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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Applikation von Wirkstoffen
auf die Wand eines Körpergefäßes mit
einem Katheter, einem Führungselement und einem am Führungselement
angeordneten distalen Element, das geeignet und dazu bestimmt ist,
nach Austritt aus dem Katheter mit der Wand des Körpergefäßes in
Kontakt zu kommen.
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Viele,
zum Teil sehr schwerwiegende Erkrankungen betreffen nicht den ganzen
Körper oder große Teile davon sondern sind auf
ein eng begrenztes Gewebe, Teil eines Organs oder einen Abschnitt
eines Blutgefäßes beschränkt. Für
die Behandlung derartiger Erkrankungen wurde eine Vielzahl von Instrumenten
entwickelt, die eine ausschließlich oder bevorzugt lokale
mechanische, thermische, chemische, elektrische oder pharmakologische
Wirkung zum Zweck haben.
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Zur
Behandlung von Arterienverengungen oder -verschlössen bedingt
durch arteriosklerotische Wandverdickung oder Auflagerung von Thromben
oder plötzliche embolische Ereignisse werden Katheter verwendet,
die durch eine kleine Öffnung in eine Arterie eingeführt
werden und am distalen Ende ein Werkzeug enthalten, das der Behandlung
des erkrankten bzw. funktionsuntüchtigen Gefäßes
dient. Solche Werkzeuge können eingefaltete Ballone sein,
die Gefäßverengungen mit hohem Druck aufweiten
und gegebenenfalls mit Stents stabilisieren, selbst-expandierende
Stents, oder Schneidinstrumente zum Ausfräsen der Gefäße,
Laser, Greifer zum Entfernen von Thromben oder Fremdkörpern
oder wie erst kürzlich eingeführt, auch weiche
Bürsten, die ein Blutgerinsel festhalten und bei geeigneter
Handhabung helfen können, dieses aus dem Körper
zu entfernen.
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In
einigen Fällen wurden die genannten Instrumente mit Arzneistoffen
kombiniert, um auf diese Weise über die pharmakologischen
Wirkungen dieser Substanzen, die Wirkung des Medizinproduktes akut
zu unterstützen. Medizinprodukte, insbesondere solche,
die mit Blut in Kontakt kommen, wurden mit Mitteln zur Gerinnungshemmung
versehen. Dies trifft auch für die n der
WO 2006/021407 und
WO 2008/034615 beschriebenen Strukturen
zu, die arzneilich wirksame Beschichtungen zur Fixierung von im
Gefäßlumen befindlichen Thromben an das Medizinprodukt
zum Zwecke der Thrombenentfernung oder Beschichtungen oder Imprägnierungen
mit thrombolytisch wirksamen Substanzen vorgesehen. Ziel ist hier
die unmittelbare und direkte Beeinflussung des Thrombus, nicht aber
die Applikation von Arzneistoffen auf die Gefäßwand.
Große Bedeutung hat die Beschichtung von implantierbaren
Stents mit Mitteln zur Hemmung der Zellproliferation erlangt, wobei
die Arzneistoffe aus einer Polymermatrix über Tage, Wochen
oder Monate direkt in die Gefäßwand freigesetzt
werden. Der Nutzen besteht in einer Hemmung des durch Gefäßwandverletzung
verursachten überschießenden Gewebewachstums,
das bei vielen Patienten zu einer Wiederverengung der Arterie führt.
Eine rasche Freigabe der Arzneistoffe aus Stents hat sich in klinischen
Prüfungen nicht bewährt.
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Ein
etwas anderes Prinzip wurde mit der Beschichtung von Ballonen verfolgt:
Hier gelingt es offenbar durch rasche Freisetzung einer etwas höheren
Wirkstoffdosis während der nur ca. 1 Minute dauernden Ballonexpansion
den gleichen oder sogar einen stärkeren Effekt zu erzielen
als bei der lang anhaltenden Freigabe von implantierten Stents.
Wesentlich dabei ist, dass der Wirkstoff bei der Erweiterung des
Lumens der Arterie mit hohem Druck in die Gefäßwand
gepresst wird.
