ES2582454T3 - Procedimiento para preparar ésteres cíclicos que comprenden grupos funcionales insaturados y poliésteres preparados a partir del mismo - Google Patents

Procedimiento para preparar ésteres cíclicos que comprenden grupos funcionales insaturados y poliésteres preparados a partir del mismo Download PDF

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ES2582454T3 ES10803310.1T ES10803310T ES2582454T3 ES 2582454 T3 ES2582454 T3 ES 2582454T3 ES 10803310 T ES10803310 T ES 10803310T ES 2582454 T3 ES2582454 T3 ES 2582454T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un éster cíclico que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde cada x es igual y es un número entero que varía de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando está presente, es independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, tio, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condición de que cada R1a sea igual y cada R1b sea igual; en donde R2 es hidrógeno, hidroxi, amino, tio, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y en donde ----- es un enlace opcional; comprendiendo el procedimiento calentar un medio de reacción líquido que comprende un α-hidroxiácido oligómero que tiene la fórmula:**Fórmula** o una sal del mismo, en donde n es un número entero de 2 a 30, y en donde x, R1a, R1b, R2 y ----- son igual que se define anteriormente, a una temperatura de 150°C a 300°C para formar el éster cíclico, mientras se retira del medio de reacción líquido una composición que comprende el éster cíclico.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para preparar esteres dclicos que comprenden grupos funcionales insaturados y poliesteres preparados a partir del mismo
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/288.649, presentada el 21 de diciembre de 2009, y la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 61/360.148, presentada el 30 de junio de 2010.
Antecedentes
Poliesteres tales como poli(glicolido), poli(lactido) y poli(caprolactona) son polfmeros biocompatibles y biodegradables que a menudo se usan en aplicaciones biomedicas tales como aporte de farmacos. Los homopolfmeros de glicolido, lactido o caprolactona a menudo pueden ser demasiado hidrofobos en ambientes acuosos y tambien puede ser diffciles de funcionalizar covalentemente, lo que limita su uso para aplicaciones particulares. Se han hecho esfuerzos para preparar analogos sinteticos de glicolido, lactido y caprolactona en un intento de vencer estas limitaciones. Ejemplos incluyen esteres dclicos que tienen grupos funcionales insaturados que pueden reaccionar para proporcionar esteres dclicos modificados o poli(esteres dclicos) modificados que tienen una propiedad deseada adecuada para la aplicacion inminente.
Un metodo para preparar esteres dclicos que tienen grupos funcionales insaturados se divulga en la Publicacion de Solicitud de Patente de EE. UU. N° 2009/0054619 de Baker y cols. Segun el metodo, un a-hidroxiacido sustituido con alquinilo (glicolido sustituido con alquinilo) se condensa en una solucion diluida para formar el ester dclico. El ester dclico resultante o el polfmero preparado a partir del ester dclico se puede funcionalizar, por ejemplo a traves de "qmmica clic", para proporcionar un poli(ester dclico) que tiene una funcionalidad adaptada para una aplicacion particular. Sin embargo, este procedimiento esta limitado, en cuanto a que la reaccion del a-hidroxiacido para formar el ester ciclico requiere mucho disolvente y es de bajo rendimiento y por lo tanto no es optimo para el uso en un procedimiento rentable o a escala industrial.
Segun esto, existe una necesidad de metodos mejorados para preparar esteres dclicos que tienen grupos funcionales insaturados que venzan las susodichas limitaciones. Tambien existe una necesidad de poliesteres mejorados que permitan una funcionalizacion eficaz que pueda permitir que se introduzcan grupos funcionales hidrofilos en el polfmero para incrementar de ese modo la hidrofilia del polfmero.
Sumario
Se divulga en la presente un procedimiento para preparar un ester dclico que tiene la formula:
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en donde cada x es igual y es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cada R1a sea igual y cada R1b sea igual; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o
hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y en donde ----- es un enlace opcional; comprendiendo el
procedimiento calentar un medio de reaccion lfquido que comprende un a-hidroxiacido oligomero que tiene la formula:
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o una sal del mismo, en donde n es un numero entero de 2 a 30, y en donde x, R1a, R1b, R2 y----son igual que se
define anteriormente, a una temperature de 150°C a 300°C para formar el ester dclico, mientras se retira del medio de reaccion l^quido una composicion que comprende el ester dclico.
Tambien se divulgan en la presente copolfmeros que tienen la formula:
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en donde n y m son cada uno numeros enteros independientes que vanan de 1 a 10.000; en donde x es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C-i-Ca sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1- C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o
hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde Q1 es -COOH o -CC----H; y en donde Q2 es -[(CH)CH3]-,
-(CH2)- o -[(CH2)5]-.
Tambien se divulgan micropartfculas y micelas que comprender los copolfmeros.
Las ventajas de la invencion se estableceran en parte en la descripcion que sigue y en parte seran obvias a partir de la descripcion, o se pueden aprender por la practica de los aspectos descritos posteriormente. Las ventajas descritas posteriormente se apreciaran y alcanzaran por medio de los elementos y las combinaciones apuntados particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Se ha de entender que tanto la descripcion general precedente como la descripcion detallada siguiente son solo ejemplares y explicativas y no son restrictivas.
Descripcion detallada
A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera otra cosa, se debe entender que la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusion de un numero entero o una etapa o un grupo de numeros enteros o etapas pero no la inclusion de ningun otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.
Se debe apuntar que, segun se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" "uno(a)" y "el(la)" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Asf, por ejemplo, la referencia a "un agente bioactivo" incluye mezclas de dos o mas de tales agentes, y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o la circunstancia descritos posteriormente se pueden producir o no, y que la descripcion incluye casos en los que el suceso o la circunstancia se produce y casos en los que no.
Los intervalos se pueden expresar en la presente como de "aproximadamente" un valor particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye de un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entendera que el valor particular forma otro aspecto. Tambien se entendera que los valores extremos de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relacion con el otro valor extremo como independientemente del otro valor extremo.
"Alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos, por ejemplo de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos. El alquilo C1-C6 puede estar sustituido o no sustituido. Ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo. Un grupo alquilo C1-C6 sustituido puede estar sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser halogeno, hidroxi o alcoxi, entre otros.
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"Alcoxi C1-C6" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 carbonos, por ejemplo de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos, separados por uno o mas atomos de oxfgeno (es decir, un enlace eter. Ejemplos de grupos alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, f-butoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi. Un grupo alcoxi C1-C6 sustituido puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser halogeno, hidroxi o alcoxi, entre otros.
"Alquiltio C1-C6" se refiere a grupos alquiltio que tienen de 1 a 6 carbonos, por ejemplo de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos, separado por o terminados con uno o mas atomos de azufre. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n- propiltio, /-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, f-butiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipropiltio. Un grupo alquiltio C1-C6 sustituido puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser halogeno, hidroxi o alcoxi, entre otros.
"Alquilamino C1-C6" se refiere a grupos alquilamino que tienen de 1 a 6 carbonos, por ejemplo de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos, separados por o terminados con uno o mas atomos de nitrogeno. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, /-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, f-butilamino,
hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino. Un grupo alquilamino C1-C6 sustituido puede estar sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser halogeno, hidroxi o alcoxi, entre otros.
"Hidroxialquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilamino que tienen de 1 a 6 carbonos, por ejemplo de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos, sustituidos con uno o mas grupos hidroxilo. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Un grupo hidroxialquilo C1-C6 sustituido puede estar sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser halogeno o alcoxi, entre otros.
"Sales" del a-hidroxiacido o el a-hidroxiacido oligomero se refiere a sales de carboxilato del a-hidroxiacido o el a- hidroxiacido oligomero, que pueden incluir una variedad de cationes, tales como cationes de metales alcalinos, por ejemplo sodio.
El termino "micropartfcula" incluye nanopartfculas, microesferas, nanoesferas, microcapsulas, nanocapsulas y partfculas, en general. Como tal, el termino micropartfcula se refiere a partfculas que tienen una variedad de estructura interna y organizaciones incluyendo matrices homogeneas tales como microesferas (y nanoesferas) o matrices de nucleo-envuelta heterogeneas (tales como microcapsulas y nanocapsulas), partfculas porosas, partfculas de multiples capas, entre otros. El termino "micropartfcula" se refiere generalmente a partfculas que tienen tamanos en el intervalo de aproximadamente 10 nanometros (nm) a aproximadamente 2 mm (milfmetros).
Un "agente bioactivo" se refiere a un agente que tiene actividad biologica. El agente biologico se puede usar para tratar, diagnosticar, curar, mitigar, prevenir (es decir, profilacticamente), mejorar, modular o tener un efecto de otro modo favorable sobre una enfermedad, un trastorno, una infeccion y similares. Agentes bioactivos tambien incluyen las sustancias que afectan a la estructura o la funcion de un sujeto, o un profarmaco, que se vuelve bioactivo o mas bioactivo despues de que se haya puesto en un ambiente fisiologico predeterminado.
Los esteres dclicos de la invencion se preparan mediante un procedimiento de despolimerizacion en el que un a- hidroxiacido oligomero se despolimeriza para formar el ester cfclico. Los esteres dclicos tambien se pueden preparar mediante un procedimiento en dos etapas en el que un a-hidroxiacido oligomero se prepara en primer lugar a partir del a-hidroxiacido correspondiente mediante polimerizacion, seguido por el procedimiento de despolimerizacion. El procedimiento en dos etapas se puede llevar a cabo en un solo recipiente de reaccion (un reactor) o mas de un recipiente de reaccion.
En un aspecto, el procedimiento de la invencion comprende preparar un ester cfclico al calentar un medio de reaccion lfquido que comprende un a-hidroxiacido oligomero a una temperatura eficaz para formar el ester cfclico, preferiblemente de 150°C a 300°C, mientras se retira del medio de reaccion lfquido una composicion que comprende el ester cfclico. El ester cfclico se forma a traves de una reaccion de despolimerizacion (transesterificacion) del a- hidroxiacido oligomero.
Durante el procedimiento de conversion del a-hidroxiacido oligomero en el ester cfclico, el a-hidroxiacido oligomero y el ester cfclico estan en equilibrio. Bajo condiciones ambientales, el equilibrio se desplaza hacia el a-hidroxiacido oligomero. Sin embargo, bajo presion reducida y/o a altas temperaturas, el equilibrio se desplaza a favor del ester cfclico. Segun esto, el procedimiento de despolimerizacion se lleva a cabo a una temperatura elevada y/o bajo presion reducida. La temperatura a la que se lleva a cabo el procedimiento de despolimerizacion es al menos suficientemente alta para enviar el ester cfclico formado a la fase de vapor de modo que el ester cfclico se pueda separar por destilacion del medio de reaccion lfquido. A medida que se forma el ester cfclico, el ester cfclico se separa por destilacion del medio de reaccion lfquido y se recoge como destilado. Preferiblemente, el ester cfclico se separa por destilacion mientras se esta produciendo la reaccion de despolimerizacion, es decir, continuamente o incluso simultaneamente con la reaccion de despolimerizacion. La destilacion rapida del ester cfclico del medio de reaccion lfquido asegura que el equilibrio de la reaccion favorezca la formacion del ester cfclico. Para ayudar en la
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formacion del ester dclico, se puede usar un catalizador de transesterificacion en una cantidad catalfticamente eficaz.
El medio de reaccion Kquido, durante el procedimiento de despolimerizacion, se calienta hasta una temperatura de 150°C a 300°C, preferiblemente de 230°C a 300°C, y mas preferiblemente de 230°C a 290°C. El procedimiento de despolimerizacion se puede llevar a cabo bajo presion atmosferica o reducida. Idealmente, las condiciones seran tales que la mayona si no la totalidad del a-hidroxiacido oligomero este en estado fundido y/o disuelto si el procedimiento se lleva a cabo usando un disolvente. Preferiblemente, el procedimiento de despolimerizacion se lleva a cabo bajo presion reducida, es decir, menor de presion aproximadamente ambiente, o menor de 760 torr (1 bar). En algunos aspectos, el procedimiento de despolimerizacion se lleva a cabo a una presion de menos de 50 torr (66,7 mbar), por ejemplo de 0,02 torr (0,027 mbar) a 50 torr (66,7 mbar). Mas preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo bajo alto vado, por ejemplo de 0,02 torr (0,027 mbar) a 1 torr (1,3 mbar). Tales presiones bajas puede permitir la retirada facil, por ejemplo a traves de destilacion o sublimacion, y la recuperacion del ester dclico a medida que se forma.
Los procedimientos se pueden llevar a cabo con o sin el uso de un disolvente para disolver el a-hidroxiacido oligomero o a-hidroxiacido. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo libre de disolvente, es decir, en el que el a-hidroxiacido oligomero se despolimeriza en el medio de reaccion lfquido que esta libre de disolvente, es decir, en estado fundido, o se polimeriza en masa. En este caso, el a-hidroxiacido oligomero se calienta hasta una temperatura que hace que el oligomero se funda, por ejemplo de 150°C a 300°C. Sin embargo, en otros aspectos, el procedimiento se puede llevar a cabo usando un disolvente, que tfpicamente sera un disolvente polar capaz de disolver sustancialmente el a-hidroxiacido oligomero. El disolvente debe ser un disolvente de alto punto de ebullicion debido a que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura alta y/o una presion reducida. Segun esto, disolventes adecuados son aquellos que tienen un punto de ebullicion dentro del intervalo de 150°C a 450°C y mas preferiblemente de 230°C a 450°C.
Ejemplos de tales disolventes polares de alto punto de ebullicion incluyen esteres alcoxialqrnlicos de acidos carboxflicos aromaticos, esteres alcoxialqrnlicos de acidos carboxflicos alifaticos, eteres polialquilenglicolicos y esteres polialquilenglicolicos. Por ejemplo, cuando estos disolventes organicos polares de alto punto de ebullicion se usan por sf mismos en una proporcion generalmente de aproximadamente 0,3-50 veces en peso con relacion al oligomero, son capaces de disolver el oligomero a una temperatura de alrededor de 230°C a la que tiene lugar la despolimerizacion del oligomero. Ejemplos espedficos de estos disolventes incluyen ftalatos de bis(alcoxialquilo) tales como ftalato de di(2-metoxietilo), dibenzoatos de dialquilenglicol tales como dibenzoato de dietilenglicol, y eteres polietilenglicolicos tales como eter dimetflico de hexaetilenglicol. Otros ejemplos espedficos de disolventes incluyen ftalato de bencilbutilo, ftalato de dibutilo, ftalato de diamilo y ftalato de dipropilo; y esteres benzoicos tales como benzoato de bencilo. Otros ejemplos adicionales incluyen esteres adfpicos tales como adipato de octilo y esteres sebacicos tales como sebacato de dibutilo, y fosfato de tricresilo.
