WO2022228555A1 - 一种聚合物及其组合物 - Google Patents

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WO2022228555A1
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poly
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曲希明
武帆
冯磊
黄鹏
黄建
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上海森辉医药有限公司
江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C08G83/002—Dendritic macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
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    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a temperature-sensitive polymer, a preparation method thereof and its application in medicine.
  • the present disclosure relates to a thermosensitive star polymer for use in the preparation of a hydrogel long-acting sustained-release formulation.
  • Hydrogel is a polymer network system with a hydrophilic three-dimensional network structure, which is soft in shape and maintains a specific shape, and has good biocompatibility. It has been widely used in various aspects, such as tissue engineering, Drug delivery, 3D cell culture and other medical fields.
  • thermosensitive hydrogel material that is in a gel state near the human body temperature and is in a solution state when it deviates from the human body temperature, which is particularly important in biomedicine.
  • This thermosensitive hydrogel can embed biologically active substances such as polypeptides, proteins, cells, etc. in solution state.
  • the solution embedded with active substances When injected into subcutaneous tissue and muscle tissue, the solution embedded with active substances rapidly turns into a gel due to temperature changes. , the active substance is steadily released from the inside of the gel under the dual promotion of diffusion and the degradation of the gel itself, achieving the effect of long-term sustained release.
  • the injection implantation of thermosensitive hydrogel is simpler and easier to use than the implantation of other solid preparations, without surgery, and with less trauma.
  • Amphiphilic block copolymers include linear copolymers, star copolymers, graft copolymers and dendritic copolymers, while the research on amphiphilic block copolymers for hydrogel preparation mostly focuses on linear block copolymers. copolymer.
  • MacroMed has developed a linear injectable thermosensitive hydrogel PLGA-PEG-PLGA (1500-1000-1500) with the trade name ReGel for drug carrier.
  • the triblock copolymer mPEG-PLGA-mPEG was first reported by Jeong et al. The aqueous polymer solution was free-flowing at room temperature and formed a gel when raised to body temperature. The solution formed a gel in situ after injection into the back of mice (see "Biodegradable block copolymers as injectable drug-delivery systems.” Nature. 1997 Aug 28; 388(6645): 860-2. doi: 10.1038/42218).
  • thermosensitive polymer or compound having a star-shaped multi-arm structure including an aromatic core and a biodegradable AB-type amphiphilic copolymer
  • the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer Contains a hydrophobic A block and a hydrophilic B block.
  • the hydrophilic B block comprises from about 10 to about 90 wt% of the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer. In some embodiments, the hydrophilic B block comprises about 20 to about 80 wt %, about 20 to about 60 wt %, about 25 to about 50 wt %, or about 30 wt % of the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer About 40 wt%.
  • the hydrophilic B block comprises about 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt% of the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer , 17wt%, 18wt%, 19wt%, 20wt%, 21wt%, 22wt%, 23wt%, 24wt%, 25wt%, 26wt%, 27wt%, 28wt%, 29wt%, 30wt%, 31wt%, 32wt%, 33wt% %, 34wt%, 35wt%, 36wt%, 37wt%, 38wt%, 39wt%, 40wt%, 41wt%, 42wt%, 43wt%, 44wt%, 45wt%, 46wt%, 47wt%, 48wt%, 49wt%, 50wt%, 51wt%, 52wt
  • the hydrophobic A block comprises from about 90 to about 10 wt% of the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer. In some embodiments, the hydrophobic A block comprises about 80 to about 20 wt%, about 80 to about 40 wt%, about 75 to about 50 wt%, about 70 to about 70 wt% of the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer 60wt%.
  • the hydrophobic A blocks comprise about 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83 wt% of the biodegradable AB-type amphiphilic copolymer , 82wt%, 81wt%, 80wt%, 79wt%, 78wt%, 77wt%, 76wt%, 75wt%, 74wt%, 73wt%, 72wt%, 71wt%, 70wt%, 69wt%, 68wt%, 67wt%, 66wt% %, 65wt%, 64wt%, 63wt%, 62wt%, 61wt%, 60wt%, 59wt%, 58wt%, 57wt%, 56wt%, 55wt%, 54wt%, 53wt%, 52wt%, 51wt%, 50wt%, 49wt%, 48wt%, 47
  • the solution of the thermosensitive polymer or compound undergoes a solution-gel phase transition with increasing temperature, and the temperature of the solution-gel phase transition is from about 4°C to about 40°C; in some embodiments, the solution - The temperature of the gel phase transition is from about 10°C to about 37°C, from about 20°C to about 37°C.
  • the temperature of the solution-gel phase transition is about 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C °C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, 30°C, 31°C, 32°C, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C or 40°C.
  • the hydrophilic B block is selected from polyethylene glycol, or polyvinylpyrrolidone. In some embodiments, is selected from polyethylene glycols. In some embodiments, polyethylene glycol in the form of monomethyl ether, monoethyl ether is selected.
  • the hydrophilic B block has a weight average molecular weight of from about 100 to about 20,000. In some embodiments, the hydrophilic B block has a weight average molecular weight of from about 200 to about 5300. In some embodiments, the hydrophilic B block has a weight average molecular weight of from about 400 to about 1000.
  • the hydrophilic B block has a weight average molecular weight of about 200, 300, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550 ,560,570,580,590,600,700,800,900,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,9000,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000 , 18000, 19000 or 20000.
  • the hydrophilic B block number average molecular weight is less than the weight average molecular weight.
  • the hydrophilic B block has a number average molecular weight of from about 100 to about 20,000. In some embodiments, the hydrophilic B block has a number average molecular weight of from about 200 to about 5300. In some embodiments, the hydrophilic B block has a number average molecular weight of from about 400 to about 1000.
  • the hydrophilic B block has a number average molecular weight of about 200, 300, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 11000, 12000, 13000, 14000, 15000, 16000, 17000, 18000, 19000 or 20000.
  • the number average molecular weight (Mn) and weight average molecular weight (Mw) of the hydrophilic B block are measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as a standard).
  • the hydrophobic A block is selected from polyesters or polyamino acids.
  • the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 72 to about 60,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 150 to about 20,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 200 to about 15,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 300 to about 10,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 400 to about 8000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 500 to about 3000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of from about 700 to about 2000.
  • the hydrophobic A block has a weight average molecular weight of about 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000 or 60000.
  • the hydrophobic A block number average molecular weight is less than the weight average molecular weight.
  • the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 72 to about 60,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 150 to about 20,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 200 to about 15,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 300 to about 10,000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 400 to about 8000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 500 to about 3000. In some embodiments, the hydrophobic A block has a number average molecular weight of from about 700 to about 2000.
  • the hydrophobic A block has a number average molecular weight of about 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 , 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500 , 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, or 60000.
  • the number-average molecular weight (Mn) and weight-average molecular weight (Mw) of the hydrophobic A block are measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as a standard).
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure have a weight average molecular weight of from about 200 to about 300,000. In some embodiments, the temperature-sensitive polymer or compound has a weight average molecular weight of from about 500 to about 100,000. In some embodiments, the temperature-sensitive polymer or compound has a weight average molecular weight of from about 1,000 to about 50,000. In some embodiments, the temperature-sensitive polymer or compound has a weight average molecular weight of from about 2,000 to about 10,000. In some embodiments, the temperature sensitive polymer or compound has a weight average molecular weight of from about 1000 to about 8000.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure have a weight average molecular weight of about 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700 ,1800,1900,2000,2100,2200,2300,2400,2500,2600,2700,2800,2900,3000,3100,3200,3300,3400,3500,3600,3700,3800,3900,4000,4100,4200 ,4300,4400,4500,4600,4700,4800,4900,5000,5100,5200,5300,5400,5500,5600,5700,5800,5900,6000,6100,6200,6300,6400,6500,6600,6700 ,6800,6900,7000,7100,7200,7300,7400,7500,7600,7700,7800,7900,8000,8100
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure has a number average molecular weight less than a weight average molecular weight.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure have a number average molecular weight of from about 200 to about 300,000. In some embodiments, the temperature-sensitive polymer or compound has a number average molecular weight of from about 500 to about 100,000. In some embodiments, the temperature-sensitive polymer or compound has a number average molecular weight of from about 1,000 to about 50,000. In some embodiments, the temperature-sensitive polymer or compound has a number average molecular weight of from about 2,000 to about 10,000. In some embodiments, the temperature sensitive polymer or compound has a number average molecular weight of from about 800 to about 7000.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure have a number average molecular weight of about 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700 ,1800,1900,2000,2100,2200,2300,2400,2500,2600,2700,2800,2900,3000,3100,3200,3300,3400,3500,3600,3700,3800,3900,4000,4100,4200 ,4300,4400,4500,4600,4700,4800,4900,5000,5100,5200,5300,5400,5500,5600,5700,5800,5900,6000,6100,6200,6300,6400,6500,6600,6700 ,6800,6900,7000,7100,7200,7300,7400,7500,7600,7700,7800,7900,8000,8100
  • the number-average molecular weight (Mn) and weight-average molecular weight (Mw) of the temperature-sensitive polymer or compound are measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as a standard).
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure has a molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) of less than 2.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure have a molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) of less than 2. In some embodiments, the molecular weight distribution coefficient is less than 1.5. In some embodiments, the molecular weight distribution coefficient is less than 1.4. In some embodiments, the molecular weight distribution coefficient is less than 1.3. In some embodiments, the molecular weight distribution coefficient is less than 1.2. In some embodiments, the molecular weight distribution coefficient is less than 1.18. In some embodiments, the molecular weight distribution coefficient is less than 1.15.
  • Mw/Mn molecular weight distribution coefficient
  • the molecular weight distribution coefficient of the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from the group consisting of about 1.15, 1.16, 1.17, 1.18, 1.19, 1.20, 1.21, 1.22, 1.23, 1.24, 1.25, 1.26, 1.27, 1.28, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.34, 1.35, 1.36, 1.37, 1.38, 1.39, 1.40, 1.41, 1.42, 1.43, 1.44, 1.45, 1.46, 1.47, 1.48, 1.49, 1.50, 1.51, 1.52, 1.53, 1.54, 1.55, 1.56, 1.57, 1.58, 1.59, 1.60, 1.61, 1.62, 1.63, 1.64, 1.65, 1.66, 1.67, 1.68, 1.69, 1.70, 1.71, 1.72, 1.73, 1.74, 1.75, 1.76, 1.77, 1.78, 1.79, 1.80, 1.81, 1.82, 1.83, 1.84, 1.85, 1.86, 1.87, 1.88, 1.89, 1.90
  • thermosensitive polymer or compound has the structure of formula (I),
  • R 1 are the same or different, and are each independently selected from C 1 -C 12 alkyl (eg C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 ) , C 11 , C 12 ), the C 1 -C 12 alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino and nitro;
  • R 2 and R 3 are the same or different, each independently selected from absence, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, - NR'-, -C(O)NR'-, alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, arylene, heteroarylene, PEG, carbon number 1-20 (eg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) Alkyl groups that may have a branched structure, or carbon number 1-20 (eg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) can have a branched alkoxy group; the alkylene group, alkenylene group, alkynylene group, heteroalkylene group, cycloalkylene group, heterocycloalkylene group, arylene group, heteroarylene, alkyl
  • Ring E is the same or different, and each is independently selected from aryl or heteroaryl; in some embodiments, Ring E is the same or different, and each is independently selected from C 6 -C 12 (eg, C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , C 12 ) aryl or 5-10 membered (eg, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-membered) heteroaryl; in some embodiments, Ring E The same or different, each independently selected from phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, indazolyl or benzimidazolyl or;
  • C 6 -C 12 eg, C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , C 12
  • Ring E The same or different
  • L is the same or different, and each is independently selected from a bond, -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- , -C(O)O-, -NR'-, -C(O)NR'-, alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, arylene, heteroarylene, PEG, said Alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, arylene, heteroarylene are optionally selected from hydroxy, alkyl, alkoxy, One or more substituents of haloalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, amino and nitro are substituted; the R' is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycle aryl, aryl or heteroary
  • A is selected from hydrophobic blocks
  • the hydrophobic block is selected from polyesters or polyamino acids; in some embodiments, the hydrophobic block is selected from poly-DL-lactic acid, poly-D-lactic acid, poly-L-lactic acid, poly(DL-lactic acid-ethanol) acid), poly(L-lactic-glycolic acid), poly(D-lactic-glycolic acid), poly-caprolactone, poly(DL-lactic-caprolactone), poly(L-lactic-caprolactone), poly- One of (D lactic acid-caprolactone), polyglycine, polyalanine, polyphenylalanine, polyglutamic acid, polylysine, polyornithine, polyarginine or its copolymer;
  • B is selected from hydrophilic blocks
  • the hydrophilic block is selected from polyethylene glycol, or polyvinylpyrrolidone; in some embodiments, the hydrophilic block is selected from polyethylene glycol; in some embodiments, the hydrophilic block is selected from Polyethylene glycol in the form of monomethyl ether, monoethyl ether, dimethyl ether or glycerol ether;
  • W is the same or different, and each is independently selected from a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -NR'-, -C(O)NR'-, alkylene, said alkylene optionally being selected from one of hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, halo, cyano, amino and nitro or more substituents;
  • the R' is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano;
  • n is selected from an integer between 1-300; in some embodiments, m is selected from an integer between 5-150; in some embodiments, m is selected from an integer between 10-120; in some embodiments, m is selected from an integer from 10-45; in some embodiments, m is selected from an integer between 15-25;
  • m is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,
  • n is selected from an integer between 1-500; in some embodiments, n is selected from an integer between 5-300; in some embodiments, n is selected from an integer between 10-45; in some embodiments, n is selected from an integer from 10-30; in some embodiments, n is selected from an integer between 10-20;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,
  • a is selected from an integer between 1-20; in some embodiments, selected from an integer between 2-15; in some embodiments, selected from an integer between 3-11; in some embodiments, selected from 4- an integer between 8;
  • a is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20;
  • b is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6;
  • the structure of formula (I) is selected from:
  • R 1 , R 2 , R 3 , rings E, L, A, B, W, m, n, a, b are as defined in formula (I).