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Eine
weitere Methode der lokalen Arzneimittelbehandlung von Arterienwänden
beruht auf der gezielten Verabreichung einer möglichst
konzentrierten Lösung eines lipophilen Wirkstoffs in das
zu behandelnde Gefäßsegment, entweder bei freiem
Fluß oder in durch kleine Ballone proximal und distal abgetrennte,
für die kurze Zeit der Behandlung nicht von Blut durchströmte
Gefäße. In beiden Fällen wird jedoch
nur eine schwächere Wirkung erreicht und ein recht großer
Anteil des Arzneistoffes gelangt in den allgemeinen Kreislauf. Zahlreiche
Medizinprodukte wurden in der Vergangenheit mit Arzneistoffen beschichtet,
in vielen Fällen jedoch nicht zu dem Zweck, das umgebende
empfindliche Gewebe wie eine Blutgefäßwand zu
behandeln sondern die Blutgerinnung zu hemmen oder Infektionen von über
längere Zeit implantierten Kathetern oder Dauerimplantaten
zu verhindern, die Blutgerinnung auszulösen oder auch Blutgerinnsel
aufzulösen. Weiterhin wurden mit Arzneimitteln beschichtete
Medizinprodukte beschrieben, die dazu dienen, das lokale Tumorwachstum
in Knochen zu hemmen, wobei ebenfalls hohe Drucke anzuwenden sind.
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Die
oben beschriebenen Verfahren der Arzneistoffverabreichung haben
zumeist zum Ziel, definierte Gefäßverengungen
oder Verschlüsse zu behandeln. Gefäßerkrankungen
sind aber häufig nicht auf die stark verengten oder verschlossenen
Bereiche beschränkt sondern ziehen sich über eine
lange Strecke hin, wobei der Gefäßdurchmesser
stark variieren kann. Einzelne entzündliche Plaques stellen – ohne
dass vorher eine Verengung des Lumens vorliegt – ein großes
Risiko für plötzliche Gefäßverschlüsse
durch Thrombenbildung dar. Verschiedene Verfahren (Atherektomie,
Laser, Thrombektomie) der Gefäßrekanalisation
hinterlassen mehr oder weniger stark verletzte und unregelmäßige
Gefäßwände, die mechanisch durch die
gebräuchliche Ballondilatation und Stentimplantation nicht
weiter beschädigt werden sollten. Für all diese
Fälle gibt es kein akut und orts-selektiv wirksames Behandlungsverfahren.
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Die
beschriebenen Verfahren zur lokalen Arzneimittelapplikation in Gefäßen
wie z. B. Arterien weisen Nachteile auf, die ihren Einsatz beschränken
oder eine praktische Verwendung unmöglich machen. Soweit
es sich um flüssige Zubereitungen handelt wir nur ein sehr
geringer Anteil des Arzneistoffs tatsächlich in die Gefäßwand
aufgenommen, obwohl z. T. aufwändige und/oder die Gefäßwand
schädigende Applikatoren wie Doppelballonkatheter, perforierte
Ballone, Injektionskatheter etc. verwendet werden. Ballone sind
ohne hohen Druck nur begrenzt den Unregelmäßigkeiten
der Gefäßwände anzupassen, auch wenn
sie aus sehr weichen Membranen geformt sind (
US 7,179,251 ) oder eine schwammförmige
Oberfläche haben (
US
6,364,856 ).
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Es
ist Aufgabe dieser Erfindung neue Medizinprodukte als Arzneistoffträger
und geeignete Arzneimittelzubereitungen zur Verfügung zu
stellen, die ohne bzw. ohne zusätzliche Gefäßwandverletzung
einen Arzneistoff in hoher Konzentration und möglichst
selektiv an den Wirkort bringen.
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Diese
Aufgabe wird mit einer Vorrichtung der eingangs genannten Art gelöst,
wobei der das distale Element mit einer weichen, an die Gefäßwand
anpassungsfähigen und atraumatischen Oberfläche
ausgestattet ist, die den Wirkstoff trägt und nach Austritt
aus dem Katheter eine größeren Durchmesser anstrebt
als er dem maximalen Gefäßdurchmesser im zu behandelnden
Segment des Körpergefäßes entspricht,
wobei der größere Durchmesser durch elastische
Kräfte in dem distalen Element bewirkt wird.
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Anders
als bei der bekannten Imprägnierung der Gefäßwand
mit einem Wirkstoff über einen mit hohem Druck aufgeblasenen
Dilatationsballon erlaubt es die Erfindung, eine deutlich bessere
und gezieltere Abgabe des Wirkstoffes an die Gefäßwand
auch in Gefäßen mit sehr unregelmäßigem
Durchmesser und gekrümmtem Verlauf zu erreichen. Die Übertragung
des Wirkstoffs auf die Oberfläche der Gefäßwand
erfolgt in sanfter, völlig atraumatischer Weise, wobei
die Dosierung innerhalb eines Bereichs gezielt eingestellt werden kann.
