JP2015008845A - バルーンコーティング方法 - Google Patents

Abstract

【課題】コーティング層を所望の厚さで均質に形成でき、かつ薬剤の形態型などをバルーンの部位に応じて自在に調節しつつコーティング可能なバルーンコーティング方法を提供する。
【解決手段】バルーンカテーテル１０のバルーン３０の外表面にコーティング層３２を形成するバルーンコーティング方法であって、水不溶性薬剤を溶解させた揮発性溶媒を含むコーティング液Ｒに前記バルーン３０の少なくとも一部を浸漬させる浸漬工程と、前記バルーン３０を振動させる加振工程と、を有している。
【選択図】図１

Description

本発明は、バルーンの外表面に薬剤を含むコーティング層を形成するバルーンコーティング方法に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えており、収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、内皮細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーンが用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を瞬時に放出して薬剤を生体組織へ移行させることができ、これにより、再狭窄を抑制することができる。

バルーンに薬剤をコーティングする方法として、種々の方法が提案されている。例えば特許文献１には、バルーンカテーテルのバルーンを、薬剤を含む溶液に浸漬させた後に引き上げて溶媒を揮発させることで、薬剤を含むコーティング層をバルーンの外表面に形成する方法が記載されている。

また、特許文献２には、回転可能な球体を備えるコーティング装置を用いて、薬剤を含む溶液を球体に供給しつつ球体をバルーンの外表面に接触させて回転させることで、バルーンの外表面に溶液を塗布し、溶媒を揮発させて薬剤を含むコーティング層を形成する方法が記載されている。

国際公開第１９９９／００８７２９号 米国特許出願公開第２０１０／０１７９４７５号明細書

バルーンの外表面にコーティングされる薬剤は、溶媒を揮発させる際の時間の長短や温度条件等によって、結晶型、非結晶質（アモルファス）型、およびそれらの混合型などの異なる形態型となり得る。結晶および非晶質は、必ずしもどちらが望ましいというものではなく、目的に応じて選択できることが望まれる。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、コーティング層を所望の厚さで均質に形成でき、かつ薬剤の形態型などをバルーンの部位に応じて自在に調節しつつコーティング可能なバルーンコーティング方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係るバルーンコーティング方法は、バルーンカテーテルのバルーンの外表面にコーティング層を形成するバルーンコーティング方法であって、水不溶性薬剤を溶解させた揮発性溶媒を含むコーティング液に前記バルーンの少なくとも一部を浸漬させる浸漬工程と、前記バルーンを振動させる加振工程と、を有する。

上記のように構成したバルーンコーティング方法は、バルーンを振動させる加振工程を有するため、バルーンにコーティング液を均一に付着させて、コーティング層の厚さのバラツキを抑制して所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、バルーンの外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液内の薬剤と接触する回数を振動によって増加させることができ、薬剤の形態型や大きさなどを、バルーンの部位に応じて自在に調節することが可能となる。

前記加振工程において、前記コーティング液の界面から前記バルーンの少なくとも一部を引き上げつつ前記バルーンを振動させるようにすれば、バルーンを振動させつつ揮発性溶媒を揮発させることができ、雰囲気中の気体に対する揮発性溶媒の接触を促すことで揮発速度を調節することが可能となり、薬剤の形態型および大きさを自在に調節できるとともに、製造時間を短縮できる。

前記加振工程において、前記コーティング液の界面から前記バルーンの少なくとも一部を引き上げた後に再び浸漬させるように前記バルーンを往復運動させるようにすれば、バルーンの引き上げ毎に、引き上げられた部位に付着したコーティング液の揮発性溶媒が揮発して徐々にコーティング層が形成され、コーティング層の厚さを高精度に制御できる。

前記加振工程において、前記コーティング液を介して前記バルーンを振動させるようにすれば、バルーンカテーテルに直接的に加振機構を取り付けることなしに、容易な構成でバルーンを振動させることができる。

第１実施形態に係るバルーンコーティング方法を行うための装置を示す概略図である。 バルーンカテーテルを示す断面図である。 バルーンをコーティング液に浸漬させた際の状態を示す断面図である。 バルーンの一部をコーティング液から引き上げた際の状態を示す断面図である。 バルーンを再びコーティング液に浸漬させた際の状態を示す断面図である。 バルーンの一部を再びコーティング液から引き上げた際の状態を示す断面図である。 第２実施形態に係るバルーンコーティング方法を行うための装置を示す概略図である。 バルーンの一部をコーティング液に浸漬させた際の状態を示す断面図である。 第３実施形態に係るバルーンコーティング方法を行うための装置を示す概略図である。 バルーンをコーティング液に浸漬させる前の状態を示す断面図である。 バルーンをコーティング液に浸漬させた際の状態を示す断面図である。 バルーンの一部をコーティング液から引き上げた際の状態を示す断面図である。 管状部材の変形例を示す断面図である。 管状部材の他の変形例を示す断面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

＜第１実施形態＞
第１の実施形態に係るバルーンコーティング方法は、バルーン３０の外表面に薬剤を含むコーティング層を形成するものであり、図１に示すコーティング装置５０により実施される。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。

まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、図２に示すように、長尺なカテーテル本体部２０と、カテーテル本体部２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に被覆されるコーティング層３２と、カテーテル本体部２０の基端に固着されたハブ４０とを有している。

