TW202307044A - 一種聚合物及其組成物 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於一種聚合物及其組成物。具體而言，本揭露提供了一種式(I-2)所示的溫敏聚合物及其製備方法，以及含有其的醫藥組成物，該聚合物具有星形多臂結構，包括芳香性核心和可生物降解的AB型兩親性共聚物。該聚合物能夠增強藥物或生物活性試劑的溶解性、穩定性，並控制藥物或生物活性劑的釋放。式(I-2)中各基團的定義與說明書中相同。

Description

一種聚合物及其組成物
本申請要求申請日為2021年04月30日的中國專利申請CN202110479406.2和申請日為2021年10月12日的中國專利申請CN202111188454.2的優先權，本申請引用上述中國專利申請的原文。
本揭露屬於醫藥領域，關於一種溫敏聚合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於一種溫敏星型聚合物，其用於製備水凝膠長效緩釋製劑。
水凝膠是一種具有親水性的三維網狀結構的高分子網絡體系，具有形態柔軟且保持特定的形狀，具有良好的生物相容性，被廣泛的應用到了各個方面，如組織工程、藥物輸送、3D細胞培養等醫藥領域。
在水凝膠中，有一種在人體溫度附近為凝膠狀態、偏離人體溫度時為溶液狀態的溫敏水凝膠材料在生物醫學等方面尤為重要。這種溫敏水凝膠在溶液狀態下可以包埋諸如多肽、蛋白質、細胞等生物活性物質，當注射於皮下組織、肌肉組織後，由於溫度的變化，包埋有活性物質的溶液迅速轉變為凝膠，活性物質在擴散作用和凝膠自身降解作用雙重推動下，從凝膠內部平穩釋放出來，達到長效緩釋的效果。在包埋過程中，由於沒有涉及任何有機溶劑，不易使包埋的活性物質失活，具有顯著的優點。此 外，溫敏水凝膠的注射植入比其他固體製劑的移植埋入使用簡單易行，無需手術，創傷小。
具有溫敏凝膠化特性的聚合物往往具有兩親性。兩親性嵌段共聚物包括線狀共聚物、星形共聚物、接枝共聚物和樹枝狀共聚物，而兩親性嵌段共聚物用於水凝膠製備的研究大多集中在線性嵌段共聚物。MacroMed公司開發了商品名為ReGel的線性可注射溫敏水凝膠PLGA-PEG-PLGA(1500-1000-1500)，用於藥物載體。Jeong等首先報導了三嵌段共聚物mPEG-PLGA-mPEG，聚合物水溶液在室溫下呈自由流動狀態，升高到體溫時形成凝膠。將溶液注射到小鼠背部後原位形成凝膠(參見“Biodegradable block copolymers as injectable drug-delivery systems.”，Nature.1997 Aug 28；388(6645)：860-2.doi：10.1038/42218)。
本揭露提供一種溫敏聚合物或化合物，其具有星形多臂結構，包括芳香性核心和可生物降解的AB型兩親性共聚物，該可生物降解的AB型兩親性共聚物包含疏水性A嵌段和親水性B嵌段。
一些實施方案中，該親水性B嵌段占該可生物降解的AB型兩親性共聚物的約10-約90wt%。一些實施方案中，親水性B嵌段占該可生物降解的AB型兩親性共聚物的約20-約80wt%、約20-約60wt%、約25-約50wt%或約30-約40wt%。
一些具體實施方案中，該親水性B嵌段占該可生物降解的AB型兩親性共聚物的約10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、20wt%、21wt%、22wt%、 23wt%、24wt%、25wt%、26wt%、27wt%、28wt%、29wt%、30wt%、31wt%、32wt%、33wt%、34wt%、35wt%、36wt%、37wt%、38wt%、39wt%、40wt%、41wt%、42wt%、43wt%、44wt%、45wt%、46wt%、47wt%、48wt%、49wt%、50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%、60wt%、61wt%、62wt%、63wt%、64wt%、65wt%、66wt%、67wt%、68wt%、69wt%、70wt%、71wt%、72wt%、73wt%、74wt%、75wt%、76wt%、77wt%、78wt%、79wt%、80wt%、81wt%、82wt%、83wt%、84wt%、85wt%、86wt%、87wt%、88wt%、89wt%或90wt%。
一些實施方案中，該疏水性A嵌段占該可生物降解的AB型兩親性共聚物的約90-約10wt%。一些實施方案中，疏水性A嵌段占該可生物降解的AB型兩親性共聚物的約80-約20wt%、約80-約40wt%、約75-約50wt%、約70-約60wt%。
一些具體實施方案中，疏水性A嵌段占該可生物降解的AB型兩親性共聚物的約90wt%、89wt%、88wt%、87wt%、86wt%、85wt%、84wt%、83wt%、82wt%、81wt%、80wt%、79wt%、78wt%、77wt%、76wt%、75wt%、74wt%、73wt%、72wt%、71wt%、70wt%、69wt%、68wt%、67wt%、66wt%、65wt%、64wt%、63wt%、62wt%、61wt%、60wt%、59wt%、58wt%、57wt%、56wt%、55wt%、54wt%、53wt%、52wt%、51wt%、50wt%、49wt%、48wt%、47wt%、46wt%、45wt%、44wt%、43wt%、42wt%、41wt%、40wt%、39wt%、38wt%、37wt%、36wt%、35wt%、34wt%、33wt%、32wt%、31wt%、30wt%、29wt%、28wt%、27wt%、26wt%、25wt%、24wt%、23wt%、22wt%、 21wt%、20wt%、19wt%、18wt%、17wt%、16wt%、15wt%、14wt%、13wt%、12wt%、11wt%或10wt%。
一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物的溶液隨溫度升高發生溶液-凝膠相轉變，該溶液-凝膠相轉變的溫度為約4℃-約40℃；一些實施方案中，溶液-凝膠相轉變的溫度為約10℃-約37℃、約20℃-約37℃。
一些具體實施方案中，溶液-凝膠相轉變的溫度為約4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
一些實施方案中，該親水性B嵌段選自聚乙二醇、或聚乙烯吡咯烷酮。一些實施方案中，選自聚乙二醇。一些實施方案中，選自單甲醚、單乙醚形式的聚乙二醇。
一些實施方案中，該親水性B嵌段重均分子量為約100-約20000。一些實施方案中，親水性B嵌段重均分子量為約200-約5300。一些實施方案中，親水性B嵌段重均分子量為約400-約1000。
一些具體實施方案中，親水性B嵌段重均分子量為約200、300、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000或20000。
一些實施方案中，該親水性B嵌段數均分子量小於重均分子量。
一些實施方案中，該親水性B嵌段數均分子量為約100-約20000。一些實施方案中，親水性B嵌段數均分子量為約200-約5300。一些實施方案中，親水性B嵌段數均分子量為約400-約1000。
一些具體實施方案中，親水性B嵌段數均分子量為約200、300、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000或20000。
本揭露中，親水性B嵌段的數均分子量(Mn)與重均分子量(Mw)藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得。
一些實施方案中，該疏水性A嵌段選自聚酯或聚胺基酸。一些實施方案中，選自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己內酯、聚(DL乳酸-己內酯)、聚(L乳酸-己內酯)、聚(D乳酸-己內酯)、聚甘胺酸、聚丙胺酸、聚苯丙胺酸、聚谷胺酸、聚賴胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺酸中的一種或其共聚物。
一些實施方案中，該疏水性A嵌段重均分子量為約72-約60000。一些實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約150-約20000。一些實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約200-約15000。一些實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約300-約10000。一些實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約400-約8000。一些實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約500-約3000。一些實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約700-約2000。
一些具體實施方案中，疏水性A嵌段重均分子量為約72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000或60000。
一些實施方案中，該疏水性A嵌段數均分子量小於重均分子量。
一些實施方案中，該疏水性A嵌段數均分子量為約72-約60000。一些實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約150-約20000。一些實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約200-約15000。一些實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約300-約10000。一些實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約400-約8000。一些實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約500-約3000。一些實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約700-約2000。
