DE69133445T2

DE69133445T2 - Arzneistoffabgabesystem

Info

Publication number: DE69133445T2
Application number: DE69133445T
Authority: DE
Inventors: Roland Sahatjian
Original assignee: Boston Scientific Corp
Current assignee: Boston Scientific Corp
Priority date: 1990-12-28
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2011-12-28
Also published as: JP3372950B2; EP0920843B1; EP0920843A1; EP0565604B1; EP0565604A1; CA2098984A1; JPH06503984A; DE69131486D1; EP0565604A4; ES2137179T3; DE69133445D1; CA2098984C; WO1992011896A1; DK0565604T3; DE69131486T2

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Abgabe von Arzneistoffen an Wände von Körperlumen.
Hintergrund der Erfindung
Die systemische Verabreichung von Arzneistoffen behandelt den Organismus als Ganzes, selbst wenn die Krankheit lokalisiert werden kann, wie die Okklusion eines Ganges oder Gefäßes. Die Lokalisation eines Arzneistoffs wirft spezielle Probleme in den Fällen auf, die die Wände von Gängen und Gefäßen einbeziehen, weil diese Organe von Natur aus als Transportsysteme dienen.
Eine atherosklerotische Krankheit zum Beispiel verursacht lokalisierte Okklusion der Blutgefäße, die sich aus dem Aufbau von Plaques ergibt. Wenn die Ablagerungen in der Größe zunehmen, verringern sie den Durchmesser der Arterien und beeinträchtigen den Blutkreislauf. Angioplastie, welche die Einführung von Kathetern, wie Ballonkathetern, durch die verschlossene Region des Blutgefäßes einbezieht, um es zu erweitern, ist verwendet worden, um Atherosklerose zu behandeln.
Die Nachwirkung der Angioplastie ist in vielen Fällen wegen Restenose oder Verschluss des Gefäßes problematisch, was von Ursachen kommen kann, die mechanische Abschabung und die Proliferation von glatten Muskelzellen einschließen, die durch die Angioplastiebehandlung stimuliert werden. Restenose kann auch als Ergebnis von Gerinnselbildung im Anschluss an die Angioplastie wegen Verletzung der Gefäßwand auftreten, welche die natürliche Gerinnselbildungsreaktionen des Bluts auslöst.
EP-A-0357003 offenbart eine radial expandierbare Endoprothese oder einen radial expandierbaren Stent, welche/r eine Mehrzahl von benachbarten, allgemein umgebenden Abschnitten einschließen, die bezüglich zueinander im Wesentlichen axial angeordnet sind. Mindestens einer der allgemein umgebenden Abschnitte weist ein allgemein umgebend angeordnetes, expandierbares Segment auf, das dem Stent umgebende und radiale Expansionsfähigkeit verleiht. Der Stent kann aus verschiedenen Materialien hergestellt werden, und es ist auch möglich, diese Materialien mit nichtthrombogenen Mitteln, wie pyrolytischem Kohlenstoff, Heparin, Hydrogelen, Teflonmaterialien, Silikonen, Polyurethanen und der gleichen, zu beschichten. Der Stent kann auch behandelt werden, so dass Arzneistoffe daraus eluiert werden können.
EP-A-0364787 beschreibt eine Mehrzahl von expandierbaren und verformbaren intraluminalen Gefäßtransplantaten, welche innerhalb eines Blutgefäßes durch einen Angioplastieballon expandiert werden, der mit einem Katheter verbunden ist, um das Lumen des Blutgefäßes zu erweitern und zu expandieren. Die Transplantate können eine biologisch verträgliche Beschichtung aufweisen, die aus einem absorbierbaren Polymer hergestellt ist. Geeignete absorbierbare Polymere schließen Polyglykolide, Polylaktide und Copolymere davon ein. Derartige absorbierbare Polymere können auch verschiedene Arten von Arzneistoffen enthalten, wodurch der Arzneistoff, wenn die Beschichtung absorbiert oder aufgelöst ist, langsam in den Körperdurchgang freigesetzt wird, wo sich das Transplantat befindet.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer Ausführungsform weist die Erfindung eine Endoprothese zur Abgabe eines Arzneistoffs an Gewebe an einer gewünschten Position der Wand eines Körperlumens aus. Die Endoprothese kann an einem Katheter angebracht sein, der einen Ballon umfasst. Der Katheter ist zur Einführung in ein Körperlumen konstruiert und weist einen Katheterschaft und einen expandierbaren Teil auf, der am Katheterschaft angebracht ist. Der expandierbare Teil ist zu einem regulierten Druck expandierbar, um den Querschnitt des Körperlumens zu füllen und gegen die Wand des Körperlumens zu drücken. Mindestens ein Teil der Außenfläche des expandierbaren Teils wird durch eine Beschichtung eines gut haftenden quellbaren Hydrogelpolymers definiert. In das Hydrogelpolymer ist eine wässrige Lösung eines vorgewählten, an das Gewebe abzugebenden Arzneistoffs eingebracht. Das Hydrogelpolymer und der Arzneistoff sind ausgewählt, um eine schnelle Freisetzung einer gewünschten Dosis des Arzneistoffs aus der Hydrogelpolymerbeschichtung während des Drückens der Hydrogelpolymerbeschichtung gegen die Wand des Lumens zu ermöglichen, wenn der expandierbare Teil expandiert wird.