カテーテル本体部２０は、先端および基端が開口した管状体である外管２１と、外管２１の内部に配置される内管２２とを備えている。外管２１および内管２２の間には、バルーン３０を拡張するための拡張用流体が流通する拡張ルーメン２３が形成されており、内管２２の内側には、ガイドワイヤーが挿通されるガイドワイヤールーメン２４が形成されている。

バルーン３０は、先端側が内管２２に接着され、基端側が外管２１に接着されており、バルーン３０の内部が、拡張ルーメン２３に連通している。

ハブ４０は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する第１開口部４１と、ガイドワイヤールーメン２４を挿通させる第２開口部４２とを備えている。第２開口部４２には、血液の流出を抑制する止血弁４３が設けられている。

バルーン３０は、ある程度の可撓性を有する材料により形成されることが好ましく、そのような材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。なお、バルーンカテーテルの構成は、拡張可能なバルーンを備えていれば、上記の構成に限定されない。

コーティング層３２は、バルーン３０を、薬剤、添加剤、および揮発性溶媒を含むコーティング液Ｒに浸漬（ディッピング）させ、揮発性溶媒を揮発させることで形成される。

薬剤は、生体へ作用する物質であり、薬剤の血中への溶出を抑制するという観点から、不水溶性薬剤が好ましい。

不水溶性薬剤は、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は、脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻酔剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤としては、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスは、それぞれ、同様の薬効を有する限り、それらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルとは類似体の関係にあり、ラパマイシンとエベロリムスとは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

本実施形態におけるコーティング液Ｒは、上記水不溶性薬剤を、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で、より好ましくは２０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、さらに好ましくは３０〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、含有する。

添加剤は、特に制限されないが、薬剤と固体分散体を形成するポリマー（重合体）及び／又は高分子または低分子の化合物を適用でき、例えば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−α−オレフィン共重合体、アクリルポリマーおよび共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリビニル・メチル・エーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−メチル・メタクリル酸塩共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、ナイロン１２およびそのブロック共重合体、ポリカプロラクトン、ポリオキシメチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン・トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオニルセルロース、セルロース・エーテル、カルボキシメチルセルロース、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキシド、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシド共重合体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン・グリコール、グリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、有機酸、有機酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。なお、添加剤は、必ずしも設けられなくてもよい。

添加剤は、薬剤に対して少量であることが好ましく、マトリクスを形成しないことが好ましい。また、添加剤は、ミセル、リポソーム、造影剤、乳化剤、界面活性剤を含まないことが好ましいが、含まれてもよい。また、添加剤は、ポリマーを含まず低分子の化合物のみを含むことが好ましい。

揮発性溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン等の揮発性有機溶媒を少なくとも１種類を含むことが好ましい。また、揮発性有機溶媒に水等が混合されてもよい。

次に、バルーン３０の外表面にコーティング層３２を形成するためのコーティング装置５０について説明する。コーティング装置５０は、図１に示すように、バルーンカテーテル１０を保持してバルーンカテーテル１０の軸心Ｘを中心として回転させる回転機構６０と、バルーンカテーテル１０を軸心Ｘに沿う方向へ移動させる移動機構７０と、コーティング液Ｒを収容する容器８０と、バルーン３０へ振動を加える加振機構９０と、コーティング装置５０を制御する制御機構１００と、を有する。

回転機構６０は、バルーン３０を回転可能に保持しつつ、内蔵されるモーター等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤールーメン２４の先端側の開口部を覆うようにキャップ６１が被せられ、コーティング液Ｒのガイドワイヤールーメン２４内への流入が防止されている。ガイドワイヤールーメン２４内には、バルーンカテーテル１０を直線形状に保持するために芯線６２（図２を参照）が挿入される。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３を塞ぐようにハブ４０の第１開口部４１にキャップ６３が被せられ、バルーン３０を拡張させた際に拡張用流体を密封することができる。

移動機構７０は、内蔵されるモーター等の駆動源によって直線的に移動可能な移動台７１を備え、この移動台７１に、回転機構６０が設置されている。移動台７１を移動させることで、回転機構６０に保持されたバルーンカテーテル１０を、バルーンカテーテル１０の軸心Ｘに沿う両方向へ移動させることができる。バルーンカテーテル１０の軸心Ｘの方向は、本実施形態では鉛直方向と一致する。したがって、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を下方に向けて設置した状態で、バルーンカテーテル１０を下方へ移動させることで、容器８０に収容されているコーティング液Ｒにバルーン３０を浸漬させることができ、バルーンカテーテル１０を上方へ移動させることで、コーティング液Ｒからバルーン３０を引き上げることができる。なお、本実施形態では、バルーンカテーテル１０の軸心Ｘの方向が鉛直方向と一致するが、鉛直方向に対して傾いてもよい。

加振機構９０は、コーティング液Ｒおよびバルーン３０を加振させる機構であり、コーティング液Ｒと接するように容器８０内に取り付けられる。加振機構９０は、交流電圧を印加することで振動する圧電素子を備えている。加振周波数は、特に限定されないが、例えば１５ｋＨｚ〜１０００ｋＨｚである。なお、加振周波数は、１５ｋＨｚ未満であってもよく、１０００ｋＨｚを超えてもよい。また、加振方向は、特に限定されない。

