KR20150022914A - 폴리머-nsaid 접합체 - Google Patents

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앤드류 크레이그 도나휴
러셀 존 테이트
플로리안 한스 막스밀리안 그라이첸
사라 맨 이 엔지
에이드리언 슐리스티오
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Abstract

본 발명은 치환된 알카논산 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 전달하기 위한 폴리머-약물 접합체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 폴리머-NSAID 접합체는 에스테르 결합을 통해 생분해성 폴리머 백본에 접합된 치환된 알카논산 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함한다.

Description

폴리머-NSAID 접합체 {POLYMER-NSAID CONJUGATE}
본 발명은 일반적으로 폴리머-약물 접합체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 접합된 약물이 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)인 폴리머-약물 접합체, NSAID를 개체에게 전달하는 방법, 상기 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 약물 전달 시스템, 상기 폴리머-NSAID 접합체의 제조 방법, 및 상기 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 의료 장치에 관한 것이다.
약물의 표적화되고 조절된 전달은 현재 상당한 관심 분야이다. 개체로의 부위 특이적인 약물 전달은 다수의 여러가지 병태들을 치료하는데 매우 바람직한 특성이다. 개체 (인간 또는 동물)의 체내에 약물(들)을 포함하는 장치의 이식은 그 약물(들)의 효능 및 안정성 향상에 바람직할 수 있다. 개체의 몇몇 부위들은 효과적인 약물 전달을 위해 장벽을 극복하기 위한 정교한 전달 장치를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 부위들은 장치의 투여 부피에 제한이 있어, 장치의 크기가 최소로 유지되게 하도록 고용량 부하를 가진 장치가 필요하다. 아울러, 이 장치는 이상적으로는 임플란트 장착 후 개체가 불편함을 느끼지 않게 하는 소재 특성을 가져야 한다. 예를 들어, 관절을 덮고 있는 지지 활액막 안으로 고형 임플란트를 투여하면 관절 연골이 손상될 가능성이 높다. 약물을 개체에게 전달하는 한가지 방식은 특정 부위로/부위에 약물을 운반/체류시키는 폴리머를 사용하는 것이다.
이러한 폴리머/약물 전달 시스템의 예는 폴리머와 약물의 혼합물을 이용하는 것으로, 이때 약물은 상기 폴리머 매트릭스 내에 블렌딩된다. 그러나, 이런 혼합물은 일반적으로 투여 직후 종종 발생하는 약물 방출의 "버스트(burst) 효과"로 인해, 약물 방출 조절에 불량을 유발한다. 이는 약물의 빠른 전량 방출과, 약물 방출에 따라 혼합물의 물리적인 특성의 상당한 변화와 관련된 문제들을 유발할 수 있다. 아울러, 이들 혼합물은 투여량 부하 용량이 제한적이어서, 개체의 일부 부위로 편리하게 투여하고자 하는 경우 장치가 엄청나게 커지게 된다.
폴리머/약물 전달 시스템의 다른 예는 약물이 폴리머 체인의 백본의 일부로서 도입되도록 약물(들)과 기타 모노머들 (또는 그 자체)의 중합을 이용하는 것이다. 이 시스템은 US 6,613,807, WO2008/128193, WO94/04593 및 US 7,122,615에 Uhlrich에 의해 언급되어 있다. 그러나, 이들 "중합된" 약물은 또한 일반적으로, 약물의 방출이 불활성 중간 산물을 경유하여 이루어지기 때문에 약물 방출이 비효율적이다. 아울러, 형성되는 폴리머 물질도 일반적으로 상당히 제한적인 물리적 특성을 가진다.
폴리머/약물 전달 시스템의 또 다른 예는 소위 폴리머-약물 접합체를 형성하기 위해 폴리머에 약물을 공유 결합시키는 방법을 이용하는 것이다 (Ruth Duncan Nature Reviews: Drug Discovery 2003:2, 347 - 360). 이러한 폴리머-약물 접합체는 전형적으로 약물을 미리 형성된 폴리머 백본에 공유 결합시킴으로써 제조된다. 그러나, 이러한 공유 결합 시스템의 합성에 문제가 있을 수 있다. 특히, 입체적 및 열역학적 제한이 공유 결합될 수 있는 약물의 양에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 결국 약물의 방출에 대한 조절을 약화시킬 수 있다. 나아가, 투여 후 편안함 도모에 도움이 되도록 변형시킬 수 있는, 제조되는 폴리머-약물 접합체 물질의 물리적 특성의 변경 범위가 제한적이다.
비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)는 염증 치료에 사용된다. 골관절염과 같은 많은 질환들의 경우, NSAID의 부위 특이적인 전달 (site specific transfer)이, 기존 치료제의 부작용 제한 (예, 장기적인 경구 NSADI와 관련된 위장 및 심혈관 위험성)을 극복하거나 또는 효능 제한 (예, NSAID의 국소 사용)을 극복하는데 바람직하다 (Segal, L, et al., Priority Settings in Osteoarthritis. Centre for Health Economics Report, November 2004).
따라서, 기존 시스템 및/또는 그 제조 방법과 관련되는 하나 이상의 불리한 점 또는 단점을 해결 또는 완화하는 새로운 폴리머 또는 약물 전달 시스템을 개발하거나, 또는 그러한 시스템 및 그 제조 방법에 대한 유용한 대안을 적어도 제공할 여지가 남아 있다.
본 발명은 생분해성 폴리머 백본과 아릴 에스테르기를 통해 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 폴리머-NSAID 접합체로서, 생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하며, 상기 접합체가 상기 폴리머 백본의 일부로서 식 (I)의 에스테르 결합된 모이어티를 포함하는, 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기 (carboxylic acid residue of the ester formed with a substituted alkanoic acid NSAID)이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 구현예에서, R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이며, n은 1이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 식 (I)의 모이어티는 식 (Ia)의 구조를 가진다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 지방족이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 1이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 식 (I)의 모이어티는 식 (Ib)의 구조를 가진다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R2는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, n이 0이면, X는 결합이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 한가지 형태에서, Ar은 5 - 12개의 고리 멤버를 포함한다. 일부 구현예들에서, Ar은 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, X는 -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC6H4O-, -OC(O)[CH2]n- (n = 1 - 5), -C(O)NRa- 및 -NRaC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 관능기를 포함하는 선택적으로 치환된 연결기이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 구현예들에서, 기 -X-(Ar)n-O-는 -OC(O)-C5-12아릴-O-이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 한가지 형태에서, 식 (I)의 모이어티는 다음과 같다:
Figure pct00004
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 다른 형태에서, 식 (I)의 모이어티는 다음과 같다:
Figure pct00005
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 폴리머 백본은 폴리에스테르 폴리머, 폴리안하이드라이드 폴리머, 폴리카보네이트 폴리머, 폴리아미드 폴리머, 폴리이미드 폴리머, 폴리우레탄 폴리머, 폴리우레아 폴리머, 다당류, 폴리펩타이드, 이의 코폴리머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 접합체는 이의 폴리머 백본의 일부로서 식 (II)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 생분해성 폴리머 백본이며, (i) 생분해성 모이어티를 통해 식 (II)로 표시된 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 결합되며, (ii) 선택적으로 A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하며;
R은 선택적으로 치환된 탄화수소 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 -O-, -C(O)- 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고; 및
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
폴리머-NSAID 접합체의 한가지 형태에서, 식 (II)의 모이어티는 식 (IIc)의 구조를 가진다:
Figure pct00007
.
폴리머-NSAID 접합체의 다른 형태에서, 식 (II)의 모이어티는 식 (IIe)의 구조를 가진다:
Figure pct00008
.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, A와 B는 독립적으로 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르) 및 폴리(에스테르-우레탄)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 친수성 기를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 친수성 기는 폴리머 백본 체인을 형성하는 원자들의 스트링의 일부로서, 또는 폴리머 백본 체인에 공유 결합되어 매달려 있는 펜던트 기의 일부로서 접합체에 통합 (incorporation)될 수 있다. 폴리머 접합체는 체인내 (in-chain) 친수성 기와 펜던트 친수성 기의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 친수성 기는 활성-수소 기를 포함하는 모이어티를 포함하며, 상기 활성-수소 기는 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 친수성 기는 하나 이상의 활성-수소 기를 함유한 화합물에 의해 제공되거나 또는 이로부터 유래된다. 상기 활성-수소 기를 함유한 화합물은, 저분자량 다이올 (예, 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등의 C2-C4 다이올), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤, 등), 저분자량 폴리올 (예, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당 알코올), 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시 산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예 세트에서, 친수성 기는 친수성 폴리머 또는 올리고머를 포함한다. 친수성 폴리머 또는 올리고머는, 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 활성-수소 기를 하나 이상 포함할 수 있다.
친수성 폴리머 또는 올리고머는 활성-수소 기를 포함하는 모노머 하나 이상으로부터 유래될 수 있다. 활성-수소 함유 모노머는 혼성가능한 관능기를 가진 하나 이상의 코-모노머와 중합하여, 친수성 폴리머 또는 올리고머를 형성할 수 있다. 활성-수소 함유 모노머는 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성-수소 기를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 활성-수소 함유 모노머는 저분자량 다이올 (예, C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤, 등), 저분자량 폴리올 (예, 당 알코올, 예로 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 등), 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 이러한 활성-수소 기 함유 모노머는 적절한 조건 하에 혼성가능한 관능기를 가진 모노머와 동형중합 또는 공중합하여, 친수성 폴리머 또는 올리고머를 제공할 수 있다. 다른 구현예들에서, 친수성 기는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트)), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머 (예, 폴리라이신, 폴리글루탐산, 등), 아미노산 올리고머, 이들의 조합 또는 이의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 폴리머 또는 올리고머를 포함한다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, D는 식 (III)의 알카논산 NSAID 산 잔기이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
E는 선택적으로 치환된 고리 시스템이고;
J는 결합 또는 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 결합 및 선택적으로 치환된 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한가지 형태에서, E는 선택적으로 치환된 지환족 고리 시스템 및 선택적으로 치환된 아릴 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, E는 선택적으로 치환된 5 - 16원성 고리 시스템, 선택적으로 치환된 5 - 12원성 고리 시스템 및 선택적으로 치환된 5 - 6원성 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (III)의 NSAID는 식 (IIIa)의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서,
G는 각각의 경우에 독립적으로 탄소 원자 및 이종 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
…는 선택적인 결합이고;
R6는 치환기이고;
p는 치환기의 수를 나타내며, 0-5의 정수이고;
m은 0 또는 1이고; 및
R4, R5 및 J는 식 (III)에서와 같이 정의된다.
식 (IIIa)에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-C2 하이드로카르빌일 수 있으며, J와 R3는 각각 결합을 나타낼 수 있다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구체적인 구현예에서, D는, 아세클로페낙 (aceclofenac), 알미노프로펜 (alminoprofen), 암페낙 (amfenac), 카르프로펜 (carprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 엔페남산 (enfenamic acid), 에토돌락 (etodolac), 플루페남산 (flufenamic acid), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 니플룸산 (niflumic acid), 톨페남산 (tolfenamic acid), 벤다작 (bendazac), 베노사프로펜 (benoxaprofen), 베르모프로펜 (bermoprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 부티부펜 (butibufen), 신메탁신 (cinmetacin), 클리다낙 (clidanac), 클로피락 (clopirac), 덱시부프로펜 (dexibuprofen), 덱스케토프로펜 (dexketoprofen), 펠비낙 (felbinac), 펜부펜 (fenbufen), 펜클로직산 (fenclozic acid), 페노프로펜 (fenoprofen), 펜티아작 (fentiazac), 플루녹사프로펜 (flunoxaprofen), 플루닉신 (flunixin), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 이소페졸락 (isofezolac), 이속세팍 (isoxepac), 케토프로펜 (ketoprofen), 리코펠론 (licofelone), 로나졸락 (lonazolac), 록소프로펙 (loxoprofen), 루미라콕십 (lumiracoxib), 메티아진산 (metiazinic acid), 모페졸락 (mofezolac), 나프록센 (naproxen), 옥사프로진 (oxaprozin), 피라졸락 (pirazolac), 피르프로펜 (pirprofen), 프라노프로펜 (pranoprofen), 프로티진산 (protizinic acid), 술린닥 (sulindac), 수프로펜 (suprofen), 티아프로펜산 (tiaprofenic acid), 톨메틴 (tolmetin), 베르모프로펜 (bermoprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 이소세팍 (isoxepac), 케노프로펜 (ketoprofen), 록소프로펜 (loxoprofen), 잘토프로펜 (zaltoprofen), 발살라지드 (balsalazide), 펜도살 (fendosal), 올살라진 (olsalazine), 시모프로펜 (ximoprofen), 메살라민 (mesalamine), 술파살라진 (sulfasalazine), 아세틸살리실살리실산, 알클로페낙 (alclofenac), 아스피린, 베녹사프로펜 (benoxaprofen), 5-브로모살리실산 아세테이트, 신코펜 (cinchophen), 디아세레인 (diacerein), 다이피로세틸 (dipyrocetyl), 포스포살 (fosfosal), 이부페낙 (ibufenac), 인도프로펜 (indoprofen), 클로메탁신 (clometacin), 케토롤락 (ketorolac), 조메피락 (zomepirac), 액타리트 (actarit), 클로닉신 (clonixin), 살리실아미드 O-아세트산, 디플루니살 (diflunisal), 겐티직산 (gentisic acid) 및 살살레이트 (salsalate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기이다.
특정 구현예에서, D는 디플루니살, 케토롤락 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기이다.
다른 측면에서, 본 발명은 생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체를 제공하며, 폴리머-NSAID 접합체는 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합함으로써 수득된다:
Figure pct00011
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 개환할 수 있는 사이클릭 기의 일부를 형성하며;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은, 식 (II)의 모이어티를 폴리머 백본의 일부로서 포함하는 폴리머-NSAID 접합체의 제조 방법을 제공하며:
Figure pct00012
상기 식에서,
A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들 각각은 생분해성 폴리머 백본이며, (i) 생분해성 모이어티를 통해 식 (II)로 나타낸 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 결합되며, (ii) 선택적으로 A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하며;
R은 선택적으로 치환된 탄화수소 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 -O-, -C(O)- 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이며,
상기 방법은, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합하는 단계를 포함한다:
Figure pct00013
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 개환할 수 있는 사이클릭 기의 일부를 형성하며;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
일반식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 특히 다목적이며, 당해 기술 분야에 잘 공지된 기법을 이용하여 하나 이상의 다른 모노머와 유익하게 중합될 수 있다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체와의 중합에 의해 폴리머-NSAID 접합체를 형성하는 모노머는, NSAID-모노머 접합체와 반응하는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함할 뿐만 아니라, 이 반응은 생분해성 모이어티를 부여하거나 또는 만들게 될 것이다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체의 중합을 통해, 본 발명의 방법은 약물 부하가 높은 폴리머-NSAID 접합체를 합성하는데 유용하게 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 식 (IVb)이다:
Figure pct00014
다른 구현예들에서, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 식 (IVg)이다:
Figure pct00015
식 (IV), (IVb) 또는 (IVg)의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 구현예들에서, Y1 및 Y2는 하이드록시, 이소시아네이트, 티올, 무수물, 카르복시산, 카르복시산 에스테르, 카르복시산 할라이드 및 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 관능기이다. 일부 구현예들에서, Y1 및 Y2는 각각 하이드록시이다.
NSAID-모노머 접합체는 폴리이소시아네이트, 폴리올, 폴리산, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드 및 폴리아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머 하나 이상과 중합할 수 있다.
일부 구현예들에서, 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 NSAID-모노머 접합체의 중합은, 하나 이상의 코-모노머의 존재 하에 이루어진다. 일부 구체적인 구현예에서, 코-모노머는 하나 이상의 활성-수소 기를 포함한다.
일부 구현예들에서, 활성-수소 기 함유 모노머는 활성-수소 기를 복수개 포함하는 마크로모노머이다. 이러한 구현예에서, 마크로모노머는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머, 아미노산 올리고머, 이들의 조합 또는 이들의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 모이어티 또는 올리고머 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 수용성 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 NSAID 전달 시스템을 제공한다.
일부 구현예들에서, NSAID 전달 시스템은 친수성 성분을 포함한다. 친수성 성분은 (i) 폴리머-NSAID 접합체에 통합되는 하나 이상의 친수성 기, 및 (ii) 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 하나 이상의 친수성 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 제공될 수 있다.
폴리머-NSAID 접합체와 혼합되는 친수성 분자는 친수성 저분자량 화합물, 친수성 올리고머 및 친수성 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
친수성 분자는 저분자량 다이올 (예, C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤, 등), 저분자량 폴리올 (예, 당 알코올, 예로 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 등), 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 제공되거나, 또는 이로부터 유래될 수 있다.
일부 구현예들에서, NSAID 전달 시스템은 폴리머-NSAID 접합체와 혼합물 형태로 친수성 폴리머를 포함한다. 친수성 폴리머는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머, 이의 조합 및 이의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 폴리머-NSAID 접합체는 개체에서 질환 또는 장애를 치료, 완화 또는 치유하는데 사용되거나, 또는 개체의 신체적인 안녕을 향상시키는데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에서 폴리머-NSAID 접합체는 개체에게 NSAID를 투여하는데 적합하도록 (즉, 생체내 적용에 적합하게) 조제될 수 있다.
본 발명은, 개체에게 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에 NSAID를 전달하는 방법을 제공한다. 이 경우, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 개체에게 투여하는데 물론 적합할 것이다.
일 측면에서, 바람직하기로는 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 NSAID 부하가 비교적 높게 제조될 수 있다. 이는, NSAID의 소정 투여량을 전달하는데 필요한 물질은 소량이라는 것을 의미한다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 선택된 부위에 NSAID를 바람직한 용량으로 전달하는 의료 장치로 만드는데 매우 적합하다.
NSAID 부하가 높은 폴리머-NSAID 접합체는 NSAID 투여량을 특히 한정된 투여 부피를 가지는 개체의 부위에, 예를 들어 눈으로 전달하는데 유용할 수 있다. NSAID의 활성과 함께 이러한 속성은, 상기 접합체를 특히 눈 병태를 치료하기 위한 눈 임플란트로서 사용하는데 적합하게 한다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 젤 또는 액체 형태로 전달되거나, 또는 골-관절염을 치료하기 위해 하중 지지 관절 (load bearing joint)에 투여된 후 신속하게 용해될 수 있다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 한가지 형태로 전달되고, 투여 후 곧 다른 형태로 변환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 NSAID 전달 시스템은, 골-관절염을 치료하기 위해 하중 지지 관절에 투여되면, 겔 (예, 열경화성 겔)을 형성하게 되는, 액체로서 투여될 수 있다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 염증성 병태를 치료하는 국소용 제품에 포함시킬 수 있다. 일 구현예에서, 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 이용하여, 국소 적용되는 상처 드레싱으로 사용하는데 적합한 NSAID-용출 섬유가 제조된다.
본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체는 용품 또는 장치의 일부를 형성하거나 또는 이러한 용품 또는 장치 자체로 형성될 수 있거나, 또는 사전-형성된 용품 또는 장치 상에 코팅으로서 존재할 수 있다. 이러한 용품 또는 장치는 적절하게는 의료 장치이다.
폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 NSAID의 치료학적 용량을 전달하는데 적합한 임플란트에 포함될 수 있다. 임플란트는 폴리머-NSAID 접합체로 만들어지거나 또는 당해 기술 분야에 잘 알려진 기법을 이용하여 폴리머-NSAID 접합체를 함유하는 물질로 만들어질 수 있다. 본 발명의 한 형태로서, 임플란트는 눈 임플란트이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 포함하는 임플란트를 제공한다.
본 발명은, 개체에게 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 눈 병태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 이 경우, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 눈 임플란트 형태로 일반적으로 제공될 것이다.
본 발명은, 아울러, 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 개체의 관절에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 골-관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 경우, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 일반적으로 관절내 임플란트 형태로 제공될 것이다. 본 발명의 다른 형태인 경우, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 국소용 제품에 포함될 수 있다. 국소용 제품은 개체의 피부 또는 점막에 적용하는데 적합한 국소 커버링일 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 국소 커버링은 개체의 상처에 적용하는 상처 드레싱 형태이다.
일부 구현예들에서, 국소 커버링은 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템으로부터 만들 수 있다. 다른 구현예들에서, 폴리머-NSAID 접합체는 상처 드레싱 등의 국소 커버링 제조에 대해 당해 기술 분야에 잘 공지된 다른 물질과 조합된다. 또 다른 구현예에서, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 미리-제조된 국소 커버링으로 제조하거나, 이의 일부이거나 이의 코팅물일 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 섬유를 제공한다. 섬유는 적절하게는 NSAID-용출 섬유이다. 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 섬유는 상처 드레싱과 같은 국소용 제품에 투입할 수 있다.
본 발명의 다른 형태로, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 액체로 제형화될 수 있다. 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 실온 또는 생리 온도 (예, 인간의 경우 약 37℃)에서 액체일 수 있다. 액체는 원하는 치료 부위에 주입에 의해 투여하는데 적합한 형태일 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 염증성 병태를 치료 또는 완화하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 일 형태에서, 염증성 병태는 개체의 상처와 관련있다. 이 경우, 본 방법은 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 개체의 상처에 국소 적용하는 단계를 포함한다. 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 일반적으로 상처 드레싱 형태로 제공될 것이다.
본 발명의 일 형태에서, 염증성 병태는 퇴행성 장애와 관련있다. 예를 들어, 염증성 병태는 골-관절염과 같은 퇴행성 관절 질환과 관련있을 수 있다.
또한, 본 발명은, 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 포함하는 약제를 개체의 관절내로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 골-관절염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 상기 약제는 주사가능한 형태이다.
즉, 본 발명의 다른 측면은, 개체에서 골-관절염을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서의 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템의 용도를 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 상기 약제는 주사가능한 형태이다.
또한, 본 발명은, 개체의 관절내로 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 포함하는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 골-관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 상기 약제는 주사가능한 형태이다.
폴리머-NSAID 접합체 및 NSAID 전달 시스템은 개체에게 NSADI를 전달하는데 유효하며 효율적인 수단을 제공해준다.
다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 디클로페낙, 케토롤락 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NSAID를 개체에게 전달하는 방법을 제공한다. 일 특정 구현예에서, 본 발명은 개체에게 디클로페낙의 전달을 제공해준다.
이하 본 발명의 다른 측면은 본 발명의 상세한 설명에서 기술된다.
본 발명의 바람직한 구현예들은 본원에서 첨부된 도면을 참조하여 단지 예로서 예시될 것이다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른, 아릴 에스테르를 통해 접합된 NSAID와 친수성 기를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체와 알킬 에스테르를 통해 접합된 NSAID를 포함하는 비교 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따라 아릴 에스테르를 통해 접합된 NSAID를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체와 비교 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른 다양한 에스테르 성분을 포함하는 폴리머 백본을 가진 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 4는 (a) 본 발명의 구현예에 따른 다양한 양의 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 폴리머 백본을 구비한 폴리머-NSAID에 대한 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프, 및 (b) 접합체의 폴리(에틸렌 글리콜) mol%에 따른 약물 방출 속도를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른 라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르 (ELDI)를 이용하여 만든 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 구현예에 따른 헥사메틸렌 다이이소시아네이트 (HDI)를 이용하여 만든 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 구현예에 따른 아릴 에스테르를 통해 접합된 NSAID를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 이부프로펜의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따른 NSAID 약물 전달 시스템과 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 구현예에 따라 다양한 아릴 에스테르를 통해 접합된 NSAID를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따라 다양한 R 기를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 대한, 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 11은 (a) 본 발명의 구현예에 따른 폴리머-NSAID 접합체로부터의 다양한 NSAID의 누적 방출을 나타낸 그래프와 (b) (a)에 도시된 그래프의 일부 섹션이다.
도 12는 본 발명의 일 구현예에 따른 폴리머-NSAID 접합체와 비교 폴리머-NSAID 접합체에 대한 경시적인 NSAID 이부프로펜의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
도 13은 다양한 pH에서 본 발명의 일 구현예에 따른 폴리머-NSAID 접합체로부터 경시적인 NSAID 디클로페낙의 누적 방출을 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체는, 개체에서 질환 또는 장애를 완화, 치료, 치유 또는 예방에 사용될 수 있거나, 또는 개체의 신체 안녕을 강화하는데 사용할 수 있다.
이에, 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체는, 개체에게 투여하기 적합하도록 준비될 수 있다 (즉, 생체내 적용에 적합하게). 용어 "개체"는 동물 또는 인간 개체를 의미한다. 일반적으로, 개체는 인간 개체일 것이다.
본 발명은, 본 발명에 따른 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 약물, 특히 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 개체에게 전달하는 방법을 제공한다.
폴리머-NSAID 접합체의 개체로의 "투여"는, 약물이 방출되도록 접합체를 개체에게 전달하는 것을 의미한다. 약물이 방출될 수 있는 한, 투여 방식은 특별히 제한되지 않는다.
"염증성 병태"는 염증 반응을 나타내는 병태를 지칭한다. 염증 반응은 병에 걸린 신체 조직의 영역에서의 홍반, 부어오름, 열, 부동 장애 및 통증 중 한가지 이상의 신호를 포함할 수 있다.
폴리머-NSAID 접합체를 개체에서 눈 병태를 치료하기 위해 사용하는 경우, 투여는 일반적으로 전방내 (intracameral), 유리초내 (intravitreal), 상공막 (episcleral), 결막하 (subconjunctival) 또는 국소 투여 방식일 것이다. "눈 병태"는 눈의 염증 및/또는 통증을 의미한다.
폴리머-NSAID 접합체를 신체의 염증성 병태를 치료하기 위해 사용하는 경우, 투여는 국소 적용 방식일 수 있다. 염증성 병태는 급성 또는 만성 염증일 수 있다.
염증성 병태는 개체에서의 상처와 관련있을 수 있다. 염증성 병태가 개체에서의 상처와 관련있는 경우, 투여는 일반적으로 국소 적용 방식에 의한 것일 수 있다. "상처"는 신체의 물리적인 상해를 의미한다. 상처는 급성, 아급성 또는 만성 상처일 수 있다. 일부 경우에, 상해는 열상 또는 피부 또는 점막을 파괴하는 그외 상해의 결과일 수 있거나, 또는 신체의 피부 또는 점막에 개구부 형성을 야기할 수 있다. 다른 예로, 상해는 피부 또는 점막의 파괴를 일으키지 않을 수도 있다. 즉, 본 발명은 피부 또는 점막의 표면이 파괴되거나 또는 온전할 수 있는 상처 또는 염증성 병태로의 폴리머-NSAID 접합체의 국소 적용을 포함한다.
염증성 병태는 골-관절염과 같은 퇴행성 관절 질환과 관련있을 수 있다. 염증성 병태가 개체에서의 퇴행성 관절 질환과 관련된 경우, 투여는 일반적으로 관절내 투여 방식으로 이루어질 것이다.
폴리머-NSAID 접합체는 미립자 형태로 제공될 수 있으며, 투여를 용이하게 하기 위해 약제학적으로 허용가능한 담체와 블렌딩될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은, 담체가 개체에 그 자체로 투여하는데 적합하다는 의미이다. 다시 말해, 개체로의 담체 투여는 알레르기 반응 및 질병 등의 허용불가한 독성을 발생시키지 않을 것이다. 용어 "담체"는 투여하기 전에 접합체에 포함시키는 비히클을 의미한다.
단지 가이드로서, 당해 기술 분야의 당업자는 "약제학적으로 허용가능한"을 미국 약전 또는 동물, 특히 인간 사용에 대해 일반적으로 용인된 약전에 열거되어 있거나, 또는 연방 또는 주 정부의 규제국으로부터 승인받은 물질로서 간주할 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)에 기술되어 있다.
또한, 접합체는 용품 또는 장치의 일부를 형성하거나, 또는 용품 또는 장치로 만들어지거나, 또는 의료 장치와 같은 용품 또는 장치 상에 코팅물로서 적용될 수 있다. "의료 장치"는, 개체에서 질환 또는 장애를 완화, 치료 또는 예방하는데 사용하고자 의도된 모든 용품 또는 장치를 의미한다.
구성 성분으로서 접합체를 구비한 용품 또는 장치는 개체에게 이식될 수 있다. "이식된"다는 것은, 용품 또는 장치 전체 또는 일부가 개체의 체내로 또는 개체의 천연적인 개구부로의 의료적 개입에 의해 의료적으로 도입되어, 시술 후 그 곳에서 유지되는 것을 의미한다. 용품 또는 장치가 이식되는 경우, 이는 편리하게 "임플란트"로 지칭할 수 있다. 임플란트는 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
구성 성분으로서 접합체를 구비한 용품 또는 장치는 개체에게 국소적으로 적용될 수 있다. "국소적으로 적용된다"라는 것은, 개체의 피부 또는 점막 표면과 같이 신체 표면으로의 적용을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 의료 장치를 제공한다.
일 구현예에서, 의료 장치는 임플란트이다. 임플란트가 눈에 투여되는 경우, 이는 편리하게 "눈 임플란트 (ocular implant)"로 지칭할 수 있다. 이 경우, 눈 임플란트는 일반적으로 전방내 (intracameral), 유리초내 (intravitreal), 상공막 (episcleral), 결막하 (subconjunctival) 또는 국소적으로 개체에게 투여될 것이다. 임플란트를 관절에 투여하는 경우에는, 편리하게 "관절내 임플란트"로 지칭할 수 있다. 이 경우, 관절내 임플란트는 통상 관절내로 투여될 것이다. 눈 임플란트 또는 관절내 임플란트는 고체 또는 액체로서 투여할 수 있으며, 생리학적 매질와 혼화성이거나 또는 생리학적 매질내에서 겔 (gel)과 같은 상태를 형성할 수 있다.
다른 구현예에서, 의료 장치는 국소 커버링과 같은 국소 제품이다. 국소 커버링이 상처의 치료 또는 완화를 위해 상처에 투여되는 경우, 이는 편리하게 "상처 드레싱"으로 지칭할 수 있다. 이 경우, 상처 드레싱은 일반적으로 개체에게 국소적으로 적용될 것이다.
용품 또는 장치는 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체를 1회 투여 또는 연속 투여로 투여할 수 있는 방식으로 제작할 수 있다.
본 발명은 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 모노머에 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)가 접합된 모노머-NSAID 접합체에 관한 것이다.
본원에서 용어 "접합체"는 모노머 또는 폴리머와 NSAID 간의 공유 결합을 통해 형성된 산물을 지칭한다. 즉, 용어 "접합된"은 산물이 모노머 또는 폴리머와 NSAID 사이에 공유 결합을 통해 형성된 상태를 지칭한다. 본 발명에서, 폴리머 백본에 접합된 NSAID는 폴리머 백본에 매달리게 된다. 펜던트 NSAID는 폴리머 백본에 NSAID를 결합시키는 결합의 가수분해와 분해를 통한 공유 결합의 분해에 의해 방출될 수 있다.
일반적으로, NSAID는 전형적으로 통증과 염증을 억제하는데 사용되는 중요한 클래스의 치료 약물이다. 이 클래스에 속하는 약물은 전형적으로 다음과 같은 4가지 주요 활성들 중 하나 이상을 가진다: 진통성 (염증 경감 이외의 다른 기전에 의한 통증의 완화 제공), 해열성 (체온 상승을 낮추는 능력), 항염증성 (염증 저하력) 및 요산 배설성 (예컨대 통풍을 치료하기 위해 요산 배출을 촉진하는 능력).
NSAID는 그 화학적 구조에 따라 분류할 수 있다. NSAID의 주요 클래스는 치환된 알카논산 NSAID이다. 이 NSAID 클래스에 속하는 멤버는 인돌 아세트산 유도체 및 피롤 아세트산 유도체와 같은 아세트산 유도체 및 프로피온산 유도체를 포함할 수 있다.
예를 들어, 디클로페낙은 하기 표시된 화학 구조를 가진 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)이다:
Figure pct00016
디클로페낙은 항염증 특성, 진통 특성 및 해열 특성을 가지고 있다. 일반적인 치료에서, 디클로페낙은 통증 관리 및 근골격 이상을 치료하는데 사용되며, 대게 국소 젤, 로션 및 패치, 경구 제형 및 이러한 용도의 주사가능한 형태로 제형화된다. 예를 들어, 디클로페낙은 눈 장애, 염증 및 눈 수술 이후의 부기를 치료하는데 사용될 수 있으며, 전형적으로 이러한 치료를 위한 점안제로 투여된다. 또한, 골-관절염 관련 관절 염증 및 부기를 치료하는데 사용할 수 있으며, 전형적으로 이러한 치료를 위한 국소 젤 또는 경구 정제로서 투여된다.