一些具體實施方案中，疏水性A嵌段數均分子量為約72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000或60000。
本揭露中，疏水性A嵌段的數均分子量(Mn)與重均分子量(Mw)藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得。
一些實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物重均分子量為約200-約300000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物重均分子量為約500-約100000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物重均分子量為約1000-約50000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物重均分子量為約2000-約10000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物重均分子量為約1000-約8000。
一些具體實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物重均分子量為約200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、100000、200000、300000。
一些實施方案中，該本揭露溫敏聚合物或化合物數均分子量小於重均分子量。
一些實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物數均分子量為約200-約300000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物數均分子量為約 500-約100000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物數均分子量為約1000-約50000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物數均分子量為約2000-約10000。一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物數均分子量為約800-約7000。
一些具體實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物數均分子量為約200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、100000、200000、300000。
本揭露中，溫敏聚合物或化合物的數均分子量(Mn)與重均分子量(Mw)藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得。
本揭露溫敏聚合物或化合物分子量分佈係數(Mw/Mn)小於2。
一些實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物分子量分佈係數(Mw/Mn)小於2.一些實施方案中，分子量分佈係數小於1.5。一些實施 方案中，分子量分佈係數小於1.4。一些實施方案中，分子量分佈係數小於1.3。一些實施方案中，分子量分佈係數小於1.2。一些實施方案中，分子量分佈係數小於1.18。一些實施方案中，分子量分佈係數小於1.15。
一些具體實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物分子量分佈係數選自約1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00。
一些實施方案中，溫敏聚合物或化合物具有式(I)結構，
Figure 111116454-A0202-12-0009-6
其中，
R1相同或不同，且各自獨立地選自C1-C12烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12)，該C1-C12烷基視需要被選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；
R2、R3相同或不同，各自獨立地選自不存在、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、 亞(伸)雜芳基、PEG、碳數1-20(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)的可具有分支結構的烷基、或者碳數1-20(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)的可具有分支結構的烷氧基；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、烷基、烷氧基視需要被一個或多個選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基和硝基的取代基取代；該R'選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基的取代基取代；
環E相同或不同，各自獨立地選自芳基或雜芳基；一些實施方案中，環E相同或不同，各自獨立地選自C6-C12(例如C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12)芳基或5-10員(例如5員、6員、7員、8員、9員、10員)雜芳基；一些實施方案中，環E相同或不同，各自獨立地選自苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吲唑基或苯并咪唑基或；
L相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、PEG，該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基視需要被選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；該R'選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜 環基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要被選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基的一個或多個取代基取代；
A選自疏水性嵌段；
一些實施方案中，疏水性嵌段選自聚酯或聚胺基酸；一些實施方案中，疏水性嵌段選自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己內酯、聚(DL乳酸-己內酯)、聚(L乳酸-己內酯)、聚(D乳酸-己內酯)、聚甘胺酸、聚丙胺酸、聚苯丙胺酸、聚谷胺酸、聚賴胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺酸中的一種或其共聚物；
B選自親水性嵌段；
一些實施方案中親水性嵌段選自聚乙二醇、或聚乙烯吡咯烷酮；一些實施方案中，親水性嵌段選自聚乙二醇；一些實施方案中，親水性嵌段選自單甲醚、單乙醚、二甲醚或丙三醇醚形式的聚乙二醇；
W相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亞(伸)烷基、該亞(伸)烷基視需要被選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；該R'選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要被選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基的一個或多個取代基取代；
m選自1-300之間的整數；一些實施方案中，m選自5-150之間的整數；一些實施方案中，m選自10-120之間的整數；一些實施方案中，m選自10-45之間的整數；一些實施方案中，m選自15-25之間的整數；
一些具體的實施方案中，m選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300；
n選自1-500之間的整數；一些實施方案中，n選自5-300之間的整數；一些實施方案中，n選自10-45之間的整數；一些實施方案中，n選自10-30之間的整數；一些實施方案中，n選自10-20之間的整數；
一些具體的實施方案中，n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、 286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500；
a選自1-20之間的整數；一些實施方案中，選自2-15之間的整數；一些實施方案中，選自3-11之間的整數；一些實施方案中，選自4-8之間的整數；
一些具體的實施方案中，a選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
b選自1、2、3、4、5、6；
o選自1、2、3、4。
一些實施方案中，式(I)結構選自：
Figure 111116454-A0202-12-0015-9
Figure 111116454-A0202-12-0015-10
Figure 111116454-A0202-12-0015-11
Figure 111116454-A0202-12-0015-12
其中，R1、R2、R3、環E、L、A、B、W、m、n、a、b如式(I)所定義。
一些實施方案中，式(I-1)選自
Figure 111116454-A0202-12-0015-13
其中，
c選自1-8之間的整數，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
d相同或不同，各自獨立地選自1-8之間的整數；例如1、2、3、4、5、6、7、8；
R1、環E、L、A、B、W、m、n、a、b如式(I)所定義。
一些實施方案中，式(I-3)選自：
Figure 111116454-A0202-12-0015-85