なお、加振機構９０は、バルーン３０を加振できるのであれば、取り付ける位置は特に限定されず、例えばバルーン３０に直接取り付けたり、容器８０に触れないようにコーティング液Ｒに浸漬させたり、またはコーティング液Ｒに接触しないように容器８０に取り付けてもよい。

制御機構１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構６０、移動機構７０、および加振機構９０を、統括的に制御する。

次に、バルーン３０の外表面に薬剤を含むコーティング層３２を形成するバルーンコーティング方法を説明する。

まず、容器８０内に、コーティング液Ｒを収容する。次に、バルーンカテーテル１０の第１開口部４１から拡張用の流体をバルーン３０内に供給し、バルーン３０を拡張させた状態で第１開口部４１にキャップ６３を被せて密封し、バルーン３０を拡張させた状態で維持する。また、ガイドワイヤールーメン２４に芯線６２を挿入してバルーンカテーテル１０を直線形状に維持しつつ、ガイドワイヤールーメン２４の先端側の開口部を覆うようにキャップ６１を被せる。この後、バルーンカテーテル１０を回転機構６０に設置し、バルーン３０をコーティング液Ｒの上方に位置させる。

次に、回転機構６０を作動させて軸心Ｘを中心にバルーン３０を回転させる（回転工程）とともに、加振機構９０を作動させてコーティング液Ｒを振動させる（加振工程）。そして、移動機構７０を作動させてバルーンカテーテル１０を下降させる。これにより、図３に示すように、バルーン３０がコーティング液Ｒに浸漬される（浸漬工程）。バルーン３０がコーティング液Ｒに浸漬されると、コーティング液Ｒを介してバルーン３０が加振される。そして、バルーン３０の回転および振動を維持しつつ、図４に示すように、移動機構７０によってバルーン３０の上方の一部をコーティング液Ｒの界面Ｓから所定長さＬ１だけ引き上げて移動を停止させる。これにより、バルーン３０の引き上げられた範囲の外表面にコーティング液Ｒが付着する。引き上げ速度は、特に限定されないが、例えば、０．１ｍｍ／秒〜１０ｍｍ／秒である。

この後、バルーン３０の引き上げられた範囲に付着したコーティング液Ｒに含まれる揮発性溶媒が揮発し、バルーン３０が薬剤および添加物によって被覆される。揮発させる時間は、溶媒により適宜設定されるが、例えば、数秒〜十数秒程度である。なお、揮発性溶媒が完全に揮発するまでバルーン３０を引き上げた状態を維持してもよいが、揮発させる時間を短くし、揮発性溶媒が完全に揮発する前に再び浸漬させてもよい。

ところで、バルーン３０をコーティング液Ｒの界面Ｓから引き上げた際にバルーン３０に付着するコーティング液Ｒの膜厚は、コーティング液Ｒの密度、表面張力、粘度、重力および引き上げ速度が相互に作用して決定される。そして、バルーン３０の引き上げ速度を速くすると、バルーン３０に付着されるコーティング液Ｒの膜厚を増加させることができ、引き上げ速度を遅くすると、バルーン３０に付着される溶液Ｒの膜厚を減少させることができる。したがって、引き上げ速度をバルーン３０の部位に応じて調節することで、最終的に形成されるコーティング層３２の厚さを部位に応じて任意に変更することができる。バルーン３０に付着するコーティング液Ｒの膜厚が厚いと、揮発に要する時間を長くすることができ、薄いと、揮発に要する時間を短くすることができる。

バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、結晶型、非結晶質（アモルファス）型、およびそれらの混合型などの異なる形態型となり得る。また、薬剤が結晶型である場合、結晶構造が異なる種々の形態型が存在する。さらに、結晶や非晶質は、コーティング層３２において規則性を有するように配置される場合もあるが、不規則に配置される場合もある。そして、このような薬剤の形態型は、揮発性溶媒を揮発させる時間の長短や雰囲気温度により影響を受ける。したがって、揮発させる時間を適宜設定することで、コーティング層３２に含まれる薬剤の形態型をより自在に調節することが可能となる。

薬剤および添加物をバルーン３０に被覆させた後には、再び移動機構７０を作動させてバルーンカテーテル１０を下降させ、図５に示すように、バルーン３０をコーティング液Ｒに浸漬される。このとき、バルーン３０の全体を浸漬させるのではなしに、バルーン３０の上方（基端側）の一部がコーティング液Ｒの界面Ｓよりも上に位置するように浸漬される。すなわち、バルーン３０の浸漬される範囲が、先に浸漬させた際よりもバルーン３０の先端側へ移動する。なお、バルーン３０の全体をコーティング液Ｒに浸漬されてもよい。

移動機構７０によるバルーンカテーテル１０の下降を所定の位置で停止させた後、図６に示すように、移動機構７０によってバルーン３０の上方の一部をコーティング液Ｒの界面Ｓから引き上げて移動を停止させる。この際のバルーン３０の引き上げられる範囲の長さＬ２は、先に引き上げた際の長さＬ１よりも長い。すなわち、バルーン３０の引き上げられる範囲が、先に引き上げた際よりも先端側へ移動する。バルーン３０の引き上げられた範囲の外表面には、コーティング液Ｒが付着し、付着したコーティング液Ｒに含まれる揮発性溶媒が揮発して、薬剤および添加物がバルーン３０を被覆する。