예를 들어, 케토롤락 (ketorolac)은 하기 예시된 화학 구조를 가진 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)이다:
Figure pct00017
케토롤락은 항염증성, 진통성 및 해열 특성을 가진다. 일반적인 치료에서, 케토롤락은 통증 및 염증을 관리하는데 사용되며, 대게 국소 젤, 로션 및 패치, 점안제, 경구 제형 및 이러한 용도의 주사가능한 형태로 제형화된다. 예를 들어, 케토롤락은 눈 장애, 염증 및 눈 수술 이후의 부기를 치료하는데 사용될 수 있으며, 전형적으로 이러한 치료를 위한 점안제로 투여된다. 또한, 골-관절염 관련 관절 염증 및 부기를 치료하는데 사용할 수 있으며, 전형적으로 이러한 치료를 위한 관절내 주입로서 투여된다.
예를 들어, 인도메타신은 하기 예시된 화학 구조를 가진 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)이다:
Figure pct00018
인도메타신은 항염증성, 진통성 및 해열 특성을 가진다. 일반적인 치료에서, 인도메타신은 통증 및 염증을 관리하는데 사용되며, 대게 국소 크림 및 패치, 눈 로션, 경구 제형 및 이러한 용도의 주사가능한 형태로 제형화된다. 예를 들어, 인도메타신은 장애, 염증 및 통풍 관련 부기를 치료하는데 사용될 수 있으며, 전형적으로 이러한 치료를 위해 캡슐제로서 경구로 투여된다.
일 측면에서, 본 발명은 생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 아릴 에스테르기를 통해 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하며, 폴리머 백본의 일부로서 식 (I)의 에스테르 결합된 모이어티를 포함하는, 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
본원에서, "폴리머 백본의 일부"를 형성한다는 표현은, 식 (I)의 모이어티가 각각 연결되어 폴리머 체인을 형성하는 원자 가닥의 일부라는 의미이다. 즉, 식 (I)의 모이어티 자체는 폴리머 백본으로부터 펜던트 형태를 취하지 않는다. 그렇지만, 식 (I)의 모이어티에서 기 X, (Ar)n, O 및 D는 폴리머 백본으로부터 펜던트를 형성할 것으로 이해될 것이다.
치환된 알카논산 NSAID는 일반적으로 유리 카르복시산 관능기를 포함한다. 유리 카르복시산 관능기는 약물을 폴리머에 접합하기 위한 반응성 관능기로서 이용할 수 있다. 약물을 폴리머 백본에 접합시, 치환된 알카논산 NSAID는 카르복시산 기를 통해 폴리머에 공유 결합된다. 따라서, 폴리머에 연결된 약물 모이어티 (본원에 기술된 식에서 D로 표시됨)는 접합된 NSAID의 카르복시산 잔기이다.
또한, 치환된 알카논산 NSAID는 유리 카르복시산 관능기 외에도 다른 관능기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 디클로페낙은 2차 아민기를 가지고 있으며, 원칙적으로 이 약물은 아민기를 통해 폴리머에 접합될 수 있다. 그러나, 카르복시산 관능기 이외의 다른 관능기를 통한 접합은 일반적으로 바람직하지 않다. 예를 들어, 디클로페낙의 아민기를 통한 접합은 약물의 체인내 통합될 가능성이 높으며, 그래서 비효율적인 약물 방출 또는 약물 무방출을 발생시킬 것이다.
치환된 알카논산 NSAID는 또한 유리 카르복시산 관능기를 2 이상 포함할 수 있다. 예를 들어, 올살라진 및 발잘라지드 각각은 유리 카르복시산 기를 2개 포함하고 있다. 치환된 알카논산 NSAID에 유리 카르복시산 관능기가 2 이상 존재한다면, 약물의 접합은 카르복시산 기들 중 임의의 하나를 통해 이루어질 수 있다. 하지만, 모노머 또는 폴리머에 대한 접합부 주변의 입체적인 요인 또는 전자적인 요인과 같은 다른 요인들이 약물 접합에 대한 카르복시산 관능기의 선택에 영향을 줄 수 있다.
치환된 알카논산 NSAID (본원에서 "약물"로 지칭됨)는 폴리머 백본의 접합된 펜던트이다. 즉, 상기 접합된 약물은 폴리머 백본 체인의 일부를 형성하지 않는다. 상기 펜던트 구조는 약물의 효율적인 방출을 보증한다. 나아가, 펜던트화됨으로써, 상기 약물은 폴리머 백본의 체인 길이를 단축시키지 않고도 방출될 수 있다.
폴리머-NSAID 접합체는 식 (I)의 단일 모이어티를 가질 수 있지만, 보다 전형적으로는, 접합체는 식 (I)의 모이어티를 복수개 포함할 것이다. 식 (I)의 모이어티를 복수개 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에서, R, X, Ar, D 및 n으로 표시되는 각각의 기는 각 경우에 따라 독립적으로 선택될 수 있으며, 단, D는 각 경우에 아릴 에스테르 기에 의해 폴리머 백본에 연결된다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 아릴 에스테르 기를 통해 생분해성 폴리머 백본에 접합된 치환된 알카논산 NSAID를 포함한다. 본 발명에서, 약물은 약물에 존재하는 카르복시산 기를 통해 폴리머 백본과 조합된 아릴 기 상에 존재하는 산소-함유 치환기에 공유 결합으로 연결된다. 폴리머 백본에 조합된 아릴 기 상의 산소 원자 ("O"로 표시됨)에 대한 약물 모이어티 ("D"로 표시됨)의 연결은, 따라서, D와 아릴 기 사이의 에스테르 결합 (에스테르 결합)을 제공한다.
본 발명의 주요 특징은 치환된 알카논산 NSAID를 접합하는데 아릴 에스테르 결합을 사용하는 것이다. 후술한 바와 같이, 이러한 결합은, 약물 화합물을 접합하기 위해, 종래 기술 분야에 사용된 다른 연결 전략에 비해 더욱 효과적인 약물 방출을 제공하는 것으로 확인되어 왔다. 예를 들어, 일 구현예 세트에서, 아릴 에스테르 결합이 지연된 약물 방출을 제공할 수 있다는 것이 확인되었다. 지연된 약물 방출은 (외과적 개입의 전조로서) 치료가 필요한 시기 이전 어느 시기에 산물을 투여할 수 있게 한다. 다른 구현예 세트에서, 아릴 에스테르 결합은 투여 후 즉시 시작되는 0차 프로파일로 약물 방출을 제공할 수 있는 것으로 확인되었다. 본 발명의 한가지 이점은, 약물의 0차 방출이 5일 이상, 10일 이상, 14일 이상, 30일 이상, 60일 이상 또는 90일 이상의 기간 동안 등의 일정 기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있다는 것이다. 일부 구현예들에서, 약물의 0차 방출은 적어도 60일에 걸쳐 이루어지도록 지속될 수 있다.
아릴 에스테르 결합은 예를 들어, 폴리머 백본의 분자 구조의 일부를 형성할 수 있는 에스테르 모이어티와 같이, 폴리머-NSAID 접합체에 존재하는 다른 에스테르 모이어티 보다 훨씬 약할 수 있다. 그 결과, 아릴 에스테르 결합의 절단 또는 가수분해의 결과로서 폴리머-NSAID 접합체의 약물 방출이 바람직하게는 폴리머 백본에서의 에스테르 모이어티의 생분해 속도 보다 빠른 속도로 이루어진다.
본원에 기술된 식 (I)에 존재하는 모이어티 "R"은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴을 포함한다.
식 (I)에 대한 일부 구현예들에서, R은 선택적으로 치환된 지방족을 포함한다. 따라서, 일부 구현예들에서, 본 발명은 생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하며, 폴리머 백본의 일부로서 식 (Ia)의 에스테르 결합된 모이어티를 포함하는, 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다:
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 지방족이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 1이다.
본원에서, 용어 "지방족"은, 단독으로 또는 화합물 용어에서, 일부 또는 전체 포화된 선형 또는 분지형의 하이드로카르빌 및 비-방향족 사이클 하이드로카르빌 (비-방향족 카보사이클릭 지방족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 지방족을 포함함)을 지칭한다. 지방족 기의 예로는 알칸, 알켄, 알킨 및 사이클로알칸을 포함한다. 지방족 모이어티는 본원에 기술된 하나 이상의 선택 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
식 (Ia)에 대한 일부 구현예들에서, R1은 탄소수 1-12의 선택적으로 치환된 지방족이다. 식 (Ia)에 대한 보다 구체적인 예에서, R1은 탄소수 1-10 또는 탄소수 2-6의 선택적으로 치환된 지방족을 포함한다.
식 (Ia)에 대한 일부 구현예들에서, R1은 탄소수 1-12, 탄소수 1-10, 탄소수 2-6 또는 탄소수 2-3의 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형의 하이드로카르빌을 포함한다.
식 (Ia)에 대한 일부 구현예들에서, R1은 고리 멤버 4-12개를 포함하는 선택적으로 치환된 비-방향족 사이클릭 하이드로카르빌이다. 보다 구체적인 예에서, R1은 고리 멤버 5-8개 또는 5-6개를 포함하는 선택적으로 치환된 비-방향족 사이클릭 하이드로카르빌일 수 있다.
본원에서, 용어 "고리 멤버"는 고리 시스템의 일부를 구성하는 원자를 지칭한다. 비-방향족 사이클릭 하이드로카르빌에서, 고리 원자는 각각 탄소 원자이어서 카보사이클릭 지방족 기를 형성할 수 있다.
일부 구현예들에서, 지방족 모이어티 (예, 선형 또는 분지형의 하이드로카르빌 또는 사이클릭 하이드로카르빌)의 탄소 원자 하나 이상은 선택적으로 이종원자로 치환될 수 있다. 이종원자 1-3개가 지방족 모이어티에 존재할 수 있다. 이 경우, 이종원자는 O, N, S, P 및 Se로부터, 특히 O, N 및 S로부터 선택될 수 있으며, 질소 (N)의 경우에는, C1-4 알킬 등의 알킬 또는 수소로 치환될 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릭 하이드로카르빌 기의 경우, 고리 원자 하나 이상이 이종원자이다. 이종원자가 2 이상 존재하는 경우, 이종원자는 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다.
R1에 대한 구체적인 일부 예는 하기로 예시된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
상기 식들에서, Rz는 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
하기에서 추가로 기술된 바와 같이, 식 (Ia)에서, 아릴 에스테르 기는 기 Ar-O-D로 표시된다.
식 (I)에 대한 일부 구현예들에서, R은 선택적으로 치환된 아릴을 포함한다. 이에, 일부 구현예들에서, 본 발명은 생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하며, 폴리머 백본의 일부로서 식 (Ib)의 에스테르 결합된 모이어티를 포함하는, 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다 :
Figure pct00023
상기 식에서,
R2는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, n이 0이면, X는 결합이다.
식 (Ib)의 모이어티에 대한 일부 구현예들에서, n은 0이다. 이러한 구현예에서, X는 바람직하게는 식 (Ic)로 예시되는 바와 같이 기 -O-D가 R2에 직접 결합하는 결합이다:
Figure pct00024
상기 식에서, R2 및 D는 식 (Ib)에 정의된 바와 같이 정의된다.
아래에서 추가로 기술된 바와 같이, 식 (Ic)에서, 기 R2-O-D는 아릴 에스테르 기이다.
식 (Ib)의 모이어티에 대한 다른 구현예들에서, n은 1이다. 이러한 구현예에서, 기 -O-D는 식 (Id)로 예시된 바와 같이 Ar에 부착된다:
Figure pct00025
상기 식에서, R2, X, Ar 및 D는 식 (Ib)에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Id)에서, 기 Ar-O-D는 아릴 에스테르 기이다.
식 (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴을 포함한다.
용어 "아릴"은 본원에서 단독으로 또는 화합물 용어에서, 카보사이클릭 방향족 (카보사이클릭 아릴) 또는 헤테로사이클릭 방향족 (헤테로사이클릭 아릴) 고리 시스템을 지칭한다. 아릴은 본원에 기술된 하나 이상의 선택적인 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
아릴은 적정 수의 고리 멤버들을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 아릴은 고리 멤버 5-12개, 고리 멤버 5-10개, 또는 고리 멤버 5-6개를 포함한다. 카보사이클릭 아릴 기에서, 고리 멤버는 각각 탄소 원자이다. 헤테로사이클릭 아릴 기에서, 고리 멤버 0-3개가 이종원자이다. 이종원자는 O, N, S, P 및 Se, 특히 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이종원자가 2개 이상 존재하는 경우, 이종원자는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있다.
적합한 카보사이클릭 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 이데닐, 아줄레닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 헤테로사이클릭 아릴은 푸라닐, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸리닐, 티아줄리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아줄리닐, 옥사다이아졸리닐, 트리아졸리닐, 티아다이아졸리닐, 테트라졸리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아제닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴 모이어티를 포함한다. 일부 구현예들에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐 (C6 카보사이클릭 아릴) 또는 선택적으로 치환된 피리디닐 (C6 헤테로사이클릭 아릴)을 포함한다.
일부 구체적인 예에서, R2는 하기 구조들 중 임의의 하나를 가진 아릴 모이어티를 포함한다:
Figure pct00026
식 (Ic)에서, 기 R2-O-D는 아릴 에스테르 기이다. 이러한 구현예에서, 약물은 R2로 표시되는 아릴 상의 산소 원자-함유 치환기에 카르복시산 관능기를 통해 접합된다. 약물 모이어티 ("D") 상의 카르복시산 기와 치환기의 산소 원자 ("O")의 결합은, D와 R2 사이에 에스테르 결합 (에스테르 결합)을 제공해준다. 본원에 기술된 식들에서, 기 R2-O-D는 따라서 에스테르 결합된 기이며, R2는 아릴 에스테르 기의 아릴 부분을 형성한다.
식 (Ic)의 모이어티에 대한 일부 구체적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00027
및
Figure pct00028
상기에서,
Figure pct00029
는 식 (Ic)의 모이어티가 폴리머 백본 나머지 부분에 부착되는 것을 나타낸다.
본 발명의 구현예에서, 식 (Ia) 및 (Id)에서와 같이 n이 1인 경우, 기 Ar-O-D는 아릴 에스테르 기이다. 이러한 구현예에서, 약물은 카르복시산 관능기를 통해 기 Ar-O에 접합된다. 약물은 기 Ar-O의 산소 원자 ("O")에 공유 결합된다. 따라서, 약물 모이어티 ("D")가 산소 원자에 연결되면, 기 D와 Ar 사이에 에스테르 결합 (에스테르 결합)이 제공된다. 본원에 언급된 식들에서, 기 -Ar-O-D는 따라서 에스테르 결합된 기이며, Ar은 아릴 에스테르 기의 아릴 부분을 구성한다.
본원에 언급된 식에서 기 "Ar"은 선택적으로 치환된 아릴 기이다. 선택적으로 치환된 아릴은 본원에 정의된 임의의 기들 중 하나로부터 선택될 수 있다. Ar은 카보사이클릭 방향족 (카보사이클릭 아릴) 또는 헤테로사이클릭 방향족 (헤테로사이클릭 아릴) 고리 시스템일 수 있다. 아릴은 본원에 기술된 하나 이상의 선택적인 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 구현예들에서, Ar은 고리 멤버 5-12개, 고리 멤버 5-10 또는 고리 멤버 5-6개를 포함한다. 고리 멤버들은 각각 탄소 원자 (예, 카보사이클릭 아릴의 경우에서와 같음)이거나, 또는 1-3개의 고리 멤버가 O, N, S, P 및 Se, 특히 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 (헤테로사이클릭 아릴에서와 같음)일 수 있다.
일부 구현예들에서, Ar은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 이데닐, 아줄레닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카보사이클릭 아릴일 수 있다.
일부 구현예들에서, Ar은 푸라닐, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸리닐, 티아줄리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아줄리닐, 옥사다이아졸리닐, 트리아졸리닐, 티아다이아졸리닐, 테트라졸리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아제닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 아릴일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, Ar은 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴이다. 일부 구현예들에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐 (C6 카보사이클릭 아릴)이다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 기 -Ar-O-D는 모이어티 "X"를 통해 접합체의 폴리머 백본에 공유 결합된다. 모이어티 X는 결합 또는 선택적으로 치환된 연결기일 수 있다.
식 (Ic)에서와 같이 n은 0이면, X는 바람직하게는 결합이다.
식 (Ia) 및 (Id)에서와 같이 n이 1이면, X는 결합이거나, 또는 선택적으로 치환된 연결기일 수 있다. 일부 구현예들에서, n이 1이면, X는 바람직하게는 선택적으로 치환된 연결기이다. 본원에 기술된 식들에서, X가 결합이면, 단일 공유 결합이 적합하다. 본원에 기술된 식들에서, X가 선택적으로 치환된 연결기이면, 적절하게는 2가의 치환기이다. 이에, X로 표시되는 연결기는 본원에 기술된 폴리머 백본 또는 모노머에 기 Ar을 커플링시킬 수 있다. 폴리머-NSAID 접합체에서, 연결기의 사용은 에스테르 결합된 약물을 폴리머 백본에 쉽게 커플링시킬 수 있게 한다. 능력있는 숙련된 작업자라면, 폴리머 백본으로의 직접 커플링에 의해 달성할 수 없는 입체 장애를 받는 위치에서 에스테르 결합된 약물의 커플링을 제공할 수 있다.
연결기의 선택은 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본으로부터 기 -Ar-O-D까지의 이격된 거리를 결정할 것이다. 이와 관련하여, 연결기의 사용은 폴리머 백본으로부터의 간격 D까지의 수단을 제공할 수 있으며, 백본을 둘러싼 입체적인 붐빔 (steric crowding)을 약화시키는데 도움이 될 수 있다.
적합한 연결기 (X)의 예로는, 옥시 (-O-), 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실 (-C(O)- 포함함), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 폴리(알킬렌옥시), 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아실티오, 카보사이클릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알킬아릴, 알킬아실, 알킬카보사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴, 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아실옥시, 알킬옥시아실알킬, 알킬카보사이클릴옥시, 알킬헤테로사이클릴옥시, 알킬헤테로아릴옥시, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬아실티오, 알킬카보사이클릴티오, 알킬헤테로사이클릴티오, 알킬헤테로아릴티오, 알킬알케닐알킬, 알킬알키닐알킬, 알킬아릴알킬, 알킬아실알킬, 아릴알킬아릴, 아릴알케닐아릴, 아릴알키닐아릴, 아릴아실아릴, 아릴아실, 아릴카보사이클릴, 아릴헤테로사이클릴, 아릴헤테로아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴, 아릴옥시아릴, 아릴아실옥시, 아릴카보사이클릴옥시, 아릴헤테로사이클릴옥시, 아릴헤테로아릴옥시, 알킬티오아릴, 알케닐티오아릴, 알키닐티오아릴, 아릴티오아릴, 아릴아실티오, 아릴카보사이클릴티오, 아릴헤테로사이클릴티오 및 아릴헤테로아릴티오로부터 선택되는 기의 2가 형태를 포함하며, 임의의 알킬 체인에 하나 이상의 -CH2-기가 존재하는 경우, 이들은 -O-, -OP(O)2-, -OP(O)2O- -S-, -S(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N=N-, -OSi(ORa)2O-, -Si(ORa)2O-, -OB(ORa)O-, -B(ORa)O-, -NRa-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)NRa- 및 -C(O)NRa-로부터 독립적으로 선택되는 2가 기로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra 또는 각각의 Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Ra 또는 각각의 Ra는 또한 수소, C1-18알킬, C1-18알케닐, C1-18알키닐, C6-18아릴, C3-18카보사이클릴, C3-18헤테로아릴, C3-18헤테로사이클릴 및 C7-18아릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이들 연결기는 본원에 기술된 하나 이상의 선택 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 구현예들에서, X는 선택적으로 치환된 분지형 연결기이다. 연결기가 분지형인 경우, 2 이상의 -Ar-O-D 기들은 폴리머 백본에 X를 통해 부착될 수 있다.
일부 구현예들에서, X는 -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC6H4O-, -OC(O)[CH2]n- (n = 1 - 5), -C(O)NRa- 및 -NRaC(O)- (Ra는 H 또는 C1-C4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 관능기를 포함하는, 선택적으로 치환된 연결기이다.
적합한 연결기에 대한 일부 구체적인 예로는 -O-; -C(O)-; -OC(O)NH-, -NHC(O)O-; -NRaC(O)-; -C(O)NRa-; 및 선택적으로 치환된: -OC(O)-R3-C(O)-; -C(O)O-R3-C(O)-; -NRaC(O)O-R3-C(O)-; -OC(O)NRa-R1-C(O)-; -NRaC(O)-R3-C(O)-; -C(O)NRa-R3-C(O)-; -C(O)O-R3-O-; -OC(O)-R3-O-; -O-R3-O-; -O-R3-NRa-; -OC(O)-R3-NRa-; -C(O)-R3-NRa-; -OC(O)-R3-; -C(O)O-R3-; -C(O)-R3-O-; 및 -C(O)NRa-R3-NRa-가 있으며, R3는 선택적으로 치환된 탄화수소이고, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
적합한 연결기에 대한 보다 구체적인 예로는 -C(O)-; -C(O)O-R3-O-; -O-R3-O-; -OC(O)-R3-O-; 및 -C(O)-R3-O-을 포함하며, R3는 선택적으로 치환된 탄화수소이다.
일부 구현예들에서, R3는 1-12개의 탄소 원자, 예를 들어 1-10개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 또는 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형의 지방족 탄화수소이다. 다른 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 기 -X-Ar-O-는 -C(O)-C5-12아릴-O- (예, -C(O)-C5-6아릴-O-); -C(O)NRa-C5-12아릴-O- (예, -C(O)NRa-C5-6아릴-O-); -OC(O)-C5-12아릴-O- (예, -OC(O)-C5-6아릴-O-); 및 C(O)O-C5-12아릴-O- (예, -C(O)O-C5-6아릴-O-)로 이루어진 군으로부터 선택된다. -C(O)-C6아릴-O-가 더 바람직하다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 구현예에서, 식 (I)의 모이어티는 식 (Ie)의 모이어티이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
Figure pct00031
는 식 (Ie)의 모이어티가 폴리머 백본 나머지 부분에 부착되는 것을 나타내며;
R 및 D는 식 (I)에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ie)의 모이어티에서, 에스테르 결합된 약물 모이어티 (-O-D로 표시됨)는 폴리머 백본에 아릴을 연결하는 -OC(O)- 기에 대해, 아릴 고리의 오르토-, 메타- 또는 파라- 위치에서 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 에스테르 결합된 약물 모이어티 (-O-D)는 폴리머 백본에 아릴을 연결하는 -OC(O)- 기에 대해, 아릴 고리의 오르토- 또는 파라- 위치에서 치환된다. 본 발명의 구체적인 구현예에서, 에스테르 결합된 약물은 식 (If)에 나타낸 바와 같이 파라 위치에서 치환된다:
Figure pct00032
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 생분해성 폴리머 백본을 포함한다. 본원에 기술된 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 모이어티들은 생분해성 폴리머 백본 구조의 일부를 구성한다.
용어 "생분해성 폴리머 백본"은, 본원에서, "생분해성"인 모이어티를 포함하는 폴리머 백본을 지칭한다. 생분해성은 모이어티가 생물 환경 (예, 개체 체내에서 또는 혈액, 조직 등과 같은 생물 물질과의 접촉시) 물리적인 분해와는 반대로 화학적 또는 효소적 분해에 의해 분해되기 쉽다는 것을 의미한다. 이러한 분해는 전형적으로 폴리머 백본의 분자 구조의 일부를 구성하는 불안정한 모이어티의 가수분해를 통해서 이루어질 것이다. 즉, 폴리머 백본은 가수분해에 의한 절단에 취약한 모이어티를 포함할 것이다. 생분해성 모이어티의 가수분해 속도는 시간 경과에 따라 바뀌거나, 또는 임의의 수의 외부 또는 고유의 인자 (예, 빛, 열, 방사선, pH, 효소 또는 비-효소적 절단 등)에 의하여 활성화될 수 있다. 생분해성 모이어티의 함유에 의해 본 발명에 따른 접합체는 약물 "D"를 예를 들어 개체 내부에서 방출하는데 유용하게 사용할 수 있으며, 개체에 남아있는 접합체 구조를 향후 제거할 필요가 없다.
본원에서 "생물 조직"과 같은 생물 물질을 언급하는 경우 이는 생체내 (예, 개체의 세포 또는 조직) 및 시험관내 (예, 배양한 세포) 세포 또는 조직을 포함하는 것으로 의도된다.
폴리머 백본의 일정 부분 이상은 생분해성이어야 한다는 것이 본 발명의 필수 조건이다. 일부 구현예에서, 폴리머 백본 전체가 생분해성이다. 생분해성 폴리머 백본은 그 백본에 하나 이상의 생분해성 폴리머의 통합을 통해 제공될 것이다.
생분해성 폴리머 백본은 폴리에스테르 폴리머, 폴리안하이드라이드 폴리머, 폴리카보네이트 폴리머, 폴리아미드 폴리머, 폴리이미드 폴리머, 폴리우레탄 폴리머, 폴리우레아 폴리머, 다당류, 폴리펩타이드, 이들의 코폴리머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함할 수 있다.
생분해성 폴리머 백본은 호모폴리머, 코폴리머, 또는 이들 폴리머들 중 임의의 폴리머들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 생분해성 폴리머 백본은 하나 이상의 다른 폴리머, 예컨대, 친수성 폴리머를 생분해성 폴리머 외에도 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 폴리머 백본은 생분해성 세그먼트와 친수성 세그먼트를 포함할 수 있다. 상기 다른 폴리머 (예, 친수성 폴리머)는 생분해성이거나 아닐 수 있다. 폴리머 백본의 일정 부분 이상이 생분해성 폴리머로 구성되는 것이 본 발명의 필수 조건이다.
일부 구현예들에서, 폴리머 백본 전체가 생분해성이다. 이러한 구현예에서, 폴리머 백본은 전체가 생분해성 폴리머로 구성된다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 구현예에서, 접합체는 식 (II)의 모이어티를 폴리머 백본의 일부로서 포함한다:
Figure pct00033
상기 식에서,
A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 생분해성 폴리머 백본을 나타내며, (i) 식 (II)에 나타낸 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 생분해성 모이어티를 통해 결합되며, (ii) 선택적으로 A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하며;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 -O-, -C(O)- 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고; 및
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
식 (II)에서 모이어티 R, X, Ar 및 D는 본원에 언급된 임의의 모이어티들로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 식 (II)에 존재하는 모이어티 "Y"는 A 및 B로 표시되는 폴리머 백본에 R을 연결하며, 생분해성 모이어티를 통해 A 및 B에 부착된다.
본원에서, "생분해성 모이어티"라는 표현은 물리적 환경 또는 생물학적 환경 하에 화학적 또는 효소적 분해를 이행할 수 있는 모이어티를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화학적 또는 효소적 분해는 전형적으로 가수분해를 통해서일 것이다. 즉, 생분해성 모이어티는 가수분해 절단에 취약할 것이다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 물리적 환경 또는 생물학적 환경 하에 가수분해성 절단이 전형적으로 용이한 모이어티 타입들을 알 것이다. 이러한 모이어티들로는 아미드, 우레탄 (카바메이트), 에스테르, 무수물, 우레아 및 카보네이트를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, Y는 에스테르 모이어티 및 우레탄 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되는 생분해성 모이어티를 통해 A 및 B에 부착할 수 있다.
용어 "카바메이트" 및 "우레탄"은 본원에서 상호 호환적으로 사용된다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 용어 "카바메이트" 및 "우레탄"이 각각 -NC(=O)O- 모이어티를 지칭한다는 것을 알 것이다.
식 (II)의 모이어티에서, Y는 각각 독립적으로 각 경우에 -O-, -C(O)- 및 -NRa- (Ra는 H 또는 C1-C4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체적인 구현예에서, Y는 각 경우에 O이다.
본 발명에서, A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 생분해성 폴리머 백본이며, "생분해성 모이어티를 통해 식 (II)로 표시된 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 부착된다". 이는, -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에서 Y로 표시되는 원자가 각각 생분해성 모이어티의 일부를 구성한다는 의미이다. 예를 들어, -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y 모이어티에서 Y는 각각 독립적으로 하기에서 Y가 0일때를 예시한 바와 같이, 에스테르 또는 우레탄 모이어티의 일부를 구성할 수 있다:
Figure pct00034
Figure pct00035
에스테르 우레탄
일 구현예에서, -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-에서 Y로 표시되는 원자들은 각각 독립적으로 에스테르 또는 우레탄 모이어티의 일부를 구성한다.
당해 기술 분야의 당업자라면, Y가 각각의 경우에 또한, Y가 각각 -C(O)- 또는 NRa (Ra는 수소 또는 C1 - C6 알킬임)인 에스테르 또는 우레탄 모이어티의 일부를 구성할 수 있다.
식 (II)에 대한 일부 구현예들에서, n은 1이고, Y는 각각의 경우에 0이다. 이러한 구현예에서, 식 (II)의 모이어티는 (IIa)의 구조를 가진다:
Figure pct00036
식 (IIa)에서 R은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된 지방족 및 선택적으로 치환된 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 식 (IIa)의 모이어티는 식 (IIb)의 구조를 가진다:
Figure pct00037
식 (IIb)에서 기 -O-D는 아릴 고리 상의 오르토-, 메타- 또는 파라- 위치에서 치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 식 (IIb)에서 기 -O-D는 아릴 고리 상의 오르토- 또는 파라- 위치에서 치환될 수 있다. 구체적인 구현예에서, 기 -O-D는 파라-치환되어, 식 (IIc)의 모이어티를 제공한다.
Figure pct00038
식 (II)의 일부 구현예들에서, n은 0이고, Y는 각각의 경우에 0이다. 이러한 구현예에서, 식 (II)의 모이어티는 (IId)의 구조를 가진다:
Figure pct00039
일부 구체적인 구현예에서, 식 (IId)의 모이어티 식 (IIe)의 구조를 가진다:
Figure pct00040
일부 구체적인 구현예에서, 식 (IId)의 모이어티 식 (IIf)의 구조를 가진다:
Figure pct00041
이상적으로는, 폴리머-NSAID 접합체는 접합된 약물이 폴리머 백본에 펜던트를 형성하도록 형성된다. 바람직하게는, 폴리머 백본의 일부로서 약물의 최소한의 통합이 이루어진다. 약물이 통합된 폴리머 백본의 중간산물 단편 보다는 활성 형태로 방출되기 때문에, 약물은 펜던트 배위 (pendant configuration)가 바람직하다.
식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 모이어티를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 대한 구현예에서, A 및 B 중 하나 이상은 생분해성 폴리머를 포함한다. 일부 구현예들에서, 생분해성 폴리머는 A 및/또는 B의 일정 부분 이상을 형성한다. 본원에서 용어 "일정 부분 이상"은 A 및/또는 B의 일정 부분 이상이 생분해성 폴리머로 구성된다는 것을 의미한다. 생분해성 폴리머 외에도 다른 타입의 폴리머가 선택적으로 A 및/또는 B에 존재할 수 있다.
A와 B는 또한 각각 생체적합한 폴리머 백본일 수 있다.
본원에서, "생체적합한 폴리머"는 생체 조직에 독성이 아니거나 적어도 최소한으로 독성이고; 생체 조직을 손상시키지 않거나 적어도 최소한으로 회복가능하게 손상시키고; 및/또는 생체 조직 내에서 면역학적 반응을 야기시키지 않거나 적어도 최소한으로 및/또는 조절가능하게 야기시킨다는 점에서, 온전한 상태, 즉 합성된 상태 및 이의 분해된 상태 (즉, 이의 분해 산물) 둘다에서, 생체 조직과 혼화가능한 폴리머를 의미한다.
A 및/또는 B를 일정 부분 이상 형성하는 생분해성 폴리머는 일반적으로 생분해성 모이어티를 통해 커플링된 모노머 단위들로부터 형성된다. 생분해성 폴리머를 포함하는 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 유리하게는 실질적으로 무독성 잔기로 분해될 수 있다.