  • formula (I-1) is selected from
  • c is selected from an integer between 1-8, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
  • d is the same or different, each independently selected from an integer between 1-8; for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
  • R 1 , rings E, L, A, B, W, m, n, a, b are as defined in formula (I).
  • formula (I-3) is selected from:
  • c is selected from the integer between 1-8, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
  • d is the same or different, each independently selected from an integer between 1-8, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
  • R 1 , R 3 , rings E, L, A, B, W, m, n, a, b are as defined in formula (I).
  • Ring E is selected from phenyl.
  • formula (I) is selected from:
  • c is selected from an integer between 1-8, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
  • d is the same or different, each independently selected from an integer between 1-8, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
  • R 1 , R 2 , R 3 , L, A, B, W, m, n, a are as defined in formula (I).
  • L is the same or different, each independently selected from bond, -C(O)-, -O-, - S-, -SO-, -SO 2 -, -C(O)O-, -NR'-, -C(O)NR'-, C 1 -C 6 alkylene (eg C 1 , C 2 , C3, C4 , C5 , C6 ) , PEG, the alkylene group is optionally selected from hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, halo, cyano, amino and nitro substituted with one or more substituents; the R' is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl (eg C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 ), C 1 - C6 alkoxy (eg C 1 , C 1 , C 1 , C 1 , C 2 , C 3 , C 4
  • W is the same or different, and each is independently selected from bond, -O-, -C(O)-, -NH-.
  • R 1 is the same or different, and each is independently selected from C 1 -C 6 alkyl (such as C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 ), the C 1 -C 6 alkyl is optionally selected from halogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino and nitro Substituted by one or more substituents; preferably selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, optionally by one or more selected from hydroxy, alkyl, Substituent substitution of alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, cyano, amino and nitro.
  • R 3 is selected from bond, -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, - C(O)-, -C(O)O-, -NR'-, -C(O)NR'-, C 1 -C 6 alkylene (eg C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 ), PEG, the C 1 -C 6 alkylene optionally selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, halo, cyano, amino and nitro One or more substituents are substituted; the R' is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C1 - C6 alkyl (eg C1 , C2 , C3, C4 , C5 , C6 ), C1 -C 6 alkoxy (eg C 1 ,
  • a is the same or different, and each is independently selected from 1, 2, 3, 4, 5, and 6.
  • n -R 1 is selected from -(CH 2 CH 2 O)nR 1 , wherein, R 1 is as defined above, n is selected from an integer between 1-500; in some embodiments, n is selected from an integer between 10-300; in some embodiments, n is selected from an integer between 5-150; In some embodiments, n is selected from an integer between 10-120; in some embodiments, n is selected from an integer between 10-45; in some embodiments, n is selected from an integer between 10-20.
  • n is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,
  • -(A) m- is selected from polyester or polyamino acid; in some embodiments, the -(A) ) m - selected from poly-DL-lactic acid, poly-D-lactic acid, poly-L-lactic acid, poly(DL-lactic-glycolic acid), poly(L-lactic-glycolic acid), poly(D-lactic-glycolic acid), Poly-caprolactone, poly(DL lactic acid-caprolactone), poly(L lactic acid-caprolactone), poly(D lactic acid-caprolactone), polyglycine, polyalanine, polyphenylalanine, poly One of glutamic acid, polylysine, polyornithine, polyarginine or its copolymer.
  • W-(A) m -L is selected from:
  • x is selected from integers between 0-300; in some embodiments, x is selected from integers between 0-50; in some embodiments, x is selected from integers between 0-20; in some embodiments, x is selected from an integer from 3-10; in some embodiments, x is selected from an integer between 0-8;
  • x is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,
  • y is selected from 1-300; in some embodiments, y is selected from an integer between 5-70; in some embodiments, y is selected from an integer between 5-25; in some embodiments, y is selected from 5-20 an integer between;
  • y is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,
  • z is selected from 10-300; in some embodiments, z is selected from an integer between 10-120; in some embodiments, z is selected from an integer between 10-45; in some embodiments, z is selected from 20-25 an integer between;
  • z is selected from 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118,
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • x is selected from an integer between 3 and 10;
  • y is selected from an integer between 5-20;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • x is selected from 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;
  • y is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • y is selected from an integer between 5-20;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • y is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • x is selected from an integer between 3 and 10;
  • y is selected from an integer between 5-20;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • x is selected from 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;
  • y is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • z is selected from an integer between 15-25;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • z is selected from 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25.
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • z is selected from an integer between 15-25;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • z is selected from 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25.
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • x is selected from an integer between 3 and 10;
  • y is selected from an integer between 5-20;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • x is selected from 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;
  • y is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
  • the temperature-sensitive polymer or compound of the present disclosure is selected from:
  • n is selected from an integer between 5-15;
  • x is selected from an integer between 3 and 10;
  • y is selected from an integer between 5-20;
  • n is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15;
  • x is selected from 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;
  • y is selected from 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
  • the present disclosure also provides a method for preparing the temperature-sensitive polymer or compound, which comprises: an AB-type amphiphilic copolymer and an acid anhydride, acid chloride, active ester or carboxylic acid containing an aromatic ring or a heteroaromatic ring in a condensing agent or catalyst Under the action, prepared by chemical coupling.
  • the condensing agent is selected from the group consisting of dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. one or more.
  • the catalyst is selected from one or more of 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole, and 4-pyrrolidinopyridine.
  • the AB-type amphiphilic copolymer is an amphiphilic copolymer containing a hydrophobic block and a hydrophilic block.
  • the hydrophilic block is selected from polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone
  • the hydrophobic block is selected from polyester or polyamino acid
  • the hydrophobic block is selected from the group consisting of poly-DL-lactic acid, poly-D-lactic acid, poly-L-lactic acid, poly(DL-lactic-glycolic acid), poly(L-lactic-glycolic acid), poly( D-lactic acid-glycolic acid), poly-caprolactone, poly(DL lactic acid-caprolactone), poly(L lactic acid-caprolactone), poly(D lactic acid-caprolactone), polyglycine, polyalanine , one of polyphenylalanine, polyglutamic acid, polylysine, polyornithine, polyarginine or its copolymer.
  • the hydrophilic block is selected from polyethylene glycol; in some embodiments, the hydrophilic block is selected from the form of monomethyl ether, monoethyl ether, dimethyl ether, or glycerol ether. polyethylene glycol; in some embodiments, the AB-type amphiphilic copolymer is mPEG-PLA, mPEG-PLGA.
  • the present disclosure also provides a composition or pharmaceutical composition comprising the thermosensitive polymer described in the present disclosure or the compound described in the present disclosure.
  • the composition or pharmaceutical composition further comprises a vehicle; in some embodiments, the vehicle is selected from the group consisting of phosphate buffered solution, purified water, and physiological saline.
  • the concentration of the temperature-sensitive polymer or compound in the composition or pharmaceutical composition is 1-80 wt%; -40wt%, 5-30wt%.
  • the temperature-sensitive polymer or compound is present at a concentration of about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 wt% in the composition or pharmaceutical composition , 10wt%, 11wt%, 12wt%, 13wt%, 14wt%, 15wt%, 16wt%, 17wt%, 18wt%, 19wt%, 20wt%, 21wt%, 22wt%, 23wt%, 24wt%, 25wt%, 26wt% %, 27wt%, 28wt%, 29wt%, 30wt%, 31wt%, 32wt%, 33wt%, 34wt%, 35wt%, 36wt%, 37wt%, 38wt%, 39wt%, 40wt%, 41wt%, 42wt%, 43wt%, 44wt%, 45wt%, 46wt%, 47wt%, 48wt%, 49wt%, 50wt%, 51wt%,
  • composition or pharmaceutical composition further comprises a drug or biologically active agent.
  • the drug or biologically active agent includes, but is not limited to, nucleic acids, nucleotides, oligonucleotides, aptamers, siRNA, small molecule drugs, sugars, polysaccharides, hormones, polypeptides, proteins, enzymes, cells Factors, antibodies, vaccines and combinations thereof.
  • nucleic acids nucleotides, oligonucleotides, aptamers, siRNA, small molecule drugs, sugars, polysaccharides, hormones, polypeptides, proteins, enzymes, cells Factors, antibodies, vaccines and combinations thereof.
  • nucleic acids nucleotides
  • oligonucleotides aptamers
  • siRNA small molecule drugs
  • sugars polysaccharides
  • hormones polypeptides
  • proteins proteins
  • enzymes enzymes
  • cells Factors antibodies
  • vaccines and combinations thereof.
  • Herceptin Herceptin, Interleukin-2, etc.
  • the drug or biologically active agent is an active ingredient for the treatment of human or animal diseases, which can be selected from antitumor drugs, cardiovascular drugs, anti-infective drugs, antifungal drugs, antiviral drugs, antiallergic drugs, Anti-inflammatory drugs, endocrine drugs, psychotropic drugs, antibiotics, immunosuppressants, vitamins or anesthetics, etc.
  • the drug or biologically active agent in the composition is released in a sustained and/or controlled release manner.
  • composition or pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
  • the unit dose of the composition or pharmaceutical composition is 0.001 mg to 1000 mg.
  • the composition contains 0.01-99.99% of a pharmaceutical or biologically active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the composition or pharmaceutical composition. In certain embodiments, the composition contains 0.1-99.9% of a drug or biologically active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the composition contains 0.5%-99.5% of a drug or biologically active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the composition contains from 1% to 99% of a drug or biologically active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the composition contains 2% to 98% of a drug or biologically active agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the composition or pharmaceutical composition contains from 0.01% to 99.99% of a pharmaceutically acceptable excipient, based on the total weight of the composition or pharmaceutical composition. In certain embodiments, the composition or pharmaceutical composition contains 0.1%-99.9% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the composition or pharmaceutical composition contains 0.5%-99.5% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the composition or pharmaceutical composition contains 1%-99% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the composition or pharmaceutical composition contains 2%-98% of a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the composition or pharmaceutical composition undergoes a solution-gel phase transition with increasing temperature, and the temperature of the solution-gel phase transition is 4-40°C; in some embodiments, the solution-gel phase transition The temperature of the phase transition is from about 10 to about 37°C, from about 20 to about 37°C. In some embodiments, the temperature of the solution-gel phase transition is human body temperature.
  • the temperature of the solution-gel phase transition of the composition or pharmaceutical composition is about 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C °C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, 30°C, 31°C, 32°C, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C or 40°C.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds or compositions or pharmaceutical compositions of the present disclosure are injectable.
  • the present disclosure also provides a hydrogel comprising the temperature-sensitive polymer described in the present disclosure, or the compound described in the present disclosure, or the composition or pharmaceutical composition described in the present disclosure.