そして、再びバルーン３０の下降（浸漬）および上昇（引き上げ）を、バルーン３０の浸漬される範囲および引き上げられる範囲を徐々に下方（先端側）へ移動させつつ繰り返し実施し、バルーン３０の基端側から先端側へ向かって薬剤および添加物を徐々に被覆させる（往復運動工程）。バルーン３０の浸漬および引き上げを所定の回数繰り返し、バルーン３０の全体が薬剤および添加物によって被覆されてコーティング層３２が形成される。コーティング層３２の厚さを部分的に変更したい場合には、その部位を被覆する際の、往復運動の繰り返し回数や引き上げ速度を適宜変更することで、自在に調節できる。コーティング層３２が形成されると、バルーンカテーテル１０の全体を容器８０から引き上げ、回転機構６０、移動機構７０および加振機構９０を停止させ、コーティング装置５０からバルーンカテーテル１０を取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。

以上のように、第１実施形態に係るバルーンコーティング方法は、水不溶性薬剤を溶解させた揮発性溶媒を含むコーティング液Ｒにバルーン３０の少なくとも一部を浸漬させる浸漬工程と、バルーン３０の少なくとも一部を浸漬させた状態でバルーン３０を往復運動させつつ、往復運動の範囲を徐々に変化させる往復運動工程と、を有するため、コーティング層３２の厚さを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。

また、揮発性溶媒を揮発させる時間の長短が、薬剤の形態型に影響を与えるため、揮発させる時間を調節することで、コーティング層３２に含まれる薬剤の形態型を自在に調節することができる。

また、コーティング液Ｒの粘度が高いと、バルーン３０に付着するコーティング液Ｒの膜厚が不均一となりやすいため、膜厚が均一となる程度に粘度を低く設定し、バルーン３０を往復運動させて浸漬および引き上げを複数回繰り返し行うことで、被覆させる厚さを徐々に増加させて、コーティング層３２の厚さを高精度に制御できる。

また、往復運動工程において、バルーン３０を一方向（本実施形態では、鉛直方向）へ往復運動させるため、単純な運動であることから、コーティング層３２の厚さや析出される薬剤の形態型などの調節が容易となる。

また、往復運動工程において、コーティング液Ｒの界面Ｓからバルーン３０を部分的に引き上げるとともに再び浸漬させるように往復運動させるため、バルーン３０の引き上げ毎に、引き上げられた部位に付着したコーティング液Ｒの揮発性溶媒が揮発して徐々にコーティング層３２が形成され、コーティング層３２の厚さを高精度に制御できる。

また、往復運動工程において、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心Ｘに沿って往復運動させるため、コーティング液Ｒがバルーン３０の外表面に均一に接触し、周方向へ均一なコーティング層３２を形成できる。

また、往復運動工程において、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心Ｘを中心として回転させるため、コーティング層３２の厚さのバラツキを抑制して、所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成できる。また、バルーン３０の外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を回転によって増加させることができるため、薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。

また、往復運動工程において、バルーン３０を振動させているため、引き上げられるバルーン３０にコーティング液Ｒが均一に付着して、形成されるコーティング層３２の厚さのバラツキを抑制して、所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、バルーン３０の外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を振動によって増加させることができ、コーティング層３２に含まれる薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。また、バルーン３０を振動させつつ揮発性溶媒を揮発させるため、雰囲気中の気体（例えば、空気）に対する揮発性溶媒の接触を促す（気体の出入りを促す）ことで揮発速度を調節することが可能となり、薬剤の形態型および大きさを自在に調節できるとともに、製造時間を短縮できる。また、バルーン３０を振動せることで、バルーン３０に付着した揮発性溶媒を霧化させて揮発を促すこともできる。なお、溶媒を霧化させるための周波数は、溶媒の材料に依存するため、揮発させる際の加振周波数を、揮発性溶媒の種類によって適宜設定することが好ましい。

また、加振工程において、コーティング液Ｒを介してバルーン３０を振動させているため、回転するバルーンカテーテル１０に加振機構９０を取り付けることなしに、容易な構成でバルーン３０を振動させることができる。

なお、バルーン３０の回転方向を途中で変更したり、回転を一定時間停止してもよい。また、バルーン３０を回転させなくてもよい。

また、バルーン３０の加振において、途中で加振周波数や加振強度（振幅）を変更したり、一定時間加振を停止してもよい。また、バルーン３０を振動させなくてもよい。

また、バルーン３０を移動させるのではなしに、ポンプ等を用いて、図１で示されるコーティング液Ｒの液量Ｈを変化させて深さを変化させることで、引き上げ位置、引き上げ速度および引き上げ方向（上方向または下方向）を制御することもできる。

また、バルーン３０の往復移動は、バルーン３０の軸心Ｘに沿って行われるが、軸心Ｘの方向に沿っていなくてもよい。また、バルーン３０の軸心Ｘの方向は、鉛直方向と一致しているが、鉛直方向に対して傾斜してもよい。

また、本実施形態では、バルーン３０の基端側からコーティングを始めているが、コーティングはどこから始めてもよく、例えばバルーン３０先端側からコーティングしてもよく、または、バルーン３０の中央から両端へ向かってコーティングしてもよい。