其中，c選自1-8之間的整數，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
d相同或不同，各自獨立地選自1-8之間的整數，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
R1、R3、環E、L、A、B、W、m、n、a、b如式(I)所定義。
一些實施方案中，環E選自苯基。
一些實施方案中，式(I)選自：
Figure 111116454-A0202-12-0016-16
Figure 111116454-A0202-12-0016-17
Figure 111116454-A0202-12-0016-18
Figure 111116454-A0202-12-0016-19
其中，
c選自1-8之間的整數，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
d相同或不同，各自獨立地選自1-8之間的整數，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
R1、R2、R3、L、A、B、W、m、n、a如式(I)所定義。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，L相同或不同，各自獨立地選自鍵、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、C1-C6亞(伸)烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)、PEG，該亞(伸)烷基視需要被選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；該R'選自氫、氘、羥基、C1-C6烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)、C1-C6烷氧基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)，該C1-C6烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)、C1-C6烷氧基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)視需要被選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基的一個或多個取代基取代；一些實施方案中，L選自-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，W相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-O-、-C(O)-、-NH-。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，R1相同或不同，且各自獨立地選自C1-C6烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)，該C1-C6烷基視需要被選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；較佳選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基，視需要被一個或多個選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基的取代基取代。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，R3選自鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、C1-C6亞(伸)烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)、PEG，該C1-C6亞(伸)烷基視需要被選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；該R'選自氫、氘、羥基、C1-C6烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6)、C1-C6烷氧基(例如C1、C2、C3、C4、C5、 C6)，該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、視需要被選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基的一個或多個取代基取代；一些實施方案中，選自鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-SO2-。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，a相同或不同，各自獨立地選自1、2、3、4、5、6。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，c相同或不同，各自獨立地選自1、2、3或4。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，d相同或不同，各自獨立地選自1、2、3或4。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，，-(B)n-R1選自-(CH2CH2O)n-R1，其中，R1如上文所定義，n選自1-500之間的整數；一些實施方案中，n選自10-300之間的整數；一些實施方案中，n選自5-150之間的整數；一些實施方案中，n選自10-120之間的整數；一些實施方案中，n選自10-45之間的整數；一些實施方案中，n選自10-20之間的整數。
一些具體的實施方案中，n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、 130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、 442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，-(A)m-選自聚酯或聚胺基酸；一些實施方案中，該-(A)m-選自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己內酯、聚(DL乳酸-己內酯)、聚(L乳酸-己內酯)、聚(D乳酸-己內酯)、聚甘胺酸、聚丙胺酸、聚苯丙胺酸、聚谷胺酸、聚賴胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺酸中的一種或其共聚物。
一些實施方案中，W-(A)m-L選自：
Figure 111116454-A0202-12-0020-22
其中，
W、L如上文所定義；
x選自0-300之間的整數；一些實施方案中，x選自0-50之間的整數；一些實施方案中，x選自0-20之間的整數；一些實施方案中，x選自3-10之間的整數；一些實施方案中，x選自0-8之間的整數；
一些具體的實施方案中，x選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300；
y選自1-300；一些實施方案中，y選自5-70之間的整數；一些實施方案中，y選自5-25之間的整數；一些實施方案中，y選自5-20之間的整數；
一些具體的實施方案中，y選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、 286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300；
z選自10-300；一些實施方案中，z選自10-120之間的整數；一些實施方案中，z選自10-45之間的整數；一些實施方案中，z選自20-25之間的整數；
一些具體的實施方案中，z選自10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、 266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0024-23
n選自5-15之間的整數；
x選自3-10之間的整數；
y選自5-20之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，x選自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些實施方案中，y選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0024-24
n選自5-15之間的整數；
y選自5-20之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，y選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0025-25
n選自5-15之間的整數；
x選自3-10之間的整數；
y選自5-20之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，x選自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些實施方案中，y選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0025-26
n選自5-15之間的整數；
z選自15-25之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，z選自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0025-27
n選自5-15之間的整數；
z選自15-25之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，z選自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0026-28
n選自5-15之間的整數；
x選自3-10之間的整數；