El medio de reaccion lfquido, antes del procedimiento de despolimerizacion, tambien puede comprender impurezas, ya este el procedimiento libre de disolvente o no. Por ejemplo, se puede usar una mezcla en bruto de a-hidroxiacidos oligomeros y puede comprender a-hidroxiacidos residuales que quedan del procedimiento de polimerizacion usado para formar los oligomeros.
El ester dclico se retira del medio de reaccion lfquido mediante cualquier metodo adecuado tal como destilacion o sublimacion. El destilado o el solido procedente de la sublimacion tambien puede comprender otras impurezas, tales como a-hidroxiacidos u oligomeros de bajo peso molecular que quedan de etapas de procesamiento previas. Segun esto, el destilado o el solido procedente de la sublimacion que comprende el ester dclico se puede purificar adicionalmente segun sea necesario, por ejemplo al lavar con un no disolvente para el ester dclico para retirar impurezas, al recristalizar el ester dclico, o incluso al redestilar el ester dclico. El ester dclico tambien se puede purificar adicionalmente al separarlo de una mezcla mediante precipitacion centnfuga o decantacion. El ester dclico se puede lavar con un no disolvente para el ester dclico tal como ciclohexano o eter. El ester dclico se puede recristalizar usando un disolvente tal como acetato de etilo o eter dietflico. Cuando se usa sublimacion, el ester dclico se vaporiza del medio de reaccion lfquido y se recoge como un solido en un separador fno. El solido recogido de la sublimacion puede comprender asimismo otras impurezas y por lo tanto se puede purificar segun esto.
En un aspecto adicional del procedimiento, y antes de, continuamente con o simultaneamente con la etapa de despolimerizacion en la que se forma el ester dclico, el procedimiento comprende polimerizar un a-hidroxiacido o una sal del mismo al calentar un medio de reaccion lfquido que comprende el a-hidroxiacido a una temperatura eficaz, preferiblemente de 100°C a 300°C durante un tiempo eficaz, que vana preferiblemente de 0,5 horas a 24 horas, y preferiblemente bajo vado, para formar el a-hidroxiacido oligomero en el medio de reaccion lfquido y posteriormente, realizar continuamente o simultaneamente la etapa de despolimerizacion en el mismo recipiente de reaccion o uno diferente para formar el ester dclico, que a continuacion se retira del medio de reaccion lfquido. Esta etapa se lleva a cabo preferiblemente mediante polimerizacion en estado fundido o polimerizacion en masa, en las que no se usa disolvente.
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Segun este aspecto del procedimiento, el a-hidroxiacido se puede calentar a una temperature de 100°C a 250°C, preferiblemente de 140°C a 230°C, y mas preferiblemente de 140°C a 160°C, bajo presion reducida, presion atmosferica o una presion suficiente en presencia de un catalizador de polimerizacion opcional para efectuar una reaccion de condensacion. Preferiblemente, esta etapa se lleva a cabo bajo alto vado. Despues de la formacion de los oligomeros del a-hidroxiacido, los oligomeros se pueden someter al procedimiento de despolimerizacion analizado anteriormente. La reaccion de polimerizacion se puede llevar a cabo con o sin un disolvente. Disolventes preferidos incluyen disolventes polares de alto punto de ebullicion tales como los analizados anteriormente. La reaccion de polimerizacion se lleva a cabo preferiblemente con poco o ningun disolvente anadido, es decir, en fase fundida o en masa.
En algunos aspectos, todo el procedimiento, incluyendo la formacion del a-hidroxiacido oligomero, se lleva a cabo en un solo recipiente de reaccion como un procedimiento en un reactor. En otros aspectos, el a-hidroxiacido oligomero se puede aislar y/o purificar antes de que se lleve a cabo el procedimiento de despolimerizacion. Se pueden usar diversos metodos de purificacion para los oligomeros, tales como precipitacion, o lavado con un no disolvente, tal como benceno o tolueno, para retirar a-hidroxiacido u oligomeros sin reaccionar con pesos moleculares indeseablemente bajos.
Las etapas de polimerizacion y/o despolimerizacion del procedimiento se pueden llevar a cabo opcionalmente usando una cantidad catalfticamente eficaz de un catalizador. El catalizador de polimerizacion y transesterificacion pueden ser el mismos o diferentes. La formacion del a-hidroxiacido oligomero se puede llevar a cabo con cualquier catalizador adecuado conocido para polimerizar a-hidroxiacidos. El catalizador de polimerizacion puede ser metalico o no metalico, incluyendo una variedad de catalizadores organicos no metalicos. Catalizadores metalicos adecuados incluyen polvo de cinc, polvo de estano, aluminio, magnesio y germanio, oxidos metalicos tales como oxido de estano (II), oxido de antimonio (III), oxido de cinc, oxido de aluminio, oxido de magnesio, oxido de titanio (IV) y oxido de germanio (IV), haluros metalicos tales como cloruro de estano (II), cloruro de estano (IV), bromuro de estano (II), bromuro de estano (IV), fluoruro de antimonio (III), fluoruro de antimonio (V), oxido de cinc, cloruro de magnesio y cloruro de aluminio, sulfatos tales como sulfato de estano (II), sulfato de cinc y sulfato de aluminio, carbonatos tales como carbonato de magnesio y carbonato de cinc, boratos tales como boratos de cinc, carboxilatos organicos tales como acetato de estano (II), octanoato de estano (II), lactato de estano (II), acetato de cinc y acetato de aluminio, sulfonatos organicos tales como trifluorometanosulfonato de estano (II), trifluorometanosulfonato de cinc, trifluorometanosulfonato de magnesio, metanosulfonato de estano (II) y p-toluenosulfonato de estano (II), dilaurato de dibutilestano (DBTL), Sb2O3, Ti(IV)bu, Ti(IV)iso, y otros.
El catalizador de polimerizacion tambien puede ser un acido no metalico, tal como un acido organico. El acido organico puede ser un acido debil o un acido fuerte. Ejemplos de acidos organicos adecuados incluyen acido acetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1-propanosulfonico, acido 1-butanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido p-xileno-2-sulfonico, acido naftaleno-1-sulfonico y acido naftaleno-2-sulfonico, y acidos mas fuertes tales como acido clorfudrico, acido sulfurico, acido acetico glacial y acido fosforico.
El catalizador de transesterificacion puede ser cualquiera de los catalizadores analizados anteriormente, y es preferiblemente uno de los catalizadores basados en oxido metalico tales como oxido de cinc. En un aspecto preferido del procedimiento, el catalizador de polimerizacion es acido sulfurico y el catalizador de transesterificacion es oxido de cinc (ZnO).