Verschiedene Ausführungsformen können eines oder mehrere der folgenden Merkmale einschließen. Der Katheter ist zur Einführung in ein Blutgefäß angepasst, und der expandierbare Teil ist ein aufblasbarer Dilatationsballon, der zum Aufblasen mit Drücken im Bereich zum Bewirken des Erweiterns eines verengten Blutgefäßes angepasst ist. Der Druck liegt im Bereich von 101 bis 2027 kPa (1 bis 20 Atmosphären). Das Hydrogelpolymer und der Arzneistoff sind zur Freisetzung von etwa 20% oder mehr des Arzneistoffs während des Aufblasens in den Druckbereich wirksam. Das Drücken ist zur Abgabe des Arzneistoffs über eine Dauer von etwa 10 Minuten oder weniger wirksam. Die Hydrogelpolymerbeschichtung weist im gequollenen, nicht gedrückten Zustand eine Dicke von etwa 10 bis 50 μm (Mikron) auf. Das Hydrogelpolymer ist ausgewählt aus Polycarbonsäuren, Cellulosepolymeren, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Maleinsäureanhydridpolymeren, Polyamiden, Polyvinylalkoholen und Polyethylenoxiden. Das Hydrogelpolymer ist Polyacrylsäure. Der Arzneistoff ist ein antithrombogener Arzneistoff, der ausgewählt ist aus Heparin, Pebac, Enoxaprin, Aspirin und Hirudin. Der Arzneistoff ist ein antiproliferativer Arzneistoff, der ausgewählt ist aus monoklonalen Antikörpern, die in der Lage sind, die Proliferation der glatten Muskelzellen zu blockieren, Heparin, Angiopeptin und Enoxaprin. Der expandierbare Teil ist auf das Anwenden von Wärme am Polymermaterial angepasst, um die Geschwindigkeit der Verabreichung zu regulieren. Der Katheter umfasst ferner ein Hüllenbauteil, das über den Ballon ausdehnbar ist, um die Freisetzung des Arzneistoffs in Körperflüssigkeiten während der Anordnung des Katheters zu hemmen. Der Ballonkatheter ist ein Perfusionskatheter mit einem expandierbaren Ballon. Der expandierbare Teil schließt einen Stent ein, der im Blutgefäß durch Expansion davon anbringbar ist. Der Arzneistoff ist im Hydrogelpolymer gebunden, um den Arzneistoff nach der Kompression des Hydrogelpolymers durch die Expansion über die Zeit langsam freizusetzen. Das Hydrogelpolymer ist eine Polyacrylsäure, die ein Ammoniumkation einschließt, und der Arzneistoff ist Heparin. Der Stent ist durch einen Ballon expandierbar. Der Katheter, wo der Stent und der Ballon beide die quellbare Hydrogelbeschichtung einschließen, bringt den Arzneistoff ein. Der expandierbare Teil wird durch Einführen einer wässrigen Lösung des Arzneistoffs in die Hydrogelpolymerbeschichtung hergestellt, der Katheter wird in das Körperlumen eingeführt, um den expandierbaren Teil am Punkt der gewünschten Arzneistoffverabreichung anzuordnen, und der expandierbare Teil wird expandiert, um die Abgabe des Arzneistoffs durch Drücken der Hydrogelpolymerbeschichtung gegen die Wand des Körperlumens zu ermöglichen. Der expandierbare Teil wird an einem Punkt der Okklusion im Blutgefäß angeordnet, und der expandierbare Teil wird mit einem Druck expandiert, der ausreicht, um gleichzeitig das Gefäß zu erweitern und den Arzneistoff durch Drücken der Hydrogelpolymerbeschichtung abzugeben.
Das Polymer ist ausgewählt aus Polycaprolacton, Polyorthoestern, Polymilchsäuren, Polyglykolsäuren und Albumin. Der Katheter, wo der expandierbare Teil auf das Anwenden von Wärme am Polymermaterial angepasst ist, um die Rate der Verabreichung zu regulieren. Der Katheter, wo das Polymer ein schmelzbares Polymer ist, und die Freisetzung des Polymers wird durch die Anwendung von Wärme unterstützt.
Allgemein ist ein Vorteil der Erfindung die Verabreichung von Arzneistoffen durch aktive Diffusion direkt in das Gewebe innerhalb des Körpers, das Behandlung erfordert. Der Arzneistoff wird vorzugsweise auf eine schnelle Art und Weise mit geringem Stress und niedriger Energie verabreicht, die das zu behandelnde Gewebe nicht weiter verletzt, und die Verabreichung ist über den behandelten Bereich selektiv und gleichmäßig verteilt, so dass der Arzneistoff durch Gewebe und Plaque aufgenommen werden kann, ohne z.B. durch Körperflüssigkeiten weggewaschen zu werden.
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Wir beschreiben zuerst kurz die Zeichnungen.
Zeichnungen
Die 1–1a sind vergrößerte Darstellungen eines Verfahrens zur Herstellung eines Arzneistoffabgabeballonkatheters.
1b ist eine vergrößerte Querschnittsdarstellung eines Arzneistoffabgabeballonkatheters, der durch ein Gefäß in Richtung einer zu behandelnden Okklusion geschoben wird.
1c ist eine vergrößerte Querschnittsdarstellung des Ballons in 1b, der nun vollständig aufgeblasen ist und sich an der Stelle der Okklusion befindet.
1d ist eine weitere vergrößerte, schematische Querschnittsdarstellung des Teils von 1c, die im Kreis 1e angezeigt ist, aber vor dem vollständigen Aufblasen genommen wurde.
1e, welche dem Teil von 1c entspricht, der im Kreis 1e angezeigt ist, ist eine vergrößerte, schematische Querschnittsdarstellung, wie in 1d, aber wobei der Ballon vollständig aufgeblasen ist, um den Arzneistoff, der auf dem Ballon aufgebracht ist, freizusetzen.