A 및/또는 B를 일정 부분 이상 형성하는 생분해성 폴리머는 하기로부터 선택되거나 또는 하기를 비롯한 다양한 물질들을 포함할 수 있다: 폴리우레탄; 하나 이상의 체인 연장제 (chain extender) (예, 폴리에스테르)를 선택적으로 포함하는 폴리우레탄; 폴리에스테르 (예, PLGA (폴리(락트산-co-글리콜산)), PLA (폴리락트산), PGA (폴리글리콜산), PHB (폴리하이드록시부티레이트), PCL (폴리카프로락톤); 폴리아미드; 폴리안하이드라이드, 폴리카보네이트; 폴리이미드; 및 이들의 조합. 일부 구현예들에서, A 및 B 중 하나 이상은 하기로부터 선택되거나 하기를 포함한다: 폴리우레탄; 폴리에스테르; 폴리안하이드라이드; 폴리아미드 및 이들의 조합. 일부 구현예들에서, A 및 B 중 하나 이상은 전술한 폴리머들 중 임의의 하나의 코폴리머로부터 선택되거나 또는 이를 포함한다. 일부 구현예들에서, A 및 B 중 하나는 본원에 기술된 생분해성 폴리머로부터 선택되거나 또는 이를 포함한다. 다른 구현예들에서, A와 B 둘다 본원에 기술된 생분해성 폴리머로부터 선택되거나 또는 이를 포함한다.
일부 구현예들에서, A 및/또는 B를 일정 부분 이상 형성하는 생분해성 폴리머는 폴리에스테르로부터 선택되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 이 경우, 중합되어 폴리에스테르, 전형적으로는 2산 및 다이올을 형성하는 모노머 단위는 각각 생분해성 에스테르 모이어티를 통해 커플링될 것이다.
일부 구현예들에서, A 및/또는 B를 일정 부분 이상 형성하는 생분해성 폴리머는 폴리우레탄로부터 선택되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 이 경우, 중합되어 폴리우레탄, 전형적으로는 다이이소시아네이트 및 다이올을 형성하는 모노머 단위는 각각 생분해성 우레탄 모이어티를 통해 커플링될 것이다.
일부 구현예들에서, A 및/또는 B를 일정 부분 이상 형성하는 생분해성 폴리머는 폴리우레탄 및 폴리에스테르의 코폴리머로부터 선택되거나 이를 포함할 수 있다. 이 경우, A 및/또는 B의 생분해성 폴리머는 다이이소시아네이트를 폴리에스테르 마크로-모노머 또는 마크로머와 중합하여 제조된 폴리(우레탄-에스테르) 또는 폴리(에스테르-우레탄)일 수 있다. 폴리에스테르 마크로머는 (전술한 바와 같이) 생분해성 모이어티를 통해 커플링되는 모노머 단위로부터 형성될 것이며, 이와 다이이소시아네이트의 중합으로 생분해성 우레탄 또는 에스테르 모이어티를 통해 모두 커플링된 모노머 단위를 가진 폴리(우레탄-에스테르)가 만들어 질 것이다. 또한, A 및/또는 B의 생분해성 폴리머는 에스테르 함유 모노머 또는 마크로모노머를 폴리우레탄 마크로모노머 또는 마크로머와 중합함으로써 형성되는 폴리(에스테르-우레탄)일 수 있다. 그 경우, 상기 폴리우레탄 마크로머는 생분해성 모이어티 (상기 논의한 바와 같음)를 통하여 커플링되는 모노머 단위로부터 형성될 것이며, 이것과 에스테르 모노머 또는 마크로모노머의 중합으로 생분해성 우레탄 또는 에스테르 모이어티를 통하여 모두 커플링되는 모노머 단위를 가지는 폴리(에스테르-우레탄)이 제조될 것이다.
일부 구현예에서, A 및 B는 폴리우레탄 및 폴리에테르의 코폴리머로부터 선택되거나 이를 포함할 수 있다. 그 경우, A 및/또는 B의 생분해성 폴리머는 다이이소시아네이트를 폴리에테르 마크로모노머 또는 마크로머와 중합함으로써 형성되는 폴리(우레탄-에테르) 또는 폴리(에테르-우레탄)일 수 있다. 상기 폴리에테르 마크로머는 에테르 산소 모이어티를 통하여 커플링되는 모노머 단위로부터 형성될 것이며, 다이소시아네이트와 이의 중합으로 우레탄 또는 에테르 모이어티를 통하여 모두 커플링되는 모노머 단위를 가지는 폴리(우레탄-에테르)가 제조될 것이다. 상기 A 및/또는 B의 생분해성 폴리머는 또한 에테르 함유 모노머 또는 마크로모노머를 폴리우레탄 마크로모노머 또는 마크로머와 중합함으로써 형성되는 폴리(에테르-우레탄)일 수 있다. 이 경우, 상기 폴리우레탄 마크로머는 생분해성 모이어티 (상기 논의한 바와 같음)를 통하여 커플링되는 모노머 단위로부터 형성될 것이며, 이것과 에테르 모노머 또는 마크로모노머의 중합으로 생분해성 우레탄 모이어티를 통하여 모두 커플링되는 모노머 단위를 가지는 폴리(에테르-우레탄)이 제조될 것이다.
본 발명의 구현예에서, 일반식 (II)의 모이어티는 적합한 코모노머 형태와 함께 각각 일반식 (IIg) 및 (IIh)으로 하기 예시된 폴리에스테르 또는 폴리우레탄의 반복 단위를 형성할 수 있다:
Figure pct00042
상기 식에서, R, X, Ar, D 및 n은 본원에서 정의된 바와 같이 정의되며, X1은 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기이며, 폴리에스테르의 각 반복 단위에서, 각각의 R, X, Ar, D, n 및 X1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 단 본원에 정의된 바에 해당된다;
Figure pct00043
상기 식에서, R, X, Ar, D 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, X1은 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기이며, 폴리우레탄의 각 반복 단위에서, 각각의 R, X, Ar, D, n 및 X1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 단 본원에 정의된 바에 해당된다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 유익하게는 특정 용도에 맞는 적합한 폴리머 특성 (예, 유연성, 구조 강도, 약물 방출율)을 제공하기 위해 다른 모노머 또는 구성 성분을 통합하도록 변형될 수 있다. 물질의 물성은 예를 들어 본원에 기술된 식에서 A 및 B로 표시되는 폴리머 백본의 조성을 바꿈으로써, 변형시킬 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체는 접합체의 친수성을 높이는 성분을 포함할 수 있다. 친수성 특징은 친수성 기를 포함함으로써 폴리머-NSAID 접합체에 부여될 수 있다. 친수성 기가 접합체에 통합됨으로써 접합된 약물의 방출에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예들에서, 친수성 기의 존재는 접합된 약물의 방출을 촉진시킬 수 있다.
친수성 기는 하나 이상의 활성-수소 함유 기를 포함하는 화합물에 의해 제공되거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 접합체에 활성-수소 기 함유 화합물의 통합시 하나 이상의 활성-수소 기를 함유한 친수성 모이어티가 형성될 수 있다.
본원에서, 용어 "활성-수소 함유기"는 수소 결합 상호작용에 참여할 수 있는 하나 이상의 수소 원자를 포함하는 기를 의미한다. 활성-수소원자를 함유하는 기는 예를 들어, 하이드록시, 아민 및 카르복시산을 포함한다. 활성-수소 기를 함유하는 화합물은 단일 활성-수소 기를 포함할 수 있으며, 이는 복수의 활성-수소 기들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 마크로모노머 유래 친수성 기는 복수의 활성-수소 기들을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 폴리머-NSAID 접합체에 존재하는 친수성 기는 하나 이상의 활성-수소 기를 포함하는 모이어티를 포함하며, 이때 활성-수소 기는 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
친수성 기는 예를 들어, 수성 환경과의 수소 결합 상호작용을 촉진시킴으로써 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 친수성을 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 기를 포함하는 A 및 B 중 하나 이상에 의해, 본 발명에 따른 접합체의 유리하게 효율적인 약물 방출이 촉진되는데 일조할 수 있다. 접합체에서 폴리머 백본은 친수성 특징을 나타낼 수 있다.
"친수성"이라 함은 본원에 기술된 세그먼트, 물질, 성분 또는 기가 물에 대한 친화성을 가지거나, 그 구조에 물을 끌어당길 수 있는 기를 함유한다는 것을 의미한다. 친수성 세그먼트, 물질, 성분 또는 기는 일반적으로 수용성이거나 물과 혼화성일 것이다. 용해도는 he International Pharmacopoeia, Fourth Edition, 2006와 같은 문헌을 참조로 측정할 수 있다. 친수성 세그먼트, 물질, 성분 또는 기는 20℃에서 수성 용매 (물) 30 밀리리터 (ml) 이하에서의 고체 1 g의 용해도를 가질 수 있다.
존재할 경우, 친수성 기는 폴리머-NSAID 접합체의 적어도 약 1 mol%, 적어도 약 5 mol%, 적어도 약 10 mol%, 적어도 약 15 mol%, 또는 적어도 25 mol%를 구성할 수 있다. 폴리머-NSAID 접합체에 존재하는 친수성 기의 mol%는 접합체 형성에 사용되는 모노머 단위의 총 몰수에 대해 정해질 수 있다.
폴리머 백본의 일부로서 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 모이어티를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예에서, A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함한다. 일부 구현예들에서, 친수성 기는 복수의 활성-수소 기를 포함한다.
존재할 경우, 친수성 기는 (i) 접합체의 폴리머 백본의 일부로서, (ii) 폴리머 백본에 공유 결합되거나 펜던트 형태로 부착된 펜던트 기로서, 또는 (iii) 이들의 조합으로 접합체에 통합될 수 있다.
친수성 기는 일반적으로 친수성 모이어티이며, 친수성의 저분자량 화합물, 친수성 모노머, 친수성 올리고머 또는 친수성 폴리머를 포함하거나, 이로부터 유래될 수 있다.
본원에 기술된 분자 또는 화합물과 관련하여 사용되는, 용어 "저분자량"은 약 300 Dalton (Da) 이하, 약 200 Dalton (Da) 이하 및 약 100 Dalton (Da)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량을 의미한다.
식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 폴리머-NSAID 접합체에서, A 및 B 중 하나 이상이 친수성 기를 포함할 수 있다. 식 (IIg) 또는 (IIh)의 폴리머-NSAID 접합체에서, X1은 친수성 기를 포함할 수 있다. 친수성 기는 다른 폴리머, 예를 들어, 생분해성 폴리머와 조합하여 X1, A 및/또는 B에 존재할 수 있다. 생분해성 폴리머는 본원에 기술된 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리(에스테르-우레탄) 및 폴리(우레탄-에스테르)를 포함한다.
일부 구현예들에서, A 및 B 중 하나 이상은 폴리머 백본의 일부로서 접합체에 통합되는 하나 이상의 친수성 기를 포함한다.
일부 구현예들에서, A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하는 하나 이상의 펜던트 기를 포함하며, 이 펜던트 기는 폴리머 백본으로부터 공유 결합되어 펜던드 형태로 부착된다. 이러한 구현예에서, 폴리머-NSAID 접합체는 하나 이상의 펜던트 친수성 기와 폴리머 백본에 부착된 펜던트 약물 모이어티를 포함한다. 친수성 기는 펜던트 기의 전체 또는 일부를 구성할 수 있다. 일반적으로, 친수성 기를 포함하는 펜던트 기는 또한 NSAID 약물을 포함하지 않을 것이다.
일부 구현예들에서, A 및/또는 B는 펜던트 친수성 기와 체인내 통합된 친수성 기의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 친수성 기는, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머 (예, 폴리라이신, 폴리글루탐산, 등), 아미노산 올리고머, 저분자량 다이올 (예, C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤 등), 저분자량 폴리올 (예, 당 알코올, 예로 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 등) 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합, 또는 이의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로부터 유래되거나 또는 이를 포함한다. 일 특정 형태에서, 친수성 기는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다.
일부 구현예들에서, 친수성 기는 친수성 올리고머 또는 폴리머를 포함한다. 올리고머는 모노머 단위를 2-5개 포함할 수 있는 반면, 폴리머는 일반적으로 모노머 단위를 5개 보다 많이 포함할 것이다.
친수성 기에 존재하는 친수성 폴리머는 약 200 - 약 15,000, 바람직하게는 약 200 - 약 10,000의 분자량을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 친수성 기를 포함할 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜)은 바람직하게는 분자량이 약 200 - 약 3,000이다.
일 형태에서, 친수성 기는 활성-수소 기를 포함하는 모노머 하나 이상으로부터 유래된 친수성 폴리머 또는 올리고머를 포함할 수 있다. 올리고머 또는 폴리머는 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성-수소 기를 복수개 포함할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 활성-수소 함유 모노머가 하나 이상의 혼화가능한 관능기를 가진 코-모노머와 중합하여, 친수성 폴리머 또는 올리고머를 형성할 수 있음을 알 것이다. 활성-수소 함유 모노머는 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성-수소 기를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 활성-수소 함유 모노머는 저분자량 다이올 (예, C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤, 등), 저분자량 폴리올 (예, 당 알코올, 예로 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 등), 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된다. 친수성 폴리머 또는 올리고머는 한가지 타입의 모노머로 만들어진 호모폴리머이거나, 또는 이들 모노머들 중 2 이상의 다른 타입들을 조합하여 만들어진 코폴리머일 수 있다.
일부 구현예들에서, 친수성 기는, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머 (예, 폴리라이신, 폴리글루탐산, 등), 아미노산 올리고머, 이들의 조합, 또는 상기한 폴리머 모이어티 또는 올리고머 모이어티들의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리머 모이어티 또는 올리고머 모이어티를 포함하는 마크로모노머일 수 있는, 모노머로부터 유래된다. 예를 들어, 마크로모노머는 폴리(에틸렌 글리콜)과 PLGA 조합을 포함할 수 있다.
올리고머 모이어티 또는 폴리머 모이어티를 포함하는 마크로모노머는 활성-수소 기들을 복수개로 포함할 수 있다. 마크로모노머에 존재하는 올리고머 모이어티 또는 폴리머 모이어티는 생분해성이거나 생분해성이 아닐 수 있다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본에 폴리락트산-co-글리콜산 (PLGA), 및 아미노산 폴리머 (예, 폴리라이신, 폴리글루탐산, 등) 및 아미노산 올리고머 등의 올리고머 또는 폴리머를 포함하는 친수성 기의 통합은, 또한, 에스테르 및 아미드 모이어티 등의 생분해성 모이어티를 통해서 커플링된 모노머 단위로부터 형성된다. 그 결과, 완전히 생분해성 폴리머-NSAID 접합체를 제조할 수 있다. 이러한 완전히 생분해성인 접합체는 특히 임플란트에 사용하기 적합할 수 있다.
본 발명에 사용되는 PLGA는 여러가지 비율로 락트산과 글리콜산을 포함할 수 있다. 락트산 : 글리콜산의 비율은 10:90 - 90:10의 범위일 수 있다. 일반적으로, PLGA 폴리머에서 락트산에 비해 글리콜산을 상대적으로 더 많이 포함하면 친수성이 증가된 친수성 기가 제공될 것이다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 폴리(에틸렌 글리콜)의 모노머 (즉, 다이올) 단위가 생분해성이 아닌 에테르 모이어티를 통해 커플링되므로, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 폴리머를 포함하는 친수성 기는 생분해성이 아닐 수 있음을 알 것이다.
일부 구현예들에서, A와 B는 독립적으로 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르), 및 폴리(에스테르-우레탄)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 상기 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르) 및 폴리(에스테르-우레탄)의 에테르 또는 에스테르 성분은 친수성 기를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 에테르 성분은 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 및 폴리(글리세롤 아세테이트)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 상기 에테르 성분은 약 200 내지 약 15,000, 바람직하게는 약 200 - 약 1,000, 더 바람직하게는 200 - 약 3000 범위의 분자량을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 에스테르 성분은 폴리(락티드-코-글리콜라이드) (PLGA)를 포함한다. 상기 에스테르 성분은 약 200 내지 약 15,000, 바람직하게 약 500 내지 약 5,000 범위의 분자량을 가질 수 있다. 본 발명에 사용되는 PLGA는 락트산 및 글리콜산을 다른 비율로 포함할 수 있다. 락트산 대 글리콜산의 비율은 10:90 내지 90:10 범위일 수 있다. 일반적으로, PLGA 폴리머에 락트산에 비해 글리콜산이 상대적으로 더 많은 경우, 친수성이 더 높은 폴리머가 제공될 것이다.
일부 구현예에서, 상기 폴리(에스테르-에테르) 성분은 폴리(1,5-디옥세판-2-온)(PDOO)로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다. 상기 폴리(에스테르-에테르) 성분은 약 200 내지 약 15,000, 바람직하게 약 500 내지 약 5,000 범위의 분자량을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리-NSAID 접합체는 폴리이소시아네이트와, 선택적으로, 하이드록시, 아민 및 카르복시산으로부터 선택되는 복수의 활성-수소 기를 포함하는 하나 이상의 모노머로 형성되는 폴리우레탄 폴리머를 포함하는 생분해성 폴리머 백본을 포함한다.
일부 구현예에서, A 및 B는 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르), 및 폴리(에스테르-우레탄)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 생분해성 폴리머를 독립적으로 포함한다. 상기 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르) 및 폴리(에스테르-우레탄)의 에테르 또는 에스테르 성분은 친수성 기를 나타낼 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 폴리머 백본에 접합된 치환된 알카논산 NSAID를 포함한다. 접합된 NSAID 약물 모이어티는 본원의 기술된 식들에서 기 "D"로 표시된다. D로 표시된 약물 모이어티는 방출가능한 NSAID 유사체일 수 있다.
일부 구현예들에서, D는 식 (III)의 치환된 알카논산 NSAID 산 잔기이다:
Figure pct00044
상기 식에서,
E는 선택적으로 치환된 고리 시스템이고;
J는 결합 또는 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 결합 및 선택적으로 치환된 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"치환된 알카논산 NSAID 산 잔기"는 유리 카르복시산 관능기를 경유하여 기 Ar에 NSAID가 접합되어 만들어진 약물 잔기를 지칭한다. 폴리머 백본으로의 NSAID의 접합은 아릴 에스테르 결합을 통해 이루어진다. 이에, 산 잔기는 접합된 NSAID 분자로부터 유래된다.
식 (III)에서, 모이어티 "E"는 선택적으로 치환된 고리 시스템이다. 일부 구현예들에서, E는 선택적으로 치환된 지환족 고리 시스템 (비-방향족 카보사이클릭 또는 비-방향족 헤테로사이클릭일 수 있음) 및 선택적으로 치환된 아릴 고리 시스템 (카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴일 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 고리 시스템은 고리 멤버를 5-16개, 5-12개 또는 5-6개 포함할 수 있다.
식 (III)에서, 모이어티 "J"는 결합 또는 관능기로 이루어진 군으로부터 선택된다. J가 결합인 경우, 이는 적합하게는 단일 공유 결합이다. J가 관능기인 경우, 바람직하게는 J는 에스테르 관능기 (-O(CO)-)이다.
식 (III)에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 결합 및 선택적으로 치환된 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, R4는 선택적으로 치환된 지방족이다. 적절한 지방족은 선형 또는 분지형의 C1 - C3, (바람직하게는 C1 - C2) 하이드로카르빌 (예, 메틸렌 또는 에틸렌 하이드로카르빌)일 수 있다. 적합한 선택 치환기로는 선형 또는 분지형의 C1 - C3 알킬, 바람직하게는 C1 알킬 (메틸)을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, R5는 선택적으로 치환된 지방족이다. 적합한 지방족은 선형 또는 분지형의 C1 - C3, (바람직하게는 C1 - C2) 하이드로카르빌(예, 메틸렌 또는 에틸렌 하이드로카르빌)일 수 있다. 적합한 선택 치환기로는 선형 또는 분지형의 C1 - C3 알킬, 바람직하게는 C1 알킬 (메틸)을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, R5는 결합이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 접합되는 치환된 알카논산 NSAID는 접합체로부터 방출가능하다. 약물 상의 유리 카르복시산 기를 통한 약물의 접합시 한가지 이점은, 약물이 유리 산 형태로 방출가능하거나, 방출될 수 있다는 것이다.
약물이 "방출가능"하다는 것은, 본원에 기술된 식에서 정의된 아릴 에스테르 기로부터 방출 또는 절단될 수 있다는 것을 의미한다. 방출시, 약물은 생활성이며, 생체내 또는 시험관내에서 생활성 형태로 변환될 것이다 (예, 프로드럭의 경우). 접합체로부터의 약물의 방출은 이를 원하는 부위에 전달하여 치료학적 효과를 발휘할 수 있게 할 것이다.
약물의 방출을 위해서는, D와 아릴 에스테르 기 (예, R2-O- 또는 -Ar-O-)의 산소 원자 사이의 공유 결합이 절단되어야 한다. D와 산소 원자 사이의 공유 결합의 절단은 가수분해적으로 촉진될 수 있으며 (즉, 가수분해 절단), 물과 산 또는 염기의 존재 하에 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 절단은 하나 이상의 가수분해 효소, 또는 절단 공정을 촉매하거나 또는 적어도 보조하는 다른 내인성 생물학적 화합물의 존재 하에 이루어질 수 있다. 에스테르 결합의 가수분해 절단으로 카르복시산과 알코올이 생성된다. 접합된 약물이 치환된 알카논산 NSAID이기 때문에, 에스테르 결합 절단으로 약물이 유리 산 형태로 방출되고, 동시에 알코올(하이드록시) 관능기가 기 R2 또는 기 Ar에 연결된 산소 원자 상에 형성된다.
약물 모이어티 (D)가, 폴리머 백본의 일부를 구성하는 생분해성 모이어티의 절단 속도 보다 빨리 또는 적어도 동일한 속도로 폴리머-NSAID 접합체로부터 방출되는 것이 바람직하다. 즉, 폴리머 백본에 D를 연결하는 아릴 에스테르 또는 헤테로아릴 에스테르 기는, 폴리머 백본의 일부를 구성하는 생분해성 모이어티 보다 약하거나 또는 더 약해야 한다. 이에, 아릴 에스테르 또는 헤테로아릴 에스테르 결합의 절단 또는 가수분해의 결과로서, 폴리머-NSAID 접합체로부터의 약물 방출은, 폴리머 백본에서 생분해성 모이어티의 침식 속도와 적어도 동일하거나 빠른 속도로 이루어진다. 구체적인 구현예에서, 치환된 NSAID 약물 모이어티 (D)는 폴리머 백본의 일부를 구성하는 생분해성 모이어티의 침식 또는 분해 속도 보다 빠른 속도로 방출되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구현예에서, NSAID는, 폴리머 백본 또는 에스테르 연결기 (즉, R2-O 또는 Ar-O)로부터 유래된 잔기를 포함하지 않도록 방출된다. 이는, 약물이 실질적으로 오리지날 형태 (즉, 접합되기 전 형태)로 방출되며, 기본적으로 유리 형태, 에컨대 폴리머 백본으로부터 유래된 올리고머 또는 폴리머의 단편이라는 것을 의미한다. 예를 들어, Y가 에스테르 모이어티의 일부를 형성하는 경우, 에스테르 모이어티는 폴리머 백본에 약물 모이어티 (D)를 접합시키는 아릴 에스테르 결합 보다 취약성이 낮은 것이 바람직하다. 이런 방식으로, 접합된 약물은 이의 활성 형태로 폴리머 접합체로부터 방출되며, 폴리머 백본으로부터 유래되는 단편이 없을 수 있다.
일부 구현예에서, D는 식 (IIIa)의 구조를 가진 치환된 NSAID 산 잔기이다:
Figure pct00045
상기 식에서,
G는 각각의 경우에 독립적으로 탄소 원자 및 이종 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
…는 선택적인 결합이고;
R6는 치환기이고;
p는 치환기의 수를 나타내며, 0-5의 정수이고;
m은 0 또는 1이고; 및
R4, R5 및 J는 식 (III)에서와 같이 정의된다.
식 (IIIa)의 일부 구현예들에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-C2 하이드로카르빌이며, J 및 R5는 각각 결합이다. 이러한 화합물은 식 (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물로 표시될 수 있다:
Figure pct00046
상기 식에서, G, R6, p 및 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
당해 기술 분야의 당업자는 다양한 치환된 알카논산 NSAID의 화학 구조를 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 의해 전달될 수 있는 치환된 알카논 NSAID의 예들을 표 1에 나타낸다.
표 1:
명칭 구조 명칭 구조
아세클로페낙
Figure pct00047
 나프록센
Figure pct00048
알미노프로펜
Figure pct00049
 옥사프로진
Figure pct00050
암페낙
Figure pct00051
 피라졸락
Figure pct00052
브롬페낙
Figure pct00053
 피르프로펜
Figure pct00054
카프로펜
Figure pct00055
 프라노프로펜
Figure pct00056
디클로페낙
Figure pct00057
 프로티진산
Figure pct00058
엔페남산
Figure pct00059
 술린닥
Figure pct00060
에토돌락
Figure pct00061
 수프로펜
Figure pct00062
플루페남산
Figure pct00063
 티아프로펜산
Figure pct00064
메클로페남산
Figure pct00065
 톨메틴
Figure pct00066
메페남산
Figure pct00067
 케토프로펜
Figure pct00068
니플룸산
Figure pct00069
 록소프로펜
Figure pct00070
톨페남산
Figure pct00071
 잘토프로펜
Figure pct00072
벤다작
Figure pct00073
 발살라지드
Figure pct00074
베노사프로펜
Figure pct00075
 펜도살
Figure pct00076
베르모프로펜
Figure pct00077
 올살라진
Figure pct00078
부클록시산
Figure pct00079
 키모프로펜
Figure pct00080
부티부펜
Figure pct00081
 메살아민
Figure pct00082
신메탁신
Figure pct00083
 술파살라진
Figure pct00084
클리다낙
Figure pct00085
 아세틸살리실 살리실산
Figure pct00086
클로피락
Figure pct00087
 알클로페낙
Figure pct00088
덱시부프로펜
Figure pct00089
 아스피린
Figure pct00090
덱스케토프로펜
Figure pct00091
 5-브로모살리실산 아세테이트
Figure pct00092
펠비낙
Figure pct00093
 신코펜
Figure pct00094
펜부펜
Figure pct00095
 디아세레인
Figure pct00096
펜클로직산
Figure pct00097
 디피로세틸
Figure pct00098
페노프로펜
Figure pct00099
 포스포살
Figure pct00100
펜티아작
Figure pct00101
 이부페낙
Figure pct00102
플루녹사프로펜
Figure pct00103
 인도프로펜
Figure pct00104
플루닉신
Figure pct00105
 클로메타신
Figure pct00106
플루르비프로펜
Figure pct00107
 케토롤락
Figure pct00108
이부프로펜
Figure pct00109
 조메피락
Figure pct00110
인도메타신
Figure pct00111
 액타리트
Figure pct00112
이소페졸락
Figure pct00113
 클로닉신
Figure pct00114
이소세팍
Figure pct00115
 살리실아미드 O-아세트산
Figure pct00116
리코펠론
Figure pct00117
 디플루니살
Figure pct00118
로나졸락
Figure pct00119
 겐티직산
Figure pct00120
루미라콕십
Figure pct00121
 살살레이트
Figure pct00122
메티아진산
Figure pct00123
 모페졸락
Figure pct00124
표 1에 열겨된 화합물 등의 치환된 알카논산 NSAID는 아세트산 또는 프로피론산 유도체일 수 있다. 본 발명은 일반적으로 아릴 에스테르 결합에 약물을 접합시키는 알카논산 기에서의 약물 화합물들의 구조 유사성으로 인해 치환된 알카논산 NSAID 클래스에 적용된다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 약물의 방출 측면에서의 성능은 따라서 이 클래스의 약물 범주내에서 교차 적용가능할 것이다.
본원에 정의된 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 일부 형태들에서, D는 아세클로페낙 (aceclofenac), 알미노프로펜 (alminoprofen), 암페낙 (amfenac), 카르프로펜 (carprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 엔페남산 (enfenamic acid), 에토돌락 (etodolac), 플루페남산 (flufenamic acid), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 니플룸산 (niflumic acid), 톨페남산 (tolfenamic acid), 벤다작 (bendazac), 베노사프로펜 (benoxaprofen), 베르모프로펜 (bermoprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 부티부펜 (butibufen), 신메탁신 (cinmetacin), 클리다낙 (clidanac), 클로피락 (clopirac), 덱시부프로펜 (dexibuprofen), 덱스케토프로펜 (dexketoprofen), 펠비낙 (felbinac), 펜부펜 (fenbufen), 펜클로직산 (fenclozic acid), 페노프로펜 (fenoprofen), 펜티아작 (fentiazac), 플루녹사프로펜 (flunoxaprofen), 플루닉신 (flunixin), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 이소페졸락 (isofezolac), 이속세팍 (isoxepac), 케토프로펜 (ketoprofen), 리코펠론 (licofelone), 로나졸락 (lonazolac), 록소프로펙 (loxoprofen), 루미라콕십 (lumiracoxib), 메티아진산 (metiazinic acid), 모페졸락 (mofezolac), 나프록센 (naproxen), 옥사프로진 (oxaprozin), 피라졸락 (pirazolac), 피르프로펜 (pirprofen), 프라노프로펜 (pranoprofen), 프로티진산 (protizinic acid), 술린닥 (sulindac), 수프로펜 (suprofen), 티아프로펜산 (tiaprofenic acid), 톨메틴 (tolmetin), 베르모프로펜 (bermoprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 이소세팍 (isoxepac), 케노프로펜 (ketoprofen), 록소프로펜 (loxoprofen), 잘토프로펜 (zaltoprofen), 발살라지드 (balsalazide), 펜도살 (fendosal), 올살라진 (olsalazine), 시모프로펜 (ximoprofen), 메살라민 (mesalamine), 술파살라진 (sulfasalazine), 아세틸살리실살리실산, 알클로페낙 (alclofenac), 아스피린, 베녹사프로펜 (benoxaprofen), 5-브로모살리실산 아세테이트, 신코펜 (cinchophen), 디아세레인 (diacerein), 다이피로세틸 (dipyrocetyl), 포스포살 (fosfosal), 이부페낙 (ibufenac), 인도프로펜 (indoprofen), 클로메탁신 (clometacin), 케토롤락 (ketorolac), 조메피락 (zomepirac), 액타리트 (actarit), 클로닉신 (clonixin), 살리실아미드 O-아세트산, 디플루니살 (diflunisal), 겐티직산 (gentisic acid) 및 살살레이트 (salsalate)로 이루어진 군으로부로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기이다.
특정 구현예에서, D는 디플루니살, 케토롤락 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기이다.
일 구현예에서, 본 발명은 일반식 (II)의 모이어티를 폴리머 백본의 일부로서 포함하는 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다:
Figure pct00125
상기 식에서,
A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 생분해성 폴리머 백본이며, (i) 생분해성 모이어티를 통해 식 (II)로 나타낸 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 결합되며, (ii) 선택적으로 A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하며;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
Y는 각각의 경우에 -O-이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이고; 및
D는 일반식 (IIId)의 방출가능한 약물이며:
Figure pct00126
상기 식에서,
Figure pct00127
는 약물이 기 -Ar-O-에 부착되는 지점을 나타냄,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족이면, n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴이면, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예들에서, A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함한다.
또한, 본 발명은 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합함으로써 수득되는 폴리머-NSAID 접합체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합하는 단계를 포함하는, 폴리머-NSAID 접합체의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체를 제조하기 위한 NSAID-모노머 접합체에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에서, NSAID-모노머 접합체는 식 (IV)의 구조를 가진다:
Figure pct00128
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 말단 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2는 개환가능한 사이클릭 관능기의 일부를 함께 형성하고;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족이면 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴이면 n은 0 또는 1이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합함으로써 수득되는 폴리머-NSAID 접합체를 제공한다:
Figure pct00129
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 말단 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2 는 개환가능한 사이클릭 관능기의 일부를 함께 형성하고;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고; 및
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족이면 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴이면 n은 0 또는 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합함으로써, 폴리머-NSAID 접합체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00130
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 말단 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2는 R과 함께 개환가능한 사이클릭 관능기의 일부를 형성하고;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고; 및
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족이면 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴이면 n은 0 또는 1이다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체에서, R, X, Ar 및 D 기들은 본원에 기술된 기들 중 임의의 기들로부터 선택될 수 있으며, 본원에 정의된 조건에 부합된다.
약물의 산 잔기는 아릴 에스테르 결합기를 통해 모노머에 접합된다. 아릴 에스테르 기 (즉, R2-O-D 또는 Ar-O-D 기)의 예들은 본원에 언급되어 있다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체가 식 (IVa)의 구조를 가지도록, R은 선택적으로 치환된 지방족을 포함하며, n은 1이다:
Figure pct00131
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 말단 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2 는 R과 함께 개환가능한 사이클릭 관능기의 일부를 형성하고;
R1은 선택적으로 치환된 지방족을 포함하고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 및
D는 형성된 에스테르의 치환된 알카논산 NSAID를 가지는 카르복시 산 잔기이다.