El catalizador de polimerizacion o el catalizador de transesterificacion se puede usar en cantidades catalfticamente eficaces, que variaran dependiendo de las condiciones de reaccion particulares. Las cantidades catalfticamente eficaces optimas para cualquier sistema particular se pueden determinar facilmente a traves de pruebas de ensayo. Por ejemplo, la cantidad de catalizador puede ser tal que la masa de reaccion contenga de 0,01 a 10% en peso o mas, y preferiblemente de 0,1 a 5%, o de 0,9 a 5%. Para la reaccion de despolimerizacion, por ejemplo, pueden ser deseables cargas de catalizador superiores debido a que el tiempo de permanencia del oligomero puede disminuir en algunos aspectos con incrementos en la concentracion de catalizador de transesterificacion inicial, que de ese modo puede acelerar la velocidad de produccion del ester dclico. Lo mismo tambien puede ser cierto para el catalizador de polimerizacion. Cuando el catalizador de polimerizacion es un acido no metalico, la cantidad del catalizador de transesterificacion se puede elegir de modo que el catalizador de transesterificacion este presente en una cantidad en exceso (base molar) con respecto a la del catalizador de polimerizacion.
Generalmente, los esteres ciclicos tienen la formula:
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en donde cada x es igual y es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cada R1a sea igual y cada R1b sea igual; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y en donde----es un enlace opcional.
Esteres dclicos preferidos tienen la formula:
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en donde x se define anteriormente. Mas preferiblemente, x es un numero entero de 0 a 6, y mas preferiblemente, x es un numero entero de 1 a 3. En ejemplos espedficos, x es 1 o 2. En un aspecto espedfico, el ester dclico es 3,6- di(prop-2-in-1-il)-1,4-dioxano-2,5-diona o 3,6-dialil-1,4-dioxano-2,5-diona.
El a-hidroxiacido oligomero a partir del cual se produce el ester dclico tiene la formula:
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1a
o una sal del mismo, en donde n es un numero entero de 2 a 20, y en donde x, R , define anteriormente.
R1b
R2 y --- son igual que se
Los a-hidroxiacidos oligomeros preferidos corresponden a los esteres dclicos preferidos analizados anteriormente, es decir, los a-hidroxiacidos que tienen la formula:
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en donde x se define anteriormente. Mas preferiblemente, x es un numero entero de 0 a 6 y, mas preferiblemente, x es un numero entero de 1 a 3. En ejemplos espedficos, x es 1 o 2. En un aspecto espedfico, los oligomeros son oligomeros de acido 2-hidroxi-4-pentinoico o acido 2-hidroxi-4-pentenoico.
El grado de polimerizacion (es decir, el valor de n) y el peso molecular resultante del a-hidroxiacido oligomero, despues de la etapa de polimerizacion, pueden variar ampliamente con tal de que el oligomero se pueda elaborar fundido y se pueda despolimerizar a la temperatura y presion de trabajo deseadas. Por ejemplo, el valor de n puede ser de 2 a 30, o de 5 a 20, y preferiblemente de 10 a 15. Los grados de polimerizacion y los pesos moleculares del a-hidroxiacido oligomero se pueden determinar usando metodos conocidos en la tecnica, tales como espectroscopfa de NMR o cromatograffa de penetracion en gel (GPC). Cuando el procedimiento de la invencion se lleva a cabo en un solo recipiente, una muestra del a-hidroxiacido oligomero se puede retirar del medio de reaccion lfquido antes de la terminacion de la reaccion de despolimerizacion y se puede analizar para determinar el peso molecular o el grado de polimerizacion.
Durante la reaccion de despolimerizacion, el valor de n se puede incrementar a medida que la reaccion avanza, de modo que cualesquiera heces (es decir, residuo polimerico) que queden despues de terminar la reaccion de despolimerizacion tengan un grado de polimerizacion mayor que el a-hidroxiacido oligomero de partida. Sin embargo, en algunos aspectos de la invencion, las heces oligomeras recuperadas despues de la despolimerizacion pueden tener un valor de n suficientemente bajo de modo que las heces se puedan reciclar directamente al mismo procedimiento o uno posterior para convertir cantidades adicionales del ester dclico.
El a-hidroxiacido que se usa para preparar el a-hidroxiacido oligomero tiene la siguiente formula:
OH
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o una sal del mismo, en donde x, R1a, R1b, R2 y-----son igual que se define anteriormente.
a-Hidroxiacidos preferidos tienen la formula:
OH OH
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O o O
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en donde x se define anteriormente. Mas preferiblemente, x es un numero entero de 0 a 6, y mas preferiblemente, x es un numero entero de 0 a 2. En ejemplos espedficos, x es 0 o 1.
El a-hidroxiacido se puede preparar usando metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el a-hidroxiacido se 15 puede preparar segun metodos divulgados en la Publicacion de Solicitud de Patente de EE. UU. N° 2009/0054619 de Baker y cols.
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Por ejemplo, el a-hidroxiacido basado en alquino se puede preparar segun el Esquema 1.
Esquema 1
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En un aspecto adicional, el a-hidroxiacido basado en alqueno se puede preparar segun el Esquema 2.
Esquema 2
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25 Ejemplos espedficos de a-hidroxiacidos a partir de los cuales se pueden preparar los a-hidroxiacidos oligomeros correspondientes y posteriormente se pueden usar para preparar el ester dclico correspondiente incluyen, sin limitacion, acido 2-hidroxi-4-pentinoico y acido 2-hidroxi-4-pentenoico, o una sal de carboxilato de los mismos.
Los esteres dclicos descritos en la presente pueden ser utiles en una variedad de aplicaciones, pero son 30 particularmente deseables para el uso en aplicaciones biomedicas tales como aporte de farmacos. Muchos de los polfmeros preparados a partir de los esteres dclicos descritos en la presente, tales como los analizados
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anteriormente, puede ser utiles como veldculos farmaceuticos en formulaciones farmaceuticas que comprenden agentes bioactivos que se pueden aportar a un sujeto.
El procedimiento descrito anteriormente se puede usar para preparar los copolfmeros de la formula:
Q1
(CR1aR1b)x O O
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en la que n y m son cada uno independientemente numeros enteros que vanan de 1 a 10.000; en donde x es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6
sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde Q1 es -COOH o -C----CH; y en
donde Q2 es -[(CH)CHa]-, -(CH2)- o -[(CH2)a]-.
Los copolfmeros en los que Q1 es -COOH tienen la formula general:
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en donde n es un numero entero que vana de 1 a 10.000; en donde m, y y z son cada uno numeros enteros independientes que vanan de 0 a 10.000, con la condicion de que al menos uno de m, y o z sea mayor que 0; en donde x es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Mas espedficamente, los copolfmeros en los que Q1 es -COOH tienen la formula:
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en donde n y m son cada uno numero enteros independientes que vanan de 1 a 10.000; en donde x es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-
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C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o
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en donde n es un numero entero que vana de 1 a 10.000; en donde m, y y z son cada uno numero enteros independientes que vanan de 0 a 10.000, con la condicion de que al menos dos de m, y o z sean mayores que 0; en donde x es un numero entero que vana de 0 a 12; en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En un aspecto, x es 1. En otro aspecto, x es 2. En un aspecto adicional, R2 es hidrogeno. En un aspecto, R1a es hidrogeno. En un aspecto adicional, R1b es hidrogeno. En un aspecto, R1a y R1b son cada uno hidrogeno.