y選自5-20之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，x選自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些實施方案中，y選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具體的實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物，選自：
Figure 111116454-A0202-12-0026-30
n選自5-15之間的整數；
x選自3-10之間的整數；
y選自5-20之間的整數；
一些實施方案中，n選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些實施方案中，x選自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些實施方案中，y選自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
本揭露還提供該溫敏聚合物或化合物的製備方法，其包括：AB型兩親性共聚物與含有芳環或雜芳環的酸酐、醯氯、活性酯或羧酸在縮合劑或催化劑作用下，藉由化學偶聯製備。
一些實施方案中，該縮合劑選自二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺中的一種或多種。
一些實施方案中，該催化劑選自4-二甲胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的一種或多種。
一些實施方案中，AB型兩親性共聚物為含有疏水性嵌段和親水性嵌段的兩親性共聚物。
一些實施方案中，該親水性嵌段選自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，該疏水性嵌段選自聚酯或聚胺基酸。
一些實施方案中，該疏水性嵌段選自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己內酯、聚(DL乳酸-己內酯)、聚(L乳酸-己內酯)、聚(D乳酸-己內酯)、聚甘胺酸、聚丙胺酸、聚苯丙胺酸、聚谷胺酸、聚賴胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺酸中的一種或其共聚物。
一些實施方案中，該親水性嵌段選自聚乙二醇；一些實施方案中，該親水性嵌段選自單甲醚、單乙醚、二甲醚或丙三醇醚形式的聚乙二醇；一些實施方案中，AB型兩親性共聚物為mPEG-PLA、mPEG-PLGA。
本揭露還提供一種組成物或醫藥組成物，其包含本揭露所述的溫敏聚合物或本揭露所述的化合物。
一些實施方案中，該組成物或醫藥組成物還包含溶媒；一些實施方案中，該溶媒選自磷酸鹽緩衝溶液、純水、生理鹽水。
一些實施方案中，該組成物或醫藥組成物中溫敏聚合物或化合物的濃度為1-80wt%；一些實施方案中，選自5-50wt%、10-70wt%、15-50wt%、20-40wt%、5-30wt%。
一些具體實施方案中，該組成物或醫藥組成物中溫敏聚合物或化合物的濃度為約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、20wt%、21wt%、22wt%、23wt%、24wt%、25wt%、26wt%、27wt%、28wt%、29wt%、30wt%、31wt%、32wt%、33wt%、34wt%、35wt%、36wt%、37wt%、38wt%、39wt%、40wt%、41wt%、42wt%、43wt%、44wt%、45wt%、46wt%、47wt%、48wt%、49wt%、50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%、60wt%、61wt%、62wt%、63wt%、64wt%、65wt%、66wt%、67wt%、68wt%、69wt%、70wt%、71wt%、72wt%、73wt%、74wt%、75wt%、76wt%、77wt%、78wt%、79wt%或80wt%。
一些實施方案中，該組成物或醫藥組成物還包含藥物或生物活性試劑。
一些實施方案中，該藥物或生物活性試劑包括但不限於核酸、核苷酸、寡核苷酸、適配體、siRNA、小分子藥物、糖、多糖、激素、多肽、蛋白質、酶、細胞因子、抗體、疫苗及其組合。例如赫賽汀、白介素-2等。
一些實施方案中，該藥物或生物活性試劑為治療人體或動物體疾病的活性成分，可選自抗腫瘤藥、心血管藥、抗感染藥、抗真菌藥、 抗病毒藥、抗過敏藥、抗炎藥、內分泌藥、精神類藥、抗生素類、免疫抑制劑、維生素或麻醉藥等。一些實施方案中，組成物中藥物或生物活性試劑以緩釋和/或控釋方式釋放。
一些實施方案中，該組成物或醫藥組成物還包含藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
一些實施方案中，該組成物或醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
一些實施方案中，基於組成物或醫藥組成物的總重量，該組成物含有0.01-99.99%的藥物或生物活性試劑或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，該組成物含有0.1-99.9%的藥物或生物活性試劑或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，該組成物含有0.5%-99.5%的藥物或生物活性試劑或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，該組成物含有1%-99%的藥物或生物活性試劑或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，該組成物含有2%-98%的藥物或生物活性試劑或其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方案中，基於組成物或醫藥組成物的總重量，該組成物或醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該組成物或醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該組成物或醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該組成物或醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該組成物或醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
一些實施方案中，該組成物或醫藥組成物隨溫度升高發生溶液-凝膠相轉變，該溶液-凝膠相轉變的溫度為4-40℃；一些實施方案中， 溶液-凝膠相轉變的溫度為約10-約37℃、約20-約37℃。一些實施方案中，溶液-凝膠相轉變的溫度為人體溫。
一些具體實施方案中，該組成物或醫藥組成物的溶液-凝膠相轉變的溫度為約4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
一些實施方案中，本揭露溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物是可注射的。
本揭露還提供一種水凝膠，其包含本揭露所述的溫敏聚合物，或本揭露所述的化合物，或本揭露所述的組成物或醫藥組成物。
一些實施方案中，水凝膠隨溫度升高發生溶液-凝膠相轉變，該溶液-凝膠相轉變的溫度為4-40℃；一些實施方案中，溶液-凝膠相轉變的溫度為約10-約37℃、約20-約37℃。一些實施方案中，溶液-凝膠相轉變的溫度為人體溫。
一些具體實施方案中，該水凝膠的溶液-凝膠相轉變的溫度為約4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
本揭露提供了水凝膠的製備方法包括如下步驟：
(1)本揭露所述AB型兩親性共聚物與含有芳環或雜芳環的酸酐、醯氯、活性酯或羧酸在縮合劑、催化劑作用下藉由化學偶聯合成星型共聚物；
(2)將步驟(1)中該星型共聚物溶解於溶媒中，在體溫(37℃)附近自發形成水凝膠。
一些實施方案中，該縮合劑選自二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺中的一種或多種。
一些實施方案中，該催化劑選自4-二甲胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的一種或多種。
本揭露還提供一種增強藥物或生物活性試劑的溶解性的方法，其包括將藥物或生物活性試劑混合在本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或水凝膠中。
本揭露還提供一種緩釋或控釋藥物或生物活性試劑的方法，其包括將藥物或生物活性試劑混合在本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或水凝膠中。
本揭露還提供一種增強藥物或生物活性試劑的穩定性的方法，其包括將藥物或生物活性試劑混合在本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或水凝膠中。
本揭露還提供一種治療和/或預防疾病的方法，其包括：將本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或水凝膠注射入生理環境中的步驟。在可選實施方案中，本揭露中疾病選自但不限於血管疾病、腫瘤疾病、糖尿病、免疫系統疾病等。