식 (IVa)의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 형태에서, Ar은 5-12개의 고리 멤버를 포함한다. 일부 형태에서, Ar은 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴 (바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐)이다.
식 (IVa)의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 구현예에서, 기 -X-Ar-O-는 -OC(O)-C5-12아릴-O-이다.
일부 구현예들에서, 식 (IVa)의 NSAID-모노머 접합체는 하기 식 (IVb)을 가진다:
Figure pct00132
일부 구현예들에서, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 식 (IVc)을 가진다:
Figure pct00133
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 구현예들에서, R은, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체가 식 (IVd)의 구조를 가지도록, 선택적으로 치환된 아릴을 포함한다:
Figure pct00134
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 말단 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2 는 R과 함께 개환가능한 사이클릭 관능기의 일부를 형성하고;
R2는 선택적으로 치환된 아릴을 포함하고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
단, n이 0이면, X는 결합이다.
식 (IVd)의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 구현예에서, n은 0이다. 이러한 구현예에서, X는 바람직하게는, 기 -O-D가 식 (IVe)로 예시된 바와 같이 R2에 직접 부착되는, 결합이다:
Figure pct00135
상기 식에서, Y1, Y2, R2 및 D는 식 (IVd)에서와 같이 정의된다.
식 (IVd)의 모이어티에 대한 다른 구현예들에서, n은 1이다. 이러한 구현예에서, 기 -O-D는 식 (IVf)로 예시된 바와 같이 Ar에 부착된다:
Figure pct00136
상기 식에서, Y1, Y2, R2, X. Ar 및 D는 식 (IVd)에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (IVd), (IVe) 및 (IVf)에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴을 포함한다.
특정 구현예에서, 식 (IVd)의 NSAID-모노머 접합체는 식 (IVg)이다:
Figure pct00137
본 발명의 NSAID-모노머 접합체에서 기 "Y1" 및 "Y2"는 각각 독립적으로 말단 반응성 관능기일 수 있다.
일부 구현예들에서, Y1 및 Y2는 독립적으로 하이드록시, 이소시아네이트, 무수물, 카르복시산, 카르복시산 에스테르, 카르복시산 할라이드 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, Y1 및 Y2는 각각 하이드록시이다. 이 경우, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 식 (IVh)의 구조를 가진 다이올일 것이다:
Figure pct00138
상기 식에서, R, X, Ar, D 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 본원에 정의된 제한에 해당된다.
일부 구현예들에서, 식 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체는 하기 예시된 식들로 나타낸 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
상기 식에서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 지방족으로부터 선택된다.
본 발명의 NSAID-모노머 접합체에 대한 일부 구체적인 구현예들은 아래에 나타낸다:
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
당해 기술 분야에 잘 알려진 기법, 장치 및 시약들은 유리하게는 본 발명에 따라 NSAID-모노머 접합체를 제조하는데 이용할 수 있다. 예를 들어, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 관련 분야의 당업자에게 공지된 보호기 전략을 이용하여 합성할 수 있다.
보호기 전략을 이용하는, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 합성하기 위한 일반적인 전략들의 예는 아래 반응식 1에 나타낸다:
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
반응식 1: 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체의 합성 전략
다양한 "R" 기를 가진 식 (IVh)의 다이올 NSAID-모노머 접합체는, 치환된 NSAID를 2 이상의 하이드록시기를 포함하는 다관능성 전구체 분자에 접합하여 제조할 수 있다. NSAID-모노머 접합체를 형성하는데 사용가능한 몇몇 전구체 분자들을 아래에 나타낸다:
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
또한, 당해 기술 분야의 당업자는, 전술한 폴리하이드록시 전구체 외에도, 다른 타입의 다관능성 전구체 분자를 사용하여, NSAID-모노머 접합체를 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 폴리카르복시산, 폴리아미노, 아미노산, 하이드록시 아미노 또는 하이드록시 산 전구체 분자 (전술한 폴리하이드록시 화합물에서 하나 이상의 하이드록시기는 아미노기 또는 카르복시산기로 치환됨)를 이용하여, 본 발명의 NSAID-모노머 접합체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 폴리카르복시산 전구체 분자들은 다음과 같다:
Figure pct00160
이소시트르산 아코나이트산 (cis 또는 trans) 트리메식산
본 발명의 NSAID-모노머 접합체를 제조하는데 사용할 수 있는 다른 다관능성 전구체 분자로는 세린 및 다이하이드록시 이소부티르산을 포함한다.
폴리카르복시산, 폴리아미노, 아미노산, 하이드록시 아미노 또는 하이드록시 산 전구체 분자들을 이용하여, 다이카르복시산 NSAID-모노머 접합체, 다이아미노 NSAID-모노머 접합체, 아미노산 NSAID-모노머 접합체, 아미노 알코올 NSAID-모노머 접합체 또는 하이드록시 산 NSAID-모노머 접합체를 제조할 수 있으며, NSAID-모노머 접합체는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 적정 모노머와 반응시켜, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 "혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머"라는 표현은, 전형적으로, 중합 공정 중에 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체와의 반응과 혼용가능하며, 이행할 수 있는, 하나 이상의 화학적 관능기를 포함하는, 모노머를 지칭한다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체는 동형중합하거나 또는 하나 이상의 코-모노머와 공중합할 수 있다. 따라서, "혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머"라는 표현은 NSAID-모노머 접합체와 동일 타입의 모노머, 또는 하나 이상의 다른 타입의 코-모노머의 중합을 지칭하며, 단, 모노머는 혼용가능한 화학적 관능기를 가진다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체가 2종 이상의 다른 말단 반응성 관능기를 포함하는 경우, 동형중합이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 식 (IV)에서 Y1은 하이드록시 기이고, Y2는 카르복시산 관능기이다. 하이드록시와 카르복시산 관능기의 축합을 통한 하이드록시 산 NSAID-모노머 접합체의 중합으로, 에스테르 결합을 포함하는 폴리머-NSAID 접합체 폴리머 백본이 형성된다. 에스테르 결합로 폴리머 백본을 포함하는 폴리머-NSAID 접합체는 하이드록시 관능기와 이소시아네이트 관능기를 포함하는 NSAID-모노머 접합체의 동형중합에 의해 유사하게 형성될 수 있다.
식 (IV)의 개환성 NSAID-모노머와의 동형중합 역시 중합 반응의 적절한 개시 후에 발생할 수 있다.
식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체가 동일한 타입의 말단 반응성 관능기 2종을 포함하는 경우, 예컨대, 식 (IV)에서 Y1 및 Y2가 각각 하이드록시인 경우, 공중합이 이루어질 수 있다. 이러한 NSAID-모노머 접합체는 코폴리머인 폴리머 백본을 포함하는 폴리머-NSAID 접합체를 형성하기 위해, Y1 및 Y2와 반응할 수 있는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 코-모노머와 중합한다.
식 (IV)의 NSAID-모노머가 적절한 코-모노머의 존재 하에 개환 중합을 이행하여 코폴리머인 폴리머 백본을 포함하는 폴리머-NSAID 접합체를 형성하는 경우, 공중합이 추가로 이루어질 수 있다. 이 경우, 코-모노머는 개환성 모노머이거나 아닐 수 있다. 개환성 코-모노머는 일반적으로 사이클릭 코-모노머이다. 개환성 코-모노머는 락티드, 글리콜라이드 및 -카프로락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이클릭 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체에서, Y1 및 Y2는 식 (IVh)으로 나타낸 바와 같이, 말단 하이드록시 기이다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 하이드록시 기가 다음과 같은 다양한 관능기와 반응한다는 것을 알 것이다: 이소시아네이트 관능기와 반응하여 카바메이트 또는 우레탄 연결을 형성함; 카르복시산 관능기와 반응하여 에스테르 결합을 형성함; 카르복시산 할라이드 관능기와 반응하여 에스테르 결합을 형성함; 에스테르 관능기와 반응하여 트랜스-에스테르화된 에스테르 결합을 형성함; 및 안하이드라이드 관능기 (사이클릭 안하이드라이드 기를 포함함)와 반응하여 에스테르 결합을 형성함. 따라서, "혼용가능한 화학적 관능기"라는 표현은 이소시아네이트, 카르복시산, 카르복시산 할라이드, 에스테르, 아민 및 안하이드라이드 (사이클릭 안하이드라이드 기를 포함함) 기 등의 관능기 또는 기를 지칭할 수 있다.
이에, 본원에서 "혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머"라는 표현은 전형적으로 이소시아네이트, 카르복시산, 카르복시산 할라이드, 에스테르 (사이클릭 에스테르 또는 락톤 기 포함), 안하이드라이드 (사이클릭 안하이드라이드 기), 카보네이트 (사이클릭 카보네이트 기 포함), 아미드 (사이클릭 아미드 또는 락티드 기 포함), 아미노 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머를 지칭한다. 이러한 모노머의 예는, 폴리이소시아네이트, 폴리올, 폴리산, 폴리산 할라이드, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리아민 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 혼용가능한 관능성을 포함하는 모노머는 다이이소시아네이트, 2산, 2산 할라이드, 다이에스테르 (특히 다이비닐 에스테르) 및 다이안하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, Y1 및 Y2가 하이드록시 기인 식 (IV)와 다이이소시아네이트의 중합으로 폴리우레탄이 형성된다. 이러한 폴리우레탄은 전형적으로 50 mol% 다이올 잔기 및 50 mol% 다이이소시아네이트 잔기를 포함할 것이다. 식 (IV)의 각각의 다이올 모노머가 한가지 약물 모이어티를 포함하는 경우, 폴리머-NSAID 접합체내 약물 모이어티의 "부하"는 50%로 표시될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은, 식 (IVh)의 NSAID-모노머를, 모노머 폴리산 할라이드, 폴리카르복시산, 폴리카르복시산 에스테르, 폴리카르복실릭 무수물, 폴리이소시아네이트, 폴리아민, 사이클릭 에스테르 및 사이클릭 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노머와 중합하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 구현예들 중 임의의 한가지 구현예에 따른 폴리머-NSAID 접합체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00161
일부 구현예들에서, 식 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체는 2산 할라이드, 다이카르복시산, 다이카르복시산 에스테르, 특히 다이비닐 에스테르, 다이카르복실릭 무수물, 다이이소시아네이트, 특히 헥사메틸렌 다이이소시아네이트 (HDI), 아미노산계 다이이소시아네이트 (예, 라이신 다이이소시아네이트의 라이신 (예, 라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르 (ELDI)) 및 다이발린 다이이소시아네이트 1,3-프로판 다이에스테르 (DVDIP)), 락톤 및 사이클릭 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노머 하나 이상과 중합한다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 또한, 식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh) (Y1 및 Y2는 각각 하이드록시임)의 다이올과 폴리이소시아네이트, 폴리산 또는 폴리에스테르의 중합이, 한가지 이상의 다른 타입의 폴리올, 락톤 또는 락티드 (예, 폴리에스테르 폴리올)의 존재 하에 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에서, 본원에 기술된 다이올 NSAID-모노머 접합체는 폴리이소시아네이트를, 폴리산, 폴리에스테르 및 폴리에스테르 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 코-모노머와 중합한 것이다. 하나 이상의 다른 타입의 폴리올의 구조는 하나 이상의 약물 모이어티를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 이렇게 형성된 폴리머-NSAID 접합체는 약물 부하가 50 mol% 미만이거나 미만이 아닐 수 있다. 예를 들어, 다이올 NSAID-모노머가 동일 몰량의 폴리에스테르 폴리올과 2몰 당량의 다이이소시아네이트의 존재 하에 중합되는 경우, 이렇게 형성되는 폴리우레탄은 전형적으로 이들 3종의 구성 성분이 1:1:2인 잔기를 포함할 것이다. 이러한 접합체는 본 발명에 고려된다. 이러한 폴리머 시스템은 폴리머 접합체의 물성을 변형시키는 유용한 수단을 제공해 줄 수 있다.
본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체의 제조에서, 본원에 기술된 식의 NSAID-모노머 접합체와 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머의 중합은, 폴리머-NSAID 접합체에 친수성 기가 통합되게 되는 공정 중에 이루어질 수 있다. 친수성 기의 포함은 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본에 친수성 특성을 부여하는데 일조할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 제조에 있어, 본원에 기술된 식의 NSAID-모노머 접합체와 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머의 중합은, 친수성 기를 제공할 수 있는 하나 이상의 친수성 화합물의 존재 하에 이루어진다.
친수성 화합물은, 폴리머-NSAID 접합체내에 친수성 기를 제공하기 위해, 본원에 기술된 식의 NSAID-모노머 접합체와 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 반응할 수 있는 친수성 코-모노머일 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 제조 방법에 이용되는 코-모노머는 하나 이상의 활성-수소 기를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 NSAID-모노머 접합체와 혼용가능한 관능기를 포함하는 모노머 및 하나 이상의 활성-수소 기를 포함하는 모노머의 중합으로, 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본에 친수성 기가 통합되게 된다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 NSAID-모노머 접합체는, 중합으로 마크로모노머 유래 친수성 기가 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본에 통합되는 방식으로, 혼용가능한 관능기를 포함하는 모노머 및 마크로모노머와 중합된다. 친수성 기를 제공할 수 있는 마크로모노머는 본원에 기술되어 있다.
일부 구현예들에서, 마크로모노머는 복수의 활성-수소 기들을 포함한다. 활성-수소 기는 하이드록시, 아민, 카르복시산 기 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
활성-수소 기, 뿐만 아니라 활성-수소 기를 포함하는 모노머는 본원에 기술되어 있다. 이러한 모노머는 일반적으로 식 (IV)의 모노머-NSAID 접합체 및 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 반응시킬 수 있는 하나 이상의 관능기를 포함할 것이다. 즉, 활성-수소 기 함유 모노머는 식 (IV)의 모노머-NSAID 접합체 및/또는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머와 반응할 수 있다. 활성-수소 기 함유 모노머는 2종 이상의 반응성 반응기를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 친수성 기를 제공하도록 개조된 모노머 (예, 활성-수소 기 함유 모노머)는 하이드록시, 이소시아네이트, 카르복시산, 카르복시산 할라이드, 에스테르, 무수물 (사이클릭 안하이드라이드 포함), 아미드, 아미노 기 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 반응성 관능기를 포함하며, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체 및 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 반응할 수 있다.
친수성 기를 제공하기 위해 사용되는 모노머 (예, 마크로모노머)는 일반적으로 사전-형성시킨 다음, 폴리머-NSAID 접합체 제조에 사용되는 모노머 혼합물에 첨가한다.
일부 구현예들에서, 친수성 기를 제공할 수 있는 모노머 (예, 활성-수소 기 함유 모노머)를 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체 (예, Y1 및 Y2가 각각 하이드록시인 다이올) 및 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머 (예, 폴리이소시아네이트, 폴리산 또는 폴리에스테르 폴리올)를 포함하는 모노머 혼합물에 첨가할 수 있다. 이 경우, 친수성 기를 제공하는 모노머는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머의 관능기와 반응하여, 폴리머 백본의 일부로서 폴리머-NSAID 접합체에 친수성 기를 통합할 수 있다.
일 구현예 세트에서, 식 (IV)의 모노머-NSAID 접합체와 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머 간의, 활성-수소 기 함유 모노머 존재 하의 반응으로 폴리머 백본에 친수성 기가 통합된다.
친수성 기는 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본에 통합되거나 또는 폴리머 백본에 공유 결합된 펜던트 기에 통합될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는, 다이올 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체 (Y1 및 Y2는 각각 하이드록시임)를, 친수성 폴리머 또는 올리고머 단위과 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 2종 이상의 말단 기를 포함하는 코-모노모와 중합함으로써, 형성할 수 있다. 이 경우, 코-모노머의 말단기는 식 (IV)에 따른 모노머의 하이드록시 기와 반응하여, 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본으로 친수성 기로서 폴리머 또는 올리고머 단위를 통합시킬 수 있다.
일 구현예 세트에서, 코-모노머의 폴리머 또는 올리고머 단위는 하나 이상의 활성-수소 기를 포함하며, 복수의 활성-수소 기들을 포함할 수도 있다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 대한 일부 구현예들에서, 폴리머 백본은 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르), 및 폴리(에스테르-우레탄)로 이루어진 군으로부터 선택되는 코폴리머를 포함한다. 코폴리머의 에테르 또는 에스테르 성분은 폴리머 백본에 친수성 기를 제공할 수 있다.
일부 구현예들에서, 에테르 성분은, 활성-수소 기 함유 모노머 (예, PEG 마크로모노머)로서 폴리에테르 폴리올을 하나 이상의 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머와 중합함으로써, 폴리머 백본에 도입할 수 있다.
일부 구현예들에서, 에스테르 성분은, 활성-수소 기 함유 모노머로서 폴리에스테르 폴리올을 하나 이상의 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머와 중합함으로써 폴리머 백본에 도입할 수 있다.
일부 구현예들에서, 친수성 기를 제공할 수 있는 모노머 (예, 활성-수소 기 함유 모노머)는 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 합성 시 인 시추로 중합되어, 접합체의 폴리머 백본내 친수성 폴리머 또는 올리고머 기를 통합시킬 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는, 식 (IVh)의 다이올, 하나 이상의 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머 및 하나 이상의 co-친수성 기를 제공할 수 있는 모노머를 포함하는 모노머 혼합물을 중합함으로써, 제조할 수 있다. 코-모노머는 활성-수소 기 함유 모노머일 수 있다. 코-모노머는 일반적으로, 식 (IVh)의 다이올 및/또는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머와 반응할 수 있는, 반응성 관능기를 포함할 것이다. 이런 방식으로, 코-모노머는 제조되는 폴리머-NSAID 접합체에 통합됨으로써, 접합체의 폴리머 백본에 친수성 기를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 중합하는 단계를 포함하는, 일반식 (II)의 모이어티를 폴리머 백본의 일부로서 포함하는 폴리머-NSAID 접합체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00162
상기 식 (II)에서,
A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 생분해성 폴리머 백본이며, (i) 생분해성 모이어티를 통해 식 (II)로 나타낸 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 결합되며, (ii) 선택적으로 A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하며;
R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 -O-, -C(O)- 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합 또는 연결기이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
n은 0 또는 1이되,
단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1이다.
Figure pct00163
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 개환할 수 있는 사이클릭 기의 일부를 형성하며; 및
R, X, Ar, D 및 n은 전술한 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는, 식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체를, 폴리이소시아네이트, 폴리올, 폴리산, 폴리에스테르, 폴리(에스테르-에테르), 폴리안하이드라이드, 폴리아민 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머의 존재 하에, 중합함으로써, 수득된다.
일 구현예에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체를 폴리산, 폴리에스테르, 폴리에스테르 폴리올, 폴리에스테르 하이드록시 산 및 폴리에테르 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 폴리이소시아네이트의 존재 하에 중합하여 수득된다.
일 구현예에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체를 폴리에스테르 폴리올, 폴리에스테르 하이드록시 산, 및 폴리에테르 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 폴리이소시아네이트의 존재 하에 중합하여 수득된다.
폴리이소시아네이트, 폴리산, 폴리에스테르, 폴리에스테르 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올의 존재 하에 식 ((IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체의 중합은, 또한 하나 이상의 타입의 하이드록시 산의 존재 하에 이루어질 수 있다. 이 경우, 하이드록시 산은 축합하여, 폴리이소시아네이트, 폴리산, 폴리에스테르, 폴리에스테르 폴리올, 폴리에테르 폴리올 또는 식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh)의 접합체와 반응하여 폴리머 백본에 통합될 수 있는, 하이드록시 및/또는 카르복시 말단의 에스테르 결합된 마크로모노머를 형성할 수 있다. 또한, 하이드록시 산은 폴리이소시아네이트, 폴리산, 폴리에스테르, 폴리에스테르 폴리올, 폴리에테르 폴리올 또는식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) 또는 (IVh)의 NSAID-모노머 접합체와 직접 반응할 수도 있다.
폴리머-NSAID 접합체 제조에 사용될 수 있는 적합한 폴리이소시아테이트로는, 지방족, 방향족 및 지환족 폴리이소시아네이트 및 이들의 조합을 포함한다. 구체적인 폴리이소시아네이트는, m-페닐렌 다이이소시아네이트, p-페닐렌 다이이소시아네이트, 2,4-톨루엔 다이이소시아네이트, 2,6-톨루엔 다이이소시아네이트, 1,6-헥사메틸렌 다이이소시아네이트, 1,4-헥사메틸렌 다이이소시아네이트, 1,3-사이클로헥산 다이이소시아네이트, 1,4-사이클로헥산 다이이소시아네이트, 헥사하이드로-톨루엔 다이이소시아네이트 및 이의 이성질체, 이소포론 다이이소시아네이트, 다이사이클로-헥실메탄 다이이소시아네이트, 1,5-나프틸렌 다이이소시아네이트, 4,4'-다이페닐메탄 다이이소시아네이트, 2,4' 다이페닐메탄 다이이소시아네이트, 4,4'-바이페닐렌 다이이소시아네이트, 3,3'-다이메톡시-4,4'-바이페닐렌 다이이소시아네이트, 3,3'-다이메틸-다이페닐프로판-4,4'-다이이소시아네이트, 2,4,6-톨루엔 트리이소시아네이트, 4,4'-다이메틸-다이페닐메탄-2,2',5,5'-테트라이소시아네이트, 폴리메틸렌 폴리페닐 폴리이소시아네이트, 다이발린 다이이소시아네이트 1,3-프로판 다이에스테르, 및 라이신 다이이소시아네이트의 알킬 에스테르 (바람직하게는 라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리이소시아네이트로는 1,6-헥사메틸렌 다이이소시아네이트, 라이신 다이이소시아네이트의 알킬 에스테르 (바람직하게는 라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르) 및 다이발린 다이이소시아네이트 1,3-프로판 다이에스테르 (DVDIP)를 포함한다.
적절한 폴리산은 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 서베르산, 아젤라익산, 세바식산, 프탈산, 도데칸 2산, 이소프탈산, 테레프탈산, 도데실숙신산, 나프탈렌-2,6-다이카르복시산, 나프탈렌-2,7-다이카르복시산, 사이클로헥산 다이카르복시산, 이타콘산, 말론산, 메사콘산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리산은 말레산과 숙신산을 포함한다.
적합한 폴리에스테르 폴리올은 폴리카프로락톤 다이올 (PCLD), 폴리(DL 락티드) (DLLA) 및 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 폴리에테르 폴리올은 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 하이드록시산으로는 락트산, 글리콜산 및 이들의 조합을 포함한다.
당해 기술 분야에 잘 알려진 기법, 장치 및 시약은 유리하게는 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 제조에 사용할 수 있다.
예를 들어, 폴리우레탄은 모든 성분들을 함께 혼합하고 발열이 일어날 때까지 기다린 후 상기 혼합물을 용기 내로 주조함으로써 배치 식으로 제조할 수 있을 것이다. 상기 혼합물을 연이어 가열하여 반응을 유도할 수 있다. 이러한 접근법을 채택하는 경우, 혼합할 성분들을 혼합 전에 먼저 두 파트로 만들 수 있다: 파트-1은 본 발명에 따른 NSAID-모노머 접합체, 친수성 폴리머 및 폴리올 (예를 들어, 폴리에스테르 폴리올), 체인 연장제, 발포제 (예를 들어, 물), 촉매, 및 계면활성제 등 중 하나 이상을 포함할 것이다. 파트-2는 일반적으로 폴리이소시아네이트를 포함할 것이다. 파트-1 또는 파트-2는 또한 충진제 등과 같은 기타 첨가제를 함유할 수도 있다.
폴레우레탄은 또한 체인 연장제와 후속적으로 반응하게 되는 프리폴리머로서 제조할 수 있다. 예를 들어, 몰비의 적합한 조정을 통하여, 전술한 파트-1과 파트-2를 혼합함으로써 이소시아네이트 말단의 프리폴리머를 제조할 수 있다. 그런 다음, 이소시아네이트 말단의 폴리머를 체인 연장제/짧은 체인 다이올 (예를 들어, 1,4-부탄다이올) 또는 폴리올 (트리올과 같은)과 같은 분지형 분자와 반응시킬 수 있다. 다른 예로, 몰비의 적합한 조정을 통하여, 프리폴리머에 하이드록시 말단이 있도록 제조할 수 있다. 그런 후, 이 하이드록시 말단의 프리폴리머를 폴리이소시아네이트와 반응시켜, 원하는 폴리우레탄을 제조할 수 있다.
코-모노머 및 폴리머의 제조 수단의 선택 등의 변수들 또한 원하는 특성을 가진 폴리머-NSAID 접합체의 제조를 보조할 수 있다. 예를 들어, PLGA와 같은 폴리에스테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 폴리에테르를 이용함으로써, 제조되는 접합체의 친수성을 높일 수 있다. 아울러, PD00과 같은 폴리(에스테르-에테르)는 폴리머-NSAID 접합체의 친수성 뿐만 아니라 결정도를 높일 수 있다.
폴리우레탄 형성 반응은 배치 케틀, 정적 혼합기, 반응성 사출 금형 또는 압출기를 포함하는 다양한 여러가지 장치에서 수행할 수 있다. 또한, 용해도를 개선시키거나 반응성을 증진시키기 위하여 반응 전 또는 반응 중에 시약을 가열하는 것이 유리할 수 있다. 상기 반응 과정은 또한 용매 내에서 수행될 수 있다.
폴리에스테르는 모든 성분들을 함께 가열하고 계속하여 교반하면서 혼합함으로써 배치식으로 제조할 수 있다. 물 또는 저분자량 알코올 (산 또는 에스테르가 코-모노머로서 사용되는지에 따라 결정됨)과 같은 반응 축합물을 증류에 의하여 제거할 수 있다. 추가의 반응으로 보다 고분자량인 폴리에스테의 제조를 촉진하기 위하여, 온도를 높이고, 진공을 적용할 수 있다.
중축합 촉매는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 중합율을 높이기 위하여 반응 혼합물에 포함시킬 수 있다.
상기 반응은 또한 중합율 증가에 일조하기 위하여 적정 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 일반적으로 축합물 (예를 들어, 물 또는 저분자량 알코올)의 용해도가 최소이도록 선택될 것이다. 예를 들어, 반응은 톨루엔 및 증류된 톨루엔/축합물 혼합물 내에서 수행할 수 있으며, 상기 축합물은 Dean-Stark 트랩 내에서 분리한다.
폴리에스테르를 카르복시산 할라이드 모노머를 이용하여 제조하는 경우, 당해 기술 분야의 당업자는 축합 반응이 HX (X는 할라이드임)의 제거에 의하여 유도됨을 인지할 것이다. 예를 들어, 2산 클로라이드 코-모노머가 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체와 반응하면, HCl이 반응으로부터 방출될 것이다. 그러한 반응은 승온된 온도에서 용액 내에서 수행되어 반응을 유도할 수 있다. 적절한 염기를 첨가하여 방출된 산 할라이드와 염을 형성하는 것 또한 가능하다. 예를 들어, 과량의 트리에틸 아민을 1:1 몰비의 2산 클로라이드 코-모노머 및 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 함유하는 반응 혼합물 내에 포함시킬 수 있다. 상기 반응은 원하는 폴리머-NSAID 접합체와 트리에틸-아민 염산염을 제공해 줄 것이다.
이러한 중축합 반응들로, 형성되는 폴리에스테르의 분자량, 분지 정도 (모노머 관능기 조절을 통해) 및 반응에 사용되는 모노머들의 몰비 및 관능기 조정에 의하여 그 말단기 관능성을 어느 정도 조절하는 것이 가능해진다.
일부 경우, 폴리이소시아네이트와의 반응에 폴리머-NSAID 접합체 폴리에스테르 폴리올로서 사용될 수 있는 저분자량 폴리에스테르, 그리고 아마도 폴리에스테르-우레탄 제조를 위한 다른 시약을 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
폴리(우레탄-에스테르)는 다이이소시아네이트를 하이드록시 말단의 폴리에스테르 폴리올 마크로머와 중합함으로써 제조할 수 있다. 이 경우, 폴리에스테르 폴리올 마크로머는 생분해성 에스테르 모이어티를 통해 커플링된 모노머 단위를 형성하게 될 것이며, 이것과 다이이소시아네이트의 중합으로 우레탄 또는 에스테르 모이어티를 통해 모두 커플링된 모노머 단위를 가진 폴리(우레탄-에스테르)가 생성될 것이다. 적합한 폴리에스테르 폴리올은 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA)일 수 있다.
폴리(에스테르-우레탄)은 이소시아네이트 말단의 폴리우레탄 마크로머를 에스테르 함유 모노머 또는 마크로모노머와 중합함으로써 제조할 수 있다. 에스테르를 함유한 마크로모노머는 하이드록시산 2개 이상을 축합하여 제조할 수 있다. 한가지 형태에서, 에스테르 함유 모노머는 2개의 하이드록시산이 에스테르 결합된 다이머이다. 적합한 하이드록시산으로는 락트산, 글리콜산 및 이들의 조합을 포함한다. 폴리우레탄 마크로머는 생분해성 우레탄 모이어티를 통해 커플링된 모노머 단위로부터 형성될 수 있으며, 이는 에스테르를 함유한 마크로모노머와 중합되어, 생분해성 우레탄 또는 에스테르 모이어티를 통해 모두 커플링된 모노머 단위를 가진 폴리(에스테르-우레탄)이 만들어질 것이다.
코-모노머 / 반응 조건 등에 대한 신중한 선별 역시 적절한 약물 부하 및 기계적 특성, 생활성 방출율, 형성 적합성 (formability) 등을 가진 폴리머 접합체를 제조하기 위해, 해당 NSAID-모노머 접합체에 요구될 수 있다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체의 폴리머 백본은 분자량이 약 250 Dalton - 약 6,000,000 Dalton일 수 있다. 폴리머-NSAID 접합체의 분자량은 구체적인 용도에 맞게 선택할 수 있다. 상처에 사용하기 위해 섬유 형태를 취하는 폴리머-NSAID 접합체의 경우, 분자량은 바람직하게는 1000 - 200,000 Dalton이다. 골-관절염을 치료하기 위한 관절내 임플란트 형태를 취하는 폴리머-NSAID 접합체의 경우, 분자량은 바람직하게는 200,000 - 6,000,000 Dalton이다. 본 발명의 폴리머는 높은 약물 부하를 제공하여, 약물의 투여량 전달에 필요한 물질의 양을 최소화시킬 수 있다. 폴리머의 총량에 대해 10 중량% 이상, 20 중량% 이상 및 30 중량% 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 부하가 달성될 수 있다.
또한, 약물 부하는 폴리머를 형성하는 모노머의 총 몰수에 대한 mol%로 표시될 수 있다. 일반적으로, 폴리머-NSAID 접합체는 폴리머를 형성하는 모노머의 총 몰수에 대하여 적어도 10, 적어도 25, 적어도 35, 적어도 45 또는 50 mol% 이하로 약물을 포함할 것이다.
일부 구현예에서, 상기 폴리머-NSAID 접합체는 폴리머를 형성하는 모노머의 총 몰수에 대하여 10 이하, 20 이하, 30 이하, 40 이하 및 심지어 50 mol% 이하로 접합된 약물을 포함할 것이다.
치환된 알카논산 NSAID는 폴리머-NSAID 접합체로부터 방출가능하다. 일반적으로, 약물의 방출은 가수분해를 통해 이루어질 것이다. 적정 조건에서의 아릴 에스테르 결합의 가수분해는 치환된 알카논산 NSAID가 접합체로부터 방출되도록 한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 아릴 에스테르가 가수분해되어 약물을 방출하게 되는 적정 조건을 결정할 수 있을 것이다.
아릴 에스테르 결합의 가수분해는 주위 환경의 pH에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 상처 삼출물에서 확인되는 바와 같은 보다 알칼리성인 환경 (pH 8.0 이상)이 에스테르 결합의 가수분해를 촉진하여, 따라서 약물 방출을 촉진하는데 도움이 될 수 있다.
약물이 본 발명의 NSAID-모노머 접합체로부터 방출가능해짐에도 불구하고, 본 발명의 의도는 모노머가 중합하여 폴리머를 형성한 후에 약물이 방출되게 하고자 한다는 것임을 알 것이다.
본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체는 조절된 약물 전달이 요구되는 용도에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 제어 방출형 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다. "제어"라 함은 약물이 원하는 기간에 걸쳐 방출될 수 있거나 또는 원하는 시점에 방출될 수 있도록 하는 방식으로 약물의 투여량의 방출이 조절되는 것을 의미한다. 제어형 방출은 영차 방출, 일차 방출, 또는 지연된 약물 방출일 수 있다.