  • the hydrogel undergoes a solution-gel phase transition with increasing temperature, and the temperature of the solution-gel phase transition is 4-40°C; in some embodiments, the temperature of the solution-gel phase transition is About 10 to about 37°C, about 20 to about 37°C. In some embodiments, the temperature of the solution-gel phase transition is human body temperature.
  • the temperature of the solution-gel phase transition of the hydrogel is about 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C °C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, 30°C, 31°C, 32°C, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C or 40°C.
  • the present disclosure provides a preparation method of a hydrogel comprising the following steps:
  • step (2) Dissolving the star-shaped copolymer described in step (1) in a solvent, a hydrogel is spontaneously formed near body temperature (37° C.).
  • the condensing agent is selected from the group consisting of dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. one or more.
  • the catalyst is selected from one or more of 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole, and 4-pyrrolidinopyridine.
  • the present disclosure also provides a method of enhancing the solubility of a drug or biologically active agent comprising mixing the drug or biologically active agent in a thermosensitive polymer or compound or composition or hydrogel of the present disclosure.
  • the present disclosure also provides a method of slow or controlled release of a drug or biologically active agent comprising mixing the drug or biologically active agent in the temperature-sensitive polymer or compound or composition or hydrogel of the present disclosure.
  • the present disclosure also provides a method of enhancing the stability of a drug or biologically active agent comprising mixing the drug or biologically active agent in a thermosensitive polymer or compound or composition or hydrogel of the present disclosure.
  • the present disclosure also provides a method of treating and/or preventing a disease comprising the step of injecting a thermosensitive polymer or compound or composition or hydrogel of the present disclosure into a physiological environment.
  • the disease in the present disclosure is selected from, but not limited to, vascular disease, tumor disease, diabetes, immune system disease, and the like.
  • the dosage used in the methods of treatment and/or prevention of the present disclosure will generally vary with the severity of the disease, the weight of the patient, and the relative efficacy of the compound.
  • a suitable unit dose may range from 0.1 to 1000 mg.
  • thermosensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition or hydrogel of the present disclosure has thermosensitive properties, can be in a solution state at or below room temperature, and transform into a gel state at human body temperature.
  • the thermosensitive polymers or compounds or compositions or hydrogels blended with drugs or biologically active agents can be easily and efficiently injected (including but not limited to minimally invasive means such as catheters, needles, etc.) to specific sites (for example, targeted administration).
  • the drug is applied to the surgical defect site, near the surgical site or in the adjacent subcutaneous tissue).
  • the temperature-sensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition or hydrogel of the present disclosure forms a gel in situ at body temperature, as a long-acting sustained-release preparation, through the dual action of drug diffusion and gel degradation to achieve drug or Smooth and slow release of biologically active agents.
  • the solution of the temperature-sensitive polymer or compound or combination or pharmaceutical composition or hydrogel of the present disclosure reaches the lesion site, its fluidity can make the shape of the formed gel better fit the shape of the defect site, and avoid the material and the defect. Gaps or lumps form between tissues.
  • the temperature-sensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition or hydrogel solution of the present disclosure is thoroughly mixed with drugs, biologically active agents, cells, etc., and after injection into the body, forms a gel, which forms a reservoir in drug delivery.
  • thermosensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition or hydrogel of the present disclosure is a biodegradable or bioabsorbable material, which can be decomposed or degraded into non-toxic components in vivo, which is safe for patients and its surrounding tissues Produces as little irritation as possible and is a compatible medium for the drug.
  • the temperature-sensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition or hydrogel of the present disclosure has a special topology, the degree of entanglement of the chain segments is higher than that of the linear polymer, and the drug embedded in it is more difficult to dissolve.
  • thermosensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition or hydrogel of the present disclosure has a smaller hydrodynamic volume in solution than a single linear polymer, compared to a linear polymer of the same molecular weight
  • the viscosity is small, and it is not easy to be blocked in the blood.
  • the temperature-sensitive polymer or compound or composition or pharmaceutical composition of the present disclosure is easy to self-assemble into micelles, and it is easier to form a bridged structure between the micelles after the micelles are formed, thereby forming a temperature-sensitive hydrogel, and the hydrogel has better anti-swelling properties.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • This disclosure contemplates all such thermosensitive polymers or compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers , diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic and other mixtures thereof, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, All such mixtures are within the scope of this disclosure. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of this disclosure unless otherwise indicated.
  • the temperature-sensitive polymers or compounds of the present disclosure may be asymmetric, eg, having one or more stereoisomers. Without specifying configuration, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • the asymmetric carbon-containing thermosensitive polymers or compounds of the present disclosure can be isolated in optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • the bond Indicates an unspecified configuration, i.e. if a chiral isomer exists in the chemical structure, the bond can be or or both and Two configurations.
  • the bond may include all isomers, such as rotamers, geometric isomers, Enantiomers, Racemates and Enantiomers.
  • the bond no configuration is specified, i.e. the bond The configuration can be E or Z, or both E and Z configurations.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a thermosensitive polymer or compound of the present disclosure is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide the pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by conventional methods known in the art
  • the diastereoisomers were resolved and the pure enantiomers recovered.
  • separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography employing a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, from amines to amino groups) formate).
  • the present disclosure also includes certain isotopically-labeled compounds of the present disclosure which are identical to those described herein, but wherein one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2H, 3H , 11C , 13C , 14C , 13 , respectively N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl and the like.
  • deuterium when a position is specifically designated as deuterium (D), the position is understood to have an abundance of deuterium (ie, at least 1000 times greater than the natural abundance of deuterium (which is 0.015%)) % of deuterium incorporated).
  • Exemplary compounds having natural abundance greater than deuterium may be at least 1000 times more abundant deuterium, at least 2000 times more abundant deuterium, at least 3000 times more abundant deuterium, at least 4000 times more abundant deuterium, at least 4000 times more abundant 5000 times more abundant deuterium, at least 6000 times more abundant deuterium or more abundant deuterium.
  • the present disclosure also includes compounds in various deuterated forms. Each available hydrogen atom attached to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom.
  • deuterated starting materials can be used in preparing deuterated forms of the compounds, or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents including, but not limited to, deuterated borane, trideuterated borane in tetrahydrofuran , Deuterated lithium aluminum hydride, deuterated iodoethane and deuterated iodomethane, etc.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted by halogen or cyano means that halogen or cyano may but need not be present, and the description includes the case where the alkyl is substituted by halogen or cyano and the case where the alkyl is not substituted by halogen and cyano substitution.
  • linear means that the polymer has no or substantially no branching units and thus the polymer backbone has a terminal number of two.
  • star means that the polymer backbone has at least one branching position and thus at least 3 ends, eg 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ends.
  • biodegradable refers to the ability of a polymer to chemically degrade or decompose in vivo to produce non-toxic components, at the same or different rate as the drug release rate.
  • polymer refers to a molecule containing a plurality of covalently linked monomer units, and can include branched, dendritic, and star polymers, as well as linear polymers.
  • the term also includes homopolymers, copolymers and combinations thereof, such as random copolymers, block copolymers and graft copolymers, as well as uncrosslinked polymers and slightly to moderately to substantially crosslinked polymers.
  • solution-gel phase transition temperature is also sometimes referred to as the lower critical gel temperature, gelling temperature, used interchangeably, and refers to the transition of a polymer solution from a solution state to a gel as the temperature increases state temperature.
  • thermosensitivity refers to the property that when the temperature of the solution is above the temperature of the polymer's solution-gel phase transition, the increase in temperature causes rearrangement and alignment of the polymer chains, resulting in Gelling into a three-dimensional structure, the solution viscosity of the polymer increases spontaneously, and in many cases the copolymer transforms into a semisolid gel. All gel-producing interactions are physical reactions that do not require the formation or breaking of covalent bonds.
  • polymer solution means that when applied to the polymer contained in the solution, the solution is maintained at a temperature below the gelation temperature of the polymer. temperature.
  • gel and “hydrogel” are used interchangeably and refer to a swollen aqueous network of finely dispersed polymer chains that are insoluble in water, with the polymer molecules in the outer or dispersed outer phase, and the water (or aqueous solution) ) to form an internal or dispersed phase.
  • a semisolid phase that spontaneously forms from a polymer solution or hydrogel solution when the temperature is raised to or above the gelation temperature of the polymer.
  • polyethylene glycol PEG
  • PEO poly(ethylene oxide)
  • poly(oxyethylene) PEG
  • polylactic acid-co-glycolic acid refers to those obtained by the copolycondensation of lactic acid and glycolic acid or by alpha-hydroxy acid Precursors such as copolymers obtained by ring-opening polymerization of glycolide or lactide.
  • lactate refers to those obtained by the copolycondensation of lactic acid and glycolic acid or by alpha-hydroxy acid Precursors such as copolymers obtained by ring-opening polymerization of glycolide or lactide.
  • lactate refers to those obtained by the copolycondensation of lactic acid and glycolic acid or by alpha-hydroxy acid Precursors such as copolymers obtained by ring-opening polymerization of glycolide or lactide.
  • lactate lactate
  • glycolide and glycolide
  • PCLA polylactic acid-polycaprolactone copolymer
  • PCLA poly( ⁇ -caprolactone-co-lactide)
  • biocompatible refers to a substance that is non-toxic within the dosage range, chemically inert, and substantially non-immunogenic and substantially insoluble in blood in a patient.
  • a biocompatible material is one that does not cause a significant inflammatory, immune or toxic response when administered to an individual.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylp
  • alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl , n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3 -Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl , 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkanes group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from halogen, deuterium, hydroxyl, oxo, nitro, cyano , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy , C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 Alkynoxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl are optionally selected by one or more Substituted from halogen, deuterium, hydroxyl,
  • alkenyl refers to a straight or branched chain non-aromatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond and having from 2 to 10 carbon atoms. Up to 5 carbon-carbon double bonds may be present in such groups.
  • C2 - C6 alkenyl is defined as an alkenyl group having 2-6 carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, and cyclohexenyl.
  • the straight, branched or cyclic portion of the alkenyl group can contain double bonds and is optionally mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted at any position allowed by normal valences.
  • alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group containing from 2 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond. Up to 5 carbon-carbon triple bonds can be present.
  • C2 - C6alkynyl means an alkenyl group having 2-6 carbon atoms. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, and 2-butynyl.
  • the straight-chain, branched portion of the alkynyl group can contain triple bonds as normal valences allow, and is optionally mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted at any position permitted by normal valences.
  • cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like; polycyclic cycloalkyl groups include spiro Ring, fused and bridged cycloalkyl groups.
  • Cycloalkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from halogen, deuterium, hydroxy, Oxo, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3 to 6-membered heterocycloalkoxy, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 Alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl
  • the substituents may be substituted at any available point of attachment,
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl or heteroaryl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzo rings Heptyl, etc.
  • heterocycloalkyl or “heterocycle” or “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms, of which one or more rings Atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), but excluding ring moieties of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms are carbon.
  • it contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably 3 to 7 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocycloalkyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piper pyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, etc.
  • Polycyclic heterocycloalkyl groups include spiro, fused and bridged ring heterocycloalkyl groups.
  • Non-limiting examples of "heterocycloalkyl" include:
  • heterocycloalkyl ring may be fused to an aryl or heteroaryl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocycloalkyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocycloalkyl can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from halogen, deuterium, hydroxy, oxo, nitro, cyano base, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy base, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2- 6 -alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl optionally replaced by one or more Substituted from halogen, deuter
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 12 membered, such as benzene base and naphthyl.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring, wherein the ring linked to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from halogen, deuterium, hydroxyl, oxo, nitro, cyano, C1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3 to 6 membered heterocycloalkoxy, C 3 -8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy , C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl optionally by one or more selected from halogen, Deuterium, hydroxyl, oxo, nitro
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 6- to 12-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Non-limiting examples thereof include: imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl , thiadiazole, pyrazinyl, triazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, Wait.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring, wherein the ring linked to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from halogen, deuterium, hydroxy, oxo, nitro, cyano , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 alkynyloxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy , C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyloxy, C 2-6 Alkynoxy, C 3-6 cycloalkoxy, 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, C 3-8 cycloalkenyloxy, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl are optionally selected by one or more Substituted from halogen, deuterium, hydroxyl
  • sub- in the name of a chemical moiety refers to any divalent, carbon-containing species including, but not limited to, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, Aryl, heteroarylene, cyclylene, and heterocyclylene.
  • the two linkages on the divalent moiety can occur on the same atom or on different atoms.