Los copolfmeros descritos en la presente puede ser copolfmeros aleatorios, de bloques o en bloques. Cuando los copolfmeros son copolfmeros de bloques, se puede usar cualquier secuencia de unidades de monomero. Asf, el residuo insaturado se puede unir a un residuo de lactido, glicolido o caprolactona en cualquier poli(lactido), poli(glicolido), poli(caprolactona), poli(lactido-co-glicolido), poli(glicolido-co-caprolactona) o poli(lactido-co-glicolido- co-caprolactona). Los copolfmeros que incluyen lactido, glicolido y/o caprolactona pueden comprende cualquier secuencia de lactido, glicolido y/o caprolactona junto con el monomero insaturado.
Ejemplos no limitativos espedficos de los copolfmeros, en los que Q1 es -COOH, incluyen son limitacion los que tienen las siguientes formulas:
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en donde, segun se muestra, x es 1 o 2, R1a y R1b son cada uno hidrogeno, y R2 es hidrogeno.
Los polfmeros descritos en la presente se pueden preparar a partir de los esteres dclicos correspondientes, segun se analiza anteriormente. Los polfmeros de formula (I) se pueden preparar al copolimerizar lactido y el ester ciclico insaturado, seguido por la oxidacion del grupo insaturado para formar el acido carboxflico en el copolfmero. Los polfmeros de formula (II) y (III) se pueden preparar al copolimerizar glicolido o caprolactona, respectivamente, junto
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con el ester dclico insaturado, seguido por la oxidacion del grupo insaturado para formar el acido carboxflico, mientras que los poKmeros de formula (IV) se pueden preparar analogamente partiendo de lactido, glicolido y/o caprolactona y el monomero de ester dclico insaturado.
Los monomeros de lactido, glicolido y/o caprolactona, segun se analiza anteriormente, se pueden copolimerizar con el ester ciclico insaturado para proporcionar los copolfmeros descritos en la presente, que a continuacion se puede oxidar para proporcionar los copolfmeros que contienen acido carboxflico de la invencion. En algunos aspectos, el polfmero biodegradable comprende uno o mas residuos de lactido. El copolfmero puede comprender cualquier residuo de lactido, incluyendo todas las formas racemicas y estereoespedficas de lactido, incluyendo, pero no limitadas a, L-lactido, D-lactido y D,L-lactido, o una mezcla de los mismos.
Cuando se usa poli(lactido-co-glicolido), poli(lactido) o poli(glicolido), junto con el monomero insaturado, la cantidad de lactido y/o glicolido en el copolfmero puede variar. Por ejemplo, el copolfmero puede contener de 0 a 100% en moles, de 40 a 100% en moles, de 50 a 100% en moles, de 60 a 100% en moles, de 70 a 100% en moles o de 80 a 100% en moles de lactido y/o de 0 a 100% en moles, de 0 a 60% en moles, de 10 a 40% en moles, de 20 a 40% en moles o de 30 a 40% en moles de glicolido, en donde la cantidad de cada monomero presente es 100% en moles.
En un aspecto adicional, el polfmero puede comprender una poli(caprolactona) o una poli(lactido-co-caprolactona) o una poli(glicolido-co-caprolactona). Por ejemplo, el polfmero puede ser una poli(lactido-caprolactona), que, en diversos aspectos, puede comprender de 0 a 100% en moles, de 40 a 100% en moles, de 50 a 100% en moles, de 60 a 100% en moles, de 70 a 100% en moles o de 80 a 100% en moles lactido y/o de 0 a 100% en moles, de 0 a 60% en moles, de 10 a 40% en moles, de 20 a 40% en moles o de 30 a 40% en moles de caprolactona, en donde la cantidad de cada monomero presente es 100% en moles.
El procedimiento de copolimerizacion que implica el monomero insaturado junto con lactido y/o glicolido se puede llevar a cabo segun los Esquemas 3a-c.
Esquema 3a. Copolfmeros de Formula (I)
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Esquema 3b. Copolfmeros de Formula (II)
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Esquema 3c. Copolfmeros de Formula (III)
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Esquema 3d. CopoKmeros de Formula (IV)
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La etapa de polimerizacion al formar los copoUmeros se puede llevar a cabo usando tecnicas conocidas. La copolimerizacion se puede llevar a cabo opcionalmente usando una cantidad cataltticamente eficaz de un catalizador. El catalizador de polimerizacion puede ser metalico o no metalico, incluyendo una variedad de catalizadores organicos no metalicos. Catalizadores metalicos adecuados incluyen polvo de cinc, polvo de estano, aluminio, magnesio y germanio, oxidos metalicos tales como oxido de estano (II), oxido de antimonio (III), oxido de cinc, oxido de aluminio, oxido de magnesio, oxido de titanio (IV) y oxido de germanio (IV), haluros metalicos tales como cloruro de estano (II), cloruro de estano (IV), bromuro de estano (II), bromuro de estano (IV), fluoruro de antimonio (III), fluoruro de antimonio (V), oxido de cinc, cloruro de magnesio y cloruro de aluminio, sulfatos tales como sulfato de estano (II), sulfato de cinc y sulfato de aluminio, carbonatos tales como carbonato de magnesio y carbonato de cinc, boratos tales como boratos de cinc, carboxilatos organicos tales como acetato de estano (II), octanoato de estano (II), lactato de estano (II), acetato de cinc y acetato de aluminio, sulfonatos organicos tales como trifluorometanosulfonato de estano (II), trifluorometanosulfonato de cinc, trifluorometanosulfonato de magnesio, metanosulfonato de estano (II) y p-toluenosulfonato de estano (II), dilaurato de dibutilestano (DBTL), Sb2O3, Ti(IV)bu, Ti(IV)iso y otros.
El catalizador de copolimerizacion tambien puede ser un acido no metalico, tal como un acido organico. El acido organico puede ser un acido debil o un acido fuerte. Ejemplos de acidos organicos adecuados incluyen acido acetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1-propanosulfonico, acido 1-butanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido p-xileno-2-sulfonico, acido naftaleno-1-sulfonico y acido naftaleno-2-sulfonico, y acidos mas fuertes tales como acido clortndrico, acido sulfurico, acido acetico glacial y acido fosforico.
El catalizador de polimerizacion se puede usar en cantidades cataltticamente eficaces, que variaran dependiendo de las condiciones de reaccion particulares. Las cantidades cataltticamente eficaces optimas para cualquier sistema particular se pueden determinar facilmente a traves de pruebas de ensayo. Por ejemplo, la cantidad de catalizador puede ser tal que la masa de reaccion contenga de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% en peso o mas, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 5%.
Ejemplos espedficos de los copolfmeros insaturados que se pueden preparar usando los metodos descritos
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Otros ejemplos espedficos de los copoKmeros insaturados incldan sin limitacion los siguientes copoKmeros.
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Los grupos extremos de los copoKmeros de la invencion pueden ser cualquier grupo extremo adecuado y 10 generalmente dependeran de cualquier iniciador usado durante la polimerizacion. Por ejemplo, si se usa agua para iniciar la copolimerizacion, un grupo extremo del copolfmero sera -OH y el otro grupo sera -H. Otros iniciadores incluyen una variedad de alcoholes, tales como alcoholes alqrnlicos, tales como 1-decanol, e hidroxiacidos, que proporcionaran grupos extremos alcohol o hidroxiacido. La polimerizacion tambien se puede iniciar con mPEG-OH para dar un copolfmero de bloques AB. Asimismo, la polimerizacion se puede iniciar con un diol, tal como HO-PEG- 15 OH, para dar un copolfmero de bloques ABA.