2 ist eine vergrößerte Querschnittsdarstellung einer anderen Ausführungsform des Arzneistoffabgabeballonkatheters, der eine Hülle zum Bedecken des Katheters einschließt, wenn er durch ein Gefäß in Richtung der zu behandelnden Okklusion geschoben wird.
2a ist eine vergrößerte Querschnittsdarstellung des Katheters von 2, wobei die Hülle zurückgezogen und der Ballon an der Stelle der Okklusion aufgeblasen ist.
3 ist eine vergrößerte, schematische Querschnittsdarstellung einer anderen Ausführungsform des Arzneistoffabgabeballonkatheters, bei welcher der Arzneistoff, der ursprünglich innerhalb eines Polymers gehalten wurde, das auf einen thermischen Ballon aufgebracht wurde, jetzt in das umgebende Gewebe eintritt.
3a ist eine weitere vergrößerte, schematische Abbildung der Ausführungsform von 3 und veranschaulicht das Eindringen des Arzneistoffs, der als Kreise gezeigt ist, in das umgebende Gewebe.
4 zeigt einen Ballonkatheter mit der mit dem Hydrogel und dem Arzneistoff beschichteten Endoprothese der Erfindung, die am Ballonabschnitt in der Region des Thrombus vor der Radialexpansion des Ballonabschnitts und der Endoprothese angebracht ist.
4a ist eine Vergrößerung von 4, die die mit dem Hydrogelpolymer und Arzneistoff beschichteten Endoprothese zeigt und
4b ist ein Querschnitt entlang der Linie b-b in 4a.
5 zeigt die Endoprothese, die durch Radialexpansion des Ballonabschnitts gegen die Gefäßwand drückt, wobei der Arzneistoff in den zusammengedrückten Thrombus diffundiert, bevor der Ballonkatheter entfernt wird.
6 zeigt die Endoprothese, die gegenüber dem Arzneistoff innerhalb des zusammengedrückten Thrombus nach dem Entfernen des Ballonkatheters angeordnet ist.
Allgemeine Beschreibung
Mit Bezug auf die 1–1e, umfasst eine Arzneistoffabgabeballonkathetervorrichtung 1 einen Katheterkörper 3 mit einem Ballon 4, der an seinem distalen Ende angebracht ist. Der Ballon 4 am Katheter 3 schließt eine quellbare Hydrogelpolymerbeschichtung 6 ein. Wie in den 1–1a gezeigt, wird ein Arzneistoff 8 in einer wässrigen Lösung in das Hydrogel absorbiert, wobei sich der Ballon im entleerten Zustand befindet, bevor er durch den Arzt in den Patienten eingeführt wird, z.B. kann der Hydrogel-beschichtete Ballon in ein kleines Röhrchen oder Fläschchen eingetaucht werden, das den Arzneistoff enthält. Der Arzneistoff kann auch in Form von Tröpfchen, wie von einem Augentropfer, aufgebracht werden, oder der Arzneistoff kann vor der Sterilisation in das Hydrogel ausgefällt werden und als fertige Vorrichtung verkauft werden. Das Einwirken der Lösung auf das Hydrogel veranlasst das Hydrogel zu quellen.
Wie in 1b gezeigt, wird die Vorrichtung 1 typischerweise in den Gang oder das Gefäß 2 mit einer zu behandelnden Region, wie eine Okklusion wegen der Ablagerung eines Plaques 5 am Gefäßwandgewebe 9, eingeführt. Die Vorrichtung 1 wird entlang des Gefäßes verschoben, um den Ballon 4 an der Okklusionsstelle anzuordnen, wie in 1c gezeigt. Das Gefäß kann zum Beispiel eine enge, gekrümmte Öffnung sein, durch welche der Katheter durch Drehen vom distalen Ende geführt wird. Wenn der Ballon aufgeblasen ist, drückt der Druck, der durch den Ballon gegen das Gewebe erzeugt wird, das Hydrogel zusammen, und der Arzneistoff wird schnell und ungehindert zur Übertragung durch aktive Diffusion in den Plaque und das Gewebe freigesetzt. Der Druck, der auf den Plaque und das Gewebe durch die Expansion des Ballons angewendet wird, während der Anwendung des Arzneistoffs erhöht die Übertragung des Arzneistoffs in das Gewebe und in den Plaque. Dieses Verfahren wird hier als aktive Diffusion bezeichnet. Der Ballon und der Katheter können den Körperflüssigkeiten des Lumens für eine beträchtliche Zeit, z.B. bis zu etwa 15 Minuten in einigen Angioplastieverfahren, ausgesetzt sein. Ein Vorteil ist, dass große Mengen des Arzneistoffs, z.B. mehr als 20%, sogar 30–50% oder mehr, der Arzneistofflösung, die im Hydrogel enthalten ist, in der kurzen Zeitdauer, in welcher das Hydrogel zusammengedrückt wird, z.B. 2–10 Minuten, in den betroffenen Bereich diffundiert, nachdem der Ballon an der Behandlungsstelle aufgeblasen wurde. Der Aufblasdruck, der benötigt wird, um das Gefäß zu erweitern, welches das Zusammendrücken der Beschichtung auch nähert, liegt im Bereich von 101 bis 2027 kPa (1 bis 20 Atmosphären), typischerweise etwa 203 bis 1013 kPa (2 bis 10 Atmosphären). Der Ballon ist vorzugsweise ein nachgiebiges Material, wie Polyethylen, welches sich an die Form der Lumenwand anpasst. Der Ballon kann auch aus anderen Materialien hergestellt sein, die in der Angioplastie verwendet werden, z.B. ein nichtdehnendes Material, wie Polyethylenterephthalat (PET). Das Transportieren des Arzneistoffs im Hydrogel verhindert erhebliche Freisetzung des Arzneistoffs in Körperflüssigkeiten vor dem Erreichen des Behandlungsbereichs und während der Arzneistoffanwendungsphase und erlaubt, dass große Dosen an einem gewünschten Ort freigesetzt werden.
