈에 삽입될 때 연조직이나 치은을 통해 연장된다. 따라서, 치은 내에서 혈전 형성이 적고, 염증 반응이 감소하거나, 유사한 효과가 가능한 한 적은 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 치은 내에 위치하도록 설계된 이러한 임플란트의 섹션은 일반적으로 연마 등으로 준비된다. 임플란트 표면의 다른 부분은 효율적인 골유합을 위해 연마되거나 거칠게 처리되지 않는다. 이러한 치과용 임플란트에 본 발명의 개념을 적용하면, 연조직에 위치할 섹션은 이중 또는 더 많은 하전된 이온을 제공함으로써 기능화될 수 있다. 또한, 지대치 또는 치유 캡과 같이 치은에 위치하도록 의도된 다른 치과 요소는 그에 따라 표면 처리될 수 있다. 추가적으로, 상기 본 발명에 따른 혈관 장치와 관련하여 기술된 다른 양태는 혈전 형성, 염증 반응을 감소시키거나 유사한 효과를 달성하기를 원할 때 다른 임플란트에 적용될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 이전 또는 다음 설명에서 설명되지 않았더라도 개별적으로 도면에 도시된 모든 추가 특징을 포함한다. 또한, 도면 및 설명에 설명된 실시예의 단일 대안 및 그 특징의 단일 대안은 본 발명의 주제 또는 개시된 주제로부터 부인될 수 있다. 본 개시는 청구 범위 또는 예시적인 실시예에 정의된 특징으로 구성된 주제 및 상기 특징을 포함하는 주제를 포함한다.
또한, 청구 범위에서 "포함하는"이라는 단어는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않으며, 부정 관사 "a" 또는 "an"은 복수를 배제하지 않는다. 단일 유닛 또는 단계는 청구항에 인용된 여러 특징의 기능을 수행할 수 있다. 특정 조치가 서로 다른 종속 청구항에 언급되어 있다는 단순한 사실은 이러한 조치의 조합이 이점을 얻기 위해 사용될 수 없다는 것을 나타내는 것은 아니다. 속성 또는 값과 관련하여 "본질적으로", "약", "대략" 등의 용어는 특히 속성 또는 값을 정확히 각각 정의하기도 한다. 주어진 숫자 값 또는 범위와 관련하여 용어 "약"은 예를 들어 주어진 값 또는 범위의 20 % 이내, 10 % 이내, 5 % 이내, 또는 2 % 이내인 값 또는 범위를 의미한다. 결합되거나 연결된 것으로 설명된 구성 요소는 전기적 또는 기계적으로 직접 결합될 수 있거나, 하나 이상의 중간 구성 요소를 통해 간접적으로 결합될 수 있다. 청구 범위의 참조 기호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (39)

  1. 표면(111)을 포함하는 신체 루멘(7)에 삽입하기 위한 혈관 장치(1)에 있어서,
    상기 표면(111)의 적어도 일부는 이중 또는 그 이상의 하전된 이온(112)이 제공된 기능화된 표면이어서, 상기 혈관 장치(1)가 신체 루멘(7)에 삽입될 때 이온(112)이 체액(71)에 노출되는 것을 특징으로 하는 혈관 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 이온(112)은 인산염, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트 그룹 또는 유기산, 이들의 임의의 조합, 또는 하나 이상의 하전 그룹을 갖는 분자를 포함하는 음이온인 혈관 장치.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 이온(112)은 인산염 이온인 혈관 장치.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면(111)의 적어도 일부는 티타늄, 니티놀과 같은 티타늄 합금, 코발트-크롬 또는 백금-크롬과 같은 크롬 합금, 탄탈륨, 백금 또는 산화 지르코늄으로 제조되는 혈관 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관 스텐트, 흐름 전환기, 안구 스텐트, 혈관 동맥류를 치료하기 위한 코일 또는 웹형 구조, 심장 판막, 심장 판막 케이지, 전극과 같은 심장 박동기의 일부, 흐름 방해기, 웹 또는 웹형 코일, 목 브리징 장치, 동맥 내 스텐트, 폐색기, 조정 가능한 리모델링 메쉬, 동맥류 클립, 대정맥 필터, 또는 션트인 혈관 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이온(112)은 표면(111)의 적어도 일부에 결합되는 혈관 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기능화된 표면(111)의 적어도 일부는 혈관 장치(1)를 신체 루멘(7)에 삽입할 때 가용성인 표면 실링(5)으로 덮여 있는 혈관 장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 표면 실링(5)은 30 초 내에 용해되도록 구성되는 혈관 장치.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 표면 실링(5)에는 이중 또는 그 이상의 하전된 이온(112)이 제공되는 혈관 장치.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 표면 실링(5)의 이온(112)은 표면(111)의 적어도 일부의 이온(112)과 동일한 유형인 혈관 장치.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면 실링(5)은 가용성 탄수화물, 가용성 중합체, 가용성 이온 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 혈관 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 가용성 탄수화물은 포도당, 갈락토스, 과당, 만노스 등과 같은 단당류; 트레이톨, 에리스리톨, 소르비톨, 갈락티톨, 만니톨, 자일리톨, 미오 이노시톨 등과 같은 당 알코올; 구연산, 비타민 C 등과 같은 유기산인 혈관 장치.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 가용성 탄수화물은 트레할로스, 말토트리오스, 락토스, 락툴로스, 팔라티노스, 수크로스 등과 같은 이당류 또는 삼당류인 혈관 장치.
  14. 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면 실링(5)은 표면(111)의 적어도 일부를 매끄럽게 덮는 혈관 장치.