Despues de formar el copolfmero insaturado, el grupo funcional acido carboxflico se puede introducir al oxidar el grupo funcional insaturado con un agente oxidante adecuado, segun el Esquema 4.
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Esquema 4
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COOH
(CR1aR1b)x O
COOH
I ,
(CR1aR b)x O
COOH
I <
(CR1aR1b) 0
COOH
(CR1aR1b)x O
(CR1aR1b)x O
El siguiente procedimiento ejemplar se puede usar para oxidar el poKmero insaturado e introducir el grupo funcional acido carbox^lico. El poKmero insaturado se puede disolver en un disolvente adecuado, tal como acetona. Esta solucion se puede poner en un bano de hielo. Se puede anadir un acido, tal como acido acetico, por ejemplo en una relacion 1:8 con respecto al volumen total. Esto es, por ejemplo, se pueden anadir 5 ml de acido acetico a una solucion de 30 ml del polfmero insaturado. Tambien se puede anadir un agente secuestrador de cationes, particularmente si el agente oxidante es una sal, tal como KMnO4. Se pueden usar diversos eteres corona, tales como 18-corona-6-eter. Se puede anadir a esta solucion un agente oxidante, tal como KMnO4. A continuacion, la solucion resultante se puede agitar durante 1-3 horas a una temperatura de bano de hielo seguido por agitacion adicional durante la noche, o tanto como 18-24 horas. A continuacion, se puede anadir un disolvente tal como acetato de etilo junto con el agua. Se puede anadir un reactivo tal como hidrogenosulfito sodico hasta que se retira el subproducto de peracido.
Despues de retirar el subproducto de peracido, el pH de la solucion de reaccion se puede ajustar con un acido, tal como HCl 1 N. A continuacion, la capa organica se puede extraer, y posteriormente se puede lavar con una solucion acida tal como HCl 1 N. Despues de que se recoja la capa organica, los disolventes se pueden separar por evaporacion y el producto polimerico en bruto se puede recoger. El producto copolimerico se puede lavar con disolventes tales como agua metanol para retirar subproductos. A continuacion, el producto copolimerico se puede recoger de nuevo y reprecipitar con un disolvente apropiado, tal como THF, segun se desee para alcanzar un copolfmero de una pureza buscada.
Cualquiera de los copolfmeros susodichos se puede usar para formar la micropartfcula descrita en la memoria, si se desea una micropartfcula para el uso. Las micropartfculas se pueden preparar a partir de los copolfmeros descritos anteriormente usando tecnicas conocidas, tales como procedimientos de emulsion o doble emulsion, entre otros procedimientos.
Las micropartfculas descritas en la presente pueden comprender uno o mas agentes bioactivos. El agente bioactivo puede estar presente en la micropartfcula en cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, el agente bioactivo puede estar presente en una cantidad que vana de 1% a 80% en peso del dispositivo de implante, por ejemplo, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70% u 80%.
Los polfmeros descritos en la presente tambien se pueden usar para preparar micelas de polfmero. Por ejemplo, un copolfmero de bloques de PEG-poliester de bajo PM que tambien incluye el copolfmero de la invencion se puede usar para preparar micelas polimericas. Ademas, se pueden usar formas de dosificacion que comprenden los polfmeros de la invencion solos o usando combinaciones de los polfmeros con uno o mas polfmeros biodegradables o polfmeros biocompatibles adicionales.
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Los poUmeros descritos en la presente tambien se pueden usar en pelmulas, revestimientos, sobre superficies, incluyendo pelmulas y/o revestimientos superficiales con o sin agente bioactivo anadido. Tambien se pueden preparar copolfmeros de injerto usando los poUmeros de la invencion, por ejemplo, a traves de la union en el grupo acido carbox^lico del poKmero. De forma similar, el grupo acido carboxflico del poKmero divulgado se puede usar como un punto de union covalente o no covalente para otro polfmero complementario o reactivo, por ejemplo, para reticular el polfmero de la invencion con otro polfmero. Ademas, el grupo acido carboxflico tambien puede servir como un punto de union para uno o mas agentes bioactivos o farmacos, que pueden ser iguales o diferentes cuando estan presentes multiples agentes bioactivos o farmacos. Por lo tanto, un profarmaco se puede preparar a partir de los polfmeros de la invencion.
Ejemplos de agentes bioactivos que se pueden incorporar en las micropartmulas, las dosificaciones o las composiciones descritas en la presente incluyen generalmente cualquier agente bioactivo. Ejemplos incluyen sin limitacion moleculas pequenas, peptidos, protemas tales como hormonas, enzimas, anticuerpos, protemas que se unen a receptores, fragmentos de anticuerpo, conjugados de anticuerpo, acidos nucleicos tales como aptameros, iRNA, siRNA, microRNA, DNA, RNA, acido nucleico no codificante o similares, analogos de acido nucleico codificante o similares, inhibidores de VEGF, lactonas macrodclicas, agonistas de dopamina, antagonistas de dopamina, compuestos de bajo peso molecular, compuestos de alto peso molecular o agentes bioactivos conjugados.
Otros agentes bioactivos pueden incluir agentes anabolicos, antiacidos, agentes antiasmaticos, agentes anticolesterolemicos y antilipidemicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidiarreicos, antiemeticos, agentes antiinfecciosos incluyendo agentes antibacterianos y antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimamacos, agentes antimetabolicos, agentes contra las nauseas, agentes antineoplasticos, agentes contra la obesidad, antipsicoticos, agentes antipireticos y analgesicos, agentes antiespasmodicos, agentes antitromboticos, agentes antitusivos, agentes antiuricemicos, agentes antianginosos, antihistammicos, supresores del apetito, productos biologicos, dilatadores cerebrales, dilatadores coronarios, broncodilatadores, agentes citotoxicos, decongestivos, diureticos, agentes de diagnostico, agentes eritropoyeticos, expectorantes, sedantes
gastrointestinales, agentes hiperglucemicos, hipnoticos, agentes hipoglucemicos, agentes inmunomoduladores, resinas de intercambio ionico, laxantes, complementos minerales, agentes mucolfticos, farmacos neuromusculares, vasodilatadores perifericos, psicotropicos, sedantes, estimulantes, agentes tiroideos y antitiroideos, agentes de crecimiento tisular, relajantes uterinos, vitaminas o materiales antigenicos.
Otros agentes bioactivos adicionales incluyen inhibidores de androgenos, polisacaridos, factores de crecimiento, hormonas, factores antiangiogenicos, dextrometorfano, dextrometorfano hidrobromuro, noscapina, citrato de carbetapentano, hidrocloruro de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codema, sulfato de codema, morfina, complementos minerales, colestiramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafema, guaifenesina, hidroxido de aluminio, hidroxido de magnesio, peptidos, polipeptidos, protemas, aminoacidos, hormonas, interferones, citocinas y vacunas.
