JP6442135B2

JP6442135B2 - バルーンコーティング方法

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Publication number: JP6442135B2
Application number: JP2013075612A
Authority: JP
Inventors: 徹也福岡; 勝紀江畑
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date: 2013-04-01
Filing date: 2013-04-01
Publication date: 2018-12-19
Anticipated expiration: 2033-04-01
Also published as: JP2014200269A

Description

本発明は、バルーンの表面にコーティング層を形成するバルーンコーティング方法に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えており、収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、内皮細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングさせた薬剤溶出バルーンが用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部に作用させることができ、これにより、再狭窄を抑制することができる。

バルーンに薬剤をコーティングする方法として、種々の方法が提案されている。例えば特許文献１には、バルーンを回転させつつ軸方向へ移動させながら、薬剤および溶媒を含むコーティング組成物をバルーンの表面に塗布量を制御しつつ供給し、コーティング組成物を乾燥させて薬剤を含むコーティング層を形成する方法が記載されている。

また、特許文献２には、バルーンの表面を全周囲的に囲んでバルーン上にコーティング組成物を供給可能な環状の装置をバルーンの軸方向へ移動させつつ、バルーンの表面に薬剤および溶媒を含むコーティング組成物を塗布した後、コーティング組成物を乾燥させて薬剤を含むコーティング層を形成する方法が記載されている。

米国特許出願公開第２０１０／００５２９４号明細書特表２０１２−５２９９４５号公報

バルーンの表面にコーティングされる薬剤は、乾燥させる際の温度条件や乾燥時間等によって、異なる状態となり得る。例えば、パクリタキセル等は、条件によって、非晶質（アモルファス）の形態をとることもあり、結晶の形態をとることもある。結晶および非晶質は、必ずしもどちらが望ましいというものではなく、目的に応じて選択できることが望まれる。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、コーティング層を構成する材料の状態をより自在に調節しつつ形成可能なバルーンコーティング方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係るバルーンコーティング方法は、バルーンの表面にコーティング層を形成するバルーンコーティング方法であって、前記バルーンの表面に溶媒を含むコーティング組成物を塗布する塗布工程と、前記バルーンの内部に前記コーティング組成物の温度条件を調節するための流体を適用しつつ前記コーティング組成物を乾燥させる乾燥工程と、を有し、前記乾燥工程において、雰囲気温度と異なる温度の前記流体を前記バルーンの内部へ供給して封入、または、雰囲気温度と異なる温度または同じ温度の前記流体の前記バルーンの内部への流通を行う。

上記のように構成したバルーンコーティング方法は、バルーンの内部に温度条件を調節するための流体を適用しつつコーティング組成物を乾燥させるため、コーティング層を構成する材料の状態をより自在に調節しつつバルーンをコーティングすることが可能となる。

前記乾燥工程において、雰囲気温度と異なる温度の前記流体を前記バルーンの内部へ供給して封入、または、雰囲気温度と異なる温度または同じ温度の前記流体の前記バルーンの内部への流通を行うため、温度条件を容易かつ効果的に調節可能となる。

前記コーティング組成物は、水不溶性薬剤を含むようにすれば、これらの材料の状態を、目的に応じてより自在に調節することが可能となる。

前記コーティング層を有機溶媒の蒸気によりアニーリングするアニーリング工程を有するようにすれば、コーティング層に含まれる材料の結晶化を効果的に促進させることができる。

前記乾燥工程において、前記バルーンを回転させるようにすれば、コーティング層の厚さの分布を均一とすることができるとともに、結晶または非晶質を均一に形成することができる。

本発明の実施形態に係るバルーンコーティング方法を行うための装置を示す概略図である。バルーンカテーテルを示す断面図である。アニーリング工程を説明するための断面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本実施形態に係るバルーンコーティング方法は、バルーンの表面に薬剤を含むコーティング層を形成するものであり、図１に示すコーティング装置５０により実施される。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。

まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、図２に示すように、長尺なカテーテル本体部２０と、カテーテル本体部２０の先端部に設けられるバルーン３０と、カテーテル本体部２０の基端に固着されたハブ４０とを有している。

