CN100497434C

CN100497434C - 利用熔融缩聚法合成聚乳酸的方法

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Publication number: CN100497434C
Application number: CNB2006101046968A
Authority: CN
Inventors: 雷自强; 王寿峰; 路德待; 任宗礼
Original assignee: Northwest Normal University
Current assignee: Northwest Normal University
Priority date: 2006-09-30
Filing date: 2006-09-30
Publication date: 2009-06-10
Anticipated expiration: 2026-09-30
Also published as: CN1931891A

Abstract

本发明提供一种生物降解高分子材料聚乳酸的合成方法，是是将乳酸原料、锌盐、二酸或二酸酐以1∶0.001∶0.001～1∶0.04∶0.04的重量比份直接混合均匀后，在温度160～200℃，压力1.33Pa～15KPa的条件下熔融缩聚6～50小时，然后将反应产物依次用丙酮溶解、甲醇沉淀洗涤、蒸馏水洗涤，干燥得到白色粉末状聚乳酸。本发明以价廉易得的含水外消旋乳酸为原料，以无毒的锌盐、二酸或二酸酐作为催化剂熔融缩聚而成，产率高，产品纯度高，分子量大，合成成本低，无毒、环保、安全。本发明对原料不进行预除水处理而直接进行熔融缩聚，反应前简化了生产工艺，提高了合成效率。

Description

利用熔融缩聚法合成聚乳酸的方法

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，涉及一种聚乳酸的制备方法，具体涉及一种利用熔融缩聚法直接合成无毒医用聚乳酸的方法。

背景技术

聚乳酸(PLA)是一种具有优良生物相容性并可完全生物降解的可用于医用领域的材料，其降解机制为主链含有不稳定易被水解或酶解的化学键，具有支架和缓释的双重作用。此类材料在体内水解脱酯生成乳酸单体，并在乳酸脱氢酶作用下氧化为丙酮酸，作为能量代谢物质参与体内三酸循环，终产物为水和二氧化碳，经肺、肾、皮肤排泄。大量实验证明PLA具有良好的生物相容性，不会引起明显炎性反应、免疫反应和细胞毒性反应。经美国食品和药品管理局(FDA)批准可用作控释药物载体、医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球、埋植剂及动物器官支撑弹性体材料。聚乳酸类材料已成为医用缝合线、骨结合部位固定材料、组织缺损部位补强材料的理想选择。它还可以在手术夹具、粘合剂、韧带、血管、皮肤等临床医学材料上得到应用。聚乳酸微球具有定向植入和缓慢溶解释放的特性。微球的粒径可小至几微米大到几百微米，还有成孔性微球、双层微球等各种结构形式。根据应用需要可采用适宜方法制备不同结构、粒径、分子量的微球。载有多肽、蛋白质药物的微球可长时间稳定地维持局部药物浓度，减少用药量，同时又不致引起机体的不良反应，故具有重要的临床意义。目前聚乳酸微球作为多肽、蛋白类药物的载体已广泛应用于免疫学、基因治疗、肿瘤治疗、骨缺损修复、眼科等众多医学领域中。

聚乳酸除了在医药领域的应用外，在农业上乳酸与乙烯、淀粉等共聚可作降解包装材料及降解农膜；在日用化学品中可作化妆品的添加成分等。自从以淀粉为原料通过发酵方法制备乳酸的方法面世以来，将聚乳酸价格降到普通烯烃类聚合物水平已不再是梦想。随着石油储量的告罄，聚乳酸这一环境友好、原料可再生聚合物引起了人们极大的关注。

高分子量的聚乳酸通常是通过丙交酯(乳酸的环状二聚体)开环聚合得到的。专利U.S.Patent No.2,758,987中，先由L-乳酸制得L-丙交脂，再进而开环聚合得到聚乳酸，虽然丙交酯的开环聚合可以制得性能较好，分子量较高的聚合物，但是开环聚合法生产工艺冗长，中间体丙交脂的收率较低，且需多次重结晶提纯，导致成本过高，限制了聚乳酸的大规模使用。同时，用于开环聚合的二价锡盐，包括辛酸亚锡被认为具有细胞毒性。