  • Alkylene refers to the remainder of the alkane molecule after the removal of 2 hydrogen atoms, including straight and branched chain subgroups of 1 to 20 carbon atoms.
  • An alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms non-limiting examples include methylene ( -CH2- ), ethylene (eg -CH2CH2- or -CH( CH3 ) -), propylene base (eg -CH 2 CH 2 CH 2 - or -CH(CH 2 CH 3 )-), butylene (eg - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -).
  • Alkylene may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from halogen, deuterium, hydroxy, nitro, cyano or amino.
  • alkenylene refers to an alkene having two monovalent radical centers derived by removal of two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkene.
  • Alkenylene groups can be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfo, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl , one or more of heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, preferably one to five, more preferably One to three substituents.
  • alkynylene refers to an alkynyl group having two monovalent radical centers derived by removal of two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkyne.
  • Typical alkynylene groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ C-), propargylene ( -CH2C ⁇ C- ), and 1 - pentynylene ( -CH2CH2CH2C ⁇ C-).
  • arylene refers to an aryl group having two monovalent radical centers derived by removal of two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of a parent aryl group.
  • heteroarylene refers to a heteroaryl group, as defined above, having two hydrogen atoms removed from the same or two different carbon atoms of the parent heteroaryl group or hydrogen removed from one carbon atom and one Two monovalent radical centers derived from hydrogen are removed from the nitrogen atom.
  • heteroalkylene refers to an alkylene group, as defined herein, wherein one or more carbon atoms are replaced with oxygen, sulfur, or nitrogen atoms.
  • cycloalkylene refers to a group formed by the formal elimination of two hydrogen atoms from a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkylenes include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene, 1,2-cyclopropylene , 1,3-cyclobutylene, 1,4-cyclohexylene, etc.
  • Polycyclic cycloalkylenes include spiro, fused, and bridged cycloalkylenes.
  • heterocycloalkylene refers to a divalent group formed from a heterocyclyl group and two substituents on a single ring carbon.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with halogen, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group, as defined in this disclosure, optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • amino refers to -NH2 .
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on the designated atom (usually carbon, oxygen, and nitrogen atoms) are replaced by any group as defined herein, provided that the designated atom's normal valence is not exceeded and Substitution produces stable compounds.
  • Non-limiting examples of substituents include C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, cyano, hydroxy, oxo, carboxyl, cycloalkyl, cycloalkenyl , heterocyclyl, heteroaryl, aryl, ketone, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, or halogen (eg, F, Cl, Br, I).
  • Substituted with one or more means that it may be substituted with single or multiple substituents. When substituted by a plurality of substituents, it may be a plurality of the same substituents, or a combination of one or a plurality of different substituents.
  • beneficial or desired dose refers to the amount of drug, compound or pharmaceutical composition necessary to obtain any one or more beneficial or desired therapeutic results.
  • beneficial or desired results include elimination or reduction of risk, reduction in severity, or delay in onset of disorders, including biochemical, tissue academic and/or behavioral symptoms.
  • beneficial or desired outcomes include clinical outcomes, such as reducing the incidence or amelioration of one or more symptoms of a disorder associated with various target genes, target mRNAs, or target proteins, reducing the need to treat the disorder
  • the dose of the other agent enhances the therapeutic effect of the other agent, and/or delays the progression of the target gene, target mRNA or target protein-related disorder in the patient.
  • pharmaceutical composition means a mixture comprising one or more compounds described herein, or a physiologically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as a physiologically acceptable carrier and excipient.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • pharmaceutically acceptable excipient or “pharmaceutically acceptable excipient” includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient that has been approved by the U.S. Food and Drug Administration and is acceptable for use in humans or livestock animals. Excipients, glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersing agents, suspending agents, stabilizers, isotonic agents, solvents or emulsifier.
  • FIG. 1 is the 1 H-NMR spectrum of the diblock polymer mPEG-PLGA.
  • FIG. 2 is the 1 H-NMR spectrum of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLGA.
  • Figure 3 is the phase diagram of the solution-gel transition of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLGA, in which the triangles represent: the temperature at which the polymer gel precipitates at a certain concentration; the diamonds represent: at a certain concentration, the polymerization The temperature at which the solution turns into a gel.
  • FIG. 4 is the 1 H-NMR spectrum of the diblock polymer mPEG-PLA.
  • FIG. 5 is the 1 H-NMR spectrum of the star-shaped multi-arm polymer PMDA-mPEG-PLA.
  • Fig. 6 is the phase diagram of the solution-gel transition of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLA, in which the squares indicate the temperature at which the polymer gel precipitates at a certain concentration; the diamonds indicate: under a certain concentration, the polymerization The temperature at which the solution turns into a gel.
  • Figure 7 is the release curve of PMDA-mPEG-PLA flurbiprofen hydrogel.
  • FIG. 8 is a 1 H-NMR spectrum of CMPEG.
  • Figure 9 is a 1 H-NMR spectrum of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA.
  • Figure 10 is the 1 H-NMR spectrum of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA-PEG.
  • Figure 11 is the phase diagram of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA-PEG solution-gel transition, in which the square represents the temperature at which the polymer gel precipitates at a certain concentration; the diamond represents: at a certain concentration temperature at which the polymer solution becomes a gel.
  • Figure 12 is the release profile of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA-PEG flurbiprofen hydrogel.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • the known starting materials in the present disclosure can be synthesized by using or according to methods known in the art, or can be purchased from Aldrich Chemical Company, Adamas Reagent, Jinan Daigang Bioengineering and other companies.
  • reaction can be carried out in an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • Argon or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the properties of the block polymer were measured, and the number-average and weight-average molecular weights (Mn, Mw) of the above-mentioned polymers were measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as the standard sample) to be 1557 and 2109, respectively.
  • the molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) was 1.35.
  • the copolymer is soluble in water and undergoes a reversible solution-gel transition with increasing temperature.
  • the structure of the diblock polymer mPEG-PLGA is:
  • n 12
  • x 3
  • y 13
  • the properties of the block polymer were measured, and the number-average and weight-average molecular weights (Mn, Mw) of the above-mentioned polymers were measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as the standard sample) to be 1557 and 2109, respectively.
  • the molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) was 1.35.
  • the copolymer is soluble in water and undergoes a reversible solution-gel transition with increasing temperature.
  • Figure 1 is the 1 H-NMR spectrum of the polymer mPEG-PLGA, the hydrogen at 3.65 ppm comes from the methylene group in mPEG, the hydrogen at 3.38 ppm comes from the methyl group in mPEG, and the hydrogen at 4.8 ppm comes from The methylene group in glycolide and the hydrogen at 5.1 ppm come from the methine group in D,L-lactide. Calculated by the integral area, the result is consistent with the charging ratio.
  • the number-average and weight-average molecular weights (Mn, Mw) of the above polymers measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as the standard sample) were 5112 and 5836, respectively, and the molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) was 1.14 .
  • the structure of star-shaped multi-arm polymer PMDA-mPEG-PLGA is:
  • n 12
  • x 3
  • y 16
  • Figure 2 is the 1 H-NMR spectrum of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLGA. Except for the hydrogen containing the above-mentioned two-block polymer, a new peak appears at 8.2 ppm, which is the benzene in PMDA. The hydrogen on the ring proves the successful synthesis of star polymer PMDA-mPEG-PLGA.
  • Figure 3 is a phase diagram of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLGA solution-gel transition.
  • the sample bottle is immersed in a water bath at 24-80°C, and is immediately inverted to 180° after equilibrating for 15 minutes. If the sample does not flow significantly within 30s, the sample is considered to be in a gel state, and the temperature at this time is the solution-gel transition temperature. .
  • the triangles represent the temperature at which the polymer gel precipitates at a certain concentration; the diamonds represent the temperature at which the polymer solution becomes a gel at a certain concentration.
  • the properties of the block polymer were determined, and the number-average and weight-average molecular weights (Mn, Mw) of the above-mentioned polymers were measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as the standard sample) to be 1172 and 1355, respectively.
  • the distribution coefficient (Mw/Mn) was 1.16.
  • the structure of the diblock polymer mPEG-PLA is:
  • n 12 and y is 9.
  • Figure 4 is the 1 H-NMR spectrum of the polymer mPEG-PLA, the hydrogen at 3.65 ppm comes from the methylene group in mPEG, the hydrogen at 3.38 ppm comes from the methyl group in mPEG, and the hydrogen at 5.1 ppm comes from The methine group in D, L-lactide is calculated by the integral area, and the result is consistent with the feeding ratio.
  • the structure of star-shaped multi-arm polymer PMDA-mPEG-PLA is:
  • n 12 and y is 10.
  • Figure 5 is the 1 H-NMR spectrum of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLA.
  • a new peak appears at 8.2 ppm, which is the benzene in PMDA.
  • the hydrogen on the ring proves the successful synthesis of star polymer PMDA-mPEG-PLA.
  • Figure 6 is a phase diagram of the star-shaped multi-armed polymer PMDA-mPEG-PLA solution-gel transition.
  • the sample bottle is immersed in a water bath at 24-80°C, and is immediately inverted to 180° after equilibrating for 15 minutes. If the sample does not flow significantly within 30s, the sample is considered to be in a gel state, and the temperature at this time is the solution-gel transition temperature. .
  • the square represents the temperature at which the polymer gel precipitates at a certain concentration; the diamond represents the temperature at which the polymer solution becomes a gel at a certain concentration.
  • Figure 7 shows the release curve of PMDA-mPEG-PLA flurbiprofen hydrogel. With the prolongation of release time, the release rate gradually increased, and the final release rate was 96.6%.
  • Figure 8 is the 1 H-NMR spectrum of CMPEG, and n-1 is: 11.
  • the hydrogen at 3.62 ppm comes from the methylene group in mPEG, and the hydrogen at 3.36 ppm comes from the methyl group in mPEG. base, the hydrogen at 2.62 ppm comes from the methylene group in succinic anhydride.
  • the number-average and weight-average molecular weights (Mn, Mw) of the above polymers measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as the standard sample) were 3119 and 3706, respectively, and the molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) was 1.19.
  • the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA structure is:
  • Figure 9 is the 1 H-NMR spectrum of the non-aromatic core polymer 4-arm PLGA, the hydrogen at 1.5 ppm comes from the methyl group in D,L-lactide, and the hydrogen at 4.8 ppm comes from the glycolide methylene, the hydrogen at 4.16ppm comes from the methylene on pentaerythritol and the methine and methylene connected to -OH, the hydrogen at 5.1ppm comes from the methine in D,L-lactide base.
  • the number-average and weight-average molecular weights (Mn, Mw) of the above-mentioned polymers measured by gel permeation chromatography (GPC, polyethylene glycol as the standard sample) were 5502 and 7319, respectively, and the molecular weight distribution coefficient (Mw/Mn) was 1.33.
  • the structure of 4-arm PLGA-PEG is:
  • Figure 10 is the 1 H-NMR spectrum of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA-PEG, all hydrogens of CMPEG and 4-arm PLGA-PEG can be assigned.
  • n-1 is 11
  • x is 5
  • y is 15.
  • Figure 11 is a phase diagram of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA-PEG solution-gel transition.
  • Weigh an appropriate amount of star-shaped polymer use water as a solvent to prepare a solution with a polymer mass content of 10wt% to 35wt%, and carry out the test by the inverted pipe method. Specifically, immerse the sample bottle containing the star-shaped polymer solution in In a 25-74°C water bath, invert 180° immediately after equilibrating for 15 minutes. If the sample does not flow significantly within 30s, the sample is considered to be in a gel state, and the temperature at this time is the solution-gel transition temperature.
  • the square represents the temperature at which the polymer gel precipitates at a certain concentration; the diamond represents the temperature at which the polymer solution becomes a gel at a certain concentration.
  • the critical gel concentration of PMDA-mPEG-PLGA is 10 wt%, while that of 4-arm PLGA-PEG is 20 wt%.
  • Figure 12 shows the release curve of the non-aromatic core star polymer 4-arm PLGA-PEG flurbiprofen hydrogel. With the prolongation of the release time, the release rate gradually increased, but the final release rate was only 26%.
  • the PMDA-mPEG-PLA hydrogel showed a higher drug release rate than the 4-arm PLGA-PEG hydrogel, and the PMDA-mPEG-PLA hydrogel was easier to encapsulate the drug.