Farmacos representativos que se pueden usar como agentes bioactivos incluyen, pero no se limitan a, farmacos peptfdicos, farmacos protemicos, anticuerpos terapeuticos, anticalinas, materiales desensibilizantes, antfgenos, agentes antiinfecciosos tales como antibioticos, agentes antimicrobianos, sustancias antivirales, antibacterianas, antiparasitarias, antifungicas y una combinacion de las mismas, antialergenicos, esteroides androgenicos, decongestivos, hipnoticos, agentes antiinflamatorios esteroideos, anticolinergicos, simpatomimeticos, sedantes, mioticos, energizantes psfquicos, tranquilizantes, vacunas, estrogenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgesicos, antiespasmodicos, antipaludicos, antihistammicos, agentes cardioactivos, agentes antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueantes p-adrenergicos, agentes nutricionales, agentes anti-TNF y los alcaloides de benzofenantridina. El agente puede ser ademas una sustancia capaz de actuar como un estimulante, sedante, hipnotico, analgesico, anticonvulsionante y similares.
Otros agentes bioactivos incluyen pero no se limitan a analgesicos tales como acetaminofeno, acido acetilsalidlico, y similares; anestesicos tales como lidocama, xilocama, y similares; anorexicos tales como dexadrina, tartrato de fendimetracina, y similares; antiartnticos tales como metilprednisolona, ibuprofeno, y similares; antiasmaticos tales como sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina, y similares; antibioticos tales como sulfisoxazol, penicilina G, ampicilina, cefalosporinas, amicacina, gentamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniacida, rifampina, y similares; antifungicos tales como anfotericina B, nistatina, cetoconazol, y similares; antivirales tales como aciclovir, amantadina, y similares; agentes anticancerosos tales como ciclofosfamida, metotrexato, etretinato, y similares; anticoagulantes tales como heparina, warfarina, y similares; anticonvulsionantes tales como fenitoma sodica, diazepam, y similares; antidepresivos tales como isocarboxazida, amoxapina, y similares; antihistammicos tales como HCl de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, y similares; antipsicoticos tales como clozapina, haloperidol, carbamacepina, gabapentina, topimarato, bupropion, sertralina, alprazolam, buspirona, risperidona, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, iloperidona, y similares; hormonas tales como insulina, progestinas, estrogenos, corticoides, glucocorticoides, androgenos, y similares; tranquilizantes tales como toracina, diazepam,
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HCl de clorpromacina, reserpina, HCl de clordiacepoxido, y similares; antiespasmodicos tales como alcaloides de belladona, hidrocloruro de diciclomina, y similares; vitaminas y minerales tales como aminoacidos esenciales, calcio, hierro, potasio, cinc, vitamina B12, y similares; agentes cardiovasculares tales como HCl de prazosina, nitroglicerina, HCl de propranolol, HCl de hidralacina, pancrelipasa, acido succmico deshidrogenasa, y similares; peptidos y protemas tales como LHRH, somatostatina, calcitonina, hormona del crecimiento, peptidos glucagonoides, factor liberador de hormonas del crecimiento, angiotensina, FSH, EGF, protema morfogenica osea (BMP), eritropoyetina (EPO), interferon, interleucina, colageno, fibrinogeno, insulina, Factor VIII, Factor IX, Enbrel®, Rituxan®, Herceptin®, a-glucosidasa, Cerazyme/Ceredose®, vasopresina, ACTH, albumina serica humana, gammaglobulina, protemas estructurales, protemas de productos sangumeos, protemas complejas, enzimas, anticuerpos, anticuerpos monoclonales, y similares; prostaglandinas; acidos nucleicos; carbohidratos; grasas; narcoticos tales como morfina, codema, y similares, agentes psicoterapeuticos; antipaludicos, L-dopa, diureticos tales como furosemida, espironolactona, y similares; farmacos antiulcerosos tales como HCl de ranitidina, HCl de cimetidina, y similares.
El agentes bioactivo tambien puede ser un inmunomodulador, incluyendo, por ejemplo, citocinas, interleucinas, interferon, factor estimulante de colonias, factor de necrosis tumoral, y similares; alergenos tales como caspa de gato, polen de abedul, acaros del polvo domestico, polen de grammeas, y similares; antfgenos de organismos bacterianos tales como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens. Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans. Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgddorferi, Campilobacter jejuni, y similares; antfgenos de virus tales como viruela, gripe A y B, sincitial respiratorio, paragripal, sarampion, HIV, SARS, varicela- zoster, herpes simple 1 y 2, citomeglavirus, Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, papilomavirus, poliovirus, paperas, rabia, rubeola, virus de Coxsackie, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre de Rift Valley, coriomeningitis linfocftica, hepatitis B, y similares; antfgenos de organismos fungicos, protozoarios y parasitarios tales como Cryptococcuc neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroids, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamyda psittaci, Chlamydia trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanasoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares. Estos antfgenos pueden estar en la forma de organismos muertos enteros, peptidos, protemas, glicoprotema, carbohidratos o combinaciones de los mismos.
En un aspecto espedfico adicional, el agente bioactivo comprende un antibiotico. El antibiotico puede ser, por ejemplo, uno o mas de amicacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, ansamicinas, geldanamicina, herbimicina, carbacefem, loracarbef, carbapenems, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefalosporinas (primera generacion), cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefalosporinas (segunda generacion), cefacloro, cefamandol, cefoxitina, cefprocilo, cefuroxima, cefalosporinas (tercera generacion), cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftacidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalosporinas (cuarta generacion), cefepima, cefalosporinas (quinta generacion), ceftobiprol, glicopeptidos, teicoplanina, vancomicina, macrolidos, acitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina,
monobactamas, aztreonam, penicilinas, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina, polipeptidos, bacitracina, colistina, polimixina b, quinolonas, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, sulfonamidas, mafenida, prontosilo (arcaico), sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida (arcaico), sulfasalacina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) (TMP-SMX), tetraciclinas, incluyendo demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, y otras; arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, acido fusfdico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoma, platensimicina, piracinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina (rifampina), tinidazol, ropinerol, ivermectina, moxidectina, afamelanotida, cilengitida, o una combinacion de los mismos. En una aspecto, el agente bioactivo puede ser una combinacion de rifampicina (rifampina) y minociclina.
Las composiciones o micropartmulas de la invencion se pueden usar como vehmulos de aporte para aportar el agente bioactivo a un sujeto. Las composiciones o micropartmulas descritas en la presente se pueden aportar a un sujeto para aportar eficazmente el agente bioactivo al sujeto. El sujeto puede ser un vertebrado, tal como un marnffero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. El sujeto de los metodos divulgados en la presente puede ser, por ejemplo, un ser humano, un primate no humano, un caballo, un cerdo, un conejo, un perro, una oveja, una cabra, una vaca, un gato, una cobaya o un roedor. El termino no indica una edad o un sexo particular. Asf, pretenden estar cubiertos sujetos adultos y neonatos, asf como fetos, ya sean machos o hembras. Las dosificaciones y las formulaciones particulares pueden ser determinadas por un experto en las tecnicas farmaceuticas y variaran dependiendo de la indicacion que se trate.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proponen a fin de proporcionar a los expertos normales en la tecnica una divulgacion y una descripcion completas de como se elaboran y evaluan los compuestos, las composiciones, los artfculos, los dispositivos y/o los metodos descritos en la presente, y estan destinados a ser puramente ejemplares de la invencion y no pretender limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invencion. Se han hecho esfuerzos para asegurar exactitud con respecto a los numeros (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben considerar algunos errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C o es a temperatura ambiente y la presion es a o cerca de la atmosferica.