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Das
distale Element muss dazu geeignet sein, nach Austritt aus dem Katheter
mit der Wand des entsprechenden Körpergefäßes,
zumeist einem vaskulären Gefäß, in Kontakt
zu kommen, d. h. sich großflächig an die Gefäßoberfläche
anzuschmiegen. Der großflächige Kontakt ist wichtig
für die Übertragung des Wirkstoffs von der Oberfläche
des distalen Elements auf die Gefäßwand. Dazu
ist das distale Element mit einer weichen, anpassungsfähigen,
atraumatischen und flexiblen Oberfläche ausgestattet, die
den Wirkstoff trägt. Den Wirkstoff tragen bedeutet, dass
die Oberfläche mit dem Wirkstoff beschichtet ist, der Wirkstoff
in die Oberfläche eingebracht ist, etwa durch Tränken
oder Imprägnieren, oder das der Wirkstoff auf eine andere
Art und Weise mit der Oberfläche verbunden ist, dergestalt,
dass er auf die Gefäßwand übertragen
werden kann.
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Die
Oberfläche des distalen Elements ist weich und atraumatisch
ausgebildet, d. h. sie soll auf keinen Fall eine Verletzung der
Gefäßwand herbeiführen. Weich, flexibel
und anpassungsfähig heißt, dass sich das distale
Element an die Gefäßwand anschmiegen und einen
großflächigen Kontakt herstellen kann.
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Vorzugsweise
ist das Führungselement ein Führungsdraht, mit
dem das distale Element verbunden ist oder der im distalen Bereich
einen Teil des distalen Elements wird.
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Das
distale Element kann mit einer Bürsten-, Schwamm- oder
Florstruktur ausgebildet sein. Eine Bürstenstruktur besteht
beispielsweise aus bürstenförmig angeordneten
Einzelfilamenten oder Filamentbündeln, die am Führungsdraht
im distalen Bereich festgelegt sind oder in einem sich an den distalen
Bereich des Führungsdrahtes anschließenden Element
finden. Dies kann beispielsweise ein geflochtenes Element aus mehreren
Einzeldrähten sein, in die die Einzelfilamente oder Filamentbündel
eingeflochten sind. Bei der Bürsten- oder Florstruktur
können die einzelnen Borsten oder Fasern eine beliebige
Ausrichtung haben, etwa rechtwinklig zum Verlauf des Führungsdrahts,
retrogard, nach distal geneigt oder auch in Form sich nach außen
erweiternder Bündel.
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Als
Materialien für die Bürsten-, Schwamm- oder Florstruktur
kommen insbesondere für den medizinischen Gebrauch zugelassene
Kunststoffe in Frage, beispielsweise Polyethylen, Polypropylen,
Polyamid und Polyester. Schwamm- und Florstrukturen sind so gestaltet,
dass sie von den Wirkstoffen oberflächlich benetzbar sind
und/oder den Wirkstoff in ihre Struktur aufnehmen können,
so dass er bei Kontakt mit einer Gefäßwand an
diese übertragen und ggf. gegen diese mit geringem Druck
ausgepresst wird.
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Gemäß einer
besonderen Ausführungsform weist das distale Element peripher
eine strukturierte und anpassungsfähige Haut auf, die sich
beispielsweise über eine darunterliegende Bürstenstruktur
erstreckt. Die strukturierte Haut kann aus einem der vorgenannten
Materialien gefertigt sein und an der Oberfläche Poren oder
Grübchen aufweisen, in die der Wirkstoff eingebracht ist.
Die Haut kann auch eine Vlies-, Flor- oder Schwammstruktur haben.
Die umhüllenden Strukturen sind in einer bevorzugten Ausführung
zum intravasalen Raum hin offen oder sofern sie ein Lumen vollständig
umschließen gibt es einen Zugang zu einem zentralen Kanal,
der bis zu einem außerhalb des Körpers des Patienten
führenden Anschluß reicht. Die Strukturen unterscheiden
sich von den bekannten Ballonen (z. B.
US 7,179,251 ) dadurch, dass die Verbindung
zum Blut oder über einen Kanal im Katheterschaft zu einem
Behältnis außerhalb des Körpers ausschließlich
dem Druckausgleich bei Expansion dient ohne den Druck im Inneren
der Struktur über den Blutdruck hinaus zu erhöhen.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform kann das distale Element eine Korbstruktur
haben, die mit der oben erwähnten strukturierten und anpassungsfähigen
Haut überzogen ist. Die Korbstruktur kann beispielsweise
aus einem selbstexpandierenden Drahtgeflecht bestehen und beispielsweise
aus Nitinol gefertigt sein. Solche Korbstrukturen sind an und für
sich bekannt.