일부 구현예에서, 지속형 방출 약물 전달 시스템을 제공하도록 약물이 폴리머-NSAID 접합체로부터 방출될 수 있다. "지속형"이라 함은 약물의 투여량이 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어, 수 일 내지 수 주에 걸쳐 방출되는 것을 의미한다. 이는 원하는 기간에 걸쳐 치료 코스 동안에 치료 효과가 유지될 수 있도록 한다. 이는 치료 도중에 접합체의 반복적인 투여 필요성을 제거하므로 유리할 수 있다.
다른 구현예들에서, 속방성 약물 전달 시스템을 제공하도록 약물이 폴리머-NSAID 접합체로부터 방출될 수 있다. "속"방성은 약물의 투여량이 비교적 단기간에 걸쳐, 예컨대 수일간 방출되는 것을 의미한다. 이는, 신속한 초기 치료학적 효과가 달성되게 하여, 증상의 빠른 완화가 바람직한 경우에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 신속한 초기 방출 이후에 약물의 보다 지속적인 방출이 뒷따를 수 있으며, 이는 약물의 치료학적 효과를 장기간 유지시킬 수 있다.
다른 구현예들에서, 지연형 방출 약물 전달 시스템을 제공하도록 약물이 폴리머-NSAID 접합체로부터 방출될 수 있다. "지연형" 방출은 약물의 원하는 투여량이 기간이 끝날 때까지, 예컨대, 수 시간, 수 일 또는 수 주간 방출되지 않는 것을 의미한다. 지연형 방출 이후에는 약물의 보다 지속적인 방출이 뒷따를 수 있다. 지연형 방출은, 폴리머-NSAID 접합체를 보완 치료제 (complementary therapeutic agent)와 병용 치료로 사용하는 경우에 유용할 수 있다. 이러한 병용 치료에서, 보완 치료제는 초기 빠른 치료학적 효과를 제공할 수 있으며, 이후, 접합체로부터 약물 투여량의 보다 지속적인 방출이 후행될 수 있다. 지연형 방출은 또한 투여 후 일정 기간에 치료제를 제공하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 지연형 방출은 외과 개입 후 얼마 동안 약물이 방출되게 하는데 유용할 수 있다.
일부 구현예들에서, NSAID를 접합하는데 아릴 에스테르를 사용하는 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 약물을 적어도 약 1 ㎍/mg (물질) /24 hour의 수준으로 방출할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 약물은 적어도 약 5 ㎍/mg (물질)/24 hour의 수준으로 방출된다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다. 또한, 약물 전달 시스템은 본원에서 "NSAID 전달 시스템"으로 지칭된다. 약물 전달 시스템은 치환된 알카논산 NSAID의 개체로의 투여를 용이하게 해 줄 수 있다.
약물 전달 시스템의 조성은 접합된 약물의 방출에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 약물 방출을 촉진시키기 위해, 본 발명의 약물 전달 시스템은, 일부 구현예들에서 친수성 성분을 포함할 것이다.
상기 친수성 성분은 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체와 혼합 또는 블렌딩되거나, 또는 접합체의 화학 구조의 일부로서 폴리머-NSAID 접합체에 통합될 수 있다. 놀랍게도, 친수성 성분의 포함이 폴리머-NSAID 접합체로부터의 약물 방출을 보조할 수 있는 것으로 확인되었다.
일부 구현예에서, 상기 친수성 성분은 (i) 적어도 하나의 친수성 기를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체, 및 (ii) 상기 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 하나 이상의 친수성 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것에 의하여 제공될 수 있다. 상기 약물 전달 시스템은 또한 (i) 및 (ii)의 조합을 포함할 수 있다.
일 구현예 세트에서, 친수성 성분은, 저분자량 다이올 (바람직하게 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등과 같은 C2-C4 다이올), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤 등), 저분자량 폴리올 (예, 당 알코올, 예로 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 등), 아미노산, 아미노 알코올(예, 에탄올아민, 콜린, 등) 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (바람직하게는 하이드록시부티르산), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 제공되거나, 이로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 상기 친수성 성분은 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트 (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 본 발명의 NSAID 전단 시스템에 대한 일 형태에서, 상기 친수성 성분은 폴리(에틸렌 글리콜)이다.
NSAID 전달 시스템의 일부 구현예들에서, 친수성 성분은 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체에 존재하는 친수성 기에 의해 제공된다. 친수성 기 및 친수성 기를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체는 본원에 기술되어 있다.
폴리머-NSAID 접합체가 친수성 기를 포함하는 경우, 친수성 기는 폴리머 백본 구조의 일부로서 (체인내 친수성 기) 접합체에 통합되거나, 또는 폴리머 백본에 공유 결합되어 매달린 펜던트 기일 수 있다. 폴리머 접합체는 또한 체인내 및 펜던트 친수성 기의 조합을 포함할 수 있다. 친수성 기는 하나 이상의 활성-수소 함유 기를 포함하는 모노머에 의해 제공되거나 이로부터 유래될 수 있으며, 복수의 활성-수소 기들을 포함하는 올리고머 모이어티 또는 폴리머 모이어티를 포함할 수도 있다. 활성-수소 기들은 본원에 기술되어 있다. 이러한 폴리머-약물 접합체는 본 발명의 약물 전달 시스템에 통합되어, 제어형 약물 방출을 제공할 수 있다.
일부 구현예들에서, 폴리머 백본의 일부로서 및/또는 펜던트 기로 친수성 기를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체는, 상기한 폴리머 모이어티 또는 올리고 모이어티의 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머 (예, 폴리라이신, 폴리글루탐산 등), 아미노산 올리고머, 이들의 조합 또는 이들의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리머 모이어티 또는 올리고머 모이어티를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 약물 전달 시스템은 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 형태로 하나 이상의 친수성 분자를 포함한다. 친수성 분자는 친수성 저분자량 화합물, 친수성 올리고머 및 친수성 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 이러한 구현예에서, 폴리머-NSAID 접합체는 본원에 기술된 친수성 기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
친수성 저분자량 화합물은, 약 300 Dalton (Da) 이하, 약 200 Dalton (Da) 이하 및 약 100 Dalton (Da)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량을 가질 수 있다.
약물 전달 시스템이 친수성 분자와 혼합된 형태로 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 경우, 친수성 분자는 저분자량 다이올 (바람직하게는 C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤 등), 저분자량 폴리올 (예, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 등), 아미노산, 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (바람직하게는 하이드록시부티르산), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 형태에서, 약물 전달 시스템은 하나 이상의 친수성 폴리머 또는 친수성 올리고머와 혼합된 형태로 폴리머-NSAID 접합체를 포함한다. 친수성 폴리머 또는 올리고머는 저분자량 다이올 (바람직하게는 C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤 등), 저분자량 폴리올 (예, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 등), 아미노산, 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (바람직하게는 하이드록시부티르산), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모노머로부터 유래될 수 있다. 친수성 폴리머 또는 올리고머는 한가지 타입의 모노머 단위를 포함할 수 있다. 친수성 폴리머 또는 올리고머는 이들 모노머들로부터 유래된 2 이상의 다른 타입들의 모노머 단위의 조합을 포함하는 코폴리머일 수 있다.
일부 구현예들에서, 약물 전달 시스템은, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머, 이의 조합 및 이의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 친수성 폴리머와 혼합된 형태로, 폴리머-NSAID 접합체를 포함한다. 일 구현예 세트에서, 친수성 폴리머는 폴리(에틸렌 글리콜)이다.
약물 전달 시스템은 한가지 타입의 친수성 성분을 포함하거나, 또는 2가지 이상의 다른 타입의 친수성 성분들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 시스템은 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 형태로, 한가지 타입의 친수성 폴리머 또는 2가지 이상의 다른 타입의 친수성 폴리머들의 조합을 포함할 수 있다.
폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 형태로 NSAID 전달 시스템에 통합되는 친수성 폴리머는 약 200 - 약 15,000, 바람직하게는 약 200 - 약 10,000 범위의 분자량을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약물 전달 시스템은 폴리(에틸렌 글리콜)과 혼합된 형태로 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체를 포함한다. 폴리(에틸렌 글리콜)은 바람직하게는 약 200 - 약 3,000, 더 바람직하게는 약 1000 - 약 3000 범위의 분자량을 가진다.
본 발명의 한가지 이점은, 치환된 알카논산 NSAID와 연결된 아릴 에스테르를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체와 조합되어, 친수성 성분의 조합 사용이 폴리머 접합체로부터의 약물 방출 촉진을 보조할 수 있다는 것이다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체로부터의 약물 방출은, 폴리머 백본에 NSAID를 접합시키기 위해 아릴 에스테르 결합을 사용하지 않은 폴리머-NSAID 접합체와 비교해, 더 효과적인 것으로 보인다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 펜던트 약물 모이어티의 근처 친수성 성분이 아릴 에스테르 결합의 근처로 물 분자를 끌어당기고, 따라서 아릴 에스테르 결합의 가수분해가 촉발되고 이로써 약물이 방출됨으로써 약물 방출 촉진에 도움이 될 수 있는 것으로 생각된다.
일부 구현예에서, 친수성 성분의 비율 증가도 약물 방출 속도를 높이거나 및/또는 조절하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명은 친수성 성분의 함량 또는 상대적인 비율에 변화를 가함으로써 약물 방출을 조절하는 또 다른 방법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 친수성 성분의 양 또는 상대적인 비율을 변경함으로써 의도한 용도로 NSAID의 방출 속도를 미세하게 조절하는 것도 가능할 수 있다.
약물 전달 시스템에서 친수성 성분의 조성 또한 약물의 방출 카이네틱스에 영향을 미칠 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체로부터의 약물 방출은 지연 보다는 즉각적으로 시작될 수 있으며, 폴리(에틸렌 글리콜)이 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 형태로 폴리머 접합체가 폴리(에틸렌 글리콜)과 조합되었을 때, 또는 폴리머-NSAID 접합체에 친수성 기로부터 통합되었을 때, 0차 카이네틱스로 진행할 수 있다는 것을 알게 되었다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 약물 전달 시스템은 투여 즉시 시작되는 약물의 실질적인 0차 발출을 제공할 수 있다. 즉시 방출은 치료가 가능한 빨리 개시작되게 한다. 0차 방출은 약물의 일정한 양이 경시적으로 방출되는데 일조할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체는 5일 이상, 10일 이상, 20일 이상, 30일 이상, 60일 이상 또는 90일 이상의 기간에 걸쳐 약물을 치료학적인 유효량으로의 0차 방출을 제공한다. 0차 방출 프로파일은, 폴리머-NSAID 접합체가 생리학적 매질에 완전히 용해되거나 이와 혼화가능한 경우에도 달성될 수 있다.
폴리머계 약물 전달 시스템으로부터 NSAID의 0차 방출은, 0차 방출 카이네틱스가 통상적으로 기존의 블렌딩 기법들에서는 관찰되지 않기 때문에, 놀라운 일이다. 통상적인 블렌딩 기법으로 제조한 약물 전달 시스템들은 종종 "버스트 효과"를 겪는데, 이는 약물이 최적 용량 보다 많이 초기에 방출되는 현상이다. 버스트 효과는 약물 과다 복용이 발생할 수 있기 때문에, 부적절할 수 있다.
다른 구현예들에서, 약물의 치료학적인 유효량이 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템으로부터, 상대적으로 단기간에 걸쳐, 전형적으로 수 일간 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 빠른 방출은 치료 개시 후 7일이내에 이용가능한 약물의 50% 이상의 방출로 간주할 수 있다.
NSADI의 방출을 조절하는 능력은 다수의 용도에 바람직하다. 예를 들어, 일부 부위들은 약물의 투여 부피가 제한적이어서, 장치나 시스템의 부피를 최소한으로 유지하기 위해서는 약물 고 부하성 장치나 약물 전달 시스템이 요구된다. 부피 제한에도 불구하고, 약물은 연장된 기간 동안 그 부위로 계속적으로 조절된 방식으로 전달할 수 있는 것이 바람직하다.
디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜 또는 인도메타신을 접합된 NSAID로서 포함하는 일반식 (IV)의 모노머-약물 접합체에서의 약물 방출에 대한 연구를 통해, 활성 약물 (디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜 또는 인도메타신)이 주 약물 또는 단독 약물로서 접합체에서 방출된다는 것이 확인되었다.
접합된 NSAID로서 디클로페낙을 포함하는 일반식 (IV)의 모노머-약물 접합체에서의 약물 방출에 대한 연구에서는, 모노머-약물 접합체로부터 약물을 방출시키는 가수분해 반응의 상당한 부산물이 하기에 나타낸 구조를 가진 락탐인 것이 확인되었다:
Figure pct00164
락탐
따라서, 식 (I)의 폴리머-NSAID 접합체로부터 약물 (D)를 방출함에 있어, 상기 나타낸 락탐과 같은 부산물도 형성될 수 있음을 예상할 수 있다. 하지만, 시험관내 실험에서, 폴리머-NSAID 접합체로부터 락탐은 극소량 방출되는 것으로 나타났다. 특히, 방출된 약물의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만이 락탐 형태이다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 및 약물 전달 시스템은 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템은 약제학적으로 허용가능한 담체와 블렌딩될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은, 담체가 개체에 그 자체로 투여하는데 적합하다는 의미이다. 다시 말해, 개체로의 담체 투여는 알레르기 반응 및 질병 등의 허용불가한 독성을 발생시키지 않을 것이다. 용어 "담체"는 투여하기 전에 접합체에 포함시키는 비히클을 의미한다.
일부 구현예에서, 상기 담체는 약제학적으로 허용가능한 용매이다. 약제학적으로 허용가능한 적정 용매는 물과 같은 수성 용매일 수 있다. 다른 적합한 용매로는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 40 등의 비-이온성 계면활성제가 있다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 및 본 발명의 약물 전달 시스템은 유리하게 용매에 가용성일 수 있다.
본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 및 약물 전달 시스템은 개체에게 투여하기 적합한 형태로 조제할 수 있다.
상기 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템의 형태는 코팅, 필름, 펠렛, 섬유, 라미네이트, 폼 등과 같이 필요한 용도에 적합하도록 조정될 수 있다. 상기 전달 시스템은 가장 단순한 형태로 원하는 형상, 예를 들어 막대 또는 더욱 정교한 형상으로 제공되는 접합체일 수 있다. 접합체와 생물학적 환경의 표면적 접촉을 높이기 위하여, 접합체는 또한 기판 상의 코팅 형태로 또는 기공을 가지는 용품으로서 (예, 개방 셀 폼) 제공될 수 있다.
상이한 물리적 구조는 상이한 질량을 가질 수 있으며, 이는 실질적으로 동일한 폴리머 조성으로부터 다른 속도로 약물 방출을 일으킬 수 있다.
용도에 적합하도록 폴리머 형태의 조정 및 약물 방출 프로필의 추가적 조절을 위한 형태의 추가적 조정은 약물의 방출 프로파일을 조절하기 위한 단순한 조성 및 폴리머 구조적 수단에 비해 부가적인 이점을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 및 약물 전달 시스템, 또는 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템을 포함하는 물질은 용품 또는 장치로 형성될 수 있다. 상기 용품 또는 장치는 다양한 형태로 제작될 수 있다. 적합하게, 상기 용품 또는 장치는 의료 장치이다. 본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체는 또한 생체내 및 시험관내 타겟 적용을 위해 코팅 내에 포함되거나 코팅으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템을 포함하는 이식가능한 용품 또는 장치는, 적합하게는 용품 또는 장치의 이식 후 개체가 어떠한 불편함도 느끼지 않는 소재 특성을 가진다. 예를 들어, 하중 지지 관절의 활액막 내부로의 고체 임플란트를 이식하는 것은 관절 연골에 손상을 줄 것임에 틀림없다. 이러한 적용시, 임플란트는 바람직하게는 액체 또는 반-고체 상태이거나 또는 투여 후 빨리 용해될 수 있으며, 하지만 여전히 NSAID 전달에 대한 조절은 제공된다.
일부 구현예들에서, 의료 장치는 눈으로의 전달을 용이하게 하기에 적합한 형상을 취할 수 있다. 그러한 한가지 장치는 20 내지 23 게이지 바늘의 공동 내에 수용될 수 있는 막대 형상의 임플란트이다. 상기 임프란트의 외부 직경은 0.5 mm 미만, 바람직하게 약 0.4 mm, 더 바람직하게 0.3 mm일 것이다. 상기 임플란트의 길이는 필요한 약물 용량을 전달하도록 선택될 수 있다.
형성되는 임플란트는 고체, 반-고체 또는 심지어 겔일 수 있다. 고체 임플란트는 37℃ 이상의 유리전이 온도 (시차 주사 열량 측정법에 의하여 측정시)를 가지는 물질을 포함할 것이고, 반-고체는 25-37℃의 또는 그 바로 아래의 유리 전이 온도를 가질 것이다. 상기 약물-폴리머 접합체 또는 약물 전달 시스템을 적절한 가소제와 적절하게 배합함으로써 겔로 형성할 수 있다. 다른 예로, 형성되는 임플란트는 실온 (25℃)에서는 액체어서, 실온에서는 액체이지만 37℃에서는 젤이 되는 열가소성 겔과 같이, 투여 후 즉시 겔을 형성할 수 있다.
막대 형상의 임플란트는 다수의 여러가지 구조적 형태일 수 있다. 먼저, 막대 형상의 임플란트는 폴리머-NSAID 접합체만으로 이루어지거나, 또는 다른 적절한 폴리머 (예를 들어, PEG, PGLA 또는 분해성 폴리우레탄)와의 블렌드로서 이루어질 수 있다.
다른 가능성은, 막대 형상의 임플란트를, 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템이 외층 또는 내층에 포함될 수 있는 2-성분 구조로서 제조하는 것이다. 외층 내 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템의 도입은 칭량된 용량을 제공하기 위하여 행하여질 수 있다. 또한, 내층 생분해성 폴리머는 구조적 완전성을 제공하여 바늘을 통한 전달을 허용하기 위한 것일 수 있다. 또한, 내부 폴리머는 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템 층 보다 빠르게 또는 느리게 분해되도록 고안될 수 있다. 이는 임플란트의 생분해 속도를 변경시키기 위함일 수 있다.
일부 구현예에서, 의료 장치는 적합하게는 국소 제품이다. 구체적인 구현예에서, 국소 제품은 상처 드레싱이다. 상처 드레싱은 직물 또는 부직포 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 상처 드레싱은 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체로 형성 또는 이를 포함하는 섬유로 구성되거나 섬유를 포함한다. 섬유계 구조물을 이후 니팅 (knitting), 우븐 (woven), 스펀 본딩 (spun bonding) 또는 부직포 형성 등을 수행할 수 있다. 부가적으로, 섬유 구조물은 결합제 수지를 사용하여 복합 구조물 (composite structure)로 만들 수 있다. 섬유는 용융 압출 (melt extrusion), 습식 방사 (wet spinning)에 의해 형성될 수 있거나, 또는 폴리머-NSAID 접합체는 2성분 섬유 압출, 딥 코팅 또는 스프레이 코팅 등에 의해 섬유내로 분산 또는 오버-코팅될 수 있다. 상처 드레싱을 제조하는 다른 적합한 방법들은 T. N. Yudanova and I.V. Reshetov in "Modern Wound Dressings: Manufacturing and Properties", Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, vol 40 (2), 85-92에 기술되어 있다.
전술한 막대 또는 섬유를 제조하는데 가능한 수단은 다음을 포함한다:
폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템, 또는 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 물질의 적정 다이를 통한 용융 압출.
폴리머-NSAID 접합체 및 외층 또는 내층을 형성하는 다른 물질의 적절한 다이를 통한 동시 2-성분 압출.
폴리머 하나씩 순차적인 오버코팅 압출. 예를 들어, PLGA의 코어 폴리머 섬유에 약물 폴리머 접합체를 함유하는 폴리머를 용융 오버코팅할 수 있다.
적절한 내부 폴리머 담체 물질 (예, PLGA)을 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템의 액체 또는 고체 형태로 코팅하는 것 또한 가능하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체로 형성되거나 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 섬유는, 붕대 또는 그외 상처 치유 제품으로 직조할 수 있다. 또한, 섬유는 연속적인 필름 붕대의 추가 성분으로서 포함될 수 있다. 이러한 섬유를 포함하는 붕대 또는 상처 치유 제품은 이후 상처 삼출물로부터 수분을 흡수하는 작용을 할 수 있는 상처에 적용할 수 있다. 흡수된 수분은 본 발명의 접합체의 폴리머 백본에 약물 모이어티를 접합시키는 아릴 에스테르 결합의 가수분해를 개시시킬 수 있으며, 따라서, 상처 부위에서의 NSAID의 방출을 촉발시킬 수 있다. 본 발명은 따라서 상처 적용에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 폴리머-접합체의 폴리머 백본에 NSAID를 접합시키는 아릴 에스테르 결합의 가수분해는 pH에 영향을 받을 수 있다. 그 결과, 본 발명의 한가지 이점은, NSAID의 방출을 국소 환경의 pH로 조절할 수 있다는 것이다. 상처 삼출물은 일반적으로 정상적인 생리 pH (pH 7.4) 보다 높은 pH (전형적으로 pH 8.0 - 9.0)를 가진다. 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템을 포함하는 붕대 또는 기타 상처 치유 제품의 이런 적용은 따라서 상처가 활성형이면서 더 많은 약물을 방출한다는 점에서 유용성을 제공할 수 있다. 상처가 치유되면서, 삼출물의 pH는 감소한다. 그 결과, 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 및 약물 전달 시스템은, 상처가 활성형인 동안 약물이 다량 방출되고 상처가 치유되기 시작함에 따라 약물 방출이 적어지는, 상처-반응성 붕대 (wound-responsive bandage) 및 그외 상처 치유 제품을 제조하는데, 이용할 수 있다.
이에, 본 발명의 다른 측면은, 개체에서 상처를 치료하기 위한 상처 치유 제품의 제조에 있어서의 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 상처 치유 제품은 상처 드레싱이다. 상처 드레싱의 예로는 흡수성 상처 드레싱 (absorptive wound dressing)과 폼 상처 드레싱 (foam wound dressing)을 포함한다.
또한, 본 발명은, 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템을 포함하는 상처 치유 제품을 상처에 적용하는 단계를 포함하는, 개체에서의 상처 치유 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 상처 치유 제품은 상처 드레싱이다. 상처 드레싱의 예로는 흡수성 상처 드레싱과 폼 상처 드레싱을 포함한다.
본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템을 포함하는 약학 조성물은 골-관절염 (OA)을 치료하기 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. OA는 신체의 모든 관절들에, 특히 무릎, 엉덩이 또는 발목과 같은 하중 지지 관절에서 발병한다. 이들 관절에 통상적인 지속형 방출 기법으로 NSAID를 직접 전달하기 위해서는, 고체 임플란트의 사용이 필요할 것이다. 고체 임플란트는 연골 손상 위험성 때문에 하중 지지 관절에는 투여할 수 없다. 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템은 생리학적 매질에 용해되거나 또는 생리학적 매질에 젤과 같은 상태를 가지는 물질을 형성할 수 있다. 그 결과, 본 발명은, 가용성, 액체, 젤 또는 반-고체 NSAID-모노머 접합체로부터 NSAID의 지속적인 방출을 가능하게 함으로써, 통상적인 치료제와 관련된 한가지 이상의 문제를 해결할 수 있다.
이에, 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템은 관절내 전달용 조성물로 제형화할 수 있다. 이 조성물은 원하는 전달 부위에 주입할 수 있다. 적합한 조성물은 액체 또는 주사가능한 겔 형태일 수 있다.
본 발명의 일 형태에서, 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템은 액체로서 제형화할 수 있다. 액체는 원하는 치료 부위에 주입함으로써 투여하기 적합한 형태로 존재할 수 있다. 액체는 폴리머-NSAID 접합체를 1% - 최대 100 중량%로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템은 실온 이상에서는 액체이거나 실온에서 고체이고, 생리 온도 (인간의 경우, 약 37℃)에서는 액체일 수 있다. 치환된 알카논산 NSAID는 따라서 액체 폴리머-NSAID 접합체로부터 방출가능하다. 폴리머-NSAID 접합체의 액체 또는 고체 형태는 생리학적 매질에 용해될 수 있다.
이에, 본 발명의 다른 측면은, 개체에서 골-관절염 치료용 약제의 제조에 있어서의 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템의 용도를 제공한다. 본 발명의 구현예에서는 약제는 주입가능한 형태이다.
또한, 본 발명은, 개체의 관절내에 본원에 기술된 폴리머-NSAID 접합체 또는 약물 전달 시스템을 포함하는 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 골-관절염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 약제는 주입가능한 형태이다.
본 명세서에서, "선택적으로 치환된"은, 기가, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아실, 아랄킬, 알크아릴, 알크헤테로사이클릴, 알크헤테로아릴, 알크카보사이클릴, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로카보사이클릴, 할로헤테로사이클릴, 할로헤테로아릴, 할로아실, 할로아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시카보사이클릴, 하이드록시아릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로아릴, 하이드록시아실, 하이드록시아랄킬, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알키닐, 알콕시카보사이클릴, 알콕시아릴, 알콕시헤테로사이클릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시아실, 알콕시아랄킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 카보사이클릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아실옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 할로아릴옥시, 할로카보사이클릴옥시, 할로아랄킬옥시, 할로헤테로아릴옥시, 할로헤테로사이클릴옥시, 할로아실옥시, 니트로, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 니트로헤테로아릴, 니트로카보사이클릴, 니트로아실, 니트로아랄킬, 아미노 (NH2), 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 다이아릴아미노, 아랄킬아미노, 다이아랄킬아미노, 아실아미노, 다이아실아미노, 헤테로사이클아미노, 헤테로아릴아미노, 카르복시, 카르복시에스테르, 아미도, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 아실티오, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미드, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노카보사이클릴, 아미노아릴, 아미노헤테로사이클릴, 아미노헤테로아릴, 아미노아실, 아미노아랄킬, 티오알킬, 티오알케닐, 티오알키닐, 티오카보사이클릴, 티오아릴, 티오헤테로사이클릴, 티오헤테로아릴, 티오아실, 티오아랄킬, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 카르복시알키닐, 카르복시카보사이클릴, 카르복시아릴, 카르복시헤테로사이클릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시아실, 카르복시아랄킬, 카르복시에스테르알킬, 카르복시에스테르알케닐, 카르복시에스테르알키닐, 카르복시에스테르카보사이클릴, 카르복시에스테르아릴, 카르복시에스테르헤테로사이클릴, 카르복시에스테르헤테로아릴, 카르복시에스테르아실, 카르복시에스테르아랄킬, 아미도알킬, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 아미도카보사이클릴, 아미도아릴, 아미도헤테로사이클릴, 아미도헤테로아릴, 아미도아실, 아미도아랄킬, 포르밀알킬, 포르밀알케닐, 포르밀알키닐, 포르밀카보사이클릴, 포르밀아릴, 포르밀헤테로사이클릴, 포르밀헤테로아릴, 포르밀아실, 포르밀아랄킬, 아실알킬, 아실알케닐, 아실알키닐, 아실카보사이클릴, 아실아릴, 아실헤테로사이클릴, 아실헤테로아릴, 아실아실, 아실아랄킬, 설폭사이드알킬, 설폭사이드알케닐, 설폭사이드알키닐, 설폭사이드카보사이클릴, 설폭사이드아릴, 설폭사이드헤테로사이클릴, 설폭사이드헤테로아릴, 설폭사이드아실, 설폭사이드아랄킬, 설포닐알킬, 설포닐알케닐, 설포닐알키닐, 설포닐카보사이클릴, 설포닐아릴, 설포닐헤테로사이클릴, 설포닐헤테로아릴, 설포닐아실, 설포닐아랄킬, 설폰아미도알킬, 설폰아미도알케닐, 설폰아미도알키닐, 설폰아미도카보사이클릴, 설폰아미도아릴, 설폰아미도헤테로사이클릴, 설폰아미도헤테로아릴, 설폰아미도아실, 설폰아미도아랄킬, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로카보사이클릴, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 니트로헤테로아릴, 니트로아실, 니트로아랄킬, 시아노, 설페이트 및 포스페이트 기들로부터 선택되는 것들을 포함하는, 1, 2, 3 또는 그 이상의 유기 및 무기기 (즉, 선택 치환기)로 치환 또는 이와 융합 (축합 다환식 기를 형성함)되거나 그렇지 않을 수 있음을 의미한다.
일부 구현예에서, 기 (예, R기)가 폴리머 체인으로 선택적으로 치환되는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 폴리머 체인의 예는 폴리에스테르, 폴리우레탄 또는 이의 코폴리머를 포함한다. 그러한 폴리머 체인은 그것에 첨부되는 하나 이상의 약물을 가지거나 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 식들의 R 기는 폴리머 체인으로 치환될 수 있다. 당업자는 따라서 R 기가 본 발명의 약물 폴리머 접합체에서 폴리머 백본의 분지 지점을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. R이 폴리머 체인으로 치환되는 경우, 그 폴리머 체인 또한 생침식성 (bioerodible)이어야 하며 본원에 기술된 비-생침식성 모이어티와 커플링되는 임의의 반복 단위를 포함하지 않아야 한다.
바람직한 선택 치환기는 전술한 반응성 관능기 또는 모이어티, 폴리머 체인 및 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등의 C1-6 알킬), 하이드록시알킬 (예, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필), 알콕시알킬 (예, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 등의 C1-6 알콕시), 할로, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 하이드록시, 페닐 (그 자체가 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), 벤질 (벤질은 자체로도 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), 페녹시 (페닐 자체도 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), 벤질옥시 (벤질 자체도 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), 아미노, 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등의 C1-6 알킬), 다이알킬아미노 (예, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노 등의 C1-6 알킬), 아실아미노 (예, NHC(O)CH3), 페닐아미노 (페닐 자체도 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), 니트로, 포르밀, -C(O)-알킬 (예, 아세틸 등의 C1-6 알킬), O-C(O)-알킬 (예, 아세틸옥시 등의 C1-6 알킬), 벤조일 (페닐 기 자체도 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), C=O을 이용한 CH2의 치환, CO2H, CO2알킬 (예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르 등의 C1-6 알킬), CO2페닐 (페닐 자체도 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), CONH2, CONH페닐 (페닐 자체도 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), CONH벤질 (벤질 자체도 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노로 더욱 치환될 수 있음), CONH알킬 (예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 아미드 등의 C1-6 알킬), CONH다이알킬 (예, C1-6 알킬) 아미노알킬 (예로, HN C1-6 알킬-, C1-6알킬HN-C1-6 알킬- 및 (C1-6 알킬)2N-C1-6 알킬-), 티오알킬 (예로, HS C1-6 알킬-), 카르복시알킬 (예로, HO2CC1-6 알킬-), 카르복시에스테르알킬 (예로, C1-6 알킬O2CC1-6 알킬-), 아미도알킬 (예로, H2N(O)CC1-6 알킬-, H(C1-6 알킬)N(O)CC1-6 알킬-), 포르밀알킬 (예로, OHCC1-6알킬-), 아실알킬 (예로, C1-6 알킬(O)CC1-6 알킬-), 니트로알킬 (예로, O2NC1-6 알킬-), 설폭사이드알킬 (예로,　C1-6 알킬(O)SC1-6 알킬- 등의 R3(O)SC1-6 알킬), 설포닐알킬 (예로, C1-6 알킬(O)2SC1-6 알킬- 등의 R3(O)2SC1-6 알킬-), 설폰아미도알킬 (예로, 2HRN(O)SC1-6 알킬, H(C1-6 알킬)N(O)SC1-6 알킬-)을 포함한다.