Ejemplo 1 (Profetico)
Un a-hidroxiacido, acido 2-hidroxi-4-pentenoico (50 gramos), se polimeriza en masa bajo alto vado (~0,02 torr, 0,027 mbar) con 150 pl de acido sulfurico (0,95%, moles) como el catalizador de polimerizacion a 120°C durante dos horas. Se anade oxido de cinc, ZnO, (1 gramo) como el catalizador de transesterificacion, y el monomero deseado se separa por destilacion bajo alto vado (~0,02 torr, 0,027 mbar) y alta temperatura (de 230°C a 240°C) y se recoge en un separador fno (sobre hielo seco). Opcionalmente, el monomero recogido se purifica mediante recristalizacion, por ejemplo al disolver en eter dietflico caliente y a continuacion enfriar durante la noche sobre hielo seco para recristalizar el monomero).
Ejemplo 2
Se anadieron a un matraz secado 0,20 gramos (1,02 mmol) de lactido dialflico y 1,30 gramos (9,03 mmol) de lactido bajo una atmosfera de nitrogeno. El matraz se sumergio en un bano de aceite calentado a 130°C. Despues, se anadieron el solido fundido, 15,4 pl (0,20 mmol) de glicolato de metilo y 43,8 pl de una solucion en tolueno de 2- etilhexanoato de estano 0,247 M (que contema 0,0108 mmol de 2-etilhexanoato de estano). El Kquido se agito a 130°C durante 4 horas. Despues de que el lfquido se enfriara hasta temperatura ambiente, el lfquido se disolvio en cloroformo y se precipito en metanol fno. El precipitado obtenido se recogio y se seco bajo vado a 45°C~50°C durante la noche. Se obtuvieron 1,10 gramos de polfmero, rendimiento: 73,3%. 1H NMR (en CDCh, 300MHz): 5,7 ppm-5,9 ppm (b, CH2=CH-), 5,1 ppm-5,3 ppm (b, CH2=CH-, O=C-CH-O-), 3,75 ppm (b, debido al iniciador glicolato de metilo, CH3O-C=O), 2,6 ppm-2,8 ppm (b, CH2=CH-CH2-), 1,4 ppm-1,7 ppm (b, CH3-).
El peso molecular determinado por NMR era 13.400 daltons. El copolfmero contiene 10% de unidades de lactido alflico y 90% de unidades de lactido. En comparacion con el espectro de NMR del lactido diadico, los picos de polfmero en 5,7 ppm y 2,7 ppm son anchos, mientras que los picos de monomero de lactido dialflico son agudos. Los picos de monomero en 4,9 ppm y 5,1 ppm (isomeros) se desplazan hasta 5,2 ppm con la polimerizacion.
Se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones en los compuestos, los composites, los estuches, los artfculos, los dispositivos, las composiciones y los metodos descritos en la presente. Otros aspectos de los compuestos, los composites, los estuches, los artfculos, los dispositivos, las composiciones y los metodos descritos en la presente seran evidentes teniendo en cuenta la memoria descriptiva y la practica de los compuestos, los composites, los estuches, los artfculos, los dispositivos, las composiciones y los metodos descritos en la presente. Se entiende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideran ejemplares.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un ester dclico que tiene la formula:
    imagen1
    en donde cada x es igual y es un numero entero que vana de 0 a 12;
    en donde cada R1a y cada R1b, cuando esta presente, es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cada R1a sea igual y cada R1b sea igual;
    en donde R2 es hidrogeno, hidroxi, amino, tio, halogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquiltio C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilamino C1-C6 sustituido o no sustituido o hidroxialquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; y en donde----es un enlace opcional;
    comprendiendo el procedimiento calentar un medio de reaccion lfquido que comprende un a-hidroxiacido oligomero que tiene la formula:
    imagen2
    (CR1aR1b)x
    o una sal del mismo, en donde n es un numero entero de 2 a 30, y en donde x, R1a, R1b, R2 y----son igual que se
    define anteriormente, a una temperatura de 150°C a 300°C para formar el ester dclico, mientras se retira del medio de reaccion lfquido una composicion que comprende el ester dclico.
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el medio de reaccion lfquido no comprende un disolvente para disolver el a-hidroxiacido oligomero.
  3. 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el medio de reaccion lfquido comprende ademas una cantidad cataltticamente eficaz de un catalizador de transesterificacion.
  4. 4. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el ester dclico se separa por destilacion del medio de reaccion lfquido a una presion en el intervalo de 0,02 torr (0,027 mbar) a 50 torr (66,7 mbar).
  5. 5. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el a-hidroxiacido oligomero es un oligomero de acido 2- hidroxi-4-pentinoico y el ester dclico es 3,6-di(prop-2-in-1-il)-1,4-dioxano-2,5-diona.
  6. 6. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el a-hidroxiacido oligomero es un oligomero de acido 2- hidroxi-4-pentenoico y el ester dclico es 3,6-dialil-1,4-dioxano-2,5-diona.
  7. 7. El procedimiento segun la reivindicacion 1, que comprende ademas preparar el a-hidroxiacido oligomero al polimerizar un a-hidroxiacido que tiene la formula:
    OH
    ^(CR1aRib)f^°H
    O ,
    0 una sal del mismo, en donde x, R1a, R1b, R2 and-----son igual que se define anteriormente; al calentar un medio de
    reaccion lfquido que comprende el a-hidroxiacido a una temperatura de 100°C a 300°C durante un tiempo que vana de 0,5 horas a 24 horas para formar el a-hidroxiacido oligomero en el medio de reaccion lfquido.
  8. 8. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el a-hidroxiacido se polimeriza sin el uso de un disolvente.
  9. 9. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el procedimiento se lleva a cabo en un solo recipiente de reaccion.
  10. 10. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el procedimiento se lleva a cabo en mas de un recipiente de reaccion.
  11. 11. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el a-hidroxiacido se polimeriza usando una cantidad
    5 cataltticamente eficaz de un catalizador de polimerizacion.
  12. 12. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el a-hidroxiacido se polimeriza a una presion menor de 760 torr (1 bar).
    10 13. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el a-hidroxiacido se polimeriza a una presion en el
    intervalo de 1 a 50 torr (1,3 a 66,7 mbar).
  13. 14. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el medio de reaccion lfquido que comprende el a- hidroxiacido comprende ademas un catalizador de transesterificacion.
    15
  14. 15. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el a-hidroxiacido es acido 2-hidroxi-4-pentinoico, el a- hidroxiacido oligomero es un oligomero de acido 2-hidroxi-4-pentinoico y el ester cfclico es 3,6-di(prop-2-in-1-il)-1,4- dioxano-2,5-diona.
    20 16. El procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que el a-hidroxiacido es acido 2-hidroxi-4-pentenoico, el a-
    hidroxiacido oligomero es un oligomero de acido 2-hidroxi-4-pentenoico y el ester cfclico es 3,6-dialil-1,4-dioxano- 2,5-diona.
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