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Der
Wirkstoff liegt vorzugsweise in einer lipophilen Matrix vor, deren
lipophiler Charakter zum einen durch den Wirkstoff selbst bestimmt
sein kann, zum anderen aber durch geeignete Zusatzstoffe. Lipophil
in diesem Zusammenhang heißt, dass der Verteilungskoeffizient
zwischen Zellen und einer physiologischen NaCl-Lösung vorzugsweise > = 1 ist oder die Löslichkeit
in einem organischen Lösungsmittel > 10 mg/ml beträgt oder die Löslichkeit
in Ethanol > 10 mg/ml
beträgt.
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Zur
Verbesserung der Ablösung oder Auflösung von wenig
wasserlöslichen Wirkstoffen können hydrophile
Hilfsstoffe oder Wirkstoffe zugesetzt werden oder auch in der Pharmazie
gebräuchliche Lösungsvermittler.
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Zur
Erhöhung der Applikationssicherheit ist es zweckmäßig,
die Vorrichtung in ihren distalen Bereich, d. h. insbesondere am
distalen Element, mit röntgendichten Markern zu versehen.
Solche Markierungstechniken sind an und für sich bekannt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform
ist insbesondere das distale Ende des Führungsdrahtes oder
die Trägerstruktur des distalen Elements röntgendicht
ausgebildet oder mit röntgendichten Materialien ausgestattet.
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Die
Erfindung betrifft schließlich auch die Verwendung der
vorstehend beschriebenen Vorrichtung von Wirkstoffen die auf die
Wand eines Körpergefäßes, insbesondere
eines Blutgefäßes als Träger, appliziert
werden sollen.
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Im
Folgenden wird die Erfindung bezüglich der einzelnen Elemente
näher beschrieben.
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Geeignete
Träger sind Katheter oder andere Medizinprodukte, die nicht
zum längerfristigen (d. h. > 15 min) oder dauernden Verbleib im Körper
bestimmt sind, mit einem distalen, in den Körper einführbaren
Bauteil, das einerseits ohne große Kraft expandierbar ist
und andererseits sich dem wechselnden Durchmesser von beispielsweise
Blutgefäßen in einer Weise anpasst, dass es stets
zu einem Wandkontakt über den gesamten Durchmesser des
Gefäßes kommt, ohne dass die Gefäßwand
dadurch wesentlich beschädigt bzw. eine existierende Beschädigung
weiter verschlimmert wird. Dennoch können oder sollen diese
Produkte eine mechanische glättende Wirkung haben, ohne
jedoch wie die mit hohem Druck durchgeführte Angioplastie
ohne oder mit Stentimplantation ausgeprägte Gefäßwandverletzungen
wie Risse etc. zu hinterlassen. Beispiele derartiger Medizinprodukte
sind Schwämme, ggf mit einer dünnen, auch permeablen
und/oder strukturierten Haut überzogen. andere weiche Hohlkörper
mit einer Membran, deren äußere Oberfläche
strukturiert sein kann oder bürsten- oder pinselförmige
Strukturen wie sie beispielsweise in
WO 2006/021407 und
WO 2008/034615 beschrieben sind
ohne oder mit diese umschließende glatte oder strukturierte
Membran. Statt der im Querschnitt runden Haare oder Borsten sind
flache Bänder oder Kreissektoren ebenfalls geeignet, wobei
diese in der Fläche beliebig aufgerauht oder strukturiert
sein können. Der äußere Umriß einer
solchen z. B. aus weichen Nylonfilamenten bestehenden Bürste
kann zylinderförmig, trapez- oder. keilförmig,
rund oder sonst wie geformt sein.
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Ein
vollständiger Wandkontakt bei nur sanftem Druck mit einem
ungleichmäßig geformten Querschnitt wird durch
einen weichen selbstexpandierenden Ballon ohne in der Länge
konstante Längsachse erreicht. Bei konstantem Volumen wird
der Ballondurchmesser durch geringe Zugkraft in Richtung der Längsachse
in einem weiten Bereich verschoben. Eine ausreichende Wirkstoffdosis
lässt sich wiederum durch entsprechende Strukturierung
der Membran erzielen. Es sind viele andere Konfigurationen denkbar,
die den gleichen Zweck erfüllen – einen Wandkontakt
in einem unregelmäßig geformten Gefäß zu
bewirken ohne daß die Gefäßwand wesentlich
beschädigt wird.