また、バルーン３０を、コーティング液Ｒ内で界面Ｓに沿う方向（例えば、水平方向）へ往復運動させてもよい。このような構成とするために、コーティング装置５０の移動機構は、一方向（鉛直方向）のみならず、鉛直方向と交差する方向へもバルーンカテーテル１０を移動させることが可能な構成を備えることができる。移動機構は、例えば、複数のスライド機構を組み合わせた多次元移動機構である。これにより、バルーン３０を鉛直方向へ往復移動させるのみならず、コーティング液Ｒ内で界面Ｓと平行な方向へ移動（例えば、往復移動）させることが可能となり、バルーン３０の外表面に析出された薬剤の結晶がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を増加させることができ、析出される薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。なお、バルーン３０をコーティング液Ｒ内で界面Ｓに沿う方向へ往復移動させるのであれば、必ずしもバルーン３０を鉛直方向へ往復運動させなくてもよい。

＜第２実施形態＞
第２の実施形態に係るバルーンコーティング方法は、バルーン３０を略水平な状態で保持し、バルーン３０の一部をコーティング液Ｒに浸漬させてバルーン３０を回転させることで、バルーン３０の全体をコーティングする方法である。なお、バルーンカテーテル１０およびコーティング液Ｒは、第１実施形態と同様であるため、説明を省略する。

第２の実施形態におけるコーティング装置１１０は、図７に示すように、バルーンカテーテル１０を保持してバルーンカテーテル１０の軸心Ｘを中心として回転させる回転機構６０と、コーティング液Ｒを収容する容器１２０と、バルーン３０へ振動を加える加振機構９０と、コーティング装置１１０を制御する制御機構１３０と、を有する。

なお、回転機構６０および加振機構９０の構成は、第１実施形態と同様であるため、同様の符号を付し、説明を省略する。

制御機構１３０は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構６０および加振機構９０を、統括的に制御する。

次に、バルーン３０の外表面に薬剤を含むコーティング層３２を形成するバルーンコーティング方法を説明する。

まず、容器１２０内に、コーティング液Ｒを収容する。次に、第１開口部４１から拡張用の流体をバルーン３０内に供給し、バルーン３０を拡張させた状態で第１開口部４１にキャップ６３を被せて密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。また、ガイドワイヤールーメン２４に芯線６２を挿入してバルーンカテーテル１０を直線形状に維持しつつ、ガイドワイヤールーメン２４の先端側の開口部を覆うようにキャップ６１を被せる。次に、バルーンカテーテル１０を回転機構６０に設置し、バルーン３０の一部をコーティング液Ｒに浸漬させた状態とする。このとき、図８に示すように、バルーン３０は、軸心Ｘが略水平な状態で維持されて界面Ｓと略平行となって、下側の部位がコーティング液Ｒに浸漬され、上側となる部位がコーティング液Ｒの界面Ｓよりも外側に位置することになる。

次に、回転機構６０を作動させて軸心Ｘを中心にバルーン３０を回転させる（回転工程）とともに、加振機構９０を作動させてコーティング液Ｒを振動させる（加振工程）。これにより、バルーン３０の外表面は、浸漬されていた部位が周方向へ移動してコーティング液Ｒの界面Ｓから引き上げられるとともに、浸漬されていなかった部位がコーティング液Ｒに浸漬されることになる。バルーン３０の引き上げられた範囲の外表面には、コーティング液Ｒが付着し、付着したコーティング液Ｒに含まれる揮発性溶媒が揮発することで、バルーン３０が薬剤および添加物がよって被覆される。そして、バルーン３０の回転を継続することで、バルーン３０の外表面の浸漬と引き上げが連続的に繰り返され、バルーン３０の外表面が薬剤および添加物がよって徐々に被覆される。

ところで、バルーン３０をコーティング液Ｒの界面Ｓから引き上げた際にバルーン３０に付着するコーティング液Ｒの膜厚は、コーティング液Ｒの密度、表面張力、粘度、重力および引き上げ速度が相互に作用して決定される。そして、バルーン３０の回転速度（引き上げ速度）を速くすると、バルーン３０に付着されるコーティング液Ｒの膜厚を増加させることができ、回転速度を遅くすると、バルーン３０に付着される溶液Ｒの膜厚を減少させることができる。したがって、回転速度をバルーン３０の部位に応じて調節することで、最終的に形成されるコーティング層３２の厚さを任意に変更することができる。バルーン３０に付着するコーティング液Ｒの膜厚が厚いと、揮発に要する時間を長くすることができ、薄いと、揮発に要する時間を短くすることができる。

また、揮発性溶媒を揮発させる時間の長短が、薬剤の形態型に影響を与える。そして、揮発させる時間は、回転速度に依存するため、回転速度を適宜設定することで、コーティング液Ｒに含まれる薬剤の形態型を調節することが可能となる。

バルーン３０の回転により浸漬および引き上げを所定の回数繰り返し、バルーン３０の全体に薬剤および添加物が被覆されてコーティング層３２が形成されると、回転機構６０および加振機構９０を停止させ、コーティング装置１１０からバルーンカテーテル１０を取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。