本揭露治療和/或預防方法中所用的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物或水凝膠具有溫敏性質，能夠在室溫或低於室溫時處於溶液狀態，在人體溫度時 轉變成為凝膠狀態，將本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或水凝膠與藥物或生物活性試劑共混，可以方便高效地注射(包括但不限於藉由導管、針頭等微創方式)到特定部位(例如定向地給藥於手術缺損部位、手術病發部位附近或臨近皮下組織中)。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物或水凝膠在體溫下原位形成凝膠，作為長效緩釋製劑，藉由藥物擴散和凝膠降解的雙重作用下實現藥物或生物活性試劑平穩而緩慢的釋放。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成或醫藥組成物物或水凝膠的溶液到達病灶部位後，其流動性能夠使形成的凝膠形狀與缺損位置的形狀更好貼合，避免材料與組織之間形成空隙或硬塊鼓包。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物或水凝膠溶液與藥物、生物活性試劑、細胞等充分混合，注射到體內後形成凝膠，該凝膠形成藥物傳遞中的儲藥倉庫或是組織工程中的細胞增殖分化和再生的臨時支架。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物或水凝膠為生物可降解或生物可吸收的材料，在體內能夠分解或降解成無毒成分，對病人安全、對其周圍組織產生盡可能少的刺激並且為藥物的相容性介質。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物或水凝膠具有特殊的拓撲結構，鏈段的纏繞程度高於線型聚合物，藥物包埋於其中更不易溶出。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物或水凝膠相比於單一的線性聚合物，與相同分子量的線性聚合物相比，具有更小的流體力學體積，在溶液中的黏度要小，在血液中不易被阻滯。
本揭露的溫敏聚合物或化合物或組成物或醫藥組成物易自組裝成膠束，形成膠束後更易在膠束間形成橋連結構，進而形成溫敏水凝膠，並且水凝膠具有更好的抗溶脹性能。
另一方面，在不指明構型的情況下，本揭露溫敏聚合物或化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類溫敏聚合物或化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。除非另有說明，所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。
本揭露溫敏聚合物或化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。在不指明構型的情況下，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本揭露的含有不對稱碳原子的溫敏聚合物或化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“
Figure 111116454-A0202-12-0033-75
”或“
Figure 111116454-A0202-12-0033-76
”，或者同時包含“
Figure 111116454-A0202-12-0033-77
”和“
Figure 111116454-A0202-12-0033-78
”兩種構型。雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是在不指明構型的情況下，本揭露可以包括所有的異構體，如旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111116454-A0202-12-0033-82
”並未指定構型，即鍵“
Figure 111116454-A0202-12-0033-83
”的構型可以為E型或Z型，或者同時包含E和Z兩種構型。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某溫敏聚合物或化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通 常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
術語解釋
為了更容易理解本揭露，以下具體定義了一些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義，本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本揭露所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語“線性”是指聚合物不具有或者基本不具有支化單元且因此聚合物骨架的末端數為2。
術語“星形”是指聚合物骨架具有至少一個支化位置且因此具有至少3個末端，例如3、4、5、6、7、8、9、10個末端。
術語“可生物降解”指聚合物在體內能夠化學降解或分解產生無毒成分，降解的速率可以和藥物釋放速率相同或不同。
術語“聚合物”指含有多個共價連接的單體單元的分子，並且可以包括支化、樹枝狀和星形聚合物以及線性聚合物。該術語還包括均聚物、共聚物及其組合，例如無規共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交聯的聚合物和輕微至中等至基本交聯的聚合物。
術語“溶液-凝膠相轉變的溫度”有時也被稱為低臨界凝膠溫度、膠凝溫度，可互換使用，是指聚合物溶液隨著溫度逐漸升高，從溶液態轉變為凝膠態的溫度。
術語“溫敏”或“溫敏性”指這樣的性質：當溶液的溫度高於聚合物的溶液-凝膠相轉變的溫度時，溫度的升高引起聚合物鏈的重排和對齊，導致凝膠化成三維結構，聚合物的溶液黏度自發增加，且在許多情況下該共聚物轉變成半固體凝膠。所有產生凝膠的相互作用是物理反應，不需要形成或斷裂共價鍵。
術語“聚合物溶液”、“聚合物水溶液”、“水凝膠溶液”等，是指當用於含於該溶液中的聚合物時，該溶液維持在低於聚合物的膠凝溫度的溫度。
術語“凝膠”和“水凝膠”可互換使用，是指膨脹的含水網狀的細分散聚合物鏈，其不溶於水，其中聚合物分子處於外部或分散外相，並且水(或水溶液)形成內部或分散相。例如，溫度升高到或高於聚合物的膠凝溫度時，聚合物溶液或水凝膠溶液自發形成的半固體相。
術語“聚乙二醇”、“PEG”有時也被稱為聚(氧化乙烯)(PEO)或聚(氧乙烯)，且出於本揭露的目的可以互換地使用這些術語。
術語“聚乳酸-羥基乙酸共聚物”、“PLGA”有時也被稱為“聚(丙交酯-共聚-乙交酯)”，是指由乳酸和羥基乙酸共縮聚得到或者經α-羥基酸前體例如乙交酯或丙交酯開環聚合得到的共聚物。術語“丙交酯”、“乳酸酯”、“乙交酯”和“羥基乙酸酯”在此互換使用。本揭露中的PLGA可以被畫成E型或F型，E型或F型在此互換使用，均在本揭露的範圍內：
Figure 111116454-A0202-12-0037-31
術語“聚乳酸-聚己內酯共聚物”、“PCLA”有時也被稱為“聚(ε-己內酯-共-丙交酯)”，在此互換使用。本揭露中的PCLA可以被畫成G型或H型，G型或H型在此互換使用，均在本揭露的範圍內：
Figure 111116454-A0202-12-0037-32
術語“約”、“大約”是指數值在由本領域一般技術人員所測定的具體值的可接受誤差範圍內，該數值部分取決於怎樣測量或測定(即測量體系的限度)。例如，“約”可意味著在1內或超過1的標準差。或者，“約”或“基本上包含”可意味著至多20%的範圍，例如1%至15%之間、在1%至10%之間、在1%至5%之間、在0.5%至5%之間、在0.5%至1%之間變化。本揭露中，數字或數值範圍之前有術語“約”的每種情況也包括給定數的實施方案。除非另外說明，否則當具體值在本申請和申請專利範圍中出現時，“約”或“基本上包含”的含義應該假定為在該具體值的可接受誤差範圍內。
術語“生物相容性”是指在用量範圍內無毒，呈化學惰性，和在病人體內基本呈非免疫原性以及基本上不溶於血液的物質。就材料本身及其任何代謝物或降解產物而言，對接受者通常無毒的並且不會對接受者造成任何顯著的不利影響的材料。一般來說，生物相容性材料是當施用於個體時不引起明顯的炎症、免疫或毒性反應的材料。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“環烷氧基”、“雜環烷氧基”、“環烯氧基”的定義如上述“烷氧基”定義。
術語“烯基”指直鏈或支鏈的非芳香族烴基，其含有至少一個碳-碳雙鍵，並且具有2-10個碳原子。在這樣的基團中可以存在多達5個碳-碳雙鍵。例如，“C2-C6”烯基被定義為具有2-6個碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限於：乙烯基、丙烯基、丁烯基和環己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環狀部分可以含有雙鍵，並且在正常化合價所允許的任何位置視需要地被單-、二-、三-、四-或五-取代。
術語“炔基”指直鏈或支鏈的烴基，其含有2-10個碳原子並且含有至少一個碳-碳三鍵。可以存在多達5個碳-碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”表示具有2-6個碳原子的烯基。炔基的示例包括但不限於：乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的直鏈、支鏈部分可以含有正常化合價所允許的三鍵，並且在正常化合價所允許的任何位置視需要地被單-、二-、三-、四-或五-取代。
術語“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己 基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。術語“雜環烷基”或“雜環”或“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 111116454-A0202-12-0040-33
Figure 111116454-A0202-12-0041-34
Figure 111116454-A0202-12-0041-41
，等等。
該雜環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：
Figure 111116454-A0202-12-0041-36
和
Figure 111116454-A0202-12-0041-37
等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111116454-A0202-12-0041-42
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑基、吲唑基、苯并咪唑基、
Figure 111116454-A0202-12-0042-44
，
Figure 111116454-A0202-12-0042-43