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Die
an einem bis zu 3 m langen Draht oder Schaft montierten Arzneistoffträger
(z. B. Bürsten, Schwämme, Membranen) werden auf
einen geringen Querschnitt zusammengepresst und in dieser Form zum Ort
der Behandlung oder zu einer etwas distal gelegenen Stelle vorgeschoben.
Erst dort werden sie entweder durch Freisetzen aus einem ihren Querschnitt
begrenzenden Schlauch oder durch Insufflation mit dem zu behandelnden
Gewebe in Kontakt gebracht. Die eigentliche Behandlung erfolgt durch
Rückzug oder Vorschieben des expandierten Arzneistoffträgers
durch den zu behandelnden Bereich und/oder durch Drehung des Trägers um
die Längsachse. Falls nötig kann für
die kurze Zeit der Arzneistoffübertragung vom Träger
auf die Gefäßwand der Blutfluß mittels
eines proximal oder distal des Arzneistoffträgers befindlichen
Ballons unterbrochen werden.
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Für
die lokale Anwendung sind je nach Art der Erkrankung sehr unterschiedliche
Arzneistoffe geeignet. Zur Prophylaxe und Therapie von Gefäßverengungen
sowie anderer überwiegend raumfordernder Prozesse werden
zytostatisch wirksame Substanzen eingesetzt wie sie beispielsweise
in der Tumortherapie systemisch oder zur Restenoseprophylaxe auf
Stents oder Ballonkathetern verwendet werden.
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Zur
Behandlung von wenig oder nicht-stenosierenden, beispielsweise entzündlichen,
lipidreichen oder infektiösen Gefäßwandveränderungen
können Zytostatika wegen ihrer entzündungshemmenden
Eigenschaften, Immundepressiva, steroidale und nichtsteroidale Entzündungshemmer,
Statine, Antioxidantien, Gerinnungshemmer oder Gemische einzelner
Wirkstoffe eingesetzt werden; eine Vielzahl derartiger Substanzen sind
in Lehrbüchern der Pharmakologie und zahlreichen Patentschriften
beschrieben, z. B.
US 2008/0118544 oder
der
DE 10 2007 036 685.1 .
Bevorzugte Wirkstoffe sind Paclitaxel, Docetaxel, Protaxel und andere
Taxane, Methotrexat, 2-Desoxyglocose, Thalidomid, Triamcinolon (acetonid),
Betamethason (17-monopropionat), Dexamethason und deren Derivate,
Genistein, Sirollmus, Everolimus und andere mTOR Inhibitoren, Atorvastatin,
Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin,
Rosuvastatin, Simvastatin, Doxycyclin, Minocyclin, Probucol, Tocopherole,
Ascorbinsäure, Arsentrioxid und andere Arsensalze und -verbindungen, Bismuthsalze
und -verbindungen. Soweit anwendbar sind die betreffenden Wirkstoffe
auch als Salze oder Komplexverbindungen oder kovalent gebunden z.
B. in Form von Prodrugs oder ihrerseits wirksamen Derivaten einsetzbar.
Soweit erforderlich können Mischungen bestimmter Wirkstoffe
eingesetzt werden, wobei jeder Wirkstoff entsprechend seiner Wirkstärke
zu dosieren ist.
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Erfindungsgemäß werden
insbesondere Wirkstoffe eingesetzt, deren Hauptangriffspunkt die
Gefäßwand ist, im Gegensatz zu Arzneistoffen,
die primär die Blutgerinnung hemmen oder fördern
oder Blutgerinnsel auflösen oder sonst wie auf Blutkomponenten
einwirken. Blutgerinnungshemmende Mittel können aber zusätzlich
auf die Oberflächen der erfindungsgemäßen
Medizinprodukte aufgetragen werden, um eine Gerinnung an den notwendigerweise
großen Oberflächen der beschichteten oder imprägnierten
Medizinprodukte zu verhindern.
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Die
Hauptwirkung ist nicht eine Thrombolyse oder Förderung
der Blutgerinnung; vielmehr sollen die Wirkstoffgruppen und Wirkstoffe,
soweit sie in
WO 2006/021407 und
WO 2008/034615 offenbart
sind, ggf. nicht einbezogen sein.
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Für
eine wirksame Übertragung von den oben beschriebenen Medizinprodukten
in die Gefäßwand sind lipophile Substanzen bzw.