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Abstract

涉及一种聚合物及其组合物。具体而言，提供一种式(I-2)所示的温敏聚合物及其制备方法，以及含有其的药物组合物，所述聚合物具有星形多臂结构，包括芳香性核心和可生物降解的AB型两亲性共聚物。所述聚合物能够增强药物或生物活性试剂的溶解性、稳定性，并控制药物或生物活性剂的释放。式(I-2)中各基团的定义与说明书中相同。

Description

一种聚合物及其组合物
本申请要求申请日为2021年04月30日的中国专利申请CN202110479406.2和申请日为2021年10月12日的中国专利申请CN202111188454.2的优先权，本申请引用上述中国专利申请的原文。
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种温敏聚合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及一种温敏星型聚合物，其用于制备水凝胶长效缓释制剂。
背景技术
水凝胶是一种具有亲水性的三维网状结构的高分子网络体系，具有形态柔软且保持特定的形状，具有良好的生物相容性，被广泛的应用到了各个方面，如组织工程、药物输送、3D细胞培养等医药领域。
在水凝胶中，有一种在人体温度附近为凝胶状态、偏离人体温度时为溶液状态的温敏水凝胶材料在生物医学等方面尤为重要。这种温敏水凝胶在溶液状态下可以包埋诸如多肽、蛋白质、细胞等生物活性物质，当注射于皮下组织、肌肉组织后，由于温度的变化，包埋有活性物质的溶液迅速转变为凝胶，活性物质在扩散作用和凝胶自身降解作用双重推动下，从凝胶内部平稳释放出来，达到长效缓释的效果。在包埋过程中，由于没有涉及任何有机溶剂，不易使包埋的活性物质失活，具有显著的优点。此外，温敏水凝胶的注射植入比其他固体制剂的移植埋入使用简单易行，无需手术，创伤小。
具有温敏凝胶化特性的聚合物往往具有两亲性。两亲性嵌段共聚物包括线状共聚物、星形共聚物、接枝共聚物和树枝状共聚物，而两亲性嵌段共聚物用于水凝胶制备的研究大多集中在线性嵌段共聚物。MacroMed公司开发了商品名为ReGel的线性可注射温敏水凝胶PLGA-PEG-PLGA(1500-1000-1500)，用于药物载体。Jeong等首先报道了三嵌段共聚物mPEG-PLGA-mPEG，聚合物水溶液在室温下呈自由流动状态，升高到体温时形成凝胶。将溶液注射到小鼠背部后原位形成凝胶(参见“Biodegradable block copolymers as injectable drug-delivery systems.”，Nature.1997Aug 28；388(6645):860-2.doi:10.1038/42218)。
发明内容
本公开提供一种温敏聚合物或化合物，其具有星形多臂结构，包括芳香性核心和可生物降解的AB型两亲性共聚物，所述可生物降解的AB型两亲性共聚物包含疏水性A嵌段和亲水性B嵌段。
一些实施方案中，所述亲水性B嵌段占所述可生物降解的AB型两亲性共聚物的 约10-约90wt％。一些实施方案中，亲水性B嵌段占所述可生物降解的AB型两亲性共聚物的约20-约80wt％、约20-约60wt％、约25-约50wt％或约30-约40wt％。
一些具体实施方案中，所述亲水性B嵌段占所述可生物降解的AB型两亲性共聚物的约10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％、46wt％、47wt％、48wt％、49wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、54wt％、55wt％、56wt％、57wt％、58wt％、59wt％、60wt％、61wt％、62wt％、63wt％、64wt％、65wt％、66wt％、67wt％、68wt％、69wt％、70wt％、71wt％、72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％、80wt％、81wt％、82wt％、83wt％、84wt％、85wt％、86wt％、87wt％、88wt％、89wt％或90wt％。
一些实施方案中，所述疏水性A嵌段占所述可生物降解的AB型两亲性共聚物的约90-约10wt％。一些实施方案中，疏水性A嵌段占所述可生物降解的AB型两亲性共聚物的约80-约20wt％、约80-约40wt％、约75-约50wt％、约70-约60wt％。
一些具体实施方案中，疏水性A嵌段占所述可生物降解的AB型两亲性共聚物的约90wt％、89wt％、88wt％、87wt％、86wt％、85wt％、84wt％、83wt％、82wt％、81wt％、80wt％、79wt％、78wt％、77wt％、76wt％、75wt％、74wt％、73wt％、72wt％、71wt％、70wt％、69wt％、68wt％、67wt％、66wt％、65wt％、64wt％、63wt％、62wt％、61wt％、60wt％、59wt％、58wt％、57wt％、56wt％、55wt％、54wt％、53wt％、52wt％、51wt％、50wt％、49wt％、48wt％、47wt％、46wt％、45wt％、44wt％、43wt％、42wt％、41wt％、40wt％、39wt％、38wt％、37wt％、36wt％、35wt％、34wt％、33wt％、32wt％、31wt％、30wt％、29wt％、28wt％、27wt％、26wt％、25wt％、24wt％、23wt％、22wt％、21wt％、20wt％、19wt％、18wt％、17wt％、16wt％、15wt％、14wt％、13wt％、12wt％、11wt％或10wt％。
一些实施方案中，温敏聚合物或化合物的溶液随温度升高发生溶液-凝胶相转变，所述溶液-凝胶相转变的温度为约4℃-约40℃；一些实施方案中，溶液-凝胶相转变的温度为约10℃-约37℃、约20℃-约37℃。
一些具体实施方案中，溶液-凝胶相转变的温度为约4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
一些实施方案中，所述亲水性B嵌段选自聚乙二醇、或聚乙烯吡咯烷酮。一些实施方案中，选自聚乙二醇。一些实施方案中，选自单甲醚、单乙醚形式的聚 乙二醇。
一些实施方案中，所述亲水性B嵌段重均分子量为约100-约20000。一些实施方案中，亲水性B嵌段重均分子量为约200-约5300。一些实施方案中，亲水性B嵌段重均分子量为约400-约1000。
一些具体实施方案中，亲水性B嵌段重均分子量为约200、300、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000或20000。
一些实施方案中，所述亲水性B嵌段数均分子量小于重均分子量。
一些实施方案中，所述亲水性B嵌段数均分子量为约100-约20000。一些实施方案中，亲水性B嵌段数均分子量为约200-约5300。一些实施方案中，亲水性B嵌段数均分子量为约400-约1000。
一些具体实施方案中，亲水性B嵌段数均分子量为约200、300、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000或20000。
本公开中，亲水性B嵌段的数均分子量(Mn)与重均分子量(Mw)通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得。
一些实施方案中，所述疏水性A嵌段选自聚酯或聚氨基酸。一些实施方案中，选自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己内酯、聚(DL乳酸-己内酯)、聚(L乳酸-己内酯)、聚(D乳酸-己内酯)、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸中的一种或其共聚物。
一些实施方案中，所述疏水性A嵌段重均分子量为约72-约60000。一些实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约150-约20000。一些实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约200-约15000。一些实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约300-约10000。一些实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约400-约8000。一些实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约500-约3000。一些实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约700-约2000。
一些具体实施方案中，疏水性A嵌段重均分子量为约72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000或60000。
一些实施方案中，所述疏水性A嵌段数均分子量小于重均分子量。
一些实施方案中，所述疏水性A嵌段数均分子量为约72-约60000。一些实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约150-约20000。一些实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约200-约15000。一些实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约300-约10000。一些实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约400-约8000。一些实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约500-约3000。一些实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约700-约2000。
一些具体实施方案中，疏水性A嵌段数均分子量为约72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000或60000。
本公开中，疏水性A嵌段的数均分子量(Mn)与重均分子量(Mw)通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得。
一些实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物重均分子量为约200-约300000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物重均分子量为约500-约100000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物重均分子量为约1000-约50000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物重均分子量为约2000-约10000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物重均分子量为约1000-约8000。
一些具体实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物重均分子量为约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、100000、200000、300000。
一些实施方案中，所述本公开温敏聚合物或化合物数均分子量小于重均分子量。
一些实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物数均分子量为约200-约300000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物数均分子量为约500-约100000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物数均分子量为约1000-约50000。一些实施方案中， 温敏聚合物或化合物数均分子量为约2000-约10000。一些实施方案中，温敏聚合物或化合物数均分子量为约800-约7000。
一些具体实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物数均分子量为约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、100000、200000、300000。
本公开中，温敏聚合物或化合物的数均分子量(Mn)与重均分子量(Mw)通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得。
本公开温敏聚合物或化合物分子量分布系数(Mw/Mn)小于2。
一些实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物分子量分布系数(Mw/Mn)小于2.一些实施方案中，分子量分布系数小于1.5。一些实施方案中，分子量分布系数小于1.4。一些实施方案中，分子量分布系数小于1.3。一些实施方案中，分子量分布系数小于1.2。一些实施方案中，分子量分布系数小于1.18。一些实施方案中，分子量分布系数小于1.15。
一些具体实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物分子量分布系数选自约1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.20、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.86、1.87、1.88、1.89、1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00。
一些实施方案中，温敏聚合物或化合物具有式(I)结构，
Figure PCTCN2022090327-appb-000001
其中，
R 1相同或不同，且各自独立地选自C 1-C 12烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12)，所述C 1-C 12烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；
R 2、R 3相同或不同，各自独立地选自不存在、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、PEG、碳数1-20(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)的可具有分支结构的烷基、或者碳数1-20(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)的可具有分支结构的烷氧基；所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、烷基、烷氧基任选被一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基和硝基的取代基取代；所述R'选自氢、氘、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基的取代基取代；
环E相同或不同，各自独立地选自芳基或杂芳基；一些实施方案中，环E相同或不同，各自独立地选自C 6-C 12(例如C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12)芳基或5-10元(例如5元、6元、7元、8元、9元、10元)杂芳基；一些实施方案中，环E相同或不同，各自独立地选自苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吲唑基或苯并咪唑基或；
L相同或不同，且各自独立地选自键、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、PEG，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；所述R'选自氢、氘、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基的一个或多个取代基取代；
A选自疏水性嵌段；
一些实施方案中，疏水性嵌段选自聚酯或聚氨基酸；一些实施方案中，疏水性嵌段选自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己内酯、聚(DL乳酸-己内酯)、聚(L乳酸-己内酯)、聚(D乳酸-己内酯)、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸中的一种或其共聚物；
B选自亲水性嵌段；
一些实施方案中亲水性嵌段选自聚乙二醇、或聚乙烯吡咯烷酮；一些实施方案中，亲水性嵌段选自聚乙二醇；一些实施方案中，亲水性嵌段选自单甲醚、单 乙醚、二甲醚或丙三醇醚形式的聚乙二醇；
W相同或不同，且各自独立地选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亚烷基、所述亚烷基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；所述R'选自氢、氘、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基的一个或多个取代基取代；
m选自1-300之间的整数；一些实施方案中，m选自5-150之间的整数；一些实施方案中，m选自10-120之间的整数；一些实施方案中，m选自10-45之间的整数；一些实施方案中，m选自15-25之间的整数；
一些具体的实施方案中，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300；
n选自1-500之间的整数；一些实施方案中，n选自5-300之间的整数；一些实施方案中，n选自10-45之间的整数；一些实施方案中，n选自10-30之间的整数；一些实施方案中，n选自10-20之间的整数；
一些具体的实施方案中，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500；
a选自1-20之间的整数；一些实施方案中，选自2-15之间的整数；一些实施方案中，选自3-11之间的整数；一些实施方案中，选自4-8之间的整数；
一些具体的实施方案中，a选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20；
b选自1、2、3、4、5、6；
o选自1、2、3、4。
一些实施方案中，式(I)结构选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000002
其中，R 1、R 2、R 3、环E、L、A、B、W、m、n、a、b如式(I)所定义。
一些实施方案中，式(I-1)选自
Figure PCTCN2022090327-appb-000003
其中，
c选自1-8之间的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
d相同或不同，各自独立地选自1-8之间的整数；例如1、2、3、4、5、6、7、8；
R 1、环E、L、A、B、W、m、n、a、b如式(I)所定义。
一些实施方案中，式(I-3)选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000004
其中，c选自1-8之间的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
d相同或不同，各自独立地选自1-8之间的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、 8；