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111116454-A0202-12-0042-45
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
在化學部分的名稱上的詞頭“亞(伸)-”是指任何二價、含碳物質，包括但不限於亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、亞(伸)環基和亞(伸)雜環基。當化學可行時，二價部分上的兩個連接可以發生在相同原子或不同原子上。
“亞(伸)烷基”則表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈亞基團。含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基，非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、亞(伸)乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亞(伸)丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亞(伸)丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基或胺基。
術語“亞(伸)烯基”是指藉由從母體烯的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的具有兩個一價基團中心的烯。亞(伸)烯基的非限制性實例包括但不限於-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-等。亞烯基可被取代或未被取代。當被取代時，取代基較佳為獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環烷硫基中的一個或多個、較佳一個至五個，更佳一個至三個取代基。
術語“亞(伸)炔基”是指藉由從母體炔的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的具有兩個一價基團中心的炔基。典型的亞(伸) 炔基包括、但不限於伸乙炔基(-C≡C-)、伸炔丙基(-CH2C≡C-)和1-伸戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
術語“亞(伸)芳基”是指藉由從母體芳基的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的具有兩個一價基團中心的芳基。
術語“亞(伸)雜芳基”是指如上述所定義的雜芳基，其具有從母體雜芳基的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子或從一個碳原子上除去氫和從一個氮原子上除去氫衍生的兩個一價基團中心。
術語“亞(伸)雜烷基”是指如本文所定義的亞(伸)烷基，其中一個或多個碳原子被氧、硫或氮原子替代。
術語“亞(伸)環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴從形式上消除兩個氫原子所形成的基團，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳單環亞(伸)環烷基環包含3至10個碳原子，最佳3至6個碳原子。單環亞(伸)環烷基的非限制性實施例包含亞(伸)環丙基、亞(伸)環丁基、亞(伸)環戊基、亞(伸)環己基、亞(伸)環庚基、亞(伸)環辛基、1,2-伸環丙基、1,3-伸環丁基、1,4-伸環己基等。多環亞(伸)環烷基包括亞(伸)螺環、亞(伸)稠環和亞(伸)橋環的亞(伸)環烷基。
術語“亞(伸)雜環烷基”是指由雜環基與單一環碳上的兩個取代基形成的二價基團。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”是指如本揭露所定義的視需要被一個或多個鹵原子取代的烷氧基。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O基團，例如，碳原子與氧原子藉由雙鍵連接，其中形成酮或醛基。
術語“胺基”指-NH2。
術語“取代的”表示指定原子(通常是碳、氧和氮原子)上的任何一個或多個氫原子被本文所限定的任何基團所替代，條件是不超過該指定原子的正常化合價並且取代生成穩定化合物。取代基的非限制性示例包括C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、羥基、側氧基、羧基、環烷基、環烯基、雜環基、雜芳基、芳基、酮、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基或鹵素(例如，F、Cl、Br、I)。當取代基是酮或側氧(即，=O)時，則原子上有兩個(2個)氫被替代。
“被一個或多個……取代”是指可以被單個或多個取代基取代。當被多個取代基取代時，可以是複數個相同取代基，也可以是一個或複數個不同取代基的組合。
術語“有效量”或“有效劑量”指獲得任一種或多種有益的或所需的治療結果所必需的藥物、化合物或醫藥組成物的量。對於預防用途，有益的或所需的結果包括消除或降低風險、減輕嚴重性或延遲病症的發作，包括病症、其併發症和在病症的發展過程中呈現的中間病理表型的生物化學、組織學和/或行為症狀。對於治療應用，有益的或所需的結果包括臨床結果，諸如減少各種靶基因、靶mRNA或靶蛋白相關病症的發病率或改善該病症的一個或更多個症狀，減少治療病症所需的其它藥劑的劑量，增強另一種藥劑的療效，和/或延緩患者的靶基因、靶mRNA或靶蛋白相關病症的進展。
術語“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“可藥用賦形劑”或“藥學上可接受的賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
當本揭露中使用商品名時，申請人旨在包括該商品名產品的製劑、該商品名產品的非專利藥和活性藥物部分。
圖1為兩嵌段聚合物mPEG-PLGA的1H-NMR譜圖。
圖2為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA的1H-NMR譜圖。
圖3為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA溶液-凝膠轉變的相圖，其中三角表示：在一定濃度下，聚合物凝膠出現沉澱的溫度；菱形表示：在一定濃度下，聚合物溶液變為凝膠的溫度。
圖4為兩嵌段聚合物mPEG-PLA的1H-NMR譜圖。
圖5為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA的1H-NMR譜圖。
圖6為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA溶液-凝膠轉變的相圖，其中方塊表示：在一定濃度下，聚合物凝膠出現沉澱的溫度；菱形表示：在一定濃度下，聚合物溶液變為凝膠的溫度。
圖7為PMDA-mPEG-PLA氟比洛芬水凝膠的釋放曲線。
圖8為CMPEG的1H-NMR譜圖。
圖9為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA的1H-NMR譜圖。
圖10為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG的1H-NMR譜圖。
圖11為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG溶液-凝膠轉變的相圖，其中，方塊表示：在一定濃度下，聚合物凝膠出現沉澱的溫度；菱形表示：在一定濃度下，聚合物溶液變為凝膠的溫度。
圖12為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG氟比洛芬水凝膠的釋放曲線。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制本揭露的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
凝膠滲透色譜法(GPC)分析使用Waters 2695 GPC凝膠滲透色譜儀，流動相為四氫呋喃。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD高效液相色譜儀。
本揭露已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自Aldrich Chemical Company、阿達瑪斯試劑、濟南岱是生物工程等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例1
1.1 合成兩親性兩嵌段共聚物mPEG-PLGA
在100mL圓底瓶中稱取5g mPEG 550，在攪拌下130℃真空除水1h。待溫度降至室溫後，加入D,L-丙交酯8.14g和乙交酯1.86g，加入含有15mg辛酸亞錫的二甲苯溶液，抽真空2h以除去二甲苯，在氮氣保護下，油浴140℃反應16h。然後用二氯甲烷溶解，再用石油醚沉澱出聚合物，經真空乾燥得到最終產物，即兩嵌段聚合物mPEG-PLGA。對該嵌段聚合物性質進行測定，藉由凝膠滲透色譜法(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均與重均分子量(Mn，Mw)分別為1557和2109，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.35。此共聚物可以溶解在水中，隨著溫度的升高能發生可逆的溶液-凝膠轉變。
兩嵌段聚合物mPEG-PLGA結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0049-49
，其中，n為12，x為4，y為 13。
對該嵌段聚合物性質進行測定，藉由凝膠滲透色譜法(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均與重均分子量(Mn，Mw)分別為1557和2109，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.35。此共聚物可以溶解在水中，隨著溫度的升高能發生可逆的溶液-凝膠轉變。