본원에서, 용어 "지방족"은 단독으로 또는 화합물 용어에서 사용되든, 선형의 포화 및 불포화 하이드로카르빌을 나타낸다. 지방족 기의 예는 알칸, 알켄 및 알킨을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "지환족"은 단독으로 또는 화합물 용어에서 사용되든, 사이클릭 비-방향족 하이드로카르빌을 나타낸다. 지환족 기의 예는 사이클로헥산이다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 또는 화합물 용어에 사용되든, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 예를 들어 C1-40 알킬, 또는 C1-20 또는 C1-10를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1,2-다이메틸프로필, 1,1-다이메틸-프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, l,l-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 3,3-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메틸헥실, 1-메틸헥실, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 4,4-다이메틸펜틸, 1,2-다이메틸펜틸, 1,3-다이메틸펜틸, 1,4-다이메틸-펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸옥틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-에틸헵틸, 1-, 2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-에틸옥틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-메틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-에틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-프로필옥틸, 1-, 2- 또는 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-메틸운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-프로필노닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-부틸옥틸, 1-2-펜틸헵틸, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 등을 포함한다. 사이클릭 알킬의 예로는, 모노- 또는 다환식 알킬기, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 포함한다. 알킬 기가 일반적으로 "프로필", "부틸" 등을 의미하는 경우, 이는 적절한 경우 선형, 분지형 및 사이클릭형의 이성질체 중 임의의 것을 의미할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 알킬 기는 본원에 정의되는 하나 이상의 선택 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 앞서 정의된 바와 같은 에틸렌 모노-, 다이- 또는 폴리불포화 알킬 또는 사이클로알킬기를 포함하는, 하나 이상의 탄소 - 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 잔기로부터 형성되는 기, 예를 들어, C2-40 알케닐, 또는 C2-20 또는 C2-10를 나타낸다. 따라서, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 논데세닐, 에이코세닐 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 사이클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 사이클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타다이에닐, 1,4-펜타다이에닐, 1,3-사이클로펜타다이에닐, 1,4-사이클로헥사다이에닐, 1,3-사이클로헵타다이에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐 및 1,3,5,7-사이클로옥타테트라에닐을 포함한다. 알케닐 기는 본원에 정의되는 하나 이상의 선택 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 앞서 정의한 에틸렌 모노-, 다이- 또는 폴리불포화 알킬 또는 사이클로알킬기를 포함하는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 잔기로부터 형성되는 기, 예를 들어, C2-40 알케닐, 또는 C2-20 또는 C2-10를 나타낸다. 따라서, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 부티닐 이성질체, 및 펜티닐 이성질체를 포함한다. 알키닐 기는 본원에 정의되는 하나 이상의 선택 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
알케닐 기는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있고, 알키닐 기는 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다 (소위 엔-인 또는 인-엔 기).
본원에 사용되는 용어 "아릴" (또는 "카보아릴")은 방향족 탄화수소 고리 시스템의 단일 핵, 다핵, 접합된 및 융합된 잔기들 중 임의의 것을 나타낸다. 아릴의 예로는 페닐, 바이페닐, 터페닐, 쿼터페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐, 다이하이드로안트라세닐, 벤즈안트라세닐, 다이벤즈안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 피레닐, 인데닐, 아줄레닐, 크리세닐을 포함한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 정의되는 하나 이상의 선택 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "아릴렌"은 본원에서 정의되는 "알킬", "알케닐" 및 "아릴"의 2가 형태를 각각 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐" ("할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
용어 "카보사이클릴"은 비-방향족 단환식, 다환식, 융합된 또는 접합된 탄화수소 잔기들 중 임의의 것, 바람직하게 C3-20 (예를 들어, C3-10 또는 C3-8)를 포함한다. 상기 고리는, 포화될 수 있으며, 예를 들어 사이클로알킬이거나, 또는 하나 이상의 이중 결합 (사이클로알케닐) 및/또는 하나 이상의 삼중 결합 (사이클로알키닐)을 가질 수 있다. 특히 바람직한 카보사이클릴 모이어티는 5-6원 또는 9-10원성 고리 시스템이다. 적합한 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타다이에닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 인다닐, 데칼리닐 및 인데닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 화합물 용어에 사용될 때, 하나 이상의 탄화수소가 이종원자로 치환되어 비-방향족 잔기를 제공하는, 단환식, 다환식, 융합된 또는 접합된 임의의 탄화수소 잔기, 바람직하게 C3-20 (예를 들어, C3-10 또는 C3-8)를 포함한다. 적합한 이종원자로는 O, N, S, P 및 Se, 특히 O, N 및 S를 포함한다. 2 이상의 탄소 원자가 치환되는 경우, 이는 2 이상의 동일한 이종원자 또는 다른 이종원자에 의한 것일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 포화 또는 부분 불포화될 수 있으며, 즉 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릴은 5-6 및 9-10원성 헤테로사이클릴이다. 헤테로사이클릴 기에 대한 적합한 예로는 아즈리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 2H-피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 다이옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리닐, 다이옥살라닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 다이하이드로피라닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티오모르폴리닐, 옥사티아닐, 다이티아닐, 트리옥사닐, 티아다이아지닐, 다이티아지닐, 트리티아닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인데닐, 인다닐, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 4H-퀴놀라지닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 피라닐 및 다이하이드로피라닐을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 이종 원자로 치환되어 방향족 잔기를 제공하는, 단환식, 다환식, 융합 또는 접합된 임의의 탄화수소 잔기를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴은 3-20개의 고리 원자, 예를 들어 3-10개의 고리 원자를 가진다. 특히 바람직한 헤테로아릴은 5-6 및 9-10원성의 이환식 고리 시스템이다. 적합한 이종원자로는 O, N, S, P 및 Se, 특히 O, N 및 S를 포함한다. 2 이상의 탄소 원자가 치환되는 경우, 이는 2 이상의 동일 이종원자 또는 다른 이종원자에 의한 것일 수 있다. 적합한 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 1,5-나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트리아졸릴, 트리아지닐 및 푸라자닐을 포함할 수 있다.
용어 "아실"은 단독으로 또는 화합물 용어에 사용되든, C=O (카르복시산, 에스테르 또는 아미드가 아님)를 함유하는 기를 나타낸다. 바람직한 아실은 C(O)-Rx, (Rx는 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기임)을 포함한다. 아실의 예로는 포르밀; 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 아이코사노일과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 (예, C1-20); 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐과 같은 사이클로알킬카보닐; 벤조일, 톨루오일 및 나프토일과 같은 아로일; 페닐알카노일 (예를 들어, 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부틸릴, 페닐펜타노일 및 페닐헥사노일) 및 나프틸알카노일 (예를 들어, 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일 및 나프틸부타노일)과 같은 아랄카노일; 페닐알케노일 (예를 들어, 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일 및 페닐헥세노일) 및 나프틸알케노일 (예를 들어, 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 및 나프틸펜테노일)과 같은 아랄케노일;페녹시아세틸 및 페녹시프로피오닐과 같은 아릴옥시알카노일; 페닐티오카바모일과 같은 아릴티오카바모일; 페닐글리옥실로일 및 나프틸글리옥실로일과 같은 아릴글리옥실로일; 페닐설포닐 및 나프틸설포닐과 같은 아릴설포닐; 헤테로사이클릭카보닐; 티에닐아세틸, 티에닐프로파노일, 티에닐부타노일, 티에닐펜타노일, 티에닐헥사노일, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸 및 테트라졸릴아세틸과 같은 헤테로사이클릭알카노일; 헤테로사이클릭프로페노일, 헤테로사이클릭부테노일, 헤테로사이클릭펜테노일 및 헤테로사이클릭헥세노일과 같은 헤테로사이클릭알케노일; 및 티아졸릴글리옥실로일 및 티에닐글리옥실로일과 같은 헤테로사이클릭글리옥실로일을 포함한다. 상기 Rx 잔기는 본원에 기재되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "설폭사이드"는 단독으로 또는 화합물 용어에서, 기 -S(O)Ry (Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 및 아랄킬로부터 선택됨)를 의미한다. 바람직한 Ry의 예로는 C1-20알킬, 페닐 및 벤질을 포함한다.
용어 "설포닐"은 단독으로 또는 화합물 용어에서, 기 -S(O)2-Ry (Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 및 아랄킬로부터 선택됨)를 의미한다. 바람직한 Ry의 예로는 C1-20알킬, 페닐 및 벤질을 포함한다.
용어 "설폰아미드"는 단독으로 또는 화합물 용어에서, 기 S(O)NRyRy (각각의 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴 및 아랄킬로부터 독립적으로 선택됨)를 의미한다. 바람직한 구현예에서, 하나이상의 Ry는 수소이다. 다른 형태에서, 2개의 Ry 모두 수소이다.
용어 "아미노"는 본원에서 광의의 의미로 당업계에 이해되는 바와 같이 사용되며, 식 NRARB의 기 (RA 및 RB는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬 및 아실로부터 독립적으로 선택될 수 있음)를 포함한다. RA 및 RB는 여기에 부착된 질소와 함께, 단환식 또는 다환식 고리 시스템, 예를 들어 3-10원성 고리, 특히 5-6 및 9-10원성 시스템을 형성할 수 있다. "아미노"의 예로는 NH2, NH알킬 (예를 들어, C1-20알킬), NH아릴 (예를 들어, NH페닐), NH아랄킬 (예를 들어, NH벤질), NH아실 (예를 들어, NHC(O)C1-20알킬, NHC(O)페닐), N알킬알킬 (각각의 알킬, 예를 들어 C1-20은 동일하거나 또는 다를 수 있음) 및 선택적으로 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 이종원자 (예를 들어, O, N 및 S)를 포함하는 5 또는 6원성 고리를 포함한다.
용어 "아미도"는 본원에서 광의의 의미로 당업계에 이해되는 바와 같이 사용되며, 식 C(O)NRARB 의 기 (RA 및 RB는 상기 정의한 바와 같음)를 가지는 기를 포함한다. 아미도의 예로는 C(O)NH2, C(O)NH알킬 (예를 들어, C1-20알킬), C(O)NH아릴 (예를 들어, C(O)NH페닐), C(O)NH아랄킬 (예를 들어, C(O)NH벤질), C(O)NH아실 (예를 들어, C(O)NHC(O)C1-20알킬, C(O)NHC(O)페닐), C(O)N알킬알킬 (각각의 알킬, 예를 들어 C1-20은 동일하거나 또는 다를 수 있음) 및 선택적으로 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 이종원자 (예를 들어, O, N 및 S)를 포함하는 5 또는 6원 고리를 포함한다.
용어 "카르복시 에스테르"는 본원에서 광의의 의미로 당업계에 이해되는 바와 같이 사용되며, 식 CO2Rz의 기 (Rz는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬 및 아실을 포함하는 기로부터 선택됨)를 포함한다. 카르복시 에스테르의 예로는 CO2C1-20알킬, CO2아릴 (예를 들어, CO2페닐), CO2아랄킬 (예를 들어, CO2 벤질)을 포함한다.
용어 "이종원자" 또는 "헤테로"는 본원에서 광의의 의미로 사이클릭 유기 기의 멤버일 수 있는 탄소 원자 이외의 임의의 원자를 의미한다. 이종원자에 대한 예로 질소, 산소, 황, 인, 붕소, 실리콘, 셀레늄 및 텔루륨, 특히 질소, 산소 및 황을 포함한다.
본 발명의 화합물은 (모노머 및 폴리머를 포함함) 하나 이상의 입체이성질체 형태로 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 분리된 (예를 들어, 거울상이성질체 분리) 또는 조합된 (라세미 혼합물 포함) 모든 입체이성질체 형태를 그 범위에 포함한다.
본 발명은 이하 비제한적 실시예들와 도면을 참조하여 기술될 것이다.
하기 실시예들은 본 발명의 범위를 예시하고, 재현 및 비교하기 위한 것이다. 실시예들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
자동 플래시 크로마토그래피를 EtOAc, Pet. Spirit, DCM 또는 MeOH와 같은 용매들 중 1종 또는 2종을 조합 사용하여 실리카 겔 상에서 Teledyne ISCO CombiFlash R f 　200으로 수행하였다.
실험 절차
절차 1: 일반적인 HBTU 커플링 절차
무수 THF 중의 카르복시산 (1.0 eq.)의 교반 용액에, HBTU (~1.2 eq.), 알코올/글리세롤 유도체 (~1.6 eq.) 및 트리에틸아민 (~4.3 eq.)을 순차적으로 첨가한다. 이 혼합물을 빛을 차단하고 3일 동안 또는 반응이 종결될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 헹군 다음 0.1M HCl과 브린으로 헹군다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축한 다음 진공 건조한다.
절차 2: 일반적인 탈-아세틸화 절차
암모늄 아세테이트 (~8 eq.)를 75% 메탄올 수용액 중의 아세테이트 유도체 (1.0 eq.) 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반한다. 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축한 다음 진공 건조한다.
절차 3: 일반적인 DCC 커플링 절차
무수 DCM 중의 카르복시산 (1.0 eq.), 4-다이메틸아미노피리딘 (~0.05 eq.) 및 알코올/글리세롤 유도체 (~1.0 eq.) 혼합물에, 무수 DCM (20 mL) 중의 N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) (~1.25 eq.) 용액을 0℃에서 점적 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 서서히 실온으로 승온시켜, 반응이 종료될 때까지 또는 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얇은 셀라이트 베드를 통해 통과시켜, 부산물 DCU를 제거한다. 용매를 감압 하에 제거한다.
절차 4: 일반적인 BOP-Cl 커플링 절차
무수 DCM 중의 카르복시산 (1.0 eq.)의 교반한 용액에, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOP-Cl) (~1.02 eq.), 알코올/글리세롤 유도체 (~1.06 eq.) 및 트리에틸아민 (~2.0 eq.)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 또는 반응이 종료될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 헹군 후, 물과 브린으로 헹군다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축한 다음 진공 건조한다.
절차 5: 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차
a) 벤질리덴 아세탈 /아세토나이드 보호된 유도체 (~1 mmol)를 80% 아세트산 (20 mL)에 용해하고, 반응이 종료될 때가지 40℃ 또는 80℃에서 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공-증발시키고, 진공 건조한다.
b) 벤질리덴 아세탈아세토니드 보호된 유도체 (~1 mmol)를 수소첨가 촉매 (10% w/w 팔라듐 / 탄소)가 함유된 에틸 아세테이트에 용해하고, 실온에서 16시간 또는 반응이 종료될 때까지 수소 1기압 (벌룬)에서 수소 첨가 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 얇은 셀라이트 배드를 통과시키고, 농축 및 진공 건조한다.
중간산물의 제조:
중간산물 A: 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-하이드록시벤조에이트
Figure pct00165
a) p-하이드록시벤조산 (1.081 g, 7.8 mmol)을 톨루엔 : THF 5:1 혼합물 (50 mL)에 용해하였다. 피리딘 (0.65 mL, 8.1 mmol)과 아세트 무수물을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 4-아세톡시벤조산을 백색 고체로 정량적인 수율로 수득하였으며, 추가적인 정제없이 사용하였다. LC-MS: M+H+=181.0, M+Na+=203.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 11.9 (br, 1H, COOH), 8.13 (d, 2H, ArH), 7.17 (d, 2H, ArH), 2.31 (s, 3H).
b) 일반적인 HBTU 커플링 절차 (절차 1)를, 무수 다이클로로메탄 (120 mL) 중에서 4-아세톡시벤조산 (5.245 g, 29.1 mmol), 트리에틸아민 (16 mL, 115.0 mmol), HBTU (11.500 g, 30.3 mmol) 및 1,3-O-벤질리덴 글리세롤 (6.305 g, 34.9 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 얇은 실리카 겔 층을 통과시켜, 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-아세톡시벤조에이트를 77% 수율로 백색 고형물로서 수득하였다. ESI-MS: M+Na+=365.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.19 (d, 2H), 7.40 ~ 7.49 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.3~4.1 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 168.76, 165.52, 154.55, 137.93, 131.51, 129.12, 128.32, 128.27, 126.08, 121.63, 101.34, 69.07, 66.56, 21.11.
c) 일반적인 탈-아세틸화 절차 (절차 2)를, 75% 메탄올 수용액 (250 mL) 중에서 암모늄 아세테이트 (13.806 g, 179.2 mmol), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-아세톡시벤조에이트 (7.635 g, 22.0 mmol)를 이용하여 수행하였다. DCM으로부터 재결정화하고 진공 건조하여, 표제 화합물 (중간산물 A)을 75% 수율의 백색 분말로 수득하였다. LC-MS: M+Na+=323.1; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6): δ (ppm) 7.98 (d, 2H, ArH), 7.30 ~ 7.5 (m, 5H, ArH), 6.96 (d, 2H, ArH), 5.69 (s, 1H, CHPh), 4.92 (m, 1H, COOCH), 4.4~4.2 (m, 4H, (CH2O)2).
중간산물 B: (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트
Figure pct00166
a) 일반적인 HBTU 커플링 절차 (절차 1)를 무수 DCM 중에서 4-아세톡시 벤조산 (4.501 g, 25.0 mmol), (±)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올 (solketal, 3.304 g, 25.0 mmol), 트리에틸아민 (10.11 g, 13.91 ml, 100.0 mmol) 및 HBTU (9.48 g, 25.0 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 얇은 실리카 겔 층을 통과시키고 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켜, (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-아세톡시벤조에이트를 37% 수율 (2.706 g)의 옅은 노란색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
b) 일반적인 탈-아세틸화 절차 (절차 2)를 80% 메탄올 수용액 중에서 암모늄 아세테이트 (0.599 g, 7.77 mmol) 및 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-아세톡시벤조에이트 (2.164 g, 7.35 mmol)를 이용하여 수행하였다. 표제 화합물 (중간산물 B)을 정량적인 수율 (1.96 g)의 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ (ppm) 7.97 - 7.85 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤) δ 165.43, 161.84, 131.65, 121.34, 115.16, 109.10, 73.75, 66.03, 64.46, 26.16, 24.72.
중간산물 C: (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트
Figure pct00167
a) 일반적인 HBTU 커플링 절차 (절차 1)를, 무수 DCM (150 mL) 중에서 4-아세톡시 벤조산 (3.03 g, 16.8 mmol), HBTU (6.30 g, 16.6 mmol), (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메탄올 (William et. al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2091에 언급된 방법에 따라 제조함) (3.49 g, 16.8 mmol) 및 트리에틸아민 (6.76 g, 66.8 mmol)을 이용하여 수득하였다. 조 혼합물을 얇은 실리카 겔 층을 통해 에틸 아세테이트로 용출시켜 통과시켰다. 이를 0% - 50% EtOAc/ Pet를 이용한 자동 플래시 크로마토그래피 시스템에서 정제하였다. 스피릿 농도 구배 용출로 (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-아세톡시벤조에이트 (780 mg, 2.11 mmol, 13%)를 수득하였다. IR υmax (cm-1): 2964, 2855, 1759, 1719, 1604, 1506, 1468, 1271, 1194, 1161, 1098, 1015, 914, 760, 700. 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) 0.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz): δ 17.5, 21.3, 34.2, 67.3, 73.6, 102.2, 121.8, 126.3, 127.9, 128.5, 129.2, 131.3, 138.1, 154.5, 165.8, 169.0.
b) 일반적인 탈-아세틸화 절차 (절차 2)를, 75% MeOH / H2O (10 mL) 중의 암모늄 아세테이트 (355 mg, 50.1 mmol) 및 (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-아세톡시벤조에이트 (340 mg, 0.92 mmol)를 이용하여, 실온에서 64.5시간 동안 수행하였다. 표제 화합물, (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 C)를 추가적인 정제 없이도 93% 수율 (280 mg, 0.85 mmol)의 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) 0.90 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.94 - 7.98 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz): δ 17.4, 34.1, 66.8, 73.5, 102.1, 115.2, 122.8, 126.2, 128.4, 129.1, 131.9, 137.9, 159.8, 166.2.
NSAID-모노머 접합체의 합성:
실시예 1:
1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (DCF-PHB-2-MG)
Figure pct00168
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, 무수 DCM 중의 디클로페낙 (4.152 g, 14.0 mmol), DCC (3.713 g, 17.9 mmol), DMAP (0.191 g, 1.6 mmol) 및 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 A) (4.239 g, 14.1 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제로서 20% 에틸 아세테이트 / 헥산 -> 30% 에틸 아세테이트 / 헥산), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트를 62% 수율의 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.32 - 8.05 (m, 2H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.49 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.52 - 4.16 (m, 4H), 4.08 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170.05, 165.47, 154.41, 142.67, 137.68, 131.55, 131.03, 129.45, 129.12, 128.85, 128.32, 126.07, 124.17, 123.56, 122.37, 121.63, 118.62, 101.37, 69.08, 66.58, 38.56. ESI-MS: m/z 581 (1%, M+, C31H25 37Cl2NO6), 579 (4%, M+, C31H25 37Cl35ClNO6), 577 (6%, M+, C31H25 35Cl2NO6), 543 (3), 541 (5), 280 (14), 279 (24), 277 (32), 214 (68), 121 (100), 105 (33). IR υmax (cm-1): 3388, 3361, 2857, 1720, 1453, 1275, 1231, 1162, 1081, 1013, 767, 742.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5b)를, 에틸 아세테이트 (55 mL) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (3.206 g, 5.5 mmol) 및 10% w/w 팔라듐/탄소 (0.301 g)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 얇은 실리카 겔 층을 통과시켜 (용리제로서 50% 에틸 아세테이트 / 헥산 -> 10% 메탄올 / 클로로포름), 표제 화합물, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (DCF-PHB-2-MG)를 67% 수율의 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.26 - 7.86 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.88 (m, 2H), 6.70 - 6.48 (m, 2H), 5.14 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.50 (bs, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170.10, 154.43, 142.66, 137.63, 131.38, 131.03, 129.44, 128.85, 128.41, 127.54, 124.21, 123.48, 122.37, 121.71, 118.59, 75.81, 62.43, 38.53. ESI-MS: m/z 493 (2%, M+, C24H21 37Cl2NO6), 491 (6%, M+, C24H21 37Cl35ClNO6), 489 (8%, M+, C24H21 35Cl2NO6), 280 (22), 279 (36), 278 (34), 277 (49), 250 (20), 216 (40), 214 (100), 121 (83). IR υmax (cm-1): 3541, 3326, 2981, 1741, 1703, 1504, 1453, 1302, 1230, 1121, 750.
실시예 2:
1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트 (IBP-PHB-2-MG)
Figure pct00169
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, 무수 DCM (200 mL) 중의 이부프로펜 (3.67 g, 0.0178 mol), DCC (4.77 g, 0.0231 mol), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 A) (5.53 g, 0.0184 mol) 및 DMAP (0.324 g, 2.66 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산 -> 30% 에틸 아세테이트/헥산), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트를 71% 수율의 (5.98 g) 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm) 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 1.6, 13.2, 2H), 4.39 (dd, J = 1.6, 13.2, 2H), 4.94 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.29 (m, 5H), 7.52 (m, 2H), 8.03 (m, 2H).
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 (100 mL) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트 (3.00 g, 6.34 mmol)를 이용하여 80℃에서 16시간 동안 수행하였다. 표제 화합물, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트 (IBP-PHB-2-MG)를 91% 수율의 (2.31 g) 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm) 0.90 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 5.13 (p, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.95 (m, 2H).
실시예 3:
2,3-다이하이드록시프로필 4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트 (IBP-PHB-1-MG)
Figure pct00170
a) 일반적인 BOP-Cl 커플링 절차 (절차 4)를, 무수 DCM (15 mL) 중의 이부프로펜 (0.402 g, 1.95 mmol), (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 B) (0.522 g, 2.06 mmol), BOP-Cl (0.518 g, 2.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 0.40 g, 3.95 mmol)을 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 0% - 40% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트를 75% 수율의 투명한 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.79, 165.68, 154.86, 141.14, 136.99, 131.35, 129.72, 127.35, 127.31, 121.66, 110.00, 73.78, 66.48, 65.24, 45.42, 45.16, 30.31, 26.86, 25.49, 22.51, 18.57.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 수용액 (10 mL) 중의 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸-4-((2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)옥시)벤조에이트 (0.250 g, 0.57 mmol)를 이용하여 수행하였다. 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 조 혼합물을 25% - 100% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 73% 수율의 (0.166 g) 투명한 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 423.2 ([M+Na]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 17.3, 11.5, 4.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.85, 166.28, 154.95, 141.15, 136.93, 131.36, 129.72, 127.30, 127.17, 121.73, 70.39, 65.93, 63.48, 45.41, 45.15, 30.29, 22.50, 18.55.
실시예 4:
2,3-다이하이드록시프로필 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (DCF-PHB-1-MG)
Figure pct00171
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, 무수 DCM (25 mL) 중의 디클로페낙 (0.802 g, 2.71 mmol), DMAP (0.022 g, 0.18 mmol), DCC (0.698 g, 3.38　mmol) 및 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 B) (0.688 g, 2.7 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 5% - 50% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트를 53% 수율의 (0.764 g) 투명한 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: m/z 553.0 ([M+Na]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.21, 165.59, 154.46, 142.80, 137.79, 131.46, 131.16, 129.58, 129.00, 128.54, 127.70, 124.35, 123.66, 122.51, 121.79, 118.73, 110.00, 73.75, 65.32, 60.50, 38.68, 26.86, 25.47, 14.31.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 수용액 (15 mL) 중의 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4-일)메틸 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (0.700 g, 1.32 mmol)를 이용하여 수행하였다. 혼합물을 19.5시간 동안 70℃에서 가열한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 15% - 95% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 크로마토그래피 시스템으로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: M+H+ = 492.2. 1H NMR (400 MHz): δ 8.11-8.05 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.02 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H).
실시예 5:
1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트 (IND-PHB-2-MG)
Figure pct00172
a) 일반적인 HBTU 커플링 절차 (절차 1)를, 무수 DCM (50 mL) 중의 인도메타신 (1.065 g, 2.98 mmol), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 A) (1.094 g, 3.64 mmol), HBTU (1.308 g, 3.45 mmol) 및 트리에틸아민 (1.62 mL, 1.18 g, 11.6 mmol)을 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 0% - 45% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트를 52% 수율의 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.70 - 6.42 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.73, 168.33, 165.51, 156.17, 154.56, 139.43, 137.90, 136.36, 133.78, 131.56, 131.23, 130.87, 130.42, 129.19, 128.38, 127.66, 126.09, 121.51, 115.08, 111.85, 111.63, 101.40, 101.18, 69.11, 66.63, 55.77, 30.59, 13.44.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 수용액 (15 mL) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트 (0.365 g, 0.57 mmol)를 이용하여 수행하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 조 혼합물을 40% - 100% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트 (IND-PHB-2-MG)를 15% 수율의 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.03, 168.55, 165.93, 156.34, 154.75, 139.64, 136.59, 133.91, 131.59, 131.53, 131.41, 131.06, 130.60, 129.38, 127.68, 121.76, 115.27, 111.94, 111.77, 101.46, 76.00, 62.44, 55.95, 30.71, 13.62.
실시예 6:
2,3-다이하이드록시프로필 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트 (IND-PHB-1-MG)
Figure pct00173
a) 일반적인 HBTU 커플링 절차 (절차 1)를, 무수 DCM (30 mL) 중의 인도메타신 (0.655 g, 1.83 mmol) (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 B) (0.556 g, 2.21 mmol), HBTU (0.703 g, 1.85 mmol) 및 트리에틸아민 (1.02 mL, 0.742 g, 7.33 mmol)을 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 0% - 50% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트와 부산물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가적인 정제없이 바로 사용하였다.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 수용액 (5 mL) 중의 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트와 부산물의 혼합물을 이용하여 수행하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 55% - 100% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물, 2,3-다이하이드록시프로필 4-(2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세톡시)벤조에이트 (IND-PHB-1-MG)를 12% 수율의 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 17.2, 11.4, 4.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.86, 168.46, 166.22, 156.29, 154.73, 139.60, 136.52, 133.86, 131.48, 131.36, 130.99, 130.52, 129.32, 127.41, 121.73, 115.20, 111.91, 111.68, 101.36, 70.42, 66.01, 63.49, 55.89, 13.55.
실시예 7:
4-(((1,3-다이하이드록시프로판-2-일)옥시)카르보닐)페닐 5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트 (KTC-PHB-2-MG)
Figure pct00174
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, 무수 THF (10 mL) 중의 케토롤락 (1.52 g, 5.95 mmol), DMAP (32 mg, 0.26 mmol), DCC (1.27 g, 6.16 mmol) 및 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 A) (1.85 g, 6.16 mmol)를 이용하여 수행하였다. 혼합물을 20% - 100% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-(((2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)옥시)카르보닐)페닐 5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트를 45% 수율의 (1.44 g, 2.68 mmol) 갈색이 도는 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) 8.23-8.19 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.3, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 12.2, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 12.8, 0.8 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H).13C NMR (100 MHz): δ 185.3, 169.3, 165.6, 154.6, 141.3, 139.3, 138.0, 131.8, 131.7, 129.3, 129.1, 128.5, 128.4, 128.0, 126.2, 125.2, 121.6, 103.5, 101.5, 69.3, 66.9, 47.7, 42.9, 31.0. IR υmax (cm-1): 3062, 2982, 2928, 2857, 1762, 1716, 1675, 1623, 1577, 1505, 1465, 1399, 1269, 1200, 1143, 1118, 1082, 1016, 865, 724, 669.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 (15 mL) 중의 4-(((2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)옥시)카르보닐)페닐 5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트 (357 mg, 0.642mmol)를 이용하여 수행하였다. 혼합물을 70℃에서 25시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 얇은 실리카 겔 층을 통과시켰다 (용리제로서 30% EtOAc / pet.스피릿 -> 10% MeOH / DCM). MeOH/DCM 세척물을 농축하고, 진공 건조하였다. 잔류물을 0-10% MeOH/DCM 농도 구배를 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물, 4-(((1,3-다이하이드록시프로판-2-일)옥시)카르보닐)페닐 5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트 (KTC-PHB-2-MG)를 35% 수율의 (105 mg, 0.234　mmol) 노란색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) 2.12 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.35 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 12.2, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.3, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.53-7.57 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz): δ 30.9, 42.9, 47.7, 62.7, 76.1, 103.5, 121.7, 125.2, 127.7, 127.8, 128.4, 129.1, 131.6, 131.7, 139.2, 141.2, 154.6, 165.8, 169.3, 185.3. IR υmax (cm-1): 3391, 2934, 1713, 1660, 1607, 1571, 1509, 1493, 1431, 1398, 1272, 1165, 1116, 1048, 892, 769, 725.
c) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 중의 4-(((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐)페닐-5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.61 mmol)를 이용하여 수행하였다. 혼합물을 42℃에서 3시간 가열하였다. 조 혼합물을 0% - 10% MeOH/DCM 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물, 4-((2,3-다이하이드록시프로폭시)카르보닐)페닐 5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트 (KTC-PHB-1-MG)를 68% 수율의 투명한 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: M+H+=450.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (tt, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 4H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 17.2, 11.5, 4.9 Hz, 2H), 3.18 - 2.84 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.32, 169.31, 166.18, 154.6, 141.28, 139.18, 131.71, 131.58, 129.05, 128.36, 127.68, 127.66, 125.22, 121.66, 103.48, 70.42, 66.05, 63.50, 47.68, 42.85, 30.89.
실시예 8:
4-((2,3-다이하이드록시프로폭시)카르보닐)페닐 5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트 (KTC-PHB-1-MG)
Figure pct00175
a) 일반적인 BOP-Cl 커플링 절차 (절차 4)를, 무수 DCM (10 mL) 중의 케토롤락 (0.399 g, 1.57mmol), BOP-Cl (0.398 g, 1.57 mmol), (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4일)메틸-4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 B) (0.395 g, 1.57 mmol) 및 트리에틸아민 (0.317 g, 0.436 mL, 3.13 mmol)을 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 0% - 5% MeOH/DCM 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피 시스템에서 정제하여, 4-(((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)카르보닐)페닐-5-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실레이트를 69% 수율의 투명 오일로서 수득하였다. LC-MS: M+H+=490.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.3, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.28 (m, 5H), 4.14 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.08 (ddt, J = 14.1, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.25, 169.31, 165.58, 154.48, 141.26, 139.23, 131.68, 131.57, 129.05, 128.42, 128.35, 127.86, 127.69, 125.12, 122.00, 121.58, 110.06, 103.44, 73.78, 66.48, 65.38, 47.68, 42.86, 32.42, 30.90, 26.88, 26.32, 25.50.
실시예 9:
3,5-다이하이드록시페닐 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (DCF-플로로글루시놀 에스테르)
Figure pct00176
일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를 무수 DCM (25mL) 중의 디클로페낙 (0.579 g, 1.95 mmol), DMAP (0.016 g, 0.13mmol), 플로로글루시놀 2수화물 (0.319 g, 1.96 mmol) 및 DCC (0.510 g, 2.47 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 0% - 50% EtOAc pet. 스피릿 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물, 3,5-다이하이드록시페닐 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (DCF-플로로글루시놀 에스테르) ESI-MS: m/z 450.0 ([M+2Na]+) 및 벤젠-1,3,5-트리일 트리스(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.45 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.79, 150.98, 142.67, 137.71, 131.02, 129.49, 128.83, 128.38, 124.13, 123.53, 122.40, 118.67, 113.16, 38.43. 혼합물은 추가적인 정제없이 사용하였다.