Substanzen mit einem Verteilungskoeffizienten zwischen physiologischer NaCl-Lösung
und Zellen, z. B. isolierten vaskulären glatten Muskelzellen
von < 1 oder einer
guten Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln
bevorzugt. Die Arzneistoffe können in beliebiger fester,
suspendierter, emulgierter, löslicher oder sonst wie gebräuchlicher pharmazeutischer
Zubereitung auf die Medizinprodukte aufgebracht werden. Bevorzugt
ist die Verwendung auf den Medizinprodukten in trockener Form, ggf
nach Auftrocknen, besonders bevorzugt ist die Verwendung in Form
von Partikeln definierter Größe. Diese können
den Wirkstoff in reiner Form, amorph oder kristallin oder auf beliebige
Weise an partikuläre Träger gebunden oder in partikuläre
Strukturen eingeschlossen enthalten. Solche Strukturen können
solide Partikel aus einer Substanz oder Substanzgemischen sein,
Kapseln, Liposomen, Mizellen oder Flüssigkeitstropfen wie
sie Bestandteil von Emulsionen sind. Die bevorzugte Partikelgröße
liegt zwischen 10 nm und 5 μm. Größere
Partikel sind geeignet sofern sie aufgrund ihrer Löslichkeit
oder sonstiger Eigenschaften nicht zu Embolien führen.
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Die
Dosierung der Arzneistoffe ist von deren Wirkungsstärke,
der Indikation und der Größe des zu behandelnden
Gefäß- oder Gewebebereichs abhängig.
Die bevorzugte Dosis auf dem Arzneistoffträger liegt im Bereich
von 100 μg bis 50 mg, wobei die je mm2 Gefäßwand
abgegebene Dosis meist 0.1–10 μg beträgt,
in Ausnahmefällen auch bis oder sogar über 20 μg
liegen kann. Bei Verabreichung einer Wirkstoffkombination gelten
die Angaben für jeden Wirkstoff einzeln.
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An
die Zubereitungen der Wirkstoffe sind hohe Anforderungen zu richten,
da diese wenn möglich sterilisierbar und chemisch über
lange Zeit stabil sein sollen, ausreichend gut an dem Träger
haften, im Blutstrom nicht rasch abgewaschen werden dürfen,
bei Kontakt mit der Gefäßwand auch ohne hohen
Druck auf diese übergehen und in das Gewebe aufgenommen
werden müssen. Die Bedingungen des Arzneimitteltransfers
auf die Gefäßwand sind absolut nicht mit den Bedingungen
bei den bekannten arzneimittel-freisetzenden Stents zu vergleichen,
die auf Dauer implantiert werden und deren Streben in innigem Kontakt
mit der Gefäßwand bleiben. Auch bei den arzneimittelbeschichteten
Ballonen sind die Bedingungen für den Arzneimitteltransfer
in die Gefäßwand wesentlich günstiger.
Die Arzneistoffe werden durch die Ballone mit hohem Druck (5–20
atü) an die Gefäßwand gepresst, wobei
gerade dieser Druck die Gefäßwandverletzung verursacht,
die letztlich der Auslöser für eine das Gefäßlumen
verengende Hyperplasie ist.
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Die
Arzneistoffe liegen auf dem Träger entweder in fester Form
vor oder gelöst, emulgiert, suspendiert in Form einer viskosen,
mit Wasser oder Blut nicht rasch und leicht mischbaren Flüssigkeit,
Creme oder Paste, ggf. eingebettet in einer geeigneten Matrix. Zur
Vermeidung einer vorzeitigen Ablösung der wirkstoffhaltigen Zubereitung
vom Träger kann dieser geschützt durch einen Einführschlauch
zum Ort der Behandlung, z. B. einer peripheren oder cerebralen Arterie,
vorgeschoben und erst dort freigesetzt werden. Liegen die Arzneistoffe
in fester Form vor, kann es sich um Kristalle, amorphe Partikel,
speziell vorgeformte Strukturen wie Mikrokapseln oder dünne,
nicht weiter strukturierte Schichten auf der Oberfläche
der Träger handeln oder um wenig definierte Schichten,
wie sie beim Abdampfen von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
entstehen.