R 1、R 3、环E、L、A、B、W、m、n、a、b如式(I)所定义。
一些实施方案中，环E选自苯基。
一些实施方案中，式(I)选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000005
其中：
c选自1-8之间的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
d相同或不同，各自独立地选自1-8之间的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8；
R 1、R 2、R 3、L、A、B、W、m、n、a如式(I)所定义。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，L相同或不同，各自独立地选自键、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、C 1-C 6亚烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)、PEG，所述亚烷基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；所述R'选自氢、氘、羟基、C 1-C 6烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)、C 1-C 6烷氧基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)，所述C 1-C 6烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)、C 1-C 6烷氧基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)任选被选自卤 素、羟基、氧代、硝基、氰基的一个或多个取代基取代；一些实施方案中，L选自-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，W相同或不同，且各自独立地选自键、-O-、-C(O)-、-NH-。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，R 1相同或不同，且各自独立地选自C 1-C 6烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)，所述C 1-C 6烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，任选被一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基和硝基的取代基取代。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，R 3选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、C 1-C 6亚烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)、PEG，所述C 1-C 6亚烷基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；所述R'选自氢、氘、羟基、C 1-C 6烷基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)、C 1-C 6烷氧基(例如C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6)，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基的一个或多个取代基取代；一些实施方案中，选自键、-O-、-S-、-C(O)-、-SO 2-。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，a相同或不同，各自独立地选自1、2、3、4、5、6。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，c相同或不同，各自独立地选自1、2、3或4。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，d相同或不同，各自独立地选自1、2、3或4。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，，-(B) n-R 1选自-(CH 2CH 2O)n-R 1，其中，R 1如上文所定义，n选自1-500之间的整数；一些实施方案中，n选自10-300之间的整数；一些实施方案中，n选自5-150之间的整数；一些实施方案中，n选自10-120之间的整数；一些实施方案中，n选自10-45之间的整数；一些实施方案中，n选自10-20之间的整数。
一些具体的实施方案中，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、 117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500。
式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)中，-(A) m-选自聚酯或聚氨基酸；一些实施方案中，所述-(A) m-选自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己内酯、聚(DL乳酸-己内酯)、聚(L乳酸-己内酯)、聚(D乳酸-己内酯)、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸中的一种或其共聚物。
一些实施方案中，W-(A) m-L选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000006
其中，
W、L如上文所定义；
x选自0-300之间的整数；一些实施方案中，x选自0-50之间的整数；一些实施方案中，x选自0-20之间的整数；一些实施方案中，x选自3-10之间的整数；一些实施方案中，x选自0-8之间的整数；
一些具体的实施方案中，x选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300；
y选自1-300；一些实施方案中，y选自5-70之间的整数；一些实施方案中，y选自5-25之间的整数；一些实施方案中，y选自5-20之间的整数；
一些具体的实施方案中，y选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300；
z选自10-300；一些实施方案中，z选自10-120之间的整数；一些实施方案中，z选自10-45之间的整数；一些实施方案中，z选自20-25之间的整数；
一些具体的实施方案中，z选自10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、 179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299或300。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000007
n选自5-15之间的整数；
x选自3-10之间的整数；
y选自5-20之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，x选自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些实施方案中，y选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000008
n选自5-15之间的整数；
y选自5-20之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，y选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000009
n选自5-15之间的整数；
x选自3-10之间的整数；
y选自5-20之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，x选自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些实施方案中，y选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000010
n选自5-15之间的整数；
z选自15-25之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，z选自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000011
n选自5-15之间的整数；
z选自15-25之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，z选自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000012
n选自5-15之间的整数；
x选自3-10之间的整数；
y选自5-20之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，x选自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些实施方案中，y选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
一些具体的实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物，选自：
Figure PCTCN2022090327-appb-000013
n选自5-15之间的整数；
x选自3-10之间的整数；
y选自5-20之间的整数；
一些实施方案中，n选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15；
一些实施方案中，x选自3、4、5、6、7、8、9、10；
一些实施方案中，y选自5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
本公开还提供所述的温敏聚合物或化合物的制备方法，其包括：AB型两亲性共聚物与含有芳环或杂芳环的酸酐、酰氯、活性酯或羧酸在缩合剂或催化剂作用下，通过化学偶联制备。
一些实施方案中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或多种。
一些实施方案中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种。
一些实施方案中，AB型两亲性共聚物为含有疏水性嵌段和亲水性嵌段的两亲性共聚物。
一些实施方案中，所述亲水性嵌段选自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，所述疏水性嵌段选自聚酯或聚氨基酸。
一些实施方案中，所述疏水性嵌段选自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己内酯、聚(DL乳酸-己内酯)、聚(L乳酸-己内酯)、聚(D乳酸-己内酯)、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸中的一种或其共聚物。
一些实施方案中，所述亲水性嵌段选自聚乙二醇；一些实施方案中，所述亲水性嵌段选自单甲醚、单乙醚、二甲醚或丙三醇醚形式的聚乙二醇；一些实施方案中，AB型两亲性共聚物为mPEG-PLA、mPEG-PLGA。
本公开还提供一种组合物或药物组合物，其包含本公开所述的温敏聚合物或 本公开所述的化合物。
一些实施方案中，所述组合物或药物组合物还包含溶媒；一些实施方案中，所述溶媒选自磷酸盐缓冲溶液、纯水、生理盐水。
一些实施方案中，所述组合物或药物组合物中温敏聚合物或化合物的浓度为1-80wt％；一些实施方案中，选自5-50wt％、10-70wt％、15-50wt％、20-40wt％、5-30wt％。
一些具体实施方案中，所述组合物或药物组合物中温敏聚合物或化合物的浓度为约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％、46wt％、47wt％、48wt％、49wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、54wt％、55wt％、56wt％、57wt％、58wt％、59wt％、60wt％、61wt％、62wt％、63wt％、64wt％、65wt％、66wt％、67wt％、68wt％、69wt％、70wt％、71wt％、72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％或80wt％。
一些实施方案中，所述组合物或药物组合物还包含药物或生物活性试剂。
一些实施方案中，所述药物或生物活性试剂包括但不限于核酸、核苷酸、寡核苷酸、适配体、siRNA、小分子药物、糖、多糖、激素、多肽、蛋白质、酶、细胞因子、抗体、疫苗及其组合。例如赫赛汀、白介素-2等。
一些实施方案中，所述药物或生物活性试剂为治疗人体或动物体疾病的活性成分，可选自抗肿瘤药、心血管药、抗感染药、抗真菌药、抗病毒药、抗过敏药、抗炎药、内分泌药、精神类药、抗生素类、免疫抑制剂、维生素或麻醉药等。一些实施方案中，组合物中药物或生物活性试剂以缓释和/或控释方式释放。
一些实施方案中，所述组合物或药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
一些实施方案中，所述组合物或药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
一些实施方案中，基于组合物或药物组合物的总重量，所述的组合物含有0.01-99.99％的药物或生物活性试剂或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的组合物含有0.1-99.9％的药物或生物活性试剂或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的组合物含有0.5％-99.5％的药物或生物活性试剂或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的组合物含有1％-99％的药物或生物活性试剂或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述的组合物含有2％-98％的药物或生物活性试剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，基于组合物或药物组合物的总重量，所述的组合物或药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述 的组合物或药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的组合物或药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的组合物或药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的组合物或药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
一些实施方案中，所述组合物或药物组合物随温度升高发生溶液-凝胶相转变，所述溶液-凝胶相转变的温度为4-40℃；一些实施方案中，溶液-凝胶相转变的温度为约10-约37℃、约20-约37℃。一些实施方案中，溶液-凝胶相转变的温度为人体温。
一些具体实施方案中，所述组合物或药物组合物的溶液-凝胶相转变的温度为约4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
一些实施方案中，本公开温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物是可注射的。
本公开还提供一种水凝胶，其包含本公开所述的温敏聚合物，或本公开所述的化合物，或本公开所述的组合物或药物组合物。
一些实施方案中，水凝胶随温度升高发生溶液-凝胶相转变，所述溶液-凝胶相转变的温度为4-40℃；一些实施方案中，溶液-凝胶相转变的温度为约10-约37℃、约20-约37℃。一些实施方案中，溶液-凝胶相转变的温度为人体温。
一些具体实施方案中，所述水凝胶的溶液-凝胶相转变的温度为约4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
本公开提供了水凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)本公开所述AB型两亲性共聚物与含有芳环或杂芳环的酸酐、酰氯、活性酯或羧酸在缩合剂、催化剂作用下通过化学偶联合成星型共聚物；
(2)将步骤(1)中所述的星型共聚物溶解于溶媒中，在体温(37℃)附近自发形成水凝胶。
一些实施方案中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或多种。
一些实施方案中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种。
本公开还提供一种增强药物或生物活性试剂的溶解性的方法，其包括将药物 或生物活性试剂混合在本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或水凝胶中。
本公开还提供一种缓释或控释药物或生物活性试剂的方法，其包括将药物或生物活性试剂混合在本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或水凝胶中。
本公开还提供一种增强药物或生物活性试剂的稳定性的方法，其包括将药物或生物活性试剂混合在本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或水凝胶中。
本公开还提供一种治疗和/或预防疾病的方法，其包括：将本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或水凝胶注射入生理环境中的步骤。在可选实施方案中，本公开中疾病选自但不限于血管疾病、肿瘤疾病、糖尿病、免疫系统疾病等。
本公开治疗和/或预防方法中所用的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物或水凝胶具有温敏性质，能够在室温或低于室温时处于溶液状态，在人体温度时转变成为凝胶状态，将本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或水凝胶与药物或生物活性试剂共混，可以方便高效地注射(包括但不限于通过导管、针头等微创方式)到特定部位(例如定向地给药于手术缺损部位、手术病发部位附近或临近皮下组织中)。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物或水凝胶在体温下原位形成凝胶，作为长效缓释制剂，通过药物扩散和凝胶降解的双重作用下实现药物或生物活性试剂平稳而缓慢的释放。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合或药物组合物物或水凝胶的溶液到达病灶部位后，其流动性能够使形成的凝胶形状与缺损位置的形状更好贴合，避免材料与组织之间形成空隙或硬块鼓包。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物或水凝胶溶液与药物、生物活性试剂、细胞等充分混合，注射到体内后形成凝胶，该凝胶形成药物传递中的储药仓库或是组织工程中的细胞增殖分化和再生的临时支架。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物或水凝胶为生物可降解或生物可吸收的材料，在体内能够分解或降解成无毒成分，对病人安全、对其周围组织产生尽可能少的刺激并且为药物的相容性介质。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物或水凝胶具有特殊的拓扑结构，链段的缠绕程度高于线型聚合物，药物包埋于其中更不易溶出。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物或水凝胶相比于单一的线性聚合物，与相同分子量的线性聚合物相比，具有更小的流体力学体积，在溶液中的粘度要小，在血液中不易被阻滞。