In 1c ist die Ballonbeschichtung 6 eine quellbare, zusammendrückbare Beschichtung, die aus dem Hydrogel und Arzneistoff in Lösung gebildet ist. In 1d ist der Ballon 4 aufgeblasen gezeigt, so dass die Beschichtung 6, welche eine Ausgangsdicke aufweist, sich in Verbindung mit der Okklusion 5, aber nicht unter wesentlichem Druck befindet. Weiteres Aufblasen des Ballons 4, wie in 1e gezeigt, drückt die Hydrogelbeschichtung 6 gegen die verschlossenen Bereiche 5, wobei schnelle Freisetzung des Arzneistoffs (dargestellt durch Kreise), der in der Beschichtung 6 enthalten ist, direkt in den Plaque und das nahe gelegene gesunde Gewebe verursacht wird, wie durch die Richtungspfeile angezeigt, fast nach der Art des Drückens von Flüssigkeit aus einem Schwamm. Das Einbringen des Arzneistoffs in den Plaque und das Gewebe geschieht gleichzeitig mit dem Erweitern der Okklusion durch den Dilatationsballon. Folglich wird, wenn das Knacken des Plaques und die Stimulierung der glatten Muskelzellen unter dem Plaque und entlang von gesundem Gewebe der Gefäßwand durch Dilatation verursacht werden, gleichzeitig ein therapeutischer Arzneistoff auf den betroffenen Bereich aufgebracht, um z.B. den Wirkungen von Traumata entgegenzuwirken. Die Dicke des Ballons 4 bleibt im Wesentlichen dieselbe, während die Dicke der Beschichtung 6 wegen des Zusammendrückens der Beschichtung und der Freisetzung des Arzneistoffs 8 abnimmt. (Die 1d–1e sind schematische Zeichnungen und sollen in Bezug auf die Dicke des Ballons im Verhältnis zur Dicke der Hydrogelbeschichtung nicht maßstäblich sein.). Der Arzneistoff, der durch den Ballon getragen wird, wird gleichmäßig auf den Plaque und das Gewebe aufgebracht und durch den Druck des Ballons aus dem Fluss der Körperflüssigkeiten im Lumen isoliert, so dass der Arzneistoff, z.B. ein Antiproliferativum, aktiv durch die Risse, die im Plaque erzeugt wurden, diffundieren und das glatte Muskelgewebe erreichen kann. (Es ist auch selbstverständlich, dass, als alternatives Verfahren, nach Dilatation mit einem herkömmlichen Angioplastieballonkatheter ein Katheter, der einen aufblasbaren Arzneistoffabgabeballon trägt, wie er beschrieben worden ist, verwendet werden kann, um das Gefäß zu behandeln.)
Die Hydrogelbeschichtung ist gekennzeichnet durch die Fähigkeit, eine beträchtliche Menge des Arzneistoffs, typischerweise in Form einer wässrigen Lösung einzubringen, und ist quellbar, so dass die wässrige Arzneistofflösung wirksam aus der Beschichtung herausgedrückt werden kann, wenn durch Aufblasen des Ballons Druck angewendet wird. Verabreichung des Arzneistoffs auf diese Art und Weise ermöglicht, dass der Arzneistoff stellenspezifisch ist, so dass die Freisetzung hoher Konzentrationen und/oder hochpotenter Arzneistoffe auf die direkte Verabreichung an das kranke Gewebe beschränkt sein kann. Außerdem wird der Arzneistoff durch die schwammähnliche Beschichtung auf eine gleichmäßige, milde Art und Weise auf das kranke Gewebe aufgebracht, ohne das gesunde Gewebe zu zerstören oder zu verletzen, während die Diffusion des Arzneistoffs in das Gewebe durch die Anwendung des Drucks des aufgeblasenen Ballons erleichtert wird. Der Druck erzeugt wirksam auch eine Dichtung, die den Fluss von Körperflüssigkeiten am Auswaschen des Arzneistoffs stromabwärts des Behandlungsbereichs hindert. Die Dosierung, die auf das Gewebe angewendet wird, kann durch Regulieren der Zeit des Vorwaschens des Arzneistoffs in die Hydrogelbeschichtung reguliert werden, um die Absorptionsmenge der Arzneistofflösung durch die Hydrogelbeschichtung zu bestimmen. Andere Faktoren, die die Dosierung beeinflussen, sind die Konzentration des Arzneistoffs in der Lösung, die auf die Beschichtung aufgebracht wird und die Freisetzbarkeit der Hydrogelbeschichtung, die bestimmt wird zum Beispiel durch die Dicke der Hydrogelbeschichtung, ihre Elastizität, Porosität und die Fähigkeit der Hydrogelbeschichtung, den Arzneistoff zurückzuhalten, z.B. elektrostatische Bindung oder Porengröße oder die Ionenstärke der Beschichtung, die z.B. durch das Ändern des pH-Werts geändert wird.