대안적인 방법:
(i) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를 무수 DCM (25mL) 중의 디클로페낙 (1 eq), DMAP (0.1 eq), 3,5-비스(벤질옥시)페놀 (Stoltz et. al., Org. Lett. 2010, 12, 1224에 기술된 방법을 이용하여 제조함) (1 eq.) 및 DCC (1.25 eq)를 이용하여 수행한다. 혼합물을 감압하 농축하고, 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (0-50% 에틸 아세테이트/페트롤 농도구배 용출), 3,5-비스(벤질옥시)페닐 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트를 수득한다.
ii) EtOAc 중의 3,5-비스(벤질옥시)페닐 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 용액에 10% Pd/C를 첨가한다. 수소 벌룬을 시스템에 장착하고, 반응물을 TLC 분석에서 반응 종료가 확인될 때까지 1 atm H2 하 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압하 농축한다. 조 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0-100 % EtOAc/페트롤 농도구배), 3,5-다이하이드록시페닐 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트를 수득한다.
실시예 10:
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (DCF-PHB-THE)
Figure pct00177
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, DCM (10 mL) 및 THF (2 mL) 혼합물 중의 디클로페낙 (240 mg, 0.81 mmol), DCC (221 mg, 1.07 mmol), (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-하이드록시벤조에이트 (중간산물 C) (280 mg, 0.85 mmol) 및 DMAP (9 mg, 0.07 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 10% - 50% EtOAc/pet. 스피릿 농도구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트를 95% 수율의 (466 mg, 0.77 mmol) 투명한 점성의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) 0.90 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz), 7.02 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.05-8.09 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz): δ 17.5, 34.2, 38.7, 67.3, 73.6, 102.2, 118.8, 121.8, 122.5, 124.4, 126.3, 128.5, 128.6, 129.0, 129.2, 129.6, 131.2, 131.3, 142.8, 154.3, 165.8, 170.3. IR υmax (cm-1): 3339, 3068, 2962, 2855, 1747, 1720, 1600, 1585, 1503, 1455, 1391, 1273, 1024, 1161, 1098, 1017, 969, 917, 866, 756.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5b)를, EtOAc (5 mL) 중의 (5-메틸-2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)메틸 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (202.6 mg, 0.334 mmol) 및 10% w/w Pd/C (26 mg)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 0% - 20% MeOH/DCM 농도 구배 용출을 이용한 자동 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 4-(2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세톡시)벤조에이트 (DCF-PHB-THE)를 59% 수율 (102 mg, 0.197 mmol)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz): δ (ppm) 0.92 (s, 3H), 2.76 (br s, 2H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 2H-). 13C NMR (100 MHz): δ 17.1, 38.7, 41.3, 67.2, 68.1, 118.8, 121.9, 122.6, 123.7, 124.4, 127.6, 128.6, 129.0, 129.6, 131.2, 131.5, 137.8, 142.8, 154.6, 166.8, 170.3. IR υmax (cm-1): 3350, 2961, 2884, 1747, 1715, 1600, 1584, 1504, 1454, 1414, 1280, 1203, 1160, 1211, 1407, 1020, 969, 918, 867, 764.
비교예 1 (CE1):
2,3-다이하이드록시프로필 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트 (IBP-1-MG)
Figure pct00178
Davaran 및 Entezami의 방법 (J. Bioactive and Compatible Polymers, 1997 , 12, 47-58)을 이용하여, 표제 화합물, 2,3-다이하이드록시프로필 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트 (IBP-1-MG)를 30% 수율의 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: M+H+=281.1, M+Na+=301.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 11.5, 5.7, 4.2 Hz, 1H), 2.87 (bs, 1H), 2.55 (bs, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.19, 175.13, 140.81, 137.40, 137.38, 129.44, 127.05, 70.07, 70.04, 65.40, 63.16, 45.03, 44.97, 30.14, 22.33, 18.24. IR υmax (cm-1): 3387, 1733, 1201, 1164, 1054.
비교예 2 (CE2):
1,3-다이하이드록시프로판-2-일 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트 (IBP-2-MG)
Figure pct00179
Davaran 및 Entezami에 기술된 IBP-2-MG 제조 방법을 시험하였지만, IBP-2-MG는 보고된 방법을 이용하여 제조할 수 없다는 것을 알게 되었다. 표제 화합물에 대한 대안적인 합성 방법을 다음과 같이 개발하였다:
a) 일반적인 HBTU 커플링 절차 (절차 1)를, 무수 DCM (250 mL) 중의 이부프로펜 (10.00 g, 48.5 mmol), 1,3-O-벤질리덴 글리세롤 (8.74 g, 48.5 mmol), 트리에틸아민 (19.62 g, 194 mmol) 및 HBTU (18.39 g, 48.5 mmol)mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 산물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제로서 10% EtOAc / pet. 스피릿 -> 50% EtOAc / pet. 스피릿), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트를 정량적인 수율의 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 7H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.77, 140.60, 137.94, 137.39, 129.33, 129.13, 128.31, 127.29, 126.14, 101.29, 68.98, 68.86, 66.15, 45.07, 30.18, 22.41, 18.44. ESI-MS: m/z 368 (11%, M+, C23H28O4), 262 (11), 161 (100), 117 (13), 105 (32).
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5b)를, 에탄올 (25 mL) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트 (250 mg, 0.678 mmol) 및 10% w/w Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)를 이용하여 수행하였다. 표제 화합물, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트 (IBP-2-MG)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (p, J = 4.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (bs, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (bs, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.09, 140.91, 137.72, 129.59, 127.10, 75.41, 61.92, 61.83, 45.26, 45.08, 30.25, 22.45, 18.36. IR υmax (cm-1): 3374, 1717, 1201, 1165, 1053, 1031.
비교예 3 (CE3):
2,3-다이하이드록시프로필 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (DCF-1-MG)
Figure pct00180
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, 무수 DCM (500 mL) 중의 디클로페낙 (10.444 g, 35.3 mmol), DMAP (0.247, 2.0 mmol), solketal (4.50 mL, 36.1 mmol) 및 DCC (9.107 g, 44.1 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제로서 20% 에틸 아세테이트 / 헥산), (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트를 74% 수율의 투명한 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 3H), 6.67 - 6.38 (m, 1H), 4.45 - 3.97 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 172.18, 142.73, 137.79, 130.85, 129.47, 128.83, 128.06, 124.14, 124.02, 122.05, 118.34, 109.84, 73.46, 66.22, 65.46, 38.34, 26.64, 25.35. ESI-MS: m/z 413 (4%, M+, C20H21 37Cl2NO4), 411 (21%, M+, C20H21 37Cl35ClNO4), 409 (30%, M+, C20H21 35Cl2NO4), 394 (11), 242 (20), 214 (100), 103 (27). IR υmax (cm-1): 3321, 2985, 2935, 1723, 1588, 1504, 1451, 1371, 1252, 1212, 1147, 1089, 1054, 1000, 837, 770.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5a)를, 80% 아세트산 수용액 중의 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (3.466 g, 8.4 mmol)를 이용하여 80℃에서 5시간 동안 수행하였다. 조 혼합물을 용리제로서 50% 에틸 아세테이트 / 헥산을 이용하여 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 표제 화합물, 2,3-다이하이드록시프로필 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (DCF-1-MG)를 71% 수율의 투명한 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.43 - 7.03 (m, 4H), 7.03 - 6.86 (m, 2H), 6.79 (bs, 1H), 6.64 - 6.45 (m, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 4.03 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 172.76, 142.68, 137.70, 130.88, 129.55, 128.87, 128.13, 124.18, 123.99, 122.07, 118.27, 70.01, 65.96, 65.85, 63.27, 38.32. ESI-MS: m/z 373 (2%, M+, C17H17 37Cl2NO4), 371 (13%, M+, C17H17 37Cl35ClNO4), 369 (20%, M+, C20H21 35Cl2NO4), 279 (11), 277 (16), 241 (32), 214 (100), 180 (16). IR υmax (cm-1): 3331, 2951, 1720, 1504, 1451, 907, 728.
비교예 4 (CE4):
1,3-다이하이드록시프로판-2-일 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (DCF-2-MG)
Figure pct00181
a) 일반적인 DCC 커플링 절차 (절차 3)를, 무수 DCM (500　mL) 중의 디클로페낙 (11.476 g, 38.7 mmol), DCC (10.013 g, 48.5　mmol), 1,3-O-벤질리덴 글리세롤 (6.997 g, 38.8 mmol) 및 DMAP (0.250 g, 2.0 mmol)를 이용하여 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제로서 20% 에틸 아세테이트 / 헥산), 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트를 68% 수율의 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.71 - 7.27 (m, 8H), 7.27 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 3H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 40.1, 12.6 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 172.65, 142.88, 137.91, 137.86, 131.09, 129.52, 129.12, 128.90, 128.33, 128.14, 126.10, 124.42, 124.07, 122.19, 118.45, 101.17, 68.92, 66.91, 38.60. ESI-MS: m/z 460 (3%, M+, C24H21 37Cl2NO4), 459 (13%, M+, C24H21 37Cl35ClNO4), 457 (15%, M+, C24H21 35Cl2NO4), 242 (11), 214 (100), 103 (15). IR υmax (cm-1): 3320, 2855, 1717, 1504, 1451, 1142, 1080, 908, 728, 697.
b) 일반적인 벤질리덴 아세탈/아세토니드 탈보호 절차 (절차 5b)를, 에틸 아세테이트 (60 mL) 중의 2-페닐-1,3-다이옥산-5-일 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (3.131 g, 6.8 mmol), 10% w/w 팔라듐/탄소 (0.309 g)를 이용하여 수행하였다. 조 물질을 30% 에틸 아세테이트 / 헥산으로부터 석출시켜 정제하였다. 표제 화합물, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 2-(2-((2,6-다이클로로페닐)아미노)페닐)아세테이트 (DCF-2-MG)를 71% 수율의 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm) 7.68 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 6.91 (m, 4H), 6.91 - 6.69 (m, 1H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.62 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.65 - 3.39 (m, 4H). 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 171.93, 143.27, 137.57, 131.29, 131.21, 131.05, 129.58, 128.12, 126.32, 123.89, 121.12, 116.33, 76.87, 60.15, 37.72. ESI-MS: m/z 373 (2%, M+, C17H17 37Cl2NO4), 371 (12%, M+, C17H17 37Cl35ClNO4), 369 (18%, M+, C20H21 35Cl2NO4), 295 (4), 279 (11), 277, (16), 242 (29), 216 (37)214 (100), 180 (13). IR υmax (cm-1): 3285, 2943, 1708, 1579, 1509, 1450, 1289, 1046, 770, 743.
폴리머-NSAID 접합체 및 NSAID 전달 시스템의 제조
Wyatt Dawn Heleos LS 검출기 (λ = 658 nm), Shimadzu RID-10 굴절계 (λ　=　633 nm) 및 Shimadzu SPD-20A UV-Vis 검출기가 장착된 Shimadzu 액체 크로마토그래피 시스템에서, 3종의 동일한 PL겔 컬럼 (5mm, MIXED-C)을 연속적으로 사용하고, 이동상으로서 HPLC-등급의 THF (45℃, 1 mL/min)를 이용하여, GPC 분석을 수행하였다. Astra 소프트웨어 (Wyatt Technology Corp.)를 사용하여, 100% 중량 회수 (mass recovery)를 추정함으로써, 주입된 중량으로부터 분자량 특징을 규명하였다. 주의: 동일 샘플은 신호/노이즈 비율이 높은 광 산란 프로파일을 나타내어, MW는 선형의 폴리스티렌 통례적인 보정으로부터 수득하였다.
일반 제조 방법:
폴리우레탄 백본을 가진 폴리머-NSAID 접합체
방법 A1: 폴리우레탄 폴리머 백본을 포함하는 폴리머-NSAID 접합체는, 다이이소시아네이트를 드라이 톨루엔 중의 선택된 NSAID-모노머 접합체 (표 1 또는 표 2에 표시된 양)의 교반한 현탁물 또는 용액에, 불활성 기체 (Ar 또는 N2) 분위기 하에 슈링크 시험관에서 첨가하여, 제조하였다. 여기에, 다이부틸틴딜라우레이트 (DBTDL) (촉매, ~0.1 eq.)를 첨가하였다. 시험관을 밀봉하고, 반응 물질들을 미리 80℃로 가열한 오일조에 넣었다. 시험관의 내용물들을 80℃에서 16-28시간 동안 교반시켰다. 반응 시험관을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하 제거하였다. 잔류물을 적정 용매 또는 용매 혼합물 (예, DCM, 톨루엔, 톨루엔 / 아세토니트릴)에 용해하고, 원심분리 관내 교반한 다이에틸 에테르 (DEE) (20배 과잉) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5-10분 (4.4 x 103 rpm) 원심분리하고, 용매를 디켄트 제거하였다. 산물을, 매번 1분 이상 볼텍스 믹서에 두어 DEE로 2번 헹군 다음, 혼합물을 원심분리하고, 잔류물로부터 용매를 디켄트하였다. 그 후, 잔류물을 진공 건조하여, 원하는 폴리머 약물 접합체를 수득하였다.
방법 A2: 반응 용매로서 드라이 테트라하이드로푸란 (THF) (10%w/w)을 이용하여 방법 A1과 동일한 공정으로 수행하고, 50℃로 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 원심분리 관내에서 다이에틸 에테르 (DEE) (20배 과잉)의 교반 용액으로 석출시켰다. 혼합물을 5-10분 (4.4 x 103 rpm)간 원심분리하고, 용매를 디켄트 제거하였다. 고형물을 DCM 1 mL에 재용해한 다음, DEE 47 mL을 첨가하여, 산물을 추가로 정제함으로써, 고형물을 석출시키고, 이를 원심분리하고, 잔류물로부터 용매를 디켄트하였다. 이 절차를 2번 반복하였다. 그런 후, 잔류물을 진공 건조하여, 원하는 폴리머 약물 접합체를 수득하였다.
폴리머 백본의 일부로서 친수성 성분을 포함하는 폴리머-NSAID 접합체
후술된 방법은 폴리머 백본에 친수성 성분으로서 친수성 기를 도입한다. 친수성 성분은 약물-모노머 접합체를 친수성 코-모노머와 중합하여, 도입한다.
방법 B1: 폴리머-NSAID 접합체는, 다이이소시아네이트 (~1.0 eq.)를, 드라이 톨루엔 중의 선택한 NSAID-모노머 접합체 (X eq.) 및 원하는 친수성 코-모노머 (Y eq.)의 교반한 현탁물 또는 용액에, 불활성 기체 (Ar 또는 N2) 분위기 하에 슈링크 시험관에서 첨가하여, 제조하였으며, NSAID-모노머 접합체와 친수성 코-모노머를 합한 양은 1.0 eq. (X + Y = 1.0)이었다 (표 1 또는 표 2에 양이 표시됨). 여기에, 다이부틸틴딜라우레이트 (DBTDL) (촉매, ~0.1 eq.)를 첨가하였다. 시험관을 밀봉하고, 반응 물질들을 미리 80℃로 가열한 오일조에 넣었다. 시험관의 내용물들을 80℃에서 16-28시간 동안 교반시켰다. 반응 시험관을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하 제거하였다. 잔류물을 적정 용매 또는 용매 혼합물 (예, DCM, 톨루엔, 톨루엔 / 아세토니트릴)에 용해하고, 원심분리 관내 교반한 다이에틸 에테르 (DEE) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 원심분리하고, 용매를 디켄트 제거하였다. 산물을, 매번 1분 이상 볼텍스 믹서에 두어 DEE로 2번 헹군 다음, 혼합물을 원심분리하고, 잔류물로부터 용매를 디켄트하였다. 그 후, 잔류물을 진공 건조하여, 원하는 폴리머 약물 접합체를 수득하였다.
방법 B2: 반응 용매로서 드라이 테트라하이드로푸란 (THF)을 이용하여 방법 B1과 동일한 공정으로 수행하고, 50℃에서 16-28시간 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 시험관을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하 농축한 다음, 반응 용액을 원심분리 관내에서 다이에틸 에테르 (DEE) (20배 과잉)의 교반 용액으로 석출시켰다. 혼합물을 5-10분 (4.4 x 103 rpm)간 원심분리하고, 용매를 디켄트 제거하였다. 고형물을 DCM 1 mL에 재용해한 다음, DEE 47 mL을 첨가하여, 산물을 추가로 정제함으로써, 고형물을 석출시키고, 이를 원심분리하고, 잔류물로부터 용매를 디켄트하였다. 이 절차를 2번 반복하였다. 그런 후, 잔류물을 진공 건조하여, 원하는 폴리머 약물 접합체를 수득하였다.
친수성 성분과 블렌딩된 폴리머-NSAID 접합체
아래 방법은 친수성 폴리머를 폴리머 약물 접합체와 블렌딩함으로써 친수성 성분을 도입시킨다.
방법 C: 본 발명에 따라 제조한 폴리머-NSAID 접합체를 THF 또는 DCM에 용해한다. 친수성 폴리머 (친수성 성분으로서)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 본 절차를 반복하여, 친수성 성분과 블렌딩된 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 시스템을 수득한다.
폴리머 막대의 제조
방법 A1, A2, B1, B2 또는 C에 따라 제조한 폴리머-NSAID 접합체 또는 NSAID 전달 시스템을 마이크로 압출기를 이용하여 적정 온도에서 5 mL/min 속도로 막대 형태로 용융 압출하였다. 제조되는 폴리머 막대를 대상으로 후술한 바와 같이 시험관내 약물 방출을 테스트하였다.
폴리머-NSAID 접합체
폴리머-NSAID 접합체를, 아릴 에스테르를 통해 접합된 NSAID를 가진 모노머-NSAID 접합체로 제조하였다. 폴리머-NSAID 접합체 (친수성 코-모노머를 첨가하거나 첨가하지 않고 제조함)를 표 2에 나타낸다.
표 2: 다양한 NSAID-모노머 접합체와 코-모노머로 제조된 폴리머-NSAID 접합체
실시예 NSAID NSAID-모노머 접합체
(mg) 		코-모노머 (mg) 다이이소시아네이트 (mg) 방법 의견 압출 온도
(℃) 		압출 직경 (mm)
11 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (750) - ELDI
(352)		 A1 연분홍색
MW=28800 Da
PDI = 1.437		 85 0.7
12 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) - ELDI
(52)		 A1 백색 플레이키 고체
MW=57580 Da
PDI = 1.245		 NA NA
13 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (101) PEG 3000 (204) ELDI
(67)		 B1 분홍색 왁스형 고체
MW=42820
PDI = 1.255		 NA NA
14 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (1800) PEG 3000 (3668) ELDI
(1204)		 B1 연분홍 고체
MW= 36880 Da
PDI= 1.302		 33 1.0
15 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) PEG 3000
(91)		 ELDI
(82)		 B1 수율: 0.273g 30 1.0
16 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) PEG 3000 (122) ELDI
(61)		 B1 분홍색 왁스형 고체
MW=41580 Da
PDI = 1.193
수율: 0.25g		 28 1.0
17 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (101)
 PEG 3000 (611) ELDI
(95)		 B1 MW=58080 Da
PDI = 1.477		 NA NA
18 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) PEG 200
(61.2)		 ELDI
(115)		 B2 MW=18.2 kDa, PDI = 1.68, 수율 = 80 mg - -
19 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) PEG 1000
(61.2)		 ELDI
(60.0)		 B2 MW=15.1
kDa, PDI= 1.54,수율 = 112 mg		 - -
20 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) PEG 3000
(61.2)		 HDI
(37.7)		 B2 MW = 10.9 kDa, PDI = 1.20, 수율 = 82.7 mg - -
21 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (196) PLGA 1173 (75:25)
(159)		 ELDI
(131)		 B1 Mn = 7.01KDa
PDI = 1.2
수율 = 0.302g		 85 1.0
22 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (184) PLGA 1175
(47:53)
(145)		 ELDI
(125)		 B1 Mn = 7.23KDa
PDI = 1.234
수율 = 0.293g		 80 1.0
23 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (201) PDOO1200
(98)		 ELDI
(122)		 B1 MW=6.422 KDa, PDI=2.08
수율 = 362 mg 		85 1.0
24 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (202) PDOO 700
(57)		 ELDI
(122)		 B1 MW=5.717 KDa PDI=2.022, 수율 = 288 mg 80-85 1.0
25 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (200) PLA876
(117)		 ELDI
(134)		 B1 Mn = 6.62KDa
수율 = 0.24g		 92 01.0
26 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG(103) PCLD
(70)		 ELDI
(67)		 B1 Mn = 9.8KDa
수율 = 0.168g		 50 1.0
30 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) PEG 1000
(69)		 ELDI
(64)		 B1 연분홍 끈적한 고체 Mw=52.78 kDa, PDI = 1.208, 수율 = 204.5 mg NA NA
31 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (101) PEG 1000 (203) ELDI
(95)		 B1 옅은 분홍색의 끈적한 고체
Mw = 51.57 kDa, PDI = 1.195, 수율 = 440 mg		 NA NA
32 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (101) PEG 1000 (199) ELDI
(92)		 B1 옅은 분홍색의 끈적한 고체 Mw = 28.11 kDa, PDI - 1.193, 수율 = 407 mg NA NA
33 디클로페낙 DCF-PHB-1-MG - ELDI
 A1 -
34 이부프로펜 IBP-PHB-2-MG (100) - ELDI
(56.5)		 A2 Mw = 8.95 kDa, PDI = 1.22, 수율: 19.7 mg - -
35 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (150) PEG 3000
(45.8)		 ELDI
(76.1)		 B2 노르스름한, 결정형 고체
MW = 10.6 kDa, PDI = 1.02, 수율 = 159mg		 55 1.0
36 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (147) PEG 3000
(57.6)		 ELDI
(72.4)		 B2 노르스름한, 반-결정 고체
MW = 7.79 kDa
PDI = 1.32
수율 = 168 mg		 55 1.0
37 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (150) PEG 3000
(69.1)		 ELDI
(74.4)		 B2 노르스름한, 점착성 고체
MW = 13.5 kDa
PDI = 1.16
수율 = 209 mg
38 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (144) PEG 3000
(76.8)		 ELDI
(72.4)		 B2 노르스름한, 점착성 고체
MW = 12.7 kDa
PDI = 1.02
수율 = 168 mg
39 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (150) PEG 3000
(91.8)		 ELDI
(81.7)		 B2 노르스름한, 점착성 고체
MW = 8.67kDa
PDI = 2.00
수율 = 237 mg
40 인도메타신 IND-PHB-2MG (58.6) PEG 3000
(35.3)		 ELDI
(26.6)		 B2 부드러운 노란색 고체
MW = 21.1 kDa
PDI = 1.64
수율 = 129 mg
41 인도메타신 IND-PHB-1MG (90.0) PEG 3000
(54.2)		 ELDI
(40.8)		 B2 부드러운 노란색 고체
MW = 9.83 kDa
PDI = broad
수율 = 129 mg
42 디클로페낙 DCF-PHB-THE (88.0) PEG 3000
(56.6)		 ELDI
(42.7)		 B2 고 점성의 갈색 고체
MW = 3.60 kDa
PDI = 1.29
수율 = 125 mg
43 케토롤락 KTC-PHB-2MG (60.8) PEG 3000
(45.1)		 ELDI
(34.0)		 B2 갈색의 부드러운 고체
MW = 21.7 kDa
PDI = 1.29
수율 = 106 mg
44 디클로페낙 DCF-PHB-THE (76.2) PEG 3000
(49.0)		 HDI
(27.5)		 B2 약간 하얀 부드러운 고체
Mw = 6.48 kDa; PDI = 2.46
수율 = 127 mg
45 케토롤락 KTC-PHB-1MG (144) PEG 3000
(107)		 ELDI
(80.4)		 B2 옅은 갈색, 부드러운 고체
Mw = 5.90 kDa; PDI = 1.25
수율 = 308 mg
46 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (100)
및
DCF-2MG (75.5)		 PEG 3000
(136)		 ELDI
(103)		 B2 옅은 갈색 부드러운 고체
수율 = 318 mg
MW = 12.4 kDa, PDI = 1.28
47 디클로페낙 DCF-플로로글루시놀
(70.0)		 PEG 3000
(57.7)		 ELDI
(43.5)		 B2
촉매로 DABCO 사용		 적갈색 부드러운 고체
수율 = 74.8 mg
MW = 7.54 kDa, PDI = 1.31
48 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (142) PEG 1000
(99.4)		 ELDI
(88.0)		 B2 노르스름한 점착성 고체
수율 = 207 mg
MW = 5.29 kDa, PDI = 2.32
49 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (141) PEG 200
(109)		 ELDI
(188)		 B2 노르스름한 점착성 고체
수율 = 310 mg
MW = 2.24 kDa, PDI = 3.92
50 디클로페낙 DCF-PHB-2MG (141.1) EG
(135)		 ELDI
(558)		 B2 결정형 백색 고체
수율 = 566 mg
MW = 10.8 kDa, PDI = 1.61		 50 1.0
51 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (105.2) - DIVDIP
(85.1)		 A1 연적색 고체
Mw = 17 kDa
수율 = 120 mg		 80 1.0
52 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) EG (19) HDI (103) B2 Mw = 26.2 kDa, PDI = 1.12 50-60 1.0
53 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) - HDI (51.5) A2 Mw = 27.4 kDa, PDI = 1.28 60 1.0
54 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) PEG200 (61.2) HDI (103) B2 Mw = 39.7 kDa, PDI = 1.29 60 1.0
55 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) PEG3000 (91.8) HDI (56.6) B2 Mw = 76.2 kDa, PDI = 1.13 60 1.0
56 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) PEG1000 (306) HDI (103) B2 Mw = 32.5 kDa, PDI = 1.08 - -
57 이부프로펜 IBP-PHB-2-MG (100) PEG200 (50) ELDI (113) B2 Mw = 22.7 kDa, PDI = 1.22
58 이부프로펜 IBP-PHB-2-MG (100) EG
(15.5)		 ELDI (113) B2 Mw = 22.1 kDa, PDI = 1.29 50 0.5
59 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) EG
(86.1)		 ELDI (360) B2 Mw = 9.06 kDa, PDI = 1.53
60 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (100) - ELDI (46) A2 Mw = 5.42 kDa, PDI = 1.24 40-63 0.5
61 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (192.9) GMA
(52.8)		 ELDI
(188.5)		 A1 Mw = 6.85 kDa, PDI = 1.38 80 1.0
62 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (198.5) GMA
(108.6)		 ELDI
(285)		 A1 Mw = 7.89 kDa, PDI = 2.12 75 1.0
63 이부프로펜 IBP-PHB-2-MG (100) PEG3000
(75)		 ELDI
(62)		 B2 Mw = 22.7 kDa, PDI = 1.22 50 0.5
64 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (150) PEG3000
(18.3)		 ELDI
(74.1)		 B1 -
65 이부프로펜 IBP-PHB-1-MG (121) PEG3000
(101)		 ELDI
(76.2)		 B2 Mw = 10-15 kDa
66 디클로페낙 DCF-PHB-2-MG (116) GMH
(44.1)		 ELDI
(107)		 B2 Mw = 3.93 kDa
PDI = 1.11
수율 = 185 mg
DABCO = 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
GMA = 글리세롤모노아세테이트
GMH = 글리세롤 모노헥시노에이트 = 1,3-다이하이드록시프로판-2-일 헥스-5-이노에이트
비교 폴리머-NSAID 접합체
비교 폴리머-NSAID 접합체들은 아릴 에스테르 보다는 알킬 에스테르를 통해 NSAID가 접합된 비교 모노머 접합체로 제조하였다. 비교 폴리머-NSAID 접합체 (친수성 코-모노머를 첨가 또는 무첨가하여 제조함)들을 표 3에 나타낸다.
표 3: 비교 NSAID-모노머 접합체와 코-모노머로 제조된 비교 폴리머-NSAID 접합체들
실시예 번호 (CE) NSAID 비교 NSAID-모노머 접합체
(mg)		 코-모노머 (mg) 다이이소시아네이트 (mg) 방법 의견 압출 온도
(℃)		 압출 직경
(mm)
CE5 이부프로펜 IBP-1-MG
(230) 		- HDI
(138)		 A1 백색 고체 폴리머
MW= 21.5 kDa, PDI 1.42 수율 = 97.7 mg		 80 0.5
CE6 이부프로펜 IBP-1-MG
(230) 		에틸렌 글리콜 (45) HDI
(246)		 B1 백색 고체 폴리머
MW = 5.25 kDa, PDI= 1.24, 수율 = 291 mg		 80 0.5
CE7 이부프로펜 IBP-1-MG
(215)		 PEG200
(153)		 HDI
(258)		 B1 백색 고체 폴리머
MW= 4.16 kDa, PDI=1.30, 수율 = 272 mg		 80 0.5
CE8 디클로페낙 DCF-2-MG
(500)		 - ELDI
(315)		 A1 MW=185200 125 0.7
CE9 디클로페낙 DCF-2-MG
(100)		 - ELDI
(63)		 A1 MW = 251,900 NA NA
CE10 디클로페낙 DCF-1-MG
(975)		 - ELDI
(647)		 A1 MW=60,440
*석출 전		 95 0.7
CE11 디클로페낙 DCF-1-MG
(975)		 - ELDI
(647)		 A1 MW=225,700
*석출 후		 95 0.7
CE12 디클로페낙 DCF-1-MG
(99.2)		 - HDI
(37.8)		 A1 Mw = 29.18kDa, PDI = 1.232 - -
CE13 이부프로펜 IBP-1-MG
(3000)		 - HDI
(1799)		 A1 MW = 2.75 kDa
PDI = 1.18 ,수율 = 2.009 g (촉매 = TEA)		 - -
CE14 이부프로펜 IBP-1-MG
(3000)		 PEG200
(2140)		 HDI
(3600)		 A1 MW = 65.2 kDa, PDI = 5.87, 수율 = 1.400 g
(촉매 = 벤질 클로라이드)
NSAID 전달 시스템
친수성 성분은 표 2의 다양한 폴리머-NSAID 접합체 또는 표 3의 비교 폴리머-NSAID 접합체와 블렌딩한다. 이 블렌딩을 포함하는 약물 전달 시스템을 각각 표 4 및 5에 나타낸다.
표 4: 친수성 성분이 블렌딩된 폴리머-NSAID 접합체
실시예 번호 NSAID 폴리머-NSAID 접합체 실시예 번호 (mg) 친수성 성분 (mg) 방법 압출 온도
(℃) 		압출 직경
(mm)
67 디클로페낙 실시예 11
(144)		 PEG 3000
(300)		 C 40-45 1.0
표 5: 친수성 성분이 블렌딩된 비교 폴리머-NSAID 접합체
실시예 번호 NSAID 폴리머-NSAID 접합체 실시예 번호 (mg) 친수성 성분 (mg) 방법 압출 온도
(℃) 		압출 직경
(mm)
CE15 디클로페낙 CE8
(314)		 PEG 1000
(117)		 C 50 1.0
폴리머 생분해:
폴리머의 생분해 정도는, 각 생분해 실험 시작 전과 종료 후에 막대 샘플의 무게를 측정함으로써 중량 측정으로 확인할 수 있다. 샘플을 오르토인산을 이용하여 pH 7.4로 조절하고 보존제로서 0.11% 소듐 아지드가 첨가된 등장성 포스페이트 완충액 (IPB)에서 37℃에서 원하는 기간 동안 계속 교반하면서 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간이 끝나면, 샘플을 증류수로 헹구고, 무게가 일정해질 때까지 건조시킨다.
PEG의 mol% 계산:
폴리머가 A, B, C 및 D 성분들로 구성된 경우, 성분 A의 양 (몰%)은
100 *n(A)/[n(A) + n(B) + n(C) + n(D)]이다.
보다 구체적으로, NSAID-폴리머 접합체가 약물-모노머 접합체, 다이이소시아네이트 코-모노머 및 코폴리머로 구성된다면, NSAID-폴리머 접합체에 존재하는 코폴리머의 양 (mol%)은
100 * n(co-폴리머)/[n(약물-모노머) + n(다이이소시아네이트) + n(co-폴리머)]로 정의될 수 있다.
그리고, NSAID-폴리머 접합체에 존재하는 PEG의 양 (mol%)은
100 * n(PEG)/[n(약물-모노머) + n(다이이소시아네이트) + n(PEG)]로 정의된다.
잔류물 검사:
잔류물 검사는 폴리머 접합체에서 (비-접합성) NSAID 약물 또는 NSAID-모노머 접합체가 얼마나 자유로운지를 확인하기 위해 평가하는 시험관내 약물 방출에 대해, 모든 폴리머-NSAID 접합체를 대상으로 수행하였다.
(a) 디클로페낙
최종 NSAID 약물-폴리머 접합체에서 반응하지 않은 디클로페낙, 디클로페낙-모노머 또는 디클로페낙 락탐의 양을 정량하기 위해, 정확하게 칭량한 디클로페낙-폴리머 접합체의 샘플을, 10.0 mL 용적의 플라스크에서 DMF 1.0 mL에 용해하고, 아세토니트릴로 최대 부피까지 만들었다. 이 용액 5.0 mL을 다시 pH 7.4의 IPB를 사용하여 10.0 mL로 희석한 다음, 0.45㎛ 막 필터로 여과하여, HPLC 분석하였다.