  15. 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면 실링(5)은 기밀성인 혈관 장치.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면(111)의 적어도 일부는 바람직하게는 실질적인 거칠기, 토폴로지의 파형, 임의의 실질적인 텍스처, 코팅 또는 이들의 조합이 없는 평탄한 표면(111)인 혈관 장치.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면(111)의 적어도 일부가 미리 정의된 표적 특성을 갖는 혈관 장치.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 미리 정의된 표적 특성은 친수성을 포함하는 혈관 장치.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면(111)의 적어도 일부는 혈관 장치(1)가 신체 루멘(7)에 삽입될 때 체액(71)과 접촉하도록 구성된 접촉 표면(111)인 혈관 장치.
  20. 신체 루멘(7)에 삽입하기 위한 혈관 장치(1)를 제조하는 방법으로서,
    표면(111)이 있는 혈관 장치(1)를 얻는 단계,
    혈관 장치의 표면(111)의 적어도 일부를 준비하는 단계, 및
    표면(111)의 적어도 일부가 기능화되도록 표면(111)의 적어도 일부에 이중 또는 그 이상의 하전된 이온(112)을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    표면(111)의 적어도 일부에 이중 또는 그 이상의 하전된 이온(112)을 제공하는 단계는
    이중 또는 그 이상의 하전된 이온의 이온 용액을 얻는 단계,
    표면(111)의 적어도 일부를 이온 용액에 담그거나, 표면(111)의 적어도 일부에 이온 용액을 분사하거나, 또는 표면(111)의 적어도 일부를 이온 용액으로 헹구는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    혈관 장치(1)의 표면(111)의 적어도 일부를 준비하는 단계는 오염물을 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    오염물을 제거하는 단계는 플라즈마 처리, 살균, 에칭, 전기 연마 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관 장치(1)의 표면(111)의 적어도 일부를 준비하는 단계는 친수성을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기능화된 표면(111)의 적어도 일부를, 신체 루멘(7)에 혈관 장치(1)를 삽입할 때 가용성인 표면 실링(5)으로 덮는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    기능화된 표면(111)의 적어도 일부를 표면 실링(5)으로 덮는 단계는
    실링제의 실링 용액(4)을 얻는 단계,
    기능화된 표면(111)의 적어도 일부를 용액에 담그거나, 기능화된 표면(111)의 적어도 일부에 실링 용액(4)을 분무하거나, 또는 기능화된 표면(111)의 적어도 일부를 실링 용액(4)으로 헹구는 단계, 및
    기능화된 표면(111)에서 실링제를 건조하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    표면(111)의 적어도 일부를 이온으로 덮은 후에 방사선 또는 가스를 적용함으로써 혈관 장치(1)를 살균하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    상기 표면 실링(5)은 가용성 또는 특히 수용성 탄수화물을 포함하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 가용성 탄수화물은 포도당, 갈락토스, 과당, 만노스 등과 같은 단당류; 트레이톨, 에리스리톨, 소르비톨, 갈락티톨, 만니톨, 자일리톨, 미오 이노시톨 등과 같은 당 알코올; 구연산, 비타민 C 등과 같은 유기산인 방법.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 가용성 탄수화물은 트레할로스, 말토트리오스, 락토스, 락툴로스, 팔라티노스, 수크로스 등과 같은 이당류 또는 삼당류인 방법.
  31. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기능화된 표면(111)을 표면 실링(5)으로 덮는 단계는 표면(111)의 적어도 일부가 신체 루멘(7)의 목표 위치에 삽입될 때 표면 실링(5)이 용해되도록 구성하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제 20 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이온(112)은 인산염, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트 그룹 또는 유기산, 이들의 임의의 조합, 또는 하나 이상의 하전 그룹을 갖는 분자를 포함하는 음이온인 방법.
  33. 제 20 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이온(112)은 인산염 이온인 방법.
  34. 제 20 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표면(111)의 적어도 일부는 티타늄, 니티놀과 같은 티타늄 합금, 코발트-크롬 또는 백금-크롬과 같은 크롬 합금, 탄탈륨, 백금 또는 산화 지르코늄으로 제조되는 방법.
  35. 제 20 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈관 장치(1)는 혈관 스텐트, 흐름 전환기, 안구 스텐트, 혈관 동맥류 치료를 위한 코일 또는 웹형 구조, 심장 판막, 심장 판막 케이지, 전극과 같은 심장 박동기의 일부, 흐름 방해기, 웹 또는 웹형 코일, 목 브리징 장치, 동맥 내 스텐트, 폐색기, 조정 가능한 리모델링 메쉬, 동맥류 클립, 대정맥 필터 또는 션트인 방법.
  36. 제 20 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관 장치(1) 표면(111)의 적어도 일부는 혈관 장치(1)가 신체 루멘(7)에 삽입될 때 체액(71)과 접촉하도록 구성된 접촉 표면(111)인 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 혈관 장치(1)의 사용으로서,
    이식 전 준비에 의해 이식 준비가 된 혈관 장치(1)를 제조하는 단계, 및 준비된 혈관 장치를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 이식 전 준비는 체액 또는 모의 체액으로 혈관 장치를 플러싱하는 단계를 포함하는 사용.
  38. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 혈관 장치(1)의 사용으로서,
    이식 전 준비에 의해 이식 준비가 된 혈관 장치(1)를 제조하는 단계, 및 준비된 혈관 장치를 이식하는 단계를 포함하고, 상기 이식 전 준비는 혈관 장치의 표면 특성을 보존하는 유체로 혈관 장치를 플러싱하는 단계를 포함하는 사용.
  39. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 혈관 장치(1)의 사용으로서,
    혈관 장치를 이식하는 단계를 포함하고, 이식 전에 혈관 장치(1)를 플러싱하는 단계가 제외되는 사용.
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