以上のように、第２実施形態に係るバルーンコーティング方法は、水不溶性薬剤を溶解させた揮発性溶媒を含むコーティング液Ｒにバルーン３０の少なくとも一部を浸漬させた状態で、バルーン３０を軸心Ｘを中心として回転させる回転工程を有するため、コーティング液Ｒをバルーン３０に均一に付着させて、コーティング層３２の厚さのバラツキを抑制して、所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、バルーン３０の外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を回転によって増加させることができるため、析出される薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。

また、回転工程において、バルーン３０の外表面の周方向の一部をコーティング液Ｒに浸漬させるとともにバルーン３０の外表面の周方向の他の部位をコーティング液Ｒの界面Ｓから露出させた状態で、バルーン３０を回転させて浸漬される部位をバルーン３０の周方向へ変化させつつ、コーティング液Ｒの界面Ｓから露出させた部位に付着したコーティング液Ｒの揮発性溶媒を揮発させるため、回転のみによってバルーン３０の浸漬および引き上げを連続的に行うことができ、コーティング層３２の厚さの分布を均一とすることができるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、回転速度によって揮発させる時間を調節できるため、回転速度を適宜設定することで、析出される薬剤の形態型や大きさなどを、自在に調節可能となる。

また、回転工程において、バルーン３０を振動させるため、コーティング液Ｒをバルーン３０に均一に付着させて、コーティング層３２の厚さのバラツキを抑制して、所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、バルーン３０の外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を増加させることができ、析出される薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。また、バルーン３０を振動させつつ揮発性溶媒を揮発させるため、雰囲気中の気体（例えば、空気）に対する揮発性溶媒の接触を促すことで揮発速度を調節することが可能となり、薬剤の形態型を自在に調節できるとともに、製造時間を短縮できる。また、バルーン３０を振動させることで、バルーン３０に付着した揮発性溶媒を霧化させて揮発を促すこともできる。

なお、バルーン３０の軸心Ｘの方向は、水平方向と一致しているが、水平方向に対して傾斜してもよい。また、バルーン３０の回転方向を途中で変更したり、回転を一定時間停止してもよい。

また、バルーン３０の加振において、途中で加振周波数や加振強度（振幅）を変更したり、一定時間加振を停止してもよい。また、バルーン３０を振動させなくてもよい。

＜第３実施形態＞
第３の実施形態に係るバルーンコーティング方法は、コーティング液Ｒを収容する容器内８０に、バルーン３０の周囲を囲む管状部材１６０を設け、この管状部材１６０を用いてバルーン３０をコーティングする方法である。なお、バルーンカテーテル１０およびコーティング液Ｒは、第１実施形態と同様であるため、説明を省略する。

第３の実施形態におけるコーティング装置１５０は、図９，１０に示すように、第１実施形態におけるコーティング装置５０に加え、容器８０内のコーティング液Ｒの界面Ｓの近傍に、管状部材１６０を備えている。なお、コーティング装置１５０の管状部材１６０以外の構成は、第１実施形態と同様であるため、同様の符号を付し、説明を省略する。

管状部材１６０は、バルーンカテーテル１０の軸心Ｘと平行に貫通する収容孔１６１が形成されている。収容孔１６１は、コーティング液Ｒの界面Ｓよりも上方にて上端が開口するとともに、コーティング液Ｒの界面Ｓよりも下方にて下端が開口している。したがって、管状部材１６０にバルーン３０が収容されていない状態において、コーティング液Ｒは、収容孔１６１の下方の開口部（供給口）から収容孔１６１内に流入し、収容孔１６１内において界面Ｓを形成する。管状部材１６０は、固定具１６２によって容器８０に対して固定されている。収容孔１６１の内径は、拡張させた状態のバルーン３０が挿入された際に、バルーン３０との外表面との間で毛細管現象が生じる程度の内径で形成されている。したがって、収容孔１６１の内径は、拡張させた状態のバルーン３０の外径よりも、多少大きいことが好ましいが、バルーン３０は変形可能であるため、バルーン３０の外径と同程度、または多少小さくてもよい。なお、収容孔１６１は、下方にて内径が狭くなるようにテーパ状に形成されてもよい。下方にて内径が狭くなるようにテーパ状に形成されれば、収容孔１６１にバルーン３０を挿入しやすく、かつ引き抜きやすくなる。または、収容孔１６１は、上方にて内径が狭くなるようにテーパ状に形成されてもよい。

管状部材１６０の内部には、コーティング液Ｒをバルーン３０へ適用するための補助の役割を果たす適用部１６４が設けられる。適用部１６４は、コーティング液Ｒの界面Ｓよりも上方に設けられ、収容孔１６１の内壁面に３６０度にわたって全周的に設けられる。

適用部１６４は、柔軟でコーティング液Ｒを保持することができるものであり、例えば糸、糸により網状に構成されたメッシュ、繊維集合体（例えば、織布、不織布）、皮革（例えば、皮革を細長く加工したもの）、ブラシ、または多孔質体（例えば、スポンジ）等により構成される。

なお、適用部１６４は、コーティング液Ｒの界面Ｓよりも下方に設けられてもよく、または、コーティング液Ｒの界面Ｓの上下にわたって設けられてもよい。また、適用部１６４は、収容孔１６１の内壁面に全周的ではなしに周方向へ部分的に設けられてもよい。また、適用部１６４は、設けられなくてもよい。