(b) 이부프로펜
반응하지 않은 이부프로펜과 이부프로펜-모노머의 양을 정량하기 위해, 이부프로펜-폴리머 접합체 대략 10 mg을 정확하게 칭량하여, 10.0 mL 용적의 플라스크에서 DMF 1.0 mL에 용해하고, 아세토니트릴로 최대 부피까지 만들었다. 이 용액 5.0 mL을 Milli-Q 워터로 10.0 mL로 희석한 다음, 0.45㎛ 막 필터로 여과하여, HPLC 분석하였다.
(c) 케토롤락 및 인도메타신
반응하지 않은 NSAID와 NSAID-모노머의 양을 정량하기 위해, 기지량의 NSAID 약물-폴리머 접합체를 정확하게 칭량하여 5-ml 용적의 플라스크에 넣고, 초음파 처리 하에 0.5 ml DMF에 용해한 다음 아세토니트릴로 5 ml을 만들었다. 이 용액을 물 또는 등장성 포스페이트 완충액 (pH 2.5)로 1:1로 희석한 다음, 0.45㎛ 시린지 필터로 여과하여, HPLC 분석하였다.
결과 고찰:
본 발명에 따른 다양한 폴리머-NSAID 접합체에 대한 잔류물 검사 결과를 표 6에 나타낸다. 다양한 비교 폴리머-NSAID 접합체에 대한 잔류물 검사 결과는 표 7에 나타낸다. 잔류물 검사 결과, 폴리머-NSAID 접합체에서 유리 NSAID 또는 반응하지 않은 NSAID 모노머는 일관되게 적은 것으로 나타났다. 도 1-13 및 표 9에 나타낸 본 발명의 모든 실시예들에서, 약물 방출시 잔류 NSAID 또는 잔류 NSAID 모노머의 수준들까지 확인되지 않았으므로, 약물 방출은 아릴 에스테르를 통해 폴리머 백본에 접합된 펜던트 NSAID로부터 유래된 것이다.
표 6. 폴리머-NSAID 접합체에 대한 잔류물 검사 결과
실시예 번호 NSAID %NSAID (w/w) %모노머 (w/w)
61 디클로페낙 0.15 <0.14
17 디클로페낙 0.31 <0.14
13 디클로페낙 0.17 <0.14
15 디클로페낙 <0.11 <0.14
16 디클로페낙 0.19 <0.14
18 디클로페낙 0.31 <0.14
19 디클로페낙 0.19 <0.14
34 이부프로펜 <0.20 <0.20
35 디클로페낙 <0.11 <0.14
36 디클로페낙 <0.11 <0.14
37 디클로페낙 <0.11 <0.14
38 디클로페낙 <0.11 <0.14
39 디클로페낙 <0.11 <0.14
40 인도메타신 <0.03 <0.03
41 인도메타신 <0.03 <0.03
43 케토롤락 0.27 <0.08
44 디클로페낙 0.09 <0.14
45 케토롤락 0.17 <0.08
47 디클로페낙 <0.11 <0.14
52 디클로페낙 0.36 <0.14
54 디클로페낙 0.39 <0.14
55 디클로페낙 0.26 <0.14
56 디클로페낙 0.65 <0.14
58 이부프로펜 <0.20 <0.20
59 디클로페낙 0.12 <0.14
60 디클로페낙 0.19 <0.14
63 이부프로펜 <0.20 <0.20
표 7. 비교 폴리머-NSAID 접합체에 대한 잔류물 검사 결과
실시예 번호 NSAID %NSAID (w/w) %모노머 (w/w)
CE5 이부프로펜 <0.20 <0.20
CE6 이부프로펜 <0.20 <0.20
CE7 이부프로펜 <0.20 <0.20
CE10 디클로페낙 0.27 <0.16
CE15 디클로페낙 <0.27 <0.16
약물 방출 절차:
국제 표준화 조직에서 권고한 시험관내 방출 가이드라인 [Bhavesh Vaghela, Rajan Kayastha, Nayana Bhatt, Nimish Pathak and Dashrath Rathod, Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (03); 2011: 50-56]에 따라, 폴리머 막대를 등장성 와이어 바스켓에서 오르토인산으로 pH 7.4로 조정하고 보존제로서 0.01% 소듐 아지드를 포함하는 포스페이트 완충액 (IPB)에 침지하고, 연속 교반하면서 37℃에서 인큐베이션하였다. 폴리머로부터 더이상 방출이 이루어지지 않을 때까지 미리 정해진 시점에 HPLC로 분석하기 위해 수용액 분액을 취하였다.
HPLC 분석:
잔류물 검사 중에 취한 샘플과 약물 방출 시험 중에 다양한 시점에 취한 샘플에서 측정된 NSAID 또는 NSAID-모노머의 양을, 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 UV 흡광 검출기를 이용하여 정량하였다. 각 분석에 사용된 크로마토그래피 조건과 검출 파장은 하기 표 8에 요약 개시한다.
표 8.
컬럼 이동상 유속 (mL/분) 파장 (nm) 체류 시간
이부프로펜 C18 역상 5 ㎛ 입자, 3.9 (i.d.) x 150 mm 아세토니트릴:20mM 다이소듐 하이드로겐 포스페이트 수성 용액 (60:40 v/v) 1.0 230
 IBP-MG: 3.320분, IBP: 5.400분
IBP-PHB-MG: 6-7분
디클로페낙 C18 역상 5 ㎛ 입자, 3.9 (i.d.) x 150 mm 아세토니트릴:물: 아세트산 용액 (55:45:1) 1.0 275(디클로페낙) 및 245(모노머) DCF: 6.500분
DCF-PHG-MG: 7.410분
인도메타신 C18 역상, 5 ㎛ 입자, 4.6 (i.d.) x150 mm 아세토니트릴/물 57:43, 0.6% 트리에틸아민, 인산으로 pH 3.5로 조정됨 1.0 254
 IND: 5.6분 (IND),
IND-PHB-MG: 7.0분
케토롤락 C18 역상, 5 ㎛ 입자, 4.6 (i.d.) x150 mm 아세토니트릴/물 45:55, 0.6% 트리에틸아민, 인산으로 pH 3.0으로 조정됨 1.0 313 KTC: 4.5분,
KTC-PHB-MG: 6.7분
이부프로펜 HPLC 방법은 Farrar, H.; Letzig, L.; Gill, M., Journal of Chromatography B 2002, 780 (2), 341-348에 기술된 방법에서 수정된 방법이다. 디클로페낙 HPLC 방법은 Jilani, J. A.; Pillai, G. K.; Salem, M. S.; Najib, N. M., Drug Dev. Ind. Pharm. 1997, 23 (3), 319에 기술된 방법에서 수정된 방법이다. 인도메타신 HPLC 방법은 Singh, A.K., Jang, Y., Mishra, U.,Granley, K. J. Chromatograph.B Biomed. Sci. App. 1991, 568(2), 351-361에 기술된 방법에서 수정된 방법이다. 케토롤락 HPLC 방법은 Flores-Murrieta, F.J., Granados-Soto, V., Castaneda-Hernandez, G., Herrera, J.E.,Hong, E.. Biopharm. Drug Disposition 1994, 15(2), 129-136에 기술된 방법에서 수정된 방법이다.
폴리머-NSAID 접합체로부터 해당 NSAID의 방출:
표 2 및 표 4에 언급된 다양한 폴리머 시스템으로부터의 NSAID의 시험관내 방출을 표 9와 도면에 나타내며, 하기에서 논의한다.
NSAID 방출량은 도면들에 나타낸 차트에 기재된 시간 간격으로 전술한 HPLC로 측정하였다.
표 9. 등장성 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에 37℃에 두었을 때, 다양한 NSAID-폴리머 접합체 (단독, 또는 친수성 성분이 블렌딩됨)로 제조된 막대에 대한 약물 방출 실험의 결과 요약.
폴리머 실시예 번호 NSAID 샘플 중량 (mg) 방출 속도 (㎍/24시간) 실험 기간 (일)
13 디클로페낙 6.2 32.8 8
15 디클로페낙 6.9 26.2 30
16 디클로페낙 5.5 29.9 15
17 디클로페낙 5.8 15.9 4
18 디클로페낙 12.5 10.5 90
19 디클로페낙 9.9 13.1 45
30 디클로페낙 6.0 34.8 15
31 디클로페낙 6.4 29.0 10
32 디클로페낙 5.6 33.5 8
35 디클로페낙 9.6 37.3 15
36 디클로페낙 8.6 37.1 15
37 디클로페낙 10.5 44.9 15
38 디클로페낙 13.3 59.7 15
39 디클로페낙 10.3 51.1 15
40 인도메타신 10.7 30.7 9
41 인도메타신 11.3 31.6 9
43 케토롤락 9.7 150 9
44 디클로페낙 12.4 79.5 6
45 케토롤락 10.2 195 6
47 디클로페낙 9.4 19.9 4
52 디클로페낙 7.9 0.55 136
54 디클로페낙 8.9 12.6 91
55 디클로페낙 9.7 61.8 15
56 디클로페낙 7.6 31.3 15
57 이부프로펜 7.0 1.48 65
58 이부프로펜 5.0 0.19 122
59 디클로페낙 11.7 2.5 113
63 이부프로펜 5.5 1.6 122
67 디클로페낙 8.1 0.65 120
비교 실시예: NSAID 방출 안됨
표 3 및 표 5에 나타낸 다양한 비교 폴리머 시스템으로부터 NSAID의 시험관내 방출 조사 결과를 표 10에 나타낸다. 비교 폴리머 시스템은 NSAID를 알킬 에스테르를 통해 접합시킨 NSAID-모노머 접합체로 제조된다.
표 10. 등장성 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에 37℃에 두었을 때, 다양한 비교 NSAID-폴리머 접합체 (단독, 또는 친수성 성분이 블렌딩됨)로 제조된 막대에 대한 약물 방출 실험의 결과 요약.
폴리머 실시예 번호 NSAID 샘플 중량 (mg) 방출 속도 (㎍/24시간 실험 기간 (일)
CE6 이부프로펜 6.3 0 60
CE7 이부프로펜 5.6 0 60
CE8 이부프로펜 8.7 0 30
CE10 디클로페낙 1.0 0 30
CE15 디클로페낙 30.5 0 45
도 1은 NSADI 방출에 대한 아릴 에스테르 결합기와 친수성 성분의 존재 둘다의 효과를 도시한 것이다. 데이타에 따르면, 약물이 아릴 에스테르를 통해 폴리머 백본에 접합되지 않은 비교 폴리머-NSAID와 비교하여 NSAID 방출이 관찰되지 않았으므로, 아릴 에스테르롤 통한 약물의 접합이 본 발명의 폴리머 접합체의 필수 요소임을 입증해준다. 또한, 데이타는, 친수성 성분이 접합체로부터의 NSAID의 즉각적인 방출이 달성되게 보조할 수 있다는 것을 보여준다. 또한, NSAID 디클로페낙은 실험 기간 동안 일정한 속도로 계속 방출되는데 반해, 비교 실시예에서는 디클로페낙의 방출이 관찰되지 않는다.
도 2는 NSAID 방출에 대한 아릴 에스테르 경유한 접합의 효과를 도시한 것이다. 본 발명의 폴리머 접합체로부터 NASID 방출은 관찰되었지만 (실시예 60), 친수성 성분을 CE10과 조합하였음에도 불구하고 비교 실시예 CE10 및 CE15에서는 NSAID 방출이 관찰되지 않았다.
도 3은 다양한 폴리에스테르 성분을 가진 폴리(우레탄-에스테르) 백본을 포함하는 본 발명의 폴리머-NSAID 접합체 시리즈들에서의 디클로페낙의 방출을 나타낸 것이다. NSAID 방출은 모든 접합체들에서 확인할 수 있었다.
도 4(a)는 NSAID 방출에 대한 친수성 성분의 효과를 도시한 것이다. 테스트한 접합체 모두 동일한 NSAID (디클로페낙), 동일한 아릴 에스테르 결합을 포함하고 있으며, 동일한 폴리이소시아네이트 코-모노머를 이용하여 제조된 것이다. 각각의 폴리머-NSAID 접합체는 그 폴리머 백본에 PEG3000을 2.3 mol% - 25 mol% 범위에서 다양한 양으로 포함한다. 도 4(b)는 PEG3000의 mol% 증가가 NSAID 방출율을 높이며, NSAID 방출과 폴리머 체인에 통합된 PEG3000의 mol% 간의 선형 관계임을 보여준다.
도 5는 라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르로 제조되며 에틸렌 글리콜 세그먼트를 여러가지 체인 길이로 포함하는 친수성 기가 함유된 폴리머-NSAID 접합체에서의 NSAID 방출을 도시한 것이다. 데이타에 따르며, 즉각적인 NSADI 방출이 에틸렌 글리콜 체인 길이와 상관없이 발생하며, 폴리에틸렌 글리콜의 체인 길이가 증가할 수록 디클로페낙 방출율이 증가한다.
도 6은 헥사메틸렌 다이이소시아네이트로 제조되며 에틸렌 글리콜 세그먼트를 여러가지 체인 길이로 포함하는 친수성 기가 함유된 폴리머-NSAID 접합체에서의 NSAID 방출을 도시한 것이다. 실시예 55와 실시예 56은 PEG3000 (폴리에틸렌 글리콜, 분자량 3000) 및 PEG1000 (폴리에틸렌 글리콜, 분자량 1000)을 각각 여러가지 화학량론으로 가진 디클로페낙-폴리우레탄-폴리에틸렌 글리콜 구조체들을 보여준다. 이들 2종의 접합체의 디클로페낙 방출율은 방출 기간 동안 매우 유사하였지만, 상이한 화학량론과 관련된 여러가지 약물 부하으로 인해 다른 수준의 약물 고갈에 도달하였다.
도 7은 여러가지 체인 길이의 에틸렌 글리콘 단편으로 구성된 친수성 기를 포함하며 동일한 코-모노머 (라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르)로 제조된 NSAID-폴리머 접합체에서의 이부프로펜의 방출을 도시한 것이다. 데이타는, NSAID의 즉각적인 방출이 달성됨을 나타낸다.
도 8은 어떠한 친수성 성분이 무첨가된 NSAID-폴리머 접합체 (실시예 60)와 친수성 폴리머와 블렌딩된 폴리머-NSADI 접합체를 포함하는 약물 전달 시스템 (실시예 67)에서의 NSAID 방출을 도시한 것이다. 친수성 성분의 부가는 친수성 성분이 폴리머 체인에 통합되던지 또는 NSADI-폴리머 접합체와 혼합되는지와 상관없이, NSADI의 방출을 촉진시킨다.
도 9는 본 발명에 따른 NSADI-폴리머 접합체에서의 NSAID 방출에 대한 여러가지 아릴 에스테르의 효과를 도시한 것이다. 2종 구조체 모두 동일한 NSAID (디클로페낙), 동일한 친수성 성분 (PEG3000) 및 동일한 코-모노머 (라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르)로 제조되었다. 실시예 47 (5.0 mol%, PEG3000)은 프로로글루키놀 (플로로글루시놀)을 이용하여 아릴 에스테르를 제공하고, 실시예 15 (4.4 mol%, PEG3000)는 파라-하이드록시 벤조에이트-2-모노글리세라이드를 이용하여 아릴 에스테르를 제공한다. 0차 (zero order) 또는 거의 0차 방출을 보이는 디클로페낙의 즉각적인 방출은 접합체 2종 모두에서 확인된다.
도 10은 여러가지 R-기를 가지며 상이한 폴리이소시아네이트 코-모노머로 제조된 NSADI-폴리머 접합체로부터 NSAID 방출 결과를 도시한 것이다. 모든 구조체들은 동일한 NSAID (디클로페낙)와 동일한 친수성 성분 (PEG3000)으로 제조하였다. 실시예 42 (PEG3000, 5.0 mol%)와 실시예 44 (PEG3000, 5.0 mol%)는 동일한 아릴 에스테르 결합을 가지고 있지만, 다른 폴리이소시아네이트 코-모노머로 제조된 것이다. 실시예 55 (PEG3000, 4.5 mol%)와 실시예 39 (PEG3000, 4.4 mol%)는 각각 동일한 아릴 에스테르 결합을 가지지만, 이 아릴 에스테르는 실시예 42 및 44에 사용된 것과는 다르며, 또한 폴리이소시아네이트 코-모노머의 동일 변형을 이용하여 제조된 것이다. 유사한 속도로 방출되는 디클로페낙의 즉각적인 방출은 모든 접합체들에서 관찰된다.
도 11은 본 발명의 다양한 폴리머 접합체로부터 아릴 아세트산 클래스의 여러가지 NSAID의 방출을 도시한 것이다. 접합체들 모두 2종의 아릴 에스테르 중 하나, 동일한 친수성 성분 (PEG3000, 4.5 - 5 mol%) 및 동일한 코-모노머 (라이신 다이이소시아네이트의 에틸 에스테르)로 제조되었다.
도 12는 NSAID가 알킬 에스테르를 통해 접합된 비교 실시예 CE5, CE6 및 CE7의 방출 결과를 도시한 것이다. 그 결과는, 비교 폴리머 접합체가 NSAID를 방출하지 않지만, 본 발명에 따른 실시예 63은 NSAID를 방출함을 보여준다.
도 13은 수용액의 pH에 따른 NSAID 방출율 변화를 도시한 것이다. 이 데이타는, 약물 방출율이 수용액의 pH가 6.0 - 8.0 범위에서 증가함에 따라 증가됨을 보여준다. pH 6.0 - 8.0는 활동형 상처 (active wound)에서 확인되는 pH 범위이다.
임플란트 제조
폴리머-NSAID 접합체 또는 상기 폴리머-NSAID 접합체를 함유하는 물질은 전달을 용이하게 하는 적합한 형상의 장치로 만들 수 있다. 그러한 하나의 장치는 20 내지 23 게이지 바늘의 공동에 수용될 수 있는 막대 형상 임플란트이다. 이 임플란트의 외부 직경은 약 0.6 mm - 0.1 mm이고, 바람직하게는 0.5 - 0.3 mm, 더 바람직하게는 0.4 mm이다. 임플란트의 길이는 약물의 필요한 용량을 전달하도록 선택될 수 있다.
막대 형상의 임플란트 제조에 사용될 수 있는 한가지 방법은, 폴리머-NSAID 접합체 또는 상기 폴리머-NSAID 접합체를 함유하는 물질을 가압 및 승온 하에 다이를 통과시켜 약 0.4 mm의 외부 직경을 가지는 막대 형상 물질을 연속적으로 공급해주는, 용융 압출을 포함할 것이다. 막대 형상의 물질은 고온 나이프로 소정의 간격으로 잘라, 최종 임플란트로 제공될 수 있다.
일 예에서, 기본 플런저형 압출기를 사용하여 임플란트를 만든다. 먼저, 배럴에 압출시킬 물질을 충전한다. 배럴의 일 말단에는, 이로부터 물질이 압출되는 약 0.4mm 직경의 하나의 실린더형 구멍을 가진 다이가 위치한다. 배럴의 다른 말단에는, 배럴의 내용물을 일정한 속도로 다이를 통과하도록 강제하는 플런저가 위치한다. 배럴과 다이는, 배럴 내에 물질이 융점 (전형적으로 70 ℃ 이상)에서 또는 그 가까이에서 압출되게 하기 위해, 가열한다.
다른 예로, 단일 나사 압출기를 사용하여 임플란트를 제조한다. 압출시킬 물질은 공급 스로트 (배럴 후면 근처의 개구)를 통해 도입되어, 나사와 접촉한다. 회전 나사 (통상 120 rpm 이하로 회전)는 상기 물질을 용융 플라스틱의 원하는 용융 온도 (전형적으로 70℃ 이상)으로 가열된 배럴 내로 들어가게 한다. 전형적으로, 히팅 존은 배럴의 온도를 후면 (플라스틱이 들어오는 곳)으로부터 정면 (다이가 위치하는 곳)으로 점진적으로 증가시킨다. 이는 배럴을 통하여 물질을 밀면서 점차적으로 물질을 융용시킬 수 있으며, 폴리머에 분해를 야기할 수 있는 과열 위험을 낮출 수 있다. 배럴 내부의 고압 및 마찰 또한 상기 과정에서의 발열에 기여한다. 또한, 압출기는 물질 흐름을 유지하도록 압력을 변화시키는 일정 유속 모드로 작동되거나, 또는 일정 압력을 유지하도록 나사 회전 속도를 변화시키는 일정 압력 모드로 작동된다. 배럴을 통과한 후, 용융된 물질은 다이로 들어가, 최종 제품에 프로파일이 부여된다.
이들 두 가지 방법들 중 하나의 다이로부터의 삼출물은 냉각시켜야 하며, 이는 대개 수조 또는 공기의 냉각 커튼을 통해 삼출물을 풀링함으로써 달성된다.
본원에 개략적으로 기술된 본 발명의 사상으로부터 이탈되지 않으면서 다양한 다른 수정 및/또는 변형을 가할 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에서, 문맥상 달리 요구되지 않은 한, "포함하다", 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형어는 기재된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하며, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는 의미로 이해될 것이다.
본 명세서에서 종래 문헌 (또는 그로부터의 정보), 또는 공지된 사항에 대한 참조는 그러한 종래 간행물 (또는 그로부터의 정보) 또는 공지된 사항이 본 명세서와 관련된 분야에서 통상적인 일반적 지식의 일부를 형성하는 것임을 인정 또는 승인하거나 어떠한 형태로든 시사하는 것으로 간주되지 않으며 간주되어서는 안된다.

Claims (43)

  1. 생분해성 폴리머 백본, 및 아릴 에스테르를 통해 상기 폴리머 백본에 펜던트 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하는 폴리머-NSAID 접합체.
  2. 폴리머-NSAID 접합체로서,
    생분해성 폴리머 백본과 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하며,
    상기 접합체는 상기 폴리머 백본의 일부로서 식 (I)의 에스테르 연결된 모이어티를 포함하는 것인, 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    X는 결합 또는 연결기이고;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
    n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
    단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1임.
  3. 제2항에 있어서,
    R이 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고,
    n이 1인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 식 (I)의 모이어티가 식 (Ia)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00183

    상기 식에서,
    R1은 선택적으로 치환된 지방족이고;
    X는 결합 또는 연결기이고;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
    n은 1임.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    Ar이 5-12개의 고리 멤버를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
    Ar이 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
    X는 -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC6H4O-, -OC(O)[CH2]n-, -C(O)NRa- 및 -NRaC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 관능기를 포함하는 선택적으로 치환된 연결기이고,
    상기 -OC(O)[CH2]n-에서, n = 1 - 5이고,
    상기 -C(O)NRa- 및 -NRaC(O)-에서, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 기 -X-(Ar)n-O-가 -OC(O)-C5-12아릴-O-인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
    식 (I)의 모이어티가 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00184
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
    식 (I)의 모이어티는 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00185
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 폴리머 백본이 폴리에스테르 폴리머, 폴리안하이드라이드 폴리머, 폴리카보네이트 폴리머, 폴리아미드 폴리머, 폴리이미드 폴리머, 폴리우레탄 폴리머, 폴리우레아 폴리머, 다당류, 폴리펩타이드, 이들의 코폴리머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 접합체가 상기 폴리머 백본의 일부로서 식 (II)의 모이어티를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00186

    상기 식에서,
    A와 B는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 생분해성 폴리머 백본이고, 이들은 (i) 생분해성 모이어티를 통해 식 (II)로 나타낸 -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- 모이어티에 결합되며, (ii) 선택적으로 A 및 B 중 하나 이상은 친수성 기를 포함하며;
    R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 -O-, -C(O)- 및 -NRa-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 결합 또는 연결기이고;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
    n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
    단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1임.
  13. 제12항에 있어서,
    식 (II)의 모이어티는 식 IIc)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00187
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    A와 B는 독립적으로 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리(우레탄-에테르), 폴리(에스테르-에테르), 폴리(우레탄-에스테르), 및 폴리(에스테르-우레탄)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 접합체가 친수성 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 친수성 기는 (i) 상기 폴리머 백본의 일부로서, (ii) 상기 폴리머 백본에 공유 결합되어 매달린 펜던트 기로, 또는 (iii) 이들의 조합 형태로, 상기 접합체에 통합되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 친수성 기는 친수성 폴리머 또는 친수성 올리고머를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 친수성 폴리머 또는 친수성 올리고머가 활성-수소 기를 포함하는 하나 이상의 모노머로부터 유래되며,
    상기 활성-수소 기는 하이드록시, 아민, 카르복시산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 활성-수소를 포함하는 모노머는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머 (예, 폴리라이신, 폴리글루탐산, 등), 아미노산 올리고머, 저분자량 다이올 (예, C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤 등), 저분자량 폴리올 (예, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등), 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트, 이들의 조합 또는 이의 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 접합체가 식 (I)의 기를 복수개 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한항에 있어서,
    D는 식 (III)의 알카논 산 NSAID 산 잔기인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    E는 선택적으로 치환된 고리 시스템이고;
    J는 결합 또는 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 결합 및 선택적으로 치환된 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  22. 제21항에 있어서,
    E는 선택적으로 치환된 지환족 고리 시스템 및 선택적으로 치환된 아릴 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    E는 선택적으로 치환된 5 - 16원성 고리 시스템, 선택적으로 치환된 5 - 12원성 고리 시스템, 및 선택적으로 치환된 5 - 6원성 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서,
    식 (III)의 NSAID가 식 (IIIa)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00189

    상기 식에서,
    G는 각각 독립적으로 탄소 원자 및 이종 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    …는 선택적인 결합이고;
    R6는 치환기이고;
    p는 치환기의 수를 나타내며, 0-5의 정수이고;
    m은 0 또는 1이고; 및
    R4, R5 및 J는 제18항에서 정의된 바와 같이 정의됨.
  25. 제24항에 있어서,
    R4가 선택적으로 치환된 C1-C2 하이드로카르빌이고,
    J 및 R3가 각각 결합인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  26. 제2항 내지 제20항 중 어느 한항에 있어서,
    D가 아세클로페낙 (aceclofenac), 알미노프로펜 (alminoprofen), 암페낙 (amfenac), 카르프로펜 (carprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 엔페남산 (enfenamic acid), 에토돌락 (etodolac), 플루페남산 (flufenamic acid), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 니플룸산 (niflumic acid), 톨페남산 (tolfenamic acid), 벤다작 (bendazac), 베노사프로펜 (benoxaprofen), 베르모프로펜 (bermoprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 부티부펜 (butibufen), 신메탁신 (cinmetacin), 클리다낙 (clidanac), 클로피락 (clopirac), 덱시부프로펜 (dexibuprofen), 덱스케토프로펜 (dexketoprofen), 펠비낙 (felbinac), 펜부펜 (fenbufen), 펜클로직산 (fenclozic acid), 페노프로펜 (fenoprofen), 펜티아작 (fentiazac), 플루녹사프로펜 (flunoxaprofen), 플루닉신 (flunixin), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 이소페졸락 (isofezolac), 이속세팍 (isoxepac), 케토프로펜 (ketoprofen), 리코펠론 (licofelone), 로나졸락 (lonazolac), 록소프로펙 (loxoprofen), 루미라콕십 (lumiracoxib), 메티아진산 (metiazinic acid), 모페졸락 (mofezolac), 나프록센 (naproxen), 옥사프로진 (oxaprozin), 피라졸락 (pirazolac), 피르프로펜 (pirprofen), 프라노프로펜 (pranoprofen), 프로티진산 (protizinic acid), 술린닥 (sulindac), 수프로펜 (suprofen), 티아프로펜산 (tiaprofenic acid), 톨메틴 (tolmetin), 베르모프로펜 (bermoprofen), 부클록식산 (bucloxic acid), 이소세팍 (isoxepac), 케노프로펜 (ketoprofen), 록소프로펜 (loxoprofen), 잘토프로펜 (zaltoprofen), 발살라지드 (balsalazide), 펜도살 (fendosal), 올살라진 (olsalazine), 시모프로펜 (ximoprofen), 메살라민 (mesalamine), 술파살라진 (sulfasalazine), 아세틸살리실살리실산, 알클로페낙 (alclofenac), 아스피린, 베녹사프로펜 (benoxaprofen), 5-브로모살리실산 아세테이트, 신코펜 (cinchophen), 디아세레인 (diacerein), 다이피로세틸 (dipyrocetyl), 포스포살 (fosfosal), 이부페낙 (ibufenac), 인도프로펜 (indoprofen), 클로메탁신 (clometacin), 케토롤락 (ketorolac), 조메피락 (zomepirac), 액타리트 (actarit), 클로닉신 (clonixin), 살리실아미드 O-아세트산, 디플루니살 (diflunisal), 겐티직산 (gentisic acid) 및 살살레이트 (salsalate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  27. 제2항 내지 제26항 중 어느 한항에 있어서,
    D가 디클로페낙, 케토롤락 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  28. 폴리머-NSAID 접합체로서,
    생분해성 폴리머 백본과, 상기 폴리머 백본에 접합된 비-스테로이드계 항염증제 (NSAID)를 포함하며,
    상기 폴리머-NSAID 접합체는, 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체를 중합하여 수득되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00190

    상기 식에서,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 반응성 관능기이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 개환할 수 있는 사이클릭 기의 일부를 형성하며;
    R은 선택적으로 치환된 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    X는 결합 또는 연결기이고;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    D는 치환된 알카논산 NSAID가 에스테르 결합된 카르복시산 잔기이고;
    n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이되,
    단, R이 선택적으로 치환된 지방족을 포함하는 경우 n은 1이고, R이 선택적으로 치환된 아릴을 포함하는 경우 n은 0 또는 1임.
  29. 제28항에 있어서,
    식 (IV)의 NSAID-모노머 접합체가 식 (IVb)인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00191
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 하이드록시, 이소시아네이트, 티올, 무수물, 카르복시산, 카르복시산 에스테르, 카르복시산 할라이드 및 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 관능기인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한항에 있어서,
    Y1 및 Y2가 각각 하이드록시인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    상기 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 모노머가 폴리이소시아네이트, 폴리올, 폴리산, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드 및 폴리아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 폴리머-NSAID 접합체는 혼용가능한 화학적 관능기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 NSAID-모노머 접합체를 하나 이상의 코-모노머의 존재하에 중합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 코-모노머는 하나 이상의 활성-수소 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 코-모노머는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트), 아미노산 폴리머 및 아미노산 올리고머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 모이어티 또는 올리고 모이어티를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한항에 있어서,
    D가 식 (III)의 알카논산 NSAID 산 잔기인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체:
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    E는 선택적으로 치환된 고리 시스템이고;
    J는 결합 또는 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 결합 및 선택적으로 치환된 지방족으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한항에 있어서,
    D가 디클로페낙, 이부프로펜 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카논산 NSAID 산 잔기인 것을 특징으로 하는 폴리머-NSAID 접합체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한항에 따른 수용성 폴리머-NSAID 접합체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한항에 따른 폴리머-NSAID 접합체를 포함하는 NSAID 전달 시스템.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 NSAID 전달 시스템이 친수성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 NSAID 전달 시스템.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 친수성 성분이 (i) 폴리머-NSAID 접합체에 통합된 친수성 기 및 (ii) 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 하나 이상의 친수성 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 제공되는 것을 특징으로 하는 NSAID 전달 시스템.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 시스템은 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 친수성 폴리머를 포함하며,
    상기 친수성 폴리머는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-co-글리콜산) (PLGA), 폴리(1,5-다이옥세판-2-온) (PDOO), 폴리(글리세롤 아세테이트) (PGAc), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(글리세롤 포스페이트) 및 아미노산 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 NSAID 전달 시스템.
  43. 제41항에 있어서,
    상기 시스템은 폴리머-NSAID 접합체와 혼합된 친수성 폴리머를 포함하며,
    상기 친수성 폴리머는 저분자량 다이올 (예, C2-C4 다이올, 예로 에틸렌 글리콜, 프로판 다이올, 프로필렌 글리콜, 부탄 다이올 등), 저분자량 트리올 (예, 글리세롤, 등), 저분자량 폴리올 (예, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 등), 아미노 알코올 (예, 에탄올아민, 콜린, 등), 아미노산 (라이신, 글루탐산 등), 락트산, 글리콜산, 하이드록시산 (예, 하이드록시부티르산 등), 1,5-다이옥세판-2-온, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 포스페이트 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 NSAID 전달 시스템.
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