聚乳酸也可以通过直接缩聚法制备得到，含水10-20％的乳酸便宜易得，这就使得人们开始把目光投向含水乳酸的直接缩聚。Ajioka等以乳酸为原料，二价锡化合物为催化剂，使用溶剂共沸除水的方法得到分子量高达300000的聚乳酸。但其反应时间长，大量使用共沸溶剂导致高聚物提纯的复杂化和产物成本的提高。金属醇盐与二价锡化合物结合也可以在短时间内催化合成高分子量的聚乳酸。Moon等用质子酸活化的二价锡化合物为催化剂，成功地通过乳酸直接熔融缩聚得到高分子量的聚乳酸。这种二元的催化体系在缩聚反应中很有效，没有严重的消旋化和颜色变化，分子量可达10000。然而，该方法的缺陷在于大量强质子酸会造成环境污染和腐蚀设备，而且产物中的强酸不易除净，其催化聚合产率最高只能达到60％。

众所周知，使用扩链剂可以有效提高聚乳酸的特性粘度。如较多使用的二异氰酸脂扩链剂可以提高分子量和初始乳酸的利用率；专利CN1446936中使用多元醇、多元酸为扩链剂制备高支化的聚乳酸，分子量得到很大提高，然而制备过程中使用了有机溶剂，产物不纯且成本相对于直接熔融缩聚较高，因此这些扩链的方法及扩链剂仍然存在许多不足，无法完全达到理想效果。除了以上几种方法以外，由乳酸直接聚合制备聚乳酸的研究还有许多报道，但大多以锡盐为催化剂，安全问题未解决，或者分子量、产率较低。甚至有的装置复杂，操作不便，或使用左旋乳酸(L-LA)为原料进行熔融聚合或溶液聚合法直接合成来获得较高分子量，而L-LA相对于外消旋乳酸(D，L-LA)较贵，因此造成成品聚乳酸价格较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用熔融缩聚法合成价廉、高效、环保、高分子量聚乳酸的方法。

本发明合成聚乳酸的方法，是将乳酸原料、锌盐、二酸或二酸酐以1:0.001：0.001～1:0.04:0.04的重量比份直接混合均匀后，在温度160～200℃，压力1.33Pa～15KPa的条件下熔融缩聚6～50小时，然后将反应产物依次用丙酮溶解、甲醇沉淀洗涤、蒸馏水洗涤，干燥得到白色粉末状聚乳酸。

为了避免氧化，所述熔融缩聚反应在氮气、惰性气体或二氧化碳气体条件下进行。

为了使缩聚反应进行的更加充分，所述熔融缩聚反应是在搅拌状态下进行。

为了提高产率，避免反应初期乳酸和丙交脂的蒸出，所述熔融缩聚反应采用逐步升温：在2～6小时内温度由室温升至聚合温度。

熔融缩聚反应结束后可以进行一定时间的降温固相聚合，也可以不进行降温固相聚合，而直接用丙酮溶解、甲醇沉淀洗涤、蒸馏水洗涤，干燥等。

干燥工艺可采用真空干燥的方式，也可采用自然风干的方式。

所述乳酸原料科采用市售的含水乳酸，为了降低成本，可优选廉价易得的外消旋乳酸。

本发明以锌盐及二酸或二酸酐作为共同催化剂。其中锌盐主要有氯化锌或硫酸锌或乙酸锌；二酸主要有乙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，癸二酸等；二酸酐主要有丁二酸酐，顺丁烯二酸酐等。

催化剂可一次加入或分多次加入，但分次加入时，每次加入后需通入氮气等排除容器中的空气。

为了避免反应后期氧化变色，所述熔融缩聚反应中还加入乳酸原料重量0.1％～1％的亚磷酸作为稳定剂。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以乳酸为原料，以无毒的锌盐及二酸或二酸酐作为共同催化剂，在一定条件下熔融缩聚而成，产率高(一般产率在75％以上)，产品纯度高，分子量大(经GPC测定，所聚乳酸产品的分子量为5000～60000，分散系数(PDI)为1.1～1.7)，无毒、环保、安全。采用本发明合成的聚乳酸已成功的制成了药物缓释微球，效果良好。