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Zum
Beschichten von unterschiedlichen Medizinprodukten mit einem breiten
Spektrum von Arzneistoffen wurde eine Vielzahl von Hilfsstoffen
beschrieben, die die chemische Stabilität des Wirkstoffs
verbessern, die Haftung an der Oberfläche des Trägers
verstärken oder vermindern oder die Auflösung
schlecht wasserlöslicher Arzneistoffe fördern
oder die Aufnahme beliebiger Arzneistoffe in das Gewebe verbessern
sollen und auch für die Beschichtung neuartiger Träger
wie hier beschrieben einen Nutzen haben; genannt seien Polyvinylchlorid,
Acrylate, komplexe Polysaccharide (
WO
94/23787 ); Hyaluronsäure, Lipide, Fibrinkleber
(
USP 6,146,358 );
Zucker, Proteine, zahlreiche Phospholipide, Cholesterin, amphiphile
Substanzen (
US 2003/064965 ); Öle,
Triglyceride (Ester von Carbonsäuren mit 9-15C-Atomen),
Fettsäuren, Antioxidantien (
US 5,981,568 );
Kontrastmittel, insbesondere Röntgenkontrastmittel (
WO 2004/028582 ); Phospholipide
(
DE 102004046 244 );
Phosphatidylglycerin, Dioleoylphosphatidylglycerol, Isopropylmyristat
(
WO 98/24427 ); Ascorbinsäure
(
WO 99/62510 ) sowie
sehr viele andere Substanzen (
US
2008/0118544 ). Bevorzugte Hilfsstoffe im Sinne der vorliegende
Erfindung sind natürliche Substanzen und daraus abgeleitete
Verbindungen und Salze und wie Phospholipide und andere Lipide,
Gallensäuren und deren Salze, Ascorbinsäure und
deren Ester wie Ascorbinsäure-6-palmitat, Natriumlaurylsulfat,
Harnstoff, Salicylsäure, Glycerin aber auch Polyethylenglykole
unterschiedlicher Molekulargewichte (
DE 10 2007 036 685.1 )
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Die
Hilfsstoffe können dem Beschichtungsmedium zugesetzt werden
oder vorher oder nachträglich auf die Oberfläche
des zu beschichtenden Trägers aufgebracht werden. Bevorzugt
sind Massen-Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff von
100:1 zu 1:10.
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Die
geeigneten Beschichtungsverfahren entsprechen dem Stand der Technik.
Möglich ist eine Beschichtung durch Tauchen in eine geeignete
flüssige (Lösung, Emulsion, Suspension etc.) oder
halbflüssige (Gel, Paste, Creme etc.) Zubereitung, das
Besprühen, Aufstreichen, Pipettieren und die Verwendung
verschiedener Volumenmeßeinrichtungen zur genauen Dosierung
des aufgetragenen Wirkstoffs. Trockene Wirkstoffe können
exakt dosiert mittels elektrostatischer Verfahren aufgebracht werden
sowie durch eine klebfähige oder aufgerauhte bzw. strukturierte
Oberfläche festgehalten werden.
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Ein
wichtiges Einsatzgebiet ist die akute Behandlung von Erkrankungen
der Gefäßwände, die keiner unmittelbaren
und substanziellen Erweiterung des Lumens bedürfen. Dies
sind vor allem nicht verengte Gefäße oder Gefäße
mit nicht flußlimitierenden Stenosen, mit entzündlichen
Wandveränderungen, mikrobiell bedingter Arteriosklerose;
weitere relevante Einsatzgebiete sind Gefäßwandverletzungen
nach chirurgischen oder minimal invasiven Eingriffen, nach denen
ein Risiko einer Hyperproliferation der Gefäßwand
besteht und ein Einsatz von Dilatationsballonen oder Stents unerwünscht
oder unmöglich ist. Darüber hinaus können
die beschriebenen Arzneimittelträger überall dort
eingesetzt werden, wo eine lokale Verabreichung von Arzneistoffen
erwünscht ist und der Ort der Verabreichung von außen
nicht ohne weiteres zugänglich ist. Beispiele sind alle
Gangsysteme wie Bronchien, Gallengänge, Harnleiter etc,
kleinere Körperhöhlen aber auch die lokale Tumortherapie,
ggf. in Ergänzung zu anderen lokal wirksamen Verfahren.
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Die
Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher
erläutert.
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Die
Beispiele betreffen Beschichtungen der bürstenförmigen
Bauteile wie sie in
WO 2006/021407 und
WO 2008/034615 beschrieben
sind. Die Oberflächen anderer geometrischer Formen und
funktioneller Strukturen können auf gleiche oder analoge
Weise mit Arzneistoffen beschichtet werden, wie es sich aus der
allgemeinen Beschreibung ergibt.