次に、バルーン３０の外表面に薬剤を含むコーティング層３２を形成するバルーンコーティング方法を説明する。

まず、容器８０内にコーティング液Ｒを収容する。これにより、収容孔１６１の下方の開口部からコーティング液Ｒが収容孔１６１内に流入し、収容孔１６１内において界面Ｓを形成する。次に、第１開口部４１から拡張用の流体をバルーン３０内に供給し、バルーン３０を拡張させた状態で第１開口部４１にキャップ６３を被せて密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。また、ガイドワイヤールーメン２４に芯線６２を挿入してバルーンカテーテル１０を直線形状に維持しつつ、ガイドワイヤールーメン２４の先端側の開口部を覆うようにキャップ６１を被せる。この後、バルーンカテーテル１０を回転機構６０に設置し、バルーン３０を管状部材１６０の上方に位置させる。

次に、回転機構６０を作動させて軸心Ｘを中心にバルーン３０を回転させる（回転工程）とともに、加振機構９０を作動させてコーティング液Ｒを振動させる（加振工程）。そして、移動機構７０を作動させてバルーンカテーテル１０を下降させる。これにより、図１１に示すように、バルーン３０が管状部材１６０の収容孔１６１に収容され、コーティング液Ｒに浸漬される（浸漬工程）。バルーン３０が、容器８０内のコーティング液Ｒの界面Ｓよりも上方に一部が位置する状態となると、移動機構７０によるバルーンカテーテル１０の下降を停止させる。

バルーン３０が管状部材１６０の収容孔１６１に収容されると、毛細管現象により、バルーン３０と管状部材１６０の間の隙間を伝ってコーティング液Ｒが上昇し、容器８０内の界面Ｓよりも上方まで達する。これにより、バルーン３０と管状部材１６０の間の隙間に、コーティング液Ｒが供給される。

次に、バルーン３０の回転および振動を維持しつつ、図１２に示すように、移動機構７０によってバルーン３０を管状部材１６０から引き上げて、移動を停止させる。これにより、バルーン３０の引き上げられた範囲の外表面にコーティング液Ｒが付着する。また、柔軟な適用部１６４が収容孔１６１に設けられているため、適用部１６４が、コーティング液Ｒをバルーン３０へ適用するための補助の役割を果たし、望ましい量のコーティング液Ｒを、バルーン３０を傷付けることなしに塗布することができる。そして、付着したコーティング液Ｒに含まれる揮発性溶媒が揮発すると、バルーン３０が薬剤および添加物によって被覆される（揮発工程）。

薬剤および添加物をバルーン３０に被覆させた後には、再び移動機構７０を作動させてバルーンカテーテル１０を下降させ、バルーン３０を管状部材１６０の収容孔１６１に挿入し、コーティング液Ｒに浸漬される（浸漬工程）。そして、１回目の浸漬と同様にしてバルーン３０にコーティング液Ｒを付着させた後に移動機構７０により引き上げる（引き上げ工程）。これにより、コーティング液Ｒに含まれる揮発性溶媒が揮発し、バルーン３０が薬剤および添加物によって被覆される。浸漬および引き上げを繰り返し実施し、バルーン３０が望ましい量の薬剤および添加物によって被覆されてコーティング層３２が形成されると、バルーンカテーテル１０の全体を容器８０から引き上げた後、回転機構６０、移動機構７０および加振機構９０を停止させ、コーティング装置１５０からバルーンカテーテル１０を取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。なお、浸漬および引き上げを繰り返し行わずに、１回のみ実施してもよい。

また、第１実施形態に係るバルーンコーティング方法と同様に、バルーン３０を往復運動させながら、往復移動の範囲を徐々に変化させてもよい。

以上のように、第３実施形態に係るバルーンコーティング方法は、水不溶性薬剤を溶解させた揮発性溶媒を含むコーティング液Ｒを収容可能な管状部材１６０にバルーン３０を挿入し、バルーン３０の外表面と管状部材１６０の内壁面の間の隙間にコーティング液Ｒを供給する浸漬工程と、バルーン３０の外表面に付着したコーティング液Ｒの揮発性溶媒を揮発させる揮発工程と、を有するため、バルーン３０の外表面と管状部材１６０の内壁面の間の隙間に、毛細管現象によってコーティング液Ｒが満たされ、コーティング液Ｒが薄膜となって有機溶媒が揮発しやすくなる。これにより、揮発させる時間を調節することが可能となって、コーティング層３２に含まれる薬剤の形態型や大きさなどを自在に調節することができる。また、管状部材１６０の内部にバルーン３０を挿入することで、バルーン３０の位置を安定して固定でき、形成されるコーティング層３２の形状を安定させることができる。

また、揮発工程の前に、バルーン３０を軸心Ｘの方向へ移動させて管状部材１６０から少なくとも一部を引き抜く引き上げ工程を有するため、管状部材１６０の外で揮発性溶媒を迅速に揮発させることができ、薬剤の形態型や大きさなどを自在に調整できる。

また、引き上げ工程において、管状部材１６０からバルーン３０の少なくとも一部を引き上げた後に再び挿入するようにバルーン３０を往復運動させるため、コーティング層３２の厚さを徐々に増加させて、コーティング層３２の厚さを高精度に制御することができる。

また、浸漬工程、引き上げ工程および揮発工程において、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心Ｘを中心として回転させるため、コーティング層３２の厚さのバラツキを抑制して、所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、バルーン３０の外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を増加させることができ、析出される薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。