2、本发明以价廉易得的含水外消旋乳酸为原料进行熔融缩，有效降低了聚乳酸的合成成本。

3、本发明采用直接熔融缩聚得方法，工艺简单，易于操作；反应前不进行预除水处理，简化了生产工艺，提高了合成效率。

具体实施方式

聚乳酸分子量由美国Waters公司生产的alliance-GPCV2000型凝胶色谱仪测定，以THF为洗脱剂，PS为标样，洗脱速率：1mL/min，测试温度：40℃。

实施例1：将外消旋乳酸(D，L-LA)、氯化锌、乙二酸以1：0.001：0.001的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用氮气排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，180℃，15KPa下缩聚10h，反应结束后，常温下依次用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，经测定，产率：75％，分子量：9721(GPC)，PDI：1.15。

实施例2：将(D，L-LA)、氯化锌、乙二酸、亚磷酸以1：0.001：0.001：0.001的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用氮气排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，190℃，15KPa下缩聚16h，反应结束后，常温下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸。经测定，产率：77％，分子量：14194(GPC)，PDI：1.37。

实施例3：将(D，L-LA)、硫酸锌、乙二酸、亚磷酸以1：0.002：0.002：0.002的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用氮气排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，180℃，1.33KPa下缩聚10h，反应结束后，常温下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，产率：69％，分子量：10921(GPC)，PDI：1.29。

实施例4：将(D，L-LA)、乙酸锌、丁二酸、亚磷酸以1：0.005：0.001：0.003的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用氮气排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，160℃，10KPa下缩聚24h，反应结束后，常温下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，产率：73％，分子量：16443(GPC)，PDI：1.33。

实施例5：将(D，L-LA)、氯化锌、己二酸、亚磷酸以1：0.01：0.005：0.005的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用氮气排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，200℃，15KPa下缩聚6h，反应结束后，常温下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，产率：78％，分子量：13508(GPC)，PDI：1.29。

实施例6：将(D，L-LA)、硫酸锌、丁二酸酐、亚磷酸以1：0.02：0.04：0.008的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用惰性气体排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，180℃，1.33KPa下缩聚16h，反应结束后，常温下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，产率：91％，分子量：37672(GPC)，PDI：1.49。

实施例7：将(D，L-LA)、乙酸锌、顺丁烯二酸酐、亚磷酸以1：0.04：0.04：0.01的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用氮气排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，180℃，1.33KPa下缩聚16h，反应结束后，常温下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，产率：89％，分子量：34981(GPC)，PDI：1.42。

实施例8：将(D，L-LA)、氯化锌、癸二酸、亚磷酸以1：0.04：0.04：0.01的重量比加入到设置了温度计，分水器，冷凝管的反应容器中，反应前用二氧化碳排净反应容器中的空气，在磁力搅拌，180℃，12KPa下缩聚50h，反应结束后，常温下丙酮溶解，甲醇沉淀洗涤，蒸馏水洗涤，真空40℃干燥得到白色粉末状聚乳酸，产率：75％，分子量：15128(GPC)，PDI：1.17。

Claims

1、一种熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：是将乳酸原料、锌盐、二酸或二酸酐以(1:0.001:0.001)～(1:0.04:0.04)的重量比直接混合均匀后，在氮气或惰性气体或二氧化碳气体条件下，逐步升温至160～200℃；在压力1.33Pa～15KPa，搅拌条件下熔融缩聚6～50小时，然后将反应产物依次用丙酮溶解、甲醇沉淀洗涤、蒸馏水洗涤，干燥得到白色粉末状聚乳酸。

2、如权利要求1所述熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：所述熔融缩聚反应后，降温进行固相聚合。

3、如权利要求1或2所述熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：所述乳酸原料为含水外消旋乳酸。

4、如权利要求1或2所述熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：所述锌盐为氯化锌或硫酸锌或乙酸锌。

5、如权利要求1或2所述熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：所述二酸为乙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，癸二酸中的一种；所述二酸酐为丁二酸酐，顺丁烯二酸酐中的一种。

6、如权利要求1或2所述熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：所述熔融缩聚反应中还加入乳酸原料重量0.1％～1％的稳定剂。

7、如权利要求6所述熔融缩聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于：所述稳定剂为亚磷酸。