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Beispiel 1
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Beschichtung
des distalen Elements mit orthogonaler Struktur entsprechend
WO 2006/021407 (Phenox
Clot Retriever, Durchmesser proximal 2 mm, distal 4 mm, Länge
20 mm)
Beschichtungslösung: 0.5 ml Wasser + 35.0 mg
Harnstoff + 4.5 ml Tetrahydrofuran + 250 mg Paclitaxel
Beschichtung
durch einmaliges Tauchen in die Beschichtungslösung, rasche
Entnahme, horizontale Lagerung der Längsachse und langsame,
gleichmäßige Drehbewegung um die Längsachse;
Trocknen
für 3 h bei Raumtemperatur
Bestimmung des Paclitaxelgehaltes
mittels HPLC: 777 μg
| Säule: | Waters
Symmetry C18, 5.0 μm, 4,6 × 250 mm |
| Fließmittel: | Acetonitril
(55%)/Puffer (0,005 M Kpi- Puffer, pH 3,5) (45%) |
| Flussrate: | 1
ml/min |
| Detektion: | 230
nm |
| Probenvolumen: | 20 μl |
| Retentionszeit: | 9
min |
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Beispiel 2
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Beschichtung
des distalen Elements mit orthogonaler Struktur entsprechend
WO 2006/021407 (Phenox
Clot Retriever, Durchmesser proximal 2 mm, distal 4 mm, Länge
20 mm)
Beschichtungslösung: 30 mg Paclitaxel in 1
ml Ethanol
Beschichtung: Horizontale Lagerung der Längsachse
des Phenox Clot Retriewers und langsame, gleichmäßige
Drehbewegung um die Längsachse; Auftragen von 17 μl
der Beschichtungslösung mittels einer 25 μl Hamilton
Mikrospritze (Bonaduz/Switzerland), wobei die Spitze der Nadel der
Spritze im Gereicht der Bürsten gleichmäßig
mehrfach von distal nach proximal und zurückbewegt wird..
Trocknen
für 1 h bei Raumtemperatur
Bestimmung des Paclitaxelgehaltes
mittels HPLC: 467 μg
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Beispiel 3
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Beschichtung
des distalen Elements mit orthogonaler Struktur entsprechend
WO 2006/021407 (Phenox
Clot Retriever, Durchmesser proximal 2 mm, distal 4 mm, Länge
20 mm)
Beschichtungslösung: 0.45 ml Ethanol + 100 μl
wässriger Lösung des jodierten Röntgenkontrastmittels
lopamidol (755 mg/ml) + 4.45 ml Aceton + 250 mg Paclitaxel
Beschichtung:
Horizontale Lagerung der Längsachse des Phenox Clot Retriewers
und langsame, gleichmäßige Drehbewegung um die
Längsachse; Besprühen mit der Lösung
Trocknen für 3 h bei Raumtemperatur
Bestimmung des
Paclitaxelgehaltes mittels HPLC: 730 μg
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Beispiel 4
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Vorgehen
entsprechend Beispiel (1), jedoch Tauchen im Abstand von > 3 h 2 mal wiederholt
Bestimmung
des Paclitaxelgehaltes mittels HPLC: 1560 μg
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Beispiel 5
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Beschichtung
des distalen Elements mit orthogonaler Struktur entsprechend
WO 2006/021407 (Phenox
Clot Retriever, Durchmesser proximal 2 mm, distal 4 mm, Länge
20 mm)
Beschichtungslösung: 50 mg Rapamycin in 1 ml
Ethanol
Beschichtung durch dreimaliges Tauchen in die Beschichtungslösung,
rasche Entnahme, horizontale Lagerung der Längsachse und
langsame, gleichmäßige Drehbewegung um die Längsachse;
Trocknen
für > 3 h
bei Raumtemperatur nach jedem Tauchvorgang.
Bestimmung des
Paclitaxelgehaltes mittels HPLC:
| Säule: | Waters
Symmetry C18, 5.0 μm, 4,6 × 250 mm |
| Fließmittel: | Methanol/Acetonitril/Wasser,
30%/52%/18% (v/v/v) |
| Flussrate: | 1
ml/min |
| Detektion: | 276
nm |
| Probenvolumen: | 20 μl |
| Retentionszeit: | 14
min/11,5 min |
| Gehalt: | 2
448 μg Rapamycin |
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 2006/021407 [0004, 0024, 0030, 0040, 0041, 0042, 0043, 0045]
- - WO 2008/034615 [0004, 0024, 0030, 0040]
- - US 7179251 [0008, 0017]
- - US 6364856 [0008]
- - US 2008/0118544 [0028, 0035]
- - DE 102007036685 [0028, 0035]
- - WO 94/23787 [0035]
- - US 6146358 P [0035]
- - US 2003/064965 [0035]
- - US 5981568 [0035]
- - WO 2004/028582 [0035]
- - DE 102004046244 [0035]
- - WO 98/24427 [0035]
- - WO 99/62510 [0035]