本公开的温敏聚合物或化合物或组合物或药物组合物易自组装成胶束，形成胶束后更易在胶束间形成桥连结构，进而形成温敏水凝胶，并且水凝胶具有更好的抗溶胀性能。
另一方面，在不指明构型的情况下，本公开温敏聚合物或化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类温敏聚合物或化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。除非另有说明，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
本公开温敏聚合物或化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。在不指明构型的情况下，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的温敏聚合物或化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2022090327-appb-000014
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
Figure PCTCN2022090327-appb-000015
可以为
Figure PCTCN2022090327-appb-000016
或
Figure PCTCN2022090327-appb-000017
或者同时包含
Figure PCTCN2022090327-appb-000018
和
Figure PCTCN2022090327-appb-000019
两种构型。虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是在不指明构型的情况下，本公开可以包括所有的异构体，如旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2022090327-appb-000020
并未指定构型，即键
Figure PCTCN2022090327-appb-000021
的构型可以为E型或Z型，或者同时包含E和Z两种构型。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某温敏聚合物或化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000 倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
术语解释
为了更容易理解本公开，以下具体定义了一些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C 1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语“线性”是指聚合物不具有或者基本不具有支化单元且因此聚合物骨架的末端数为2。
术语“星形”是指聚合物骨架具有至少一个支化位置且因此具有至少3个末端，例如3、4、5、6、7、8、9、10个末端。
术语“可生物降解”指聚合物在体内能够化学降解或分解产生无毒成分，降解的速率可以和药物释放速率相同或不同。
术语“聚合物”指含有多个共价连接的单体单元的分子，并且可以包括支化、树枝状和星形聚合物以及线性聚合物。该术语还包括均聚物、共聚物及其组合，例如无规共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物，以及未交联的聚合物和轻微至中等至基本交联的聚合物。
术语“溶液-凝胶相转变的温度”有时也被称为低临界凝胶温度、胶凝温度，可互换使用，是指聚合物溶液随着温度逐渐升高，从溶液态转变为凝胶态的温度。
术语“温敏”或“温敏性”指这样的性质：当溶液的温度高于聚合物的溶液-凝胶相转变的温度时，温度的升高引起聚合物链的重排和对齐，导致凝胶化成三维结构，聚合物的溶液粘度自发增加，且在许多情况下该共聚物转变成半固体凝胶。所有产生凝胶的相互作用是物理反应，不需要形成或断裂共价键。
术语“聚合物溶液”、“聚合物水溶液”、“水凝胶溶液”等，是指当用于含于该溶液中的聚合物时，所述溶液维持在低于聚合物的胶凝温度的温度。
术语“凝胶”和“水凝胶”可互换使用，是指膨胀的含水网状的细分散聚合物链，其不溶于水，其中聚合物分子处于外部或分散外相，并且水(或水溶液)形成内 部或分散相。例如，温度升高到或高于聚合物的胶凝温度时，聚合物溶液或水凝胶溶液自发形成的半固体相。
术语“聚乙二醇”、“PEG”有时也被称为聚(氧化乙烯)(PEO)或聚(氧乙烯)，且出于本公开的目的可以互换地使用这些术语。
术语“聚乳酸-羟基乙酸共聚物”、“PLGA”有时也被称为“聚(丙交酯-共聚-乙交酯)”，是指由乳酸和羟基乙酸共缩聚得到或者经α-羟基酸前体例如乙交酯或丙交酯开环聚合得到的共聚物。术语“丙交酯”、“乳酸酯”、“乙交酯”和“羟基乙酸酯”在此互换使用。本公开中的PLGA可以被画成E型或F型，E型或F型在此互换使用，均在本公开的范围内：
Figure PCTCN2022090327-appb-000022
术语“聚乳酸-聚己内酯共聚物”、“PCLA”有时也被称为“聚(ε-己内酯-共-丙交酯)”，在此互换使用。本公开中的PCLA可以被画成G型或H型，G型或H型在此互换使用，均在本公开的范围内：
Figure PCTCN2022090327-appb-000023
术语“约”、“大约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。例如，“约”可意味着在1内或超过1的标准差。或者，“约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围，例如1％至15％之间、在1％至10％之间、在1％至5％之间、在0.5％至5％之间、在0.5％至1％之间变化。本公开中，数字或数值范围之前有术语“约”的每种情况也包括给定数的实施方案。除非另外说明，否则当具体值在本申请和权利要求中出现时，“约”或“基本上包含”的含义应该假定为在该具体值的可接受误差范围内。
术语“生物相容性”是指在用量范围内无毒，呈化学惰性，和在病人体内基本呈非免疫原性以及基本上不溶于血液的物质。就材料本身及其任何代谢物或降解产物而言，对接受者通常无毒的并且不会对接受者造成任何显著的不利影响的材料。一般来说，生物相容性材料是当施用于个体时不引起明显的炎症、免疫或毒性反应的材料。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“环烷氧基”、“杂环烷氧基”、“环烯氧基”的定义如上述“烷氧基”定义。
术语“烯基”指直链或支链的非芳香族烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有2-10个碳原子。在这样的基团中可以存在多达5个碳-碳双键。例如，“C 2-C 6”烯基被定义为具有2-6个碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键，并且在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
术语“炔基”指直链或支链的烃基，其含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键。可以存在多达5个碳-碳三键。因此，“C 2-C 6炔基”表示具有2-6个碳原子的烯基。炔基的示例包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的直链、支链部分可以含有正常化合价所允许的三键，并且在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
所述环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。术语“杂环烷基”或“杂环”或“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂环烷基”非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022090327-appb-000024
Figure PCTCN2022090327-appb-000025
等等。
所述杂环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022090327-appb-000026
等。
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022090327-appb-000027
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑基、吲唑基、苯并咪唑基、
Figure PCTCN2022090327-appb-000028
等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022090327-appb-000029
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基、C 2-6炔氧基、C 3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C 3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
在化学部分的名称上的词头“亚-”是指任何二价、含碳物质，包括但不限于亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环基和亚杂环基。当化学可行时，二价部分上的两个连接可以发生在相同原子或不同原子上。
“亚烷基”则表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基，非限制性实例包括亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(如-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-)、亚丙基(如-CH 2CH 2CH 2-或-CH(CH 2CH 3)-)、亚丁基(如-CH 2CH 2CH 2CH 2-)。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基或氨基。
术语“亚烯基”是指通过从母体烯的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的烯。亚烯基的非限制性实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH 2-、-CH＝CHCH 2CH 2-、-CH 2CH＝CHCH 2-等。亚烯基可被取代或未被取代。当被取代时，取代基优选为独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基硫基、杂环烷硫基中的一个或多个、优选一个至五个，更优选一个至三个取代基。
术语“亚炔基”是指通过从母体炔的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的炔基。典型的亚炔基包括、但不限于乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH 2C≡C-)和1-亚戊炔基(-CH 2CH 2CH 2C≡C-)。
术语“亚芳基”是指通过从母体芳基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的芳基。
术语“亚杂芳基”是指如上述所定义的杂芳基，其具有从母体杂芳基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子或从一个碳原子上除去氢和从一个氮原子上除去氢衍生的两个一价基团中心。
术语“亚杂烷基”是指如本文所定义的亚烷基，其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子替代。
术语“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选单环亚环烷基环包含3至10个碳原子，最优选3至6个碳原子。单环亚环烷基的非限制性实施例包含亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、1，2-亚环丙基、1，3-亚环丁基、1，4-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚环烷基。
术语“亚杂环烷基”是指由杂环基与单一环碳上的两个取代基形成的二价基团。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”是指如本公开所定义的任选被一个或多个卤原子取代的烷氧基。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代”指＝O基团，例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“取代的”表示指定原子(通常是碳、氧和氮原子)上的任何一个或多个氢原子被本文所限定的任何基团所替代，条件是不超过所述指定原子的正常化合价并且取代生成稳定化合物。取代基的非限制性示例包括C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、氰基、羟基、氧代基、羧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、酮、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基或卤素(例如，F、Cl、Br、I)。当取代基是酮或氧代(即，＝O)时，则原子上有两个(2个)氢被替代。
“被一个或多个……取代”是指可以被单个或多个取代基取代。当被多个取代基取代时，可以是复数个相同取代基，也可以是一个或复数个不同取代基的组合。
术语“有效量”或“有效剂量”指获得任一种或多种有益的或所需的治疗结果所必需的药物、化合物或药物组合物的量。对于预防用途，有益的或所需的结果包括消除或降低风险、减轻严重性或延迟病症的发作，包括病症、其并发症和在病症的发展过程中呈现的中间病理表型的生物化学、组织学和/或行为症状。对 于治疗应用，有益的或所需的结果包括临床结果，诸如减少各种靶基因、靶mRNA或靶蛋白相关病症的发病率或改善所述病症的一个或更多个症状，减少治疗病症所需的其它药剂的剂量，增强另一种药剂的疗效，和/或延缓患者的靶基因、靶mRNA或靶蛋白相关病症的进展。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“可药用赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
当本公开中使用商品名时，申请人旨在包括该商品名产品的制剂、该商品名产品的非专利药和活性药物部分。
附图说明
图1为两嵌段聚合物mPEG-PLGA的 1H-NMR谱图。
图2为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA的 1H-NMR谱图。
图3为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA溶液-凝胶转变的相图，其中三角表示：在一定浓度下，聚合物凝胶出现沉淀的温度；菱形表示：在一定浓度下，聚合物溶液变为凝胶的温度。
图4为两嵌段聚合物mPEG-PLA的 1H-NMR谱图。
图5为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA的 1H-NMR谱图。
图6为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA溶液-凝胶转变的相图，其中方块表示：在一定浓度下，聚合物凝胶出现沉淀的温度；菱形表示：在一定浓度下，聚合物溶液变为凝胶的温度。
图7为PMDA-mPEG-PLA氟比洛芬水凝胶的释放曲线。
图8为CMPEG的 1H-NMR谱图。
图9为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA的 1H-NMR谱图。
图10为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG的 1H-NMR谱图。
图11为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG溶液-凝胶转变的相图，其中，方块表示：在一定浓度下，聚合物凝胶出现沉淀的温度；菱形表示：在一定浓度下，聚合物溶液变为凝胶的温度。
图12为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG氟比洛芬水凝胶的释放曲线。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
凝胶渗透色谱法(GPC)分析使用Waters 2695GPC凝胶渗透色谱仪，流动相为四氢呋喃。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD高效液相色谱仪。
本公开已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Aldrich Chemical Company、阿达玛斯试剂、济南岱罡生物工程等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例1
1.1合成两亲性两嵌段共聚物mPEG-PLGA
在100mL圆底瓶中称取5g mPEG 550，在搅拌下130℃真空除水1h。待温度降至室温后，加入D,L-丙交酯8.14g和乙交酯1.86g，加入含有15mg辛酸亚锡的二甲苯溶液，抽真空2h以除去二甲苯，在氮气保护下，油浴140℃反应16h。然后用二氯甲烷溶解，再用石油醚沉淀出聚合物，经真空干燥得到最终产物，即两嵌段聚合物mPEG-PLGA。对该嵌段聚合物性质进行测定，通过凝胶渗透色谱法(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为1557和2109，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.35。此共聚物可以溶解在水中，随着温度的升高能发生可逆的溶液-凝胶转变。
两嵌段聚合物mPEG-PLGA结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000030
其中，n为12，x为4，y为13。
对该嵌段聚合物性质进行测定，通过凝胶渗透色谱法(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为1557和2109，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.35。此共聚物可以溶解在水中，随着温度的升高能发生可逆的溶液-凝胶转变。