圖1為聚合物mPEG-PLGA的1H-NMR譜圖，3.65ppm處的氫來自於mPEG中的亞甲基，3.38ppm處的氫來自於mPEG中的甲基，4.8ppm處的氫來自於乙交酯中的亞甲基，5.1ppm處的氫來自於D,L-丙交酯中的次甲基，藉由積分面積計算，結果與投料比一致。
1.2 合成星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA
在100mL圓底燒瓶中加入4g上述兩嵌段共聚物mPEG-PLGA，加入28mL二氯甲烷將其溶解，隨後依次加入均苯四甲酸二酐124mg、N,N-二異丙基碳二亞胺1.719g、4-二甲胺基吡啶166mg，25℃油浴中反應24h。然後用無水乙醇沉澱出聚合物，經真空乾燥得到最終產物，即星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA。藉由凝膠滲透色譜法(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均與重均分子量(Mn,Mw)分別為5112和5836，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.14。星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0049-47
，其中，n 為12，x為4，y為16。
圖2為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA的1H-NMR譜圖，除了含有上述兩嵌段聚合物的氫外，在8.2ppm處出現了新的峰，該峰是PMDA中苯環上的氫，證明成功合成了星型聚合物PMDA-mPEG-PLGA。
稱取適量的星型共聚物，以水為溶媒，配製成聚合物質量百分數含量為20wt%和25wt%的溶液。倒管法測試的結果表明，所得到的星型共聚物的溶液能在生理溫度(37℃)發生溶液-凝膠的相轉變。
圖3為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA溶液-凝膠轉變的相圖。稱取適量的星型多臂聚合物，以水為溶媒，配製成聚合物質量含量為5wt%~25wt%的溶液，進行倒管法測試，具體為將載有星型多臂聚合物溶液的樣品瓶浸沒在24~80℃水浴中，平衡15min後立即倒置180°，若在30s內樣品不發生明顯流動，則認為樣品已處於凝膠態，此時的溫度則是溶液-凝膠轉變溫度。
圖3中，三角表示：在一定濃度下，聚合物凝膠出現沉澱的溫度；菱形表示：在一定濃度下，聚合物溶液變為凝膠的溫度。
實施例2
2.1 合成兩親性兩嵌段共聚物mPEG-PLA
在100mL圓底瓶中稱取10g mPEG 550，在攪拌下130℃真空除水1h。待溫度降至室溫後，加入D,L-丙交酯13g，加入含有18mg辛酸亞錫的二甲苯溶液，抽真空2h以除去二甲苯，在氮氣保護下，油浴140℃反應16h。然後用二氯甲烷溶解，再用石油醚沉澱出聚合物，經真空乾燥得到最終產物，即兩嵌段聚合物mPEG-PLA。對該嵌段聚合物性質進行測定，藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均 與重均分子量(Mn，Mw)分別為1172和1355，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.16。兩嵌段聚合物mPEG-PLA結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0051-51
，其中，n為12，y為9。
圖4為聚合物mPEG-PLA的1H-NMR譜圖，3.65ppm處的氫來自於mPEG中的亞甲基，3.38ppm處的氫來自於mPEG中的甲基，5.1ppm處的氫來自於D,L-丙交酯中的次甲基，藉由積分面積計算，結果與投料比一致。
2.2 合成星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA
在100mL圓底燒瓶中加入23g上述兩嵌段共聚物mPEG-PLA，加入160mL二氯甲烷將其溶解，隨後依次加入均苯四甲酸二酐1.04g、N,N-二異丙基碳二亞胺14.46g、4-二甲胺基吡啶1.40g，25℃油浴中反應24h。然後用無水乙醇沉澱出聚合物，經真空乾燥得到最終產物，即星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA。藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均與重均分子量(Mn,Mw)分別為4110和4518，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.10。星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0051-52
，其中，n 為12，y為10。
圖5為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA的1H-NMR譜圖，除了含有上述兩嵌段聚合物的氫外，在8.2ppm處出現了新的峰，該 峰是PMDA中苯環上的氫，證明成功合成了星型聚合物PMDA-mPEG-PLA。
取適量星型聚合物PMDA-mPEG-PLA與氟比洛芬混合，最終配製的溶液中含氟比洛芬1.59mg，聚合物濃度為25%。取1mL氟比洛芬溶液置於10mL試管中，將試管放置在37℃水浴中5min，形成凝膠後，加入3mL提前預熱至37℃的PBS，37℃，50rpm恆溫振盪，隔一段時間取上清液1.5mL，再補加等量預熱至37℃的PBS，HPLC檢測藥物濃度，計算釋放率。
圖6為星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA溶液-凝膠轉變的相圖。稱取適量的星型多臂聚合物，以水為溶媒，配置成聚合物質量含量為10wt%~25wt%的溶液，進行倒管法測試，具體為將載有星型多臂聚合物溶液的樣品瓶浸沒在24~80℃水浴中，平衡15min後立即倒置180°，若在30s內樣品不發生明顯流動，則認為樣品已處於凝膠態，此時的溫度則是溶液-凝膠轉變溫度。
圖6中，方塊表示：在一定濃度下，聚合物凝膠出現沉澱的溫度；菱形表示：在一定濃度下，聚合物溶液變為凝膠的溫度。
圖7為PMDA-mPEG-PLA氟比洛芬水凝膠的釋放曲線，隨著釋放時間的延長，釋放率逐漸增加，最終釋放率為96.6%。
對比例1
1.1 合成CMPEG
在250mL圓底三頸瓶中加入純化的mPEG 550 20g、丁二酸酐4.37g、4-二甲胺基吡啶4.45g和三乙胺3.68g，加入乾燥1,4-二噁烷73mL，氮氣保護下室溫反應48h。反應完成後，減壓除去二噁烷，加 入二氯甲烷溶解產物，在石油醚中沉澱出產物，50℃真空乾燥後得到CMPEG。CMPEG結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0053-54
，n-1為：11。
對該產物進行表徵，圖8為CMPEG的1H-NMR譜圖，n-1為：11。3.62ppm處的氫來自於mPEG中的亞甲基，3.36ppm處的氫來自於mPEG中的甲基，2.62ppm處的氫來自於丁二酸酐中的亞甲基。
1.2 合成非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA
在100mL單口瓶中加入季戊四醇0.8g、乙交酯4.7g和D,L-丙交酯17.78g，再加入含有33mg辛酸亞錫的二甲苯溶液，抽真空3h，氮氣保護下，150℃油浴中反應6h。反應結束後，用二氯甲烷溶解，再用無水乙醇沉澱出聚合物，經真空乾燥得到最終產物，即4-arm PLGA。藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均與重均分子量(Mn,Mw)分別為3119和3706，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.19。
非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0053-53
圖9為非芳香核心聚合物4-arm PLGA的1H-NMR譜圖，1.5ppm處的氫來自於D,L-丙交酯中的甲基，4.8ppm處的氫來自於乙交酯中的亞甲基，4.16ppm處的氫來自於季戊四醇上的亞甲基和與-OH相連的次甲基和亞甲基，5.1ppm處的氫來自於D,L-丙交酯中的次甲基。
1.3 合成非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG
在250mL圓底三頸瓶中加入4-arm PLGA 5g、CMPEG 4.19g、二環己基碳二亞胺1.33g、4-二甲胺基吡啶0.391g和乾燥的DCM 80mL，氮氣保護下，室溫反應48h。反應結束後，過濾，濾液在無水乙醇中沉澱，經真空乾燥得到最終產物，即4-arm PLGA-PEG。藉由凝膠滲透色譜(GPC，聚乙二醇為標樣)測得上述聚合物的數均與重均分子量(Mn,Mw)分別為5502和7319，分子量分佈係數(Mw/Mn)為1.33。
4-arm PLGA-PEG結構為：
Figure 111116454-A0202-12-0054-56
圖10為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG的1H-NMR譜圖，CMPEG和4-arm PLGA-PEG的所有氫都能找到歸屬。藉由計算，n-1為11，x為5，y為15。
圖11為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG溶液-凝膠轉變的相圖。稱取適量的星型聚合物，以水為溶媒，配製成聚合物質量含量為10wt%~35wt%的溶液，進行倒管法測試，具體為將載有星型聚合物溶液的樣品瓶浸沒在25~74℃水浴中，平衡15min後立即倒置180°，若在30s內樣品不發生明顯流動，則認為樣品已處於凝膠態，此時的溫度則是溶液-凝膠轉變溫度。
圖11中，方塊表示：在一定濃度下，聚合物凝膠出現沉澱的溫度；菱形表示：在一定濃度下，聚合物溶液變為凝膠的溫度。
對比圖3和圖11，PMDA-mPEG-PLGA的臨界凝膠濃度為10wt%，而4-arm PLGA-PEG的臨界凝膠濃度為20wt%。