カテーテル本体部２０は、先端および基端が開口した管状体である外管２１と、外管２１の内部に配置される内管２２とを備えている。外管２１および内管２２の間には、バルーン３０を拡張するための拡張用流体が流通する拡張ルーメン２３が形成されており、内管２２の内側には、ガイドワイヤーが挿通されるガイドワイヤールーメン２４が形成されている。

バルーン３０は、先端側が内管２２に接着され、基端側が外管２１に接着されており、バルーン３０の内部が、拡張ルーメン２３に連通している。

ハブ４０は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する第１開口部４１と、ガイドワイヤールーメン２４を挿通させる第２開口部４２とを備えている。第２開口部４２には、血液の流出を抑制する止血弁４３が設けられている。

バルーン３０は、ある程度の可撓性を有する材料により形成されることが好ましく、そのような材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。

次に、コーティング装置５０について説明する。コーティング装置５０は、図１に示すように、バルーンカテーテル１０を保持してバルーンカテーテル１０の中心軸Ｘを中心として回転させる回転機構６０と、バルーンカテーテル１０を中心軸Ｘに沿う方向へ移動させる移動機構７０と、バルーン３０へ流体を供給する温度調節機構８０と、バルーン３０の表面にコーティング組成物を塗布する塗布機構９０と、コーティング装置５０を制御する制御機構１００と、を有する。

回転機構６０は、バルーン３０を回転可能に保持しつつ、内蔵されるモーター等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤールーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング組成物のガイドワイヤールーメン２４内への流入が防止されている。

移動機構７０は、内蔵されるモーター等の駆動源によって直線的に移動可能な移動台７１を備え、この移動台７１に、回転機構６０が設置されている。移動台７１を移動させることで、回転機構６０に保持されたバルーンカテーテル１０を、バルーンカテーテル１０の中心軸Ｘに沿う両方向へ移動させることができる。

温度調節機構８０は、バルーンカテーテル１０の第１開口部４１から拡張ルーメン２３内に挿通されてバルーン３０の内部、若しくはバルーン３０の近傍まで達することが可能な供給管８１と、供給管８１へ供給される調節流体を収容する調節流体用容器８２と、調節流体を加熱させる加熱部８３と、調節流体用容器８２から供給管８１へ調節流体を供給する流体供給ポンプ８４と、を備えている。

塗布機構９０は、コーティング組成物を収容する容器９１と、バルーン３０へコーティング組成物を塗布するためのノズル９２と、容器９１からノズル９２へコーティング組成物を供給する送液チューブ９３と、制御機構１００によって制御されて任意の送液量でコーティング組成物をノズル９２から吐出させる送液量調節部９４と、を備えている。

制御機構１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構６０、移動機構７０、温度調節機構８０、および塗布機構９０を、統括的に制御する。

調節流体は、気体でも液体でもよく、例えば、空気、ヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、水、フロン等が挙げられる。

コーティング組成物は、薬剤、添加剤、および溶媒を含んでいる。薬剤は、生体へ作用する物質であり、水溶性薬剤および不水溶性薬剤のいずれであってもよいが、薬剤の血中への溶出を抑制するという観点から、不水溶性薬剤が好ましい。

不水溶性薬剤は、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は、脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻酔剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤としては、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスは、それぞれ、同様の薬効を有する限り、それらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルとは類似体の関係にあり、ラパマイシンとエベロリムスとは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

本実施形態におけるコーティング組成物は、上記水不溶性薬剤を、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で、より好ましくは２０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、さらに好ましくは３０〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、含有する。

添加剤は、特に制限されないが、薬剤と固体分散体を形成するポリマー（重合体）及び／又は高分子または低分子の化合物を適用でき、例えば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−α−オレフィン共重合体、アクリルポリマーおよび共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリビニル・メチル・エーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−メチル・メタクリル酸塩共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、ナイロン１２およびそのブロック共重合体、ポリカプロラクトン、ポリオキシメチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン・トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオニルセルロース、セルロース・エーテル、カルボキシメチルセルロース、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキシド、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシド共重合体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン・グリコール、グリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、有機酸、有機酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。なお、添加剤は、必ずしも設けられなくてもよい。

溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン等の有機溶媒が好ましい。

次に、上述したコーティング装置５０を用いてバルーン３０の表面に薬剤を含むコーティング層３２を形成するバルーンコーティング方法を説明する。

初めに、バルーンカテーテル１０を回転機構６０に設置する。次に、回転機構６０によりバルーンカテーテル１０を回転させ、塗布機構９０により塗布量を調節しつつコーティング組成物をノズル９２からバルーン３０へ供給するとともに、移動機構７０によりバルーンカテーテル１０を移動させる。これにより、バルーン３０の表面に、コーティング組成物が均一に塗布された状態となる（塗布工程）。この後、回転機構６０、移動機構７０および塗布機構９０を停止させる。

回転機構６０による回転速度、移動機構７０による移動速度、塗布機構９０によるコーティング組成物の供給時間は、バルーン３０の寸法、コーティング組成物の種類等に応じて適宜設定可能である。コーティング組成物の供給量は、例えば０．０２〜１０ｍｌであるが、これに限定されず、バルーン３０の寸法やコーティング厚さ等に応じて適宜設定可能である。

次に、供給管８１をバルーンカテーテル１０の第１開口部４１から拡張ルーメン２３内に挿通し、バルーン３０の内部、若しくはバルーン３０の近傍まで到達させる。次いで、温度調節機構８０により、雰囲気温度よりも高い温度に加熱した調節流体を供給し、コーティング組成物を乾燥させる（乾燥工程）。調節流体は、供給管８１を通ってバルーン３０内へ送達され、バルーン３０を加熱した後、拡張ルーメン２３を介して第１開口部４１から排出される。所定の時間が経過すると、コーティング組成物に含まれる溶媒が蒸発し、バルーン３０の表面にコーティング層３２が形成される。この後、温度調節機構８０を停止させて調節流体の供給を停止させる。コーティング層３２の厚さは、例えば１〜５０μｍであるが、これに限定されず、バルーン３０の寸法やコーティング厚さ等に応じて適宜設定可能である。

乾燥させる時間は、例えば１分〜２４時間であるが、これに限定されず、バルーン３０の寸法、コーティング組成物の種類、形成させる薬剤の構造（結晶、非晶質等）、調節流体の温度等に応じて、適宜設定可能である。調節流体の供給量は、例えば１〜１００ｍｌ／秒であるが、これに限定されず、バルーン３０の寸法、コーティング組成物の種類、調節流体の温度等に応じて適宜設定可能である。調節流体の温度は、例えば−２０〜１００℃であるが、これに限定されず、雰囲気温度、バルーン３０の寸法、形成させる薬剤の構造（結晶、非晶質等）、コーティング組成物の種類等に応じて適宜設定可能である。調節流体の温度を雰囲気温度よりも高くすることで、雰囲気温度で乾燥させる場合よりも短時間でさせることができる。また、調節流体の温度を雰囲気温度よりも低くすることで、雰囲気温度で乾燥させる場合よりも長時間で乾燥させることができる。

通常、乾燥させる時間の長短やその時の温度が、薬剤の結晶や非晶質の生成に影響を与えている。したがって、調節流体によって乾燥時間を任意に調節可能とすることで、コーティング組成物に含まれる薬剤の形態（結晶、非晶質）をより自在に調節することが可能となる。なお、調節流体の温度や流速は、乾燥時間の間に変化させてもよい。

この後、供給管８１を拡張ルーメン２３から引き抜き、バルーンカテーテル１０をコーティング装置５０から取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。

なお、さらにこの後、必要に応じて、コーティング層３２を水と有機溶媒を混合した溶液の蒸気（例えば、エタノール蒸気）でアニーリング（熱処理）することができる（アニーリング工程）。水と有機溶媒を混合した溶液の蒸気でアニーリングすることで、薬剤の材料を変態させて結晶化を促すことができる。蒸気となる溶媒は、蒸気に曝されるバルーンカテーテル１０の基材に悪影響を及ぼさない限り限定されず、例えばエタノール、エタノール／水混合溶媒、アセトン等を適用できる。