图1为聚合物mPEG-PLGA的 1H-NMR谱图，3.65ppm处的氢来自于mPEG中的亚甲基，3.38ppm处的氢来自于mPEG中的甲基，4.8ppm处的氢来自于乙交酯中的亚甲基，5.1ppm处的氢来自于D,L-丙交酯中的次甲基，通过积分面积计算，结果与投料比一致。
1.2合成星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA
在100mL圆底烧瓶中加入4g上述两嵌段共聚物mPEG-PLGA，加入28mL二氯甲烷将其溶解，随后依次加入均苯四甲酸二酐124mg、N,N-二异丙基碳二亚胺1.719g、4-二甲氨基吡啶166mg，25℃油浴中反应24h。然后用无水乙醇沉淀出聚合物，经真空干燥得到最终产物，即星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA。通过凝胶渗透色谱法(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为5112和5836，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.14。星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000031
其中，n为12，x为4，y为16。
图2为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA的 1H-NMR谱图，除了含有上述两嵌段聚合物的氢外，在8.2ppm处出现了新的峰，该峰是PMDA中苯环上的氢，证明成功合成了星型聚合物PMDA-mPEG-PLGA。
称取适量的星型共聚物，以水为溶媒，配制成聚合物质量百分数含量为20wt％和25wt％的溶液。倒管法测试的结果表明，所得到的星型共聚物的溶液能在生理温度(37℃)发生溶液-凝胶的相转变。
图3为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLGA溶液-凝胶转变的相图。称取适量的星型多臂聚合物，以水为溶媒，配制成聚合物质量含量为5wt％～25wt％的溶液，进行倒管法测试，具体为将载有星型多臂聚合物溶液的样品瓶浸没在24～80℃水浴中，平衡15min后立即倒置180°，若在30s内样品不发生明显流动，则认为样品已处于凝胶态，此时的温度则是溶液-凝胶转变温度。
图3中，三角表示：在一定浓度下，聚合物凝胶出现沉淀的温度；菱形表示：在一定浓度下，聚合物溶液变为凝胶的温度。
实施例2
2.1合成两亲性两嵌段共聚物mPEG-PLA
在100mL圆底瓶中称取10g mPEG 550，在搅拌下130℃真空除水1h。待温度降至室温后，加入D,L-丙交酯13g，加入含有18mg辛酸亚锡的二甲苯溶液，抽真空2h以除去二甲苯，在氮气保护下，油浴140℃反应16h。然后用二氯甲烷溶解，再用石油醚沉淀出聚合物，经真空干燥得到最终产物，即两嵌段聚合物mPEG-PLA。对该嵌段聚合物性质进行测定，通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为1172和1355，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.16。两嵌段聚合物mPEG-PLA结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000032
其中，n为12，y为9。
图4为聚合物mPEG-PLA的 1H-NMR谱图，3.65ppm处的氢来自于mPEG中的亚甲基，3.38ppm处的氢来自于mPEG中的甲基，5.1ppm处的氢来自于D,L-丙交酯中的次甲基，通过积分面积计算，结果与投料比一致。
2.2合成星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA
在100mL圆底烧瓶中加入23g上述两嵌段共聚物mPEG-PLA，加入160mL二氯甲烷将其溶解，随后依次加入均苯四甲酸二酐1.04g、N,N-二异丙基碳二亚胺14.46g、4-二甲氨基吡啶1.40g，25℃油浴中反应24h。然后用无水乙醇沉淀出聚合物，经真空干燥得到最终产物，即星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为4110和4518，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.10。星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000033
其中，n为12，y为10。
图5为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA的 1H-NMR谱图，除了含有上述两嵌段聚合物的氢外，在8.2ppm处出现了新的峰，该峰是PMDA中苯环上的氢，证明成功合成了星型聚合物PMDA-mPEG-PLA。
取适量星型聚合物PMDA-mPEG-PLA与氟比洛芬混合，最终配制的溶液中含氟比洛芬1.59mg，聚合物浓度为25％。取1mL氟比洛芬溶液置于10mL试管中，将试管放置在37℃水浴中5min，形成凝胶后，加入3mL提前预热至37℃的PBS，37℃，50rpm恒温振荡，隔一段时间取上清液1.5mL，再补加等量预热至37℃的PBS，HPLC检测药物浓度，计算释放率。
图6为星型多臂聚合物PMDA-mPEG-PLA溶液-凝胶转变的相图。称取适量的星型多臂聚合物，以水为溶媒，配置成聚合物质量含量为10wt％～25wt％的溶液，进行倒管法测试，具体为将载有星型多臂聚合物溶液的样品瓶浸没在24～80℃水浴中，平衡15min后立即倒置180°，若在30s内样品不发生明显流动，则认为样品已处于凝胶态，此时的温度则是溶液-凝胶转变温度。
图6中，方块表示：在一定浓度下，聚合物凝胶出现沉淀的温度；菱形表示：在一定浓度下，聚合物溶液变为凝胶的温度。
图7为PMDA-mPEG-PLA氟比洛芬水凝胶的释放曲线，随着释放时间的延长，释放率逐渐增加，最终释放率为96.6％。
对比例1
1.1合成CMPEG
在250mL圆底三颈瓶中加入纯化的mPEG 550 20g、丁二酸酐4.37g、4-二甲氨基吡啶4.45g和三乙胺3.68g，加入干燥1,4-二氧六环73mL，氮气保护下室温反应48h。反应完成后，减压除去二氧六环，加入二氯甲烷溶解产物，在石油醚中沉淀出产物，50℃真空干燥后得到CMPEG。CMPEG结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000034
n-1为：11。
对该产物进行表征，图8为CMPEG的 1H-NMR谱图，n-1为：11。3.62ppm处的氢来自于mPEG中的亚甲基，3.36ppm处的氢来自于mPEG中的甲基，2.62ppm处的氢来自于丁二酸酐中的亚甲基。
1.2合成非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA
在100mL单口瓶中加入季戊四醇0.8g、乙交酯4.7g和D,L-丙交酯17.78g，再加入含有33mg辛酸亚锡的二甲苯溶液，抽真空3h，氮气保护下，150℃油浴中反应6h。反应结束后，用二氯甲烷溶解，再用无水乙醇沉淀出聚合物，经真空干燥得到最终产物，即4-arm PLGA。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为3119和3706，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.19。
非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000035
图9为非芳香核心聚合物4-arm PLGA的 1H-NMR谱图，1.5ppm处的氢来自于D,L-丙交酯中的甲基，4.8ppm处的氢来自于乙交酯中的亚甲基，4.16ppm处的氢来自于季戊四醇上的亚甲基和与-OH相连的次甲基和亚甲基，5.1ppm处的氢来自于D,L-丙交酯中的次甲基。
1.3合成非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG
在250mL圆底三颈瓶中加入4-arm PLGA 5g、CMPEG 4.19g、二环己基碳二亚胺1.33g、4-二甲氨基吡啶0.391g和干燥的DCM 80mL，氮气保护下，室温反应48h。反应结束后，过滤，滤液在无水乙醇中沉淀，经真空干燥得到最终产 物，即4-arm PLGA-PEG。通过凝胶渗透色谱(GPC，聚乙二醇为标样)测得上述聚合物的数均与重均分子量(Mn,Mw)分别为5502和7319，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.33。
4-arm PLGA-PEG结构为：
Figure PCTCN2022090327-appb-000036
图10为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG的 1H-NMR谱图，CMPEG和4-arm PLGA-PEG的所有氢都能找到归属。通过计算，n-1为11，x为5，y为15。
图11为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG溶液-凝胶转变的相图。称取适量的星型聚合物，以水为溶媒，配制成聚合物质量含量为10wt％～35wt％的溶液，进行倒管法测试，具体为将载有星型聚合物溶液的样品瓶浸没在25～74℃水浴中，平衡15min后立即倒置180°，若在30s内样品不发生明显流动，则认为样品已处于凝胶态，此时的温度则是溶液-凝胶转变温度。
图11中，方块表示：在一定浓度下，聚合物凝胶出现沉淀的温度；菱形表示：在一定浓度下，聚合物溶液变为凝胶的温度。
对比图3和图11，PMDA-mPEG-PLGA的临界凝胶浓度为10wt％，而4-arm PLGA-PEG的临界凝胶浓度为20wt％。
取适量非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG与氟比洛芬混合，最终配制的溶液中含氟比洛芬1.57mg，聚合物浓度为25％。取1mL氟比洛芬溶液置于10mL试管中，将试管放置在37℃水浴中5min，形成凝胶后，加入3mL提前预热至37℃的PBS，37℃，50rpm恒温振荡，隔一段时间取上清液1.5mL，再补加等量预热至37℃的PBS，HPLC检测药物浓度，计算释放量。
图12为非芳香核心星型聚合物4-arm PLGA-PEG氟比洛芬水凝胶的释放曲线，随着释放时间的延长，释放率逐渐增加，但最终释放率仅为26％。
对比图6，PMDA-mPEG-PLA水凝胶相比4-arm PLGA-PEG水凝胶表现出更高的药物释放率，PMDA-mPEG-PLA水凝胶更容易包埋药物。
虽然为了清楚的理解，已经借助于附图和实例详细描述了上述发明，但是这些描述和实例不应当解释为限制本公开的范围。

Claims (24)

  1. 一种温敏聚合物，其具有式(I-2)的结构，
    Figure PCTCN2022090327-appb-100001
    其中，
    R 1相同或不同，且各自独立地选自C 1-C 12烷基，所述C 1-C 12烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；
    环E选自芳基或杂芳基；优选地，环E选自C 6-C 12芳基或5-10元杂芳基；更优选地，环E选自苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吲唑基或苯并咪唑基；
    L相同或不同，且各自独立地选自键、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、PEG，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；
    A相同或不同，且各自独立地选自疏水性嵌段；
    B相同或不同，且各自独立地选自亲水性嵌段；
    W相同或不同，且各自独立地选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、亚烷基、所述亚烷基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基和硝基的一个或多个取代基取代；
    R'选自氢、氘、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基的一个或多个取代基取代；
    m选自1-300之间的整数，优选自5-150之间的整数，进一步优选自10-120之间的整数，更优选自10-45之间的整数，还更优选自15-25之间的整数；
    n选自1-500之间的整数，优选自5-300之间的整数，进一步优选自10-45之间的整数，更优选自10-30之间的整数，还更优选自10-20之间的整数；
    a选自1-20之间的整数；优选自2-15之间的整数；进一步优选自3-11之间的整数；还更优选自4-8之间的整数。
  2. 根据权利要求1所述的温敏聚合物，其中所述亲水性嵌段选自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，所述疏水性嵌段选自聚酯或聚氨基酸；
    优选地，所述疏水性嵌段选自聚DL-乳酸、聚D-乳酸、聚L-乳酸、聚(DL-乳酸-乙醇酸)、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(D-乳酸-乙醇酸)、聚-己内酯、聚(DL乳酸-己 内酯)、聚(L乳酸-己内酯)、聚(D乳酸-己内酯)、聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸中的一种或其共聚物。
  3. 根据权利要求1或2所述的温敏聚合物，其中所述环E选自苯基。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的温敏聚合物，其为式(II-1)所示的结构：
    Figure PCTCN2022090327-appb-100002
    其中，L、A、B、W、R 1、m、n如权利要求1或2所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的温敏聚合物，其中L相同或不同，且各自独立地选自键、-C(O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(O)O-、-NR'-、-C(O)NR'-、C 1-C 6亚烷基；
    R'选自氢、氘、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基；
    优选地，L选自-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)O-，更优选-C(O)-。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的温敏聚合物，其中W相同或不同，且各自独立地选自键、-O-、-C(O)-、-NH-，优选-O-。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的温敏聚合物，其中，-(B) n-R 1相同或不同，且各自独立地选自-(CH 2CH 2O)n-R 1，其中，R 1相同或不同，且各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，优选甲基；n如权利要求1或2所定义。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的温敏聚合物，其中，W-(A) m-L选自：
    Figure PCTCN2022090327-appb-100003
    其中，
    W、L如权利要求1-7中任一项所定义；
    x选自0-300之间的整数，优选自0-50之间的整数，更优选自0-20之间的整数；
    y选自1-300之间的整数，优选自5-70之间的整数，优选自5-25之间的整数；
    z选自10-300之间的整数，优选自10-120之间的整数，更优选10-45之间的整数。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的温敏聚合物，其选自：
    Figure PCTCN2022090327-appb-100004
    其中，n、x、y、z如权利要求1-8任一项所定义。
  10. 根据权利要求9所述的温敏聚合物，其中，
    n选自5-15之间的整数；
    x选自3-10之间的整数；
    y选自5-20之间的整数；
    z选自15-25之间的整数。
  11. 一种化合物，所述化合物结构如权利要求1-10任一项的式(I-2)所示。
  12. 根据权利要求1至10中任一项所述的温敏聚合物，其分子量分布系数(Mw/Mn)小于2；优选地，分子量分布系数小于1.5。
  13. 一种制备根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物的方法，其包括将含有疏水性嵌段和亲水性嵌段的两亲性共聚物与含有芳环或杂芳环的酸酐、酰氯、活性酯或羧酸在缩合剂或催化剂作用下进行化学偶联反应的步骤；优选地，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或多种，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种。
  14. 一种组合物，其包含根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物；优选地，还包含溶媒；更优选地，所述溶媒选自磷酸盐缓冲溶液、纯水或生理盐水。
  15. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述温敏聚合物的浓度为1-80wt％，优选5-50wt％。
  16. 根据权利要求14或15所述的组合物，其还包含药物或生物活性试剂。
  17. 根据权利要求16所述的组合物，其中所述药物或生物活性试剂以缓释和/或控释方式释放。
  18. 根据权利要求14至17中任一项所述的组合物，其是可注射组合物。
  19. 一种水凝胶，其包含一种或多种根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物，或根据权利要求14至18中任一项所述的组合物。
  20. 根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物或根据权利要求14至18中任一项所述的组合物或根据权利要求19所述的水凝胶，其随温度升高发生溶液-凝胶相转变，所述溶液-凝胶相转变的温度为4-40℃，优选10-37℃，更优选20-37℃。
  21. 一种增强药物或生物活性试剂的溶解性的方法，其包括将药物或生物活性试剂混合在一种或多种根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物，或根据权利要求14至18中任一项所述的组合物，或根据权利要求19所述的水凝胶中。
  22. 一种增强药物或生物活性试剂的稳定性的方法，其包括将药物或生物活性试剂混合在一种或多种根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物，或根据权利要求14至18中任一项所述的组合物，或根据权利要求19所述的水凝胶中。
  23. 一种缓释或控释药物或生物活性试剂的方法，其包括将药物或生物活性试剂混合在一种或多种根据权利要求1-10、12中任一项所述的温敏聚合物，或根据权利要求14至18中任一项所述的组合物，或根据权利要求19所述的水凝胶中。
  24. 一种治疗疾病的方法，其包括将一种或多种权利要求1-10、12任一项所述的温敏聚合物，或权利要求11或12所述的化合物，或权利要求14-18任一项所述的组合物，或权利要求19所述的水凝胶注射入生理环境中的步骤。
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