Der Arzneistoff kann ein antithrombogener Arzneistoff, wie Heparin oder ein Heparinderivat, Pebac (Dextrophenylalaninprolinargininchlormethylketon), oder ein antiproliferativer, wie Heparin (von dem auch bekannt ist, dass es antiproliferative Eigenschaften aufweist), Enoxaprin, Angiopeptin, oder monoklonale Antikörper sein, die in der Lage sind, die Proliferation glatter Muskelzellen zu blockieren, oder es kann Hirudin oder Acetylsalicylsäure (d.h. Aspirin) sein. Dosen, die zum Beispiel von Heparin auf Gewebe aufgebracht werden, liegen typischerweise im Bereich von 10–30 mg Heparinlösung, die 200–1.000 Einheiten Natriumheparin enthält. Zur Verwendung mit Hydrogelen ist der Arzneistoff vorzugsweise wasserlöslich, so dass der Arzneistoff leicht in die Beschichtungsmatrix absorbiert werden kann.
Die Schwamm-ähnlichen Eigenschaften des Hydrogels erlauben, dass die wässrige Arzneistofflösung wirksam aus der Beschichtung herausgedrückt wird, wenn Druck durch Aufblasen des Ballons angewendet wird. Das Hydrogel und die Arzneistoffkombination sind vorzugsweise nichtkomplexiert, d.h. durch die Fähigkeit des Hydrogels, zu quellen und die Arzneistofflösung zu absorbieren, zusammengehalten werden, wodurch die vorzugsweise ungehinderte Freisetzung des Arzneistoffs an der Behandlungsstelle ermöglicht wird.
In bestimmten Ausführungsformen kann es vorteilhaft sein, eine Hydrogelbeschichtung für einen bestimmten Arzneistoff auszuwählen, so dass der Arzneistoff im Wesentlichen nicht vor der Anwendung von Druck durch Expansion des Ballons in Körperflüssigkeiten freigesetzt wird. Das Binden des Arzneistoffs kann auch durch elektrostatische Anziehung des Arzneistoffs zur Beschichtung oder einem Beschichtungszusatzstoff oder durch mechanische Bindung, z.B. unter Verwendung einer Beschichtung mit einer Porengröße erreicht werden, die den Fluss von Körperflüssigkeiten nach innen oder den Fluss des Arzneistoffs selbst nach außen hemmt, das zur Freisetzung des Arzneistoffs neigen könnte. Hydrogele sind dadurch besonders vorteilhaft, dass der Arzneistoff innerhalb der Matrix von Wasserstoffbrückenbindungen gehalten wird, die durch das Gel erzeugt werden.
Das Hydrogel ist ein vernetztes Polymermaterial, das aus der Kombination eines Kolloids und Wasser erzeugt wird. Die Vernetzung verringert die Löslichkeit und erzeugt ein Gel-ähnliches Polymer, das durch die Fähigkeit gekennzeichnet ist, zu quellen und eine beträchtliche Menge des Arzneistoffs, typischerweise in Form einer wässrigen Lösung, zu absorbieren. Die Hydrogelbeschichtung ist auch besonders hydrophil, in Wasser quellbar, und gleitfähig (d.h. mit einem niedrigen Reibungskoeffizienten). Bevorzugte Hydrogele sind Polyacrylsäurepolymere, die als HYDROPLUS^® (Boston Scientific, Watertown, MA, und wie beschrieben in US-Patent Nr. 5091205, US-Anmeldung mit der Nummer 297.331, eingereicht am 17. Januar 1991) erhältlich sind. Der Arzneistoff, z.B. Heparin in wässriger Lösung, wird ohne Komplexierung in die Beschichtung absorbiert, und wird ungehindert davon freigesetzt. Derartige Hydrogel-Arzneistoff-Kombinationen geben etwa die Hälfte der Arzneistofflösung in Reaktion auf Drücke im Bereich der Ballonangioplastie in das Gefäßsystem ab. In anderen bestimmten Ausführungsformen schließt das Hydrogelpolymer Säurereste ein und bringt einen Arzneistoff ein, welcher vom Wesen her anionisch ist, der durch elektrostatische Anziehung zu Kationen in der Beschichtung, wie einem Ammoniumkation, gebunden wird, wie beschrieben in „Lubricous Antithrombogenic Catheters, Guidewires and Coatings", von Ronald Sahatjian et al., US-Patent Nr. 5135516, USSN 7/451.507, eingereicht am 15. Dezember 1989 (siehe auch entsprechende Internationale Veröffentlichung Nr. WO91/08790, veröffentlicht am 27. Juni 1991). Die Beschichtung, in der das quartäre Ammoniumsalz vorhanden ist, ist wirksam zur Abgabe einer schnellen Anfangsfreisetzung des Arzneistoffs während des Zusammendrückens und einer langsamen Freisetzung des Arzneistoffs, der in der zusammengedrückten Beschichtung nach dem Zusammendrücken verbleibt, und ist zum Beschichten von Gefäßstents besonders nützlich, wie nachstehend weiter beschrieben.
Allgemein ist die Hydrogelbeschichtung, wenn sie trocken ist, vorzugsweise in der Größenordnung von etwa 1 bis 10 μm dick, wobei die Beschichtung typischerweise 2 bis 5 μm dick ist. Sehr dünne Hydrogelbeschichtungen von z.B. etwa 0,2–0,3 μm (trocken) und viel dickere Hydrogelbeschichtungen von z.B. mehr als 10 μm (trocken) sind auch möglich. Typischerweise kann die Dicke der Hydrogelbeschichtung etwa um einen Faktor von 6 bis 10 oder mehr quellen, wenn die Hydrogelbeschichtung hydratisiert wird. Zum Beispiel quillt eine Hydrogelbeschichtung von etwa 1 bis 3 μm Dicke, wenn trocken, gewöhnlich zu einer Dicke von etwa 10–30 μm, wenn hydratisiert. Am meisten bevorzugt beträgt die Dicke der Beschichtung etwa 10 bis 50 μm im gequollenen, nicht zusammengedrückten Zustand und nimmt etwa 20–30 mg Arzneistofflösung auf.