アニーリングを行う際には、図３に示すように、バルーンカテーテル１０を囲んで密閉可能なコンテナ１１０の内部にラック１１１を設け、ラック１１１にバルーンカテーテル１０を設置し、コンテナ１１０内を例えばエタノール蒸気で満たす。この後、所定の時間経過後、コンテナ１１０を開放し、バルーンカテーテル１０を取り出す。アニーリングを行う時間は、例えば０．１〜２４時間であるが、これに限定されない。この後、バルーンカテーテル１０に付着した水や有機溶媒を乾燥させて、アニーリング工程が完了する。なお、アニーリング工程の際に、乾燥工程と同様に、温度調節機構８０によって調節流体をバルーン３０内へ供給してもよい。

以上のように、本実施形態に係るバルーンコーティング方法は、バルーン３０の表面にコーティング組成物を塗布する塗布工程と、バルーン３０の内部に温度条件を調節するための流体を適用しつつコーティング組成物を乾燥させる乾燥工程と、を有するため、コーティング層３２を構成する材料の状態（例えば、結晶、非晶質等）をより自在に調節することが可能となる。

また、乾燥工程において、バルーン３０の内部への雰囲気温度と異なる温度の流体の供給するため、バルーン３０を乾燥させるための温度条件を、容易かつ効果的に調節できる。

また、コーティング層３２を水と有機溶媒を混合した溶液の蒸気によりアニーリングするアニーリング工程を設けることで、コーティング層３２に含まれる材料の結晶化を効果的に促進させることができる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、調節流体の温度は、雰囲気温度と同じであってもよい。調節流体の温度が雰囲気温度と同じであっても、調節流体が流れることで熱伝達の程度が変化し、コーティング組成物の温度条件を容易かつ効果的に調節可能である。

また、上述した実施形態では、調節流体に流速を与えてバルーン３０内で流通させているが、例えば、バルーン３０内に雰囲気温度と異なる温度の調節流体を封入した後、第１開口部４１を密閉するなどして、調節流体を流通させないようにしてもよい。このようにしても、バルーン３０内に封入された調節流体により、コーティング組成物の温度条件を調節することができる。なお、バルーン３０内に雰囲気温度と異なる温度の調節流体を封入する場合には、上述した温度調節機構８０の供給管８１は不要である。調節流体の封入は、乾燥時間の間に複数回行われてもよい。また、バルーンカテーテルが、バルーン内へ通じるルーメンを複数備えていれば、１つのルーメンから調節流体を流入させ、他のルーメンから調整流体を排出させることができる。

また、乾燥工程の間、回転機構６０によりバルーンカテーテル１０を回転させてもよい。この場合、供給管８１がバルーンカテーテル１０とともに回転できるようにするために、供給管８１の途中に、回転管継手を設けてもよい。乾燥工程においてバルーン３０を回転させるようにすれば、コーティング層３２の厚さの分布をより均一とし、結晶または非晶質を均一に形成することができる。

また、乾燥工程において、バルーン３０の内部に調節流体を適用することで温度条件を調節することに加えて、バルーン３０の外表面の雰囲気の条件を調節することもできる。例えば、バルーン３０の外表面に向かって空気を吹き付けるファンが設けられてもよく、または、ヒーター等の加熱手段が設けられてもよい。これにより、加熱条件をより細かく設定可能となり、薬剤の状態をより自在に設定可能となる。また、乾燥工程において、バルーン３０を真空乾燥機内に配置し、圧力を下げた状態でコーティング組成物を乾燥させてもよい。

また、本実施形態では、回転機構６０に設置した状態のままコーティング組成物を乾燥させているが、回転機構６０から取り外した後に、コーティング組成物を乾燥させてもよい。また、コーティング組成物をある程度乾燥させた後、バルーンカテーテル１０を回転機構６０から取り外し取り外して、別の乾燥庫に入れて乾燥を完結させることも可能である。