取適量非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG與氟比洛芬混合，最終配製的溶液中含氟比洛芬1.57mg，聚合物濃度為25%。取1 mL氟比洛芬溶液置於10mL試管中，將試管放置在37℃水浴中5min，形成凝膠後，加入3mL提前預熱至37℃的PBS，37℃，50rpm恆溫振盪，隔一段時間取上清液1.5mL，再補加等量預熱至37℃的PBS，HPLC檢測藥物濃度，計算釋放量。
圖12為非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG氟比洛芬水凝膠的釋放曲線，隨著釋放時間的延長，釋放率逐漸增加，但最終釋放率僅為26%。
對比圖6，PMDA-mPEG-PLA水凝膠相比4-arm PLGA-PEG水凝膠表現出更高的藥物釋放率，PMDA-mPEG-PLA水凝膠更容易包埋藥物。
雖然為了清楚的理解，已經借助於附圖和實例詳細描述了上述發明，但是這些描述和實例不應當解釋為限制本揭露的範圍。
Figure 111116454-A0202-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種溫敏聚合物，其具有式(I-2)的結構，
    Figure 111116454-A0202-13-0001-58
    其中，
    R1相同或不同，且各自獨立地選自C1-C12烷基，該C1-C12烷基視需要被選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；
    環E選自芳基或雜芳基；較佳地，環E選自C6-C12芳基或5-10員雜芳基；更佳地，環E選自苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吲唑基或苯并咪唑基；
    L相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基、PEG，該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)環烷基、亞(伸)雜環烷基、亞(伸)芳基、亞(伸)雜芳基視需要被選自羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；
    A相同或不同，且各自獨立地選自疏水性嵌段；
    B相同或不同，且各自獨立地選自親水性嵌段；
    W相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亞(伸)烷基、該亞(伸)烷基視需要被選自羥 基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基的一個或多個取代基取代；
    R'選自氫、氘、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要被選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基的一個或多個取代基取代；
    m選自1-300之間的整數，較佳選自5-150之間的整數，進一步佳選自10-120之間的整數，更佳選自10-45之間的整數，還更佳選自15-25之間的整數；
    n選自1-500之間的整數，較佳選自5-300之間的整數，進一步佳選自10-45之間的整數，更佳選自10-30之間的整數，還更佳選自10-20之間的整數；
    a選自1-20之間的整數；較佳選自2-15之間的整數；進一步佳選自3-11之間的整數；還更佳選自4-8之間的整數。
  2. 如請求項1所述的溫敏聚合物，其中該親水性嵌段選自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，該疏水性嵌段選自聚酯或聚胺基酸；
    較佳地，該疏水性嵌段選自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己內酯、聚(DL乳酸-己內酯)、聚(L乳酸-己內酯)、聚(D乳酸-己內酯)、聚甘胺酸、聚丙胺酸、聚苯丙胺酸、聚谷胺酸、聚賴胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺酸中的一種或其共聚物。
  3. 如請求項1或2所述的溫敏聚合物，其中該環E選自苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的溫敏聚合物，其為式(II-1)所示的結構：
    Figure 111116454-A0202-13-0003-61
    其中，L、A、B、W、R1、m、n如請求項1或2所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的溫敏聚合物，其中L相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、C1-C6亞(伸)烷基；
    R'選自氫、氘、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
    較佳地，L選自-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)O-，更佳-C(O)-。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的溫敏聚合物，其中W相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-O-、-C(O)-、-NH-，較佳-O-。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的溫敏聚合物，其中，-(B)n-R1相同或不同，且各自獨立地選自-(CH2CH2O)n-R1，其中，R1相同或不同，且各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基，較佳甲基；n如請求項1或2所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的溫敏聚合物，其中，W-(A)m-L選自：
    Figure 111116454-A0202-13-0003-86
    其中，
    W、L如請求項1至7中任一項所定義；
    x選自0-300之間的整數，較佳選自0-50之間的整數，更佳選自0-20之間的整數；
    y選自1-300之間的整數，較佳選自5-70之間的整數，較佳選自5-25之間的整數；
    z選自10-300之間的整數，較佳選自10-120之間的整數，更佳選自10-45之間的整數。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的溫敏聚合物，其選自：
    Figure 111116454-A0202-13-0004-62
    其中，n、x、y、z如請求項1至8中任一項所定義。
  10. 如請求項9所述的溫敏聚合物，其中，
    n選自5-15之間的整數；
    x選自3-10之間的整數；
    y選自5-20之間的整數；
    z選自15-25之間的整數。
  11. 一種化合物，該化合物結構如請求項1至10中任一項的式(I-2)所示。
  12. 如請求項1至10中任一項所述的溫敏聚合物，其分子量分佈係數(Mw/Mn)小於2；較佳地，分子量分佈係數小於1.5。
  13. 一種製備如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物的方法，其包括將含有疏水性嵌段和親水性嵌段的兩親性共聚物與含有芳環或雜芳環的酸酐、醯氯、活性酯或羧酸在縮合劑或催化劑作用下進行化學偶聯反應的步驟；較佳地，該縮合劑選自二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺中的一種或多種，該催化劑選自4-二甲胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的一種或多種。
  14. 一種組成物，其包含如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物；較佳地，還包含溶媒；更佳地，該溶媒選自磷酸鹽緩衝溶液、純水或生理鹽水。
  15. 如請求項14所述的組成物，其中該溫敏聚合物的濃度為1-80wt%，較佳5-50wt%。
  16. 如請求項14或15所述的組成物，其還包含藥物或生物活性試劑。
  17. 如請求項16所述的組成物，其中該藥物或生物活性試劑以緩釋和/或控釋方式釋放。
  18. 如請求項14至17中任一項所述的組成物，其是可注射組成物。
  19. 一種水凝膠，其包含一種或多種如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物，或如請求項14至18中任一項所述的組成物。
  20. 如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物或如請求項14至18中任一項所述的組成物或如請求項19所述的水凝膠，其隨溫度升高發生溶液-凝膠相轉變，該溶液-凝膠相轉變的溫度為4-40℃，較佳10-37℃，更佳20-37℃。
  21. 一種增強藥物或生物活性試劑的溶解性的方法，其包括將藥物或生物活性試劑混合在一種或多種如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物，或如請求項14至18中任一項所述的組成物，或如請求項19所述的水凝膠中。
  22. 一種增強藥物或生物活性試劑的穩定性的方法，其包括將藥物或生物活性試劑混合在一種或多種如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物，或如請求項14至18中任一項所述的組成物，或如請求項19所述的水凝膠中。
  23. 一種緩釋或控釋藥物或生物活性試劑的方法，其包括將藥物或生物活性試劑混合在一種或多種如請求項1至10、12中任一項所述的溫敏聚合物，或如請求項14至18中任一項所述的組成物，或如請求項19所述的水凝膠中。
  24. 一種治療疾病的方法，其包括將一種或多種如請求項1至10、12任一項所述的溫敏聚合物，或如請求項11或12所述的化合物，或 如請求項14至18中任一項所述的組成物，或如請求項19所述的水凝膠注射入生理環境中的步驟。
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