Mit Bezug auf 2 ist in einer anderen Ausführungsform eines Arzneistoffabgabeballonkatheters der Katheter 3 vorzugsweise sehr klein im Durchmesser und flexibel, fast in der Art eines Führungsdrahts, der in diesem Fall aus einem hohlen Schlauch geformt ist, an welchem der überzogene Ballon 4 angebracht ist. Der Ballon wird durch eine Schutzhülle 7 bedeckt, während das Instrument 1 in das Gefäß oder den Gang 2 eingeführt wird und an der Behandlungsregion angeordnet wird. Wenn der überzogene Ballon 4 an der verschlossenen Stelle 5 angeordnet ist (2a), wird die Schutzhülle 7 zurückgezogen, um den Ballon 4 freizulegen. In einer alternativen Ausführungsform bleibt die Hülle feststehend, während der Führungsdraht-Katheter den überzogenen Ballon vorwärts in die verschlossene Region bewegt. Die Hülle 7 schützt die Beschichtung und hemmt die vorzeitige Freisetzung des Arzneistoffs. Eine derartige Hülle könnte mit Beschichtungen und Arzneistoffen ohne wesentliche chemische oder mechanische Bindung besonders vorteilhaft sein. Außerdem kann der Ballonkatheter ein thermischer Ballonkatheter mit Elektroden 43 sein, wie nachstehend vollständiger beschrieben. Die Anwendung derartiger Wärme kann verwendet werden, um die Freisetzung des Arzneistoffs aus der Beschichtung zu erleichtern, um das Eindringen des Arzneistoffs in das Gewebe zu erleichtern, oder um die therapeutische Wirkung des Arzneistoffs zu erleichtern.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneistoffabgabeballons mit einer Hydrogelbeschichtung und ein Experiment der Arzneistoffabgabe für die vorstehenden Ausführungsformen sind in den folgenden Beispielen dargestellt.
Beispiele
Beispiel 1
Eine Hydrogelbeschichtung auf einem Angioplastieballon kann wie folgt erzeugt werden. Die Oberfläche des Ballons (Polyethylen) eines Angiographiekatheters wird durch Abwischen mit einem sauberen Tuch vorbereitet. Der Ballon weist einen O. D. (Außendurchmesser) von etwa 3,5 mm (aufgeblasen) auf. Der Ballon wird 30 Minuten lang mit einer Lösung von 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat (MDI) in Methylethylketon beschichtet. Nach 30 Minuten langem Trocknen in einem Luftofen bei 85°C wird der Ballon in eine 1,7%ige Lösung von Poly(acrylsäure)-Homopolymer mit einem Molekulargewicht von etwa 3.000.000 in Dimethylformamid (DMF) und tert-Butylalkohol eingetaucht. Nach 30 Minuten langem Trocknen bei etwa 85°C wird eine glatte Beschichtung erhalten. Der Ballon wird 8 Stunden lang bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Eine Funktion der Trocknungsschritte ist, Lösungsmittel aus der Beschichtung zu entfernen. Die Oberfläche des Ballons wird sofort nach Einwirken von Wasser gleitfähig. Die Polyisocyanatlösung liegt bei einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent (Gew.-%) vor. Die Polyacrylsäure liegt bei einer Konzentration von etwa 1 bis 10 Gew.-% vor. Das molare Verhältnis von Poly(carbonsäure) zu Polyisocyanat beträgt allgemein etwa 1:1. Die Erzeugung des Hydrogels ist in US-Patent Nr. 5091205 (USSN 297.331) weiter beschrieben.
Eine Lösung von Heparinsalz kann auf die Beschichtung aufgebracht werden. Die Lösung ist 10.000 Einheiten von Natriumheparin-Injektion (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) USP-Qualität (1000 Einheiten/ml, welche dann zu 650 cm³ destilliertem Wasser zugefügt werden) und kann durch z.B. etwa 1 Minute langes Eintauchen bei Raumtemperatur aufgebracht werden. Das Heparin erzeugt keinen Komplex mit der Hydrogellösung und wird als Reaktion auf das Zusammendrücken des Polymers ungehindert freigesetzt.
Nachdem ein Katheter zur Verwendung, wie vorstehend besprochen, hergestellt worden ist, kann der Katheter unter Verwendung der Seldinger-Methode in den Patienten eingeführt werden und an einem gewünschten Ort expandiert werden, um das Hydrogel zusammenzudrücken und die Heparinlösung abzugeben.
Beispiel 2
Die Abgabe eines Arzneistoffs aus einer Hydrogelbeschichtung auf einem Ballon wurde im folgenden Experiment untersucht. Tritium-markiertes Pebac wurde in einen 3,5 mm Slider^® (Ballonkatheter von Boston Scientific Corporation) Ballon absorbiert, der mit einer etwa 40 μm dicken (im geschwollenen Zustand) Beschichtung beschichtet wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Beschichtung wurde getrocknet und die Radioaktivität wurde gezählt. Der Ballon wurde dann mit Kochsalzlösung benetzt, um den Beschichtungsbereich zu quellen. Der Ballon wurde über einen Zeitraum von etwa einer Minute auf etwa 405 kPa (etwa 4 Atmosphären) aufgeblasen und etwa 10 Minuten lang bei diesem Druck in einem Thrombus gehalten, der in einem arteriovenösen Shunt von einem Pavian hergestellt wurde. Der Ballon wurde herausgezogen und die Menge des Arzneistoffs im Thrombus wurde mit einem Strahlungszähler gezählt. Das Experiment wurde mit zwei verschiedenen Ballonen unter Verwendung von zwei verschiedenen Konzentrationen von Pebac, ein Ballon mit 1–2 mg Pebac und ein Ballon mit 4 mg Pebac, durchgeführt. Beide Ballone gaben etwa 50% des Pebac in den Thrombus ab.