また、バルーン３０にコーティング組成物を塗布する方法は、上述のようにバルーン３０を回転させながら塗布する方法に限定されない。例えば、バルーン３０の外周囲を覆ってバルーン３０に対してコーティング組成物を全周的に吐出する環状の押出装置を設け、バルーン３０を回転させることなしに、バルーンカテーテル１０の軸方向へ押出装置を相対的に移動させつつ、コーティング組成物を押し出しながら塗布してもよい。また、コーティング組成物を霧化させてスプレーしてもよく、ブラシによって塗るように塗布してもよい。また、コーティング組成物が収容された容器内へバルーン３０を浸漬（ディッピング）させてから引き上げることで、バルーン３０にコーティング組成物を塗布してもよい。また、コーティング組成物が外周面に塗布されたローラをバルーン３０の表面に押し付けつつ回転させることで、バルーン３０にコーティング組成物を塗布してもよい。また、手動でピペットやシリンジを用いてバルーン３０にコーティング組成物を塗布してもよい。

また、本実施形態に係るバルーンコーティング方法は、薬剤を含むコーティング層３２を形成するために用いられているが、例えば、薬剤の溶出を調節するために薬剤の層を覆うように形成される、薬剤を含まないポリマー等からなるトップコートを形成するために用いられてもよい。

薬剤であるパクリタキセルを、溶媒であるテトラヒドロフランに溶解させて、パクリタキセルがテトラヒドロフランに対して２０質量％のコーティング組成物を得た。バルーンの先端側のガイドワイヤールーメンを芯材で塞ぎ、コーティング組成物にバルーンを浸漬させた後に引き上げ、バルーンの外表面にコーティング組成物を被覆させた。

次に、外径が０．０７ｍｍ、内径が０．０３ｍｍの供給管をバルーンカテーテルの第１開口部から拡張ルーメン内に挿通してバルーンの内部まで到達させ、１００℃に加熱した調節流体としての空気を、２０ｍｌ／秒で１時間流通させた。なお、供給管が挿通される拡張ルーメンの隙間（外管と内管の間の隙間）は、約０．１ｍｍであった。乾燥時間が経過した後、供給管による調節流体の供給を停止させ、供給管を拡張ルーメンから引き抜いた。

次に、コンテナの内部にラックを設け、ラックにバルーンカテーテルを設置した後、コンテナの内部をエタノール蒸気で満たして密封し、アニーリングを行った。１６時間経過後、コンテナを開放した。この後、バルーンカテーテルを真空乾燥機内に配置し、温度を室温、圧力を２００ｍｂａｒ（ａｂｓ）以下として２０分間でエタノールを乾燥させた。

この後、コーティング層の構造を、電界放射型走査電子顕微鏡を用いて観察した。これにより、直径０．１〜１μｍのパクリタキセルの結晶が得られていることが確認された。

１０バルーンカテーテル、
３０バルーン、
３２コーティング層、
５０コーティング装置。
８０温度調節機構、
８１供給管、
８２調節流体用容器、
８３加熱部、
８４流体供給ポンプ、
９０塗布機構。

Claims

バルーンの表面にコーティング層を形成するバルーンコーティング方法であって、
前記バルーンの表面に溶媒を含むコーティング組成物を塗布する塗布工程と、
前記バルーンの内部に前記コーティング組成物の温度条件を調節するための流体を適用しつつ前記コーティング組成物を乾燥させる乾燥工程と、を有し、
前記乾燥工程において、雰囲気温度と異なる温度の前記流体を前記バルーンの内部へ供給して封入、または、雰囲気温度と異なる温度または同じ温度の前記流体の前記バルーンの内部への流通を行うバルーンコーティング方法。
前記コーティング組成物は、水不溶性薬剤を含む請求項１に記載のバルーンコーティング方法。
前記コーティング層を有機溶媒の蒸気によりアニーリングするアニーリング工程を有する請求項１または２に記載のバルーンコーティング方法。
前記乾燥工程において、前記バルーンを回転させる請求項１〜３のいずれか１つに記載のバルーンコーティング方法。