また、浸漬工程、引き上げ工程および揮発工程において、バルーン３０を振動させるため、引き上げられるバルーン３０にコーティング液Ｒが均一に付着して、コーティング層３２の厚さのバラツキを抑制して、所望の厚さでコーティングできるとともに、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、バルーン３０の外表面に薬剤が析出されている場合に、析出された薬剤がコーティング液Ｒ内の薬剤と接触する回数を増加させることができ、析出される薬剤の形態型や大きさなどを、バルーン３０の部位に応じて自在に調節することが可能となる。また、バルーン３０を振動させつつ揮発性溶媒を揮発させるため、雰囲気中の気体（例えば、空気）に対する揮発性溶媒の接触を促すことで揮発速度を調節することが可能となり、薬剤の形態型や大きさなどを自在に調節できるとともに、製造時間を短縮できる。また、バルーン３０を振動せることで、バルーン３０に付着した揮発性溶媒を霧化して揮発を促すこともできる。

また、管状部材１６０は、コーティング液Ｒを収容する容器８０内に配置されるとともに、容器８０内のコーティング液Ｒの界面Ｓよりも外側で開口してバルーン３０が挿入される収容孔１６１が形成され、収容孔１６１が、コーティング液Ｒが容器８０内から流入可能な供給口（収容孔１６１の下端開口部）と連通しているため、管状部材１６０の内部にコーティング液Ｒが容器８０から常に供給されて、管状部材１６０の内部のコーティング液Ｒを常に最適な量に維持することができる。

なお、バルーン３０の回転方向を途中で変更したり、回転を一定時間停止してもよい。また、バルーン３０を回転させなくてもよい。

また、バルーン３０の加振において、途中で加振周波数や加振強度（振幅）を変更したり、一定時間加振を停止してもよい。また、バルーン３０を振動させなくてもよい。

また、コーティング液Ｒの界面Ｓは、管状部材１６０の内部に位置しているが、コーティング液Ｒを管状部材１６０の内部へ供給できるのであれば、界面Ｓの位置は特に限定されず、例えば界面Ｓが管状部材１６０の上端や下端に位置してもよい。

また、管状部材は、上記の形態に限定されない。例えば、図１３に示す変形例のように、容器内からコーティング液Ｒを流入させる供給口１７１が、管状部材１７０の下端ではなしに、管状部材１７０の側面に形成されてもよい。また、図１４に示す他の変形例のように、上端のみが開口した管状部材１８０であってもよい。この場合、管状部材１８０およびコーティング液Ｒを収容する容器は設けられず、管状部材１８０の内部にのみコーティング液Ｒが収容される。このような形態とすることで、コーティング液Ｒを必要な量だけ正確に供給でき、バルーン３０に被覆されるコーティング層３２の厚さを、高精度に制御することができる。

また、バルーン３０を管状部材１６０，１７０，１８０から引き抜かずに、バルーン３０を管状部材１６０，１７０，１８０に挿入した状態で、揮発性溶媒を揮発させてもよい。このようにすれば、時間をかけてゆっくり揮発させることができ、コーティング層３２を構成する薬剤の形態型を自在に調節することが可能となる。特に、揮発させる時間を長くすることは、薬剤の形態型を結晶型とする際に有効である。なお、バルーン３０を管状部材１６０，１７０，１８０に挿入した状態で揮発性溶媒を揮発させる場合には、管状部材１６０，１７０，１８０の内壁面に、低摩擦材料（例えば、テフロン（登録商標））がコーティングされていることが好ましい。これにより、バルーン３０の外表面を被覆するコーティング層３２が管状部材１６０，１７０，１８０の内壁面に付着せず、コーティング層３２の厚さを高精度に制御することができる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、第１〜第３実施形態では、容器８０，１２０の内部で１つのバルーン３０のコーティングを行っているが、１つの容器８０，１２０の内部で、複数のバルーン３０のコーティングを同時に行ってもよい。

１０ バルーンカテーテル、
３０ バルーン、
３２ コーティング層、
５０，１１０，１５０ コーティング装置、
６０ 回転機構、
７０ 移動機構、
８０，１２０ 容器、
９０ 加振機構、
１６０，１７０，１８０ 管状部材、
１６１ 収容孔、
１６４ 適用部、
１７１ 供給口、
Ｒ コーティング液、
Ｓ 界面。

Claims (4)

1. バルーンカテーテルのバルーンの外表面にコーティング層を形成するバルーンコーティング方法であって、
   水不溶性薬剤を溶解させた揮発性溶媒を含むコーティング液に前記バルーンの少なくとも一部を浸漬させる浸漬工程と、
   前記バルーンを振動させる加振工程と、を有するバルーンコーティング方法。
2. 前記加振工程において、前記コーティング液の界面から前記バルーンの少なくとも一部を引き上げつつ前記バルーンを振動させる請求項１に記載のバルーンコーティング方法。
3. 前記加振工程において、前記コーティング液の界面から前記バルーンの少なくとも一部を引き上げた後に再び浸漬させるように前記バルーンを往復運動させる請求項１または２に記載のバルーンコーティング方法。
4. 前記加振工程において、前記コーティング液を介して前記バルーンを振動させる請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。

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