Andere Ausführungsformen
Mit Bezug auf 3 wird in einer anderen Ausführungsform der Arzneistoff 44 innerhalb einer Polymerbeschichtung gehalten, die auf das Äußere eines thermischen Ballons aufgebracht wurde, dessen zentrale Wandteile 42 in 3 gezeigt sind. Der Ballon wird im Lumen in der zu behandelnden Region angeordnet und aufgeblasen, so dass sich die Polymerbeschichtung in Kontakt mit dem Gewebe befindet, wie in den 3–3a gezeigt. Erwärmen des Ballons 42 schmelzt das Polymer und setzt den Arzneistoff 44 auf eine leichte, gleichmäßige, niederenergetische Art und Weise in das betroffene Gewebe frei. Geeignete Polymere schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Albumin und Kollagen, z.B. Gelatine, wie Gelschäume, welche typischerweise zwischen etwa 40–60°C schmelzen, oder Polyvinylpyrrolidon (PVP), welches sich schnell auflöst, wenn es erwärmt wird. Der thermische Ballon arbeitet typischerweise zwischen 40–80°C. Ein geeignetes erwärmtes Ballonsystem für diese Ausführungsform oder die von 2a wird in Lennox et al., „Heated Balloon Catheters and the Like", US-Patent Nr. 4,955,377 diskutiert. Die Aufblasflüssigkeit wird als Folge von I²R-Verlusten durch Radiofrequenzstrom, der im Aufblasfluid, z.B. Kochsalzlösung, zwischen den Elektroden 43 (siehe 2a und 3) fließt, wobei die Flüssigkeit wiederum die Ballonwand heizt. In der Alternative können Arzneistoffe verwendet werden, welche schmelzen und welche entweder mit einem schmelzbaren oder nichtschmelzbaren Polymerbindemittel aufgebracht werden können.
Ein Vorteil der schmelzbaren Beschichtungen ist, dass das Polymer nach dem Aufbringen des Arzneistoffs 44 auf den Ballon vernetzt werden kann (z.B. durch physikalische oder chemische Vernetzung), um die Freisetzung des Arzneistoffs 44 zu hemmen, wenn der Ballon 42 durch das Körperlumen zum Bereich der Behandlung eingeführt wird. Das Polymer selbst schmilzt typischerweise nicht weg vom Ballon, sondern erweicht eher auf eine Art und Weise, die Freisetzung ermöglicht. Jedoch kann in den Ausführungsformen, in denen das Polymer bioabsorbierbar ist, z.B. Polycaprolacton, Polyorthoester, Polymilchsäuren und Polyglykolsäuren, sich einiges oder sogar das ganze Polymer vom Ballon weg auflösen.
Der Ballon kann auch mit einem Polymer beschichtet sein, in dem ein Arzneistoff vorhanden ist, und aufgeblasen werden, um gegen die Wand des Körperlumens zu drücken, wobei das Polymer ausgewählt ist, sich als Reaktion auf derartigen Druck mit oder ohne Anwendung von Wärme auf den Ballon vom Ballon zu trennen und die Wand des Lumens zu bedecken. Nach Verabreichung des Polymers kann der. Ballon entlüftet und entfernt werden. In dieser Ausführungsform kann das Polymer ein blutlösliches Polymer, wie Albumin, Kollagen oder dergleichen, sein, in dem der Arzneistoff, wie Heparin, vorhanden ist. Das Polymer erzeugt eine glatte Beschichtung an der Wand des Lumens und setzt den Arzneistoff an das Gewebe über einen Zeitraum frei, wenn sich das Polymer auflöst. Andere lösliche Polymere sind vorstehend diskutierte schmelzbare und bioabsorbierbare Polymere.
In einer anderen Ausführungsform (siehe 4–6) wird eine Endoprothese (Stent) der Erfindung in Kombination mit einem Ballonkatheter-Arzneistoffabgabesystem verwendet. Eine Endoprothese 50 wird über dem Ballonkatheter 51 angeordnet, und dann mit einer nichtkomplexierten Hydrogelbeschichtung 52 beschichtet. Der Arzneistoff 8, gezeigt als Kreise, in wässriger Lösung wird dann in die Hydrogelbeschichtung 52 absorbiert. Der Ballon 51 und die mit Hydrogel und Arzneistoff beschichtete Endoprothese 50 werden gleiten gelassen, bis sie die Region der Okklusion 53 im Gefäß 54 erreichen. Dieses ist in 4 gezeigt. Eine Vergrößerung der mit Arzneistoff und Hydrogelpolymer beschichteten Endoprothese 50 ist in den 4a und 4b gezeigt (die Dicke der Beschichtung 52 ist stark übertrieben). Nachdem der Ballon 51 und die mit Hydrogel und Arzneistoff beschichtete Endoprothese 50 im Innern des Gefäßes 54 angeordnet worden sind, wird die Endoprothese 50 durch Zuführen von Druck zum Ballon 51 radial erweitert und mit dem Ergebnis gegen die Gefäßwand 54 gedrückt, dass die Okklusion 53 zusammengedrückt wird und die Gefäßwand 54, die sie umgibt, eine Radialexpansion durchmacht. Der Druck vom Aufblasen des Ballons drückt das Hydrogel 52 heraus, wobei der Arzneistoff 8 ungehindert in das Gewebe freigesetzt wird. Die Endoprothese 50 wird im expandierten Zustand in Position gehalten, wie in 5 gezeigt. Der Druck wird dann vom Ballon freigegeben, und der Katheter wird aus dem Gefäß herausgezogen. 6 zeigt den Arzneistoff 8 im Innern des zusammengedrückten Thrombus, wobei die Endoprothese expandiert ist und in der Position bleibt, wobei der Ballonkatheter aus dem Lumen herausgezogen wird. Es ist selbstverständlich, dass nur die Endoprothese die Hydrogelpolymerbeschichtung einschließen kann. In den Ausführungsformen, die einen mit Hydrogel beschichteten Stent verwenden, sind das Hydrogel und der Arzneistoff so ausgewählt, dass beim anfänglichen Drücken des Polymers eine hohe Anfangsdosis des Arzneistoffs an angrenzendes Gewebe abgegeben wird, und danach findet eine langsame, zeitverlängerte Freisetzung des im Hydrogelpolymer verbleibenden Arzneistoffs statt. Bevorzugte Hydrogel-Arzneistoff-Kombinationen sind solche, die eine Bindung des Arzneistoffs, wie elektrostatische Bindung, z.B. durch Verwenden eines Polyacrylsäurehydrogels in Verbindung mit einem Ammoniumkation und Heparin verwenden. In diesem Fall fährt die Beschichtung fort, nach der Expansion des Stent und Entfernen des Ballonkatheters Arzneistoff freizusetzen. Der Stent kann ein Ballon-dehnbarer Stent, wie vorstehend beschrieben, oder ein selbst-expandierender Stent sein, z.B. der Art, die mit superelastischen Materialien, wie Nitinol, erzeugt wurden.
Jede der hier besprochenen Ausführungsformen kann mit einer Schützhülle verwendet werden, wie in den 2–2a beschrieben. Außerdem kann ein erwärmter Ballonkatheter in allen Kombinationen von Ausführungsformen verwendet werden, um die Rate der Abgabe der Arzneistofflösung in das Gewebe zu erhöhen und zu regulieren. Andere zusammenpressbare Schwamm-ähnliche Polymere, z.B. Nichthydrogele, welche die Arzneistofflösungen als Reaktion auf Druck freisetzen, können verwendet werden, wie in Bezug auf die Ausführungsform von 1 und folgende beschrieben.
Indessen fallen andere Ausführungsformen in die Ansprüche.

a: Kreis
1e: Kreis
b-b: Linie
1: Arzneistoffabgabeballonkathetervorrichtung; Vorrichtung
2: Gefäß; Gang
3: Katheter(körper)
4: Ballon
5: Plaques, Stelle
6: Hydrogelpolymerbeschichtung
7: Schutzhülle
8: Arzneistoff
9: Gefäßwandgewebe
42: zentrale Wandteile; Ballon
43: Elektroden
44: Arzneistoff
50: Endoprothese
51: Ballon(katheter)
52: Hydrogelbeschichtung
53: Okklusion
54: Gefäß

Claims

Endoprothese (50), umfassend eine quellbare Hydrogelpolymerbeschichtung (52), in welche ein Arzneistoff (8) eingebracht ist.
Endoprothese gemäß Anspruch 1, wobei die Endoprothese (50) ein Stent ist.
Endoprothese gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Endoprothese (50) an einem Katheter angebracht wird, der einen Ballon (51) umfasst.
Endoprothese gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Endoprothese (50) angepasst ist, eine hohe Dosierung eines Arzneistoffs (8) an Gewebe eines Körperlumens (54) nach Anfangsanwendung von Druck auf die Endoprothese (50) und des Polymers (52) gegen das Lumen, gefolgt von einer langsamen, verlängerten Freisetzung des Arzneistoffs (8) aus der Polymerbeschichtung (52), nachdem die Anwendung von Druck aufgehört hat, abzugeben.
Endoprothese gemäß Anspruch 4, wobei die Anfangsanwendung von Druck im Bereich von 101 bis 2027 kPa (1 bis 20 Atmosphären) liegt.
Endoprothese gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei die Endoprothese angepasst ist, eine hohe Dosierung eines Arzneistoffs an eine Leitung abzugeben.
Endoprothese gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei die Endoprothese angepasst ist, eine hohe Dosierung eines Arzneistoffs an ein Gefäß abzugeben.
Endoprothese gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Hydrogelpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polycarbonsäuren, Cellulosepolymeren, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Maleinsäureanhydridpolymeren, Polyamiden, Polyvinylalkoholen und Polyethylenoxiden.
Endoprothese gemäß Anspruch 8, wobei das Hydrogelpolymer Polyacrylsäure ist.
Endoprothese gemäß Anspruch 3, wobei die Hydrogelpolymerbeschichtung (52) auf die Außenseite des Ballons (51) aufgebracht ist.
Endoprothese gemäß Anspruch 10, wobei das Polymer ein schmelzbares Polymer ist, welches Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon ist.
Endoprothese gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Arzneistoff an der Polymerbeschichtung elektrostatisch gebunden ist, wobei die Polymerbeschichtung Säurereste einschließt und den Arzneistoff einbaut, welcher dem Wesen nach anionisch ist.
Endoprothese gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Arzneistoff ein antithrombogener Arzneistoff ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heparin, Pebac, Enoxaprin, Aspirin und Hirudin.
Endoprothese gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Arzneistoff ein antiproliferativer Arzneistoff ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus monoklonalen Antikörpern, die in der Lage sind, die Proliferation glatter Muskelzellen zu blockieren, Heparin, Angiopeptin und Enoxaprin.