MX2014015066A - Conjugado polímero - fármaco anti - inflamatorio no esteroideo. - Google Patents

Conjugado polímero - fármaco anti - inflamatorio no esteroideo.

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Andrew Craig Donohue
Asha Marina D Souza
Florian Hans Maximilian Graichen
Sarah Man Yee Ng
Adrian Sulistio
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Abstract

La invención se refiere a un conjugado polímero-fármaco para suministrar un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) de ácido alcanoico sustituido. La invención también se refiere a sistemas de suministro de fármaco que comprende el conjugado polímero-NSAID. Los conjugados polímero-NSAID comprenden un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) de ácido alcanoico conjugado a una columna de polímero biodegradable por una ligadura éster.

Description

CONJUGADO POLÍMERO - FÁRMACO ANTI-INFLAMATORIO NO ESTEROIDEO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en general a conjugados de polímero-fármaco. En particular, la invención se relaciona a conjugados de polímero-fármaco en donde el fármaco conjugado es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID, por sus siglas en inglés), a un método para suministrar un NSAID a un sujeto, a un sistema de suministro de fármaco que comprende un conjugado polímero-NSAID, a un método de preparar un conjugado polímero-NSAID, y a un dispositivo médico que comprende conjugados de polímero- NSAID.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro dirigido y controlado de fármacos es un área de considerable interés actual. El suministro a un sitio especifico de un fármaco a un sujeto es una característica altamente deseable para el tratamiento de muchas diferentes condiciones. El implante de un dispositivo que comprende un fármaco (s) en el cuerpo de un sujeto (humano o animal) puede ser deseable para mejorar la eficacia y seguridad del/los fármaco (s). Ciertos sitios en un sujeto pueden requerir de dispositivos de suministro sofisticados para superar las barreras para un suministro de fármaco efectivo. Por ejemplo, algunos sitios tienen un volumen limitado para la administración de un dispositivo y requieren un dispositivo que tenga una alta dosificación para asegurar que el volumen del dispositivo se mantenga a un mínimo. Más aún, tales dispositivos idealmente deberían tener propiedades materiales para asegurar que el sujeto no experimente ninguna incomodidad después de que el implante es puesto en su lugar. Por ejemplo, la administración de un implante sólido dentro del sinovial de una articulación de soporte de carga puede dañar el cartílago de la articulación. Un modo de suministrar un fármaco a un sujeto involucra el uso de un polímero para transportar/retener el fármaco a/en una ubicación específica.
Un ejemplo de tal sistema de suministro de polímero/fármaco utiliza una mezcla de un polímero con un fármaco, en donde el fármaco se mezcla dentro la matriz polimérica. Sin embargo, tales meras mezclas generalmente en pobre control sobre el suministro del fármaco, con un "efecto de liberación rápida" de la liberación de un fármaco a menudo ocurren inmediatamente después de la administración. Esto puede conducir a problemas con la descarga rápida de la dosis entera y un importante cambio en las propiedades físicas de la mezcla según se libere el fármaco. Adicionalmente, tales mezclas tienen una capacidad de carga de dosis limitada resultando en un dispositivo prohibidamente grande para la administración conveniente a algunos sitios en un sujeto.
Un ejemplo adicional de un sistema de suministro de polimero/fármaco se basa en la polimerización de un fármaco(s) con otros monómeros (o consigo mismo) a fin de incorporar el fármaco como parte de la columna de polímero principal. Tal sistema se describe por Uhlrich en US 6,613,807, WO2008/128193, WO94/04593 y US 7,122,615. Sin embargo, tales fármacos "polimerizados" también generalmente resultan en una liberación ineficiente del fármaco conforme la liberación del fármaco ocurre por medio de intermediarios inactivos. Más aún, el material de polímero resultante generalmente tiene propiedades físicas bastante pobres.
Aún en otro ejemplo de un sistema de suministro de polímero/fármaco utiliza un fármaco unido covalentemente a un polímero para formar un llamado conjugado polímero-fármaco (ver Ruth Duncan Nature Reviews : Fármaco Discovery 2003:2, 347 - 360). Tales conjugados de polímero-fármaco se forman típicamente al unir covalentemente un polímero a una columna de polímero preformada. Sin embargo, la síntesis de tales sistemas de enlaces covalentes puede ser problemática. En particular, los impedimentos estéricos y termodinámicos pueden afectar la cantidad de fármaco que puede unirse covalentemente, el cual a cambio puede reducir el control sobre la liberación del fármaco. Más aún, existe un alcance limitado para modificar las propiedades físicas del material de conjugado polímero-fármaco resultante de modo que pueda modificarse para ayudar al alivio después de la administración.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) se usan para tratar la inflamación. Para muchas enfermedades, tales como la osteoartritis, el suministro a un sitio específico del NSAID es deseable ya sea para superar las limitaciones de los efectos secundarios (por ejemplo riesgos gastro-intestínales y cardiovasculares asociados con NSAIDs orales crónicos) o limitaciones de eficacia (por ejemplo, uso tópico de NSAIDs) de una terapia existente (Segal, L, et al . , Priority Settings en Osteoarthritis. Centre for Health Economics Report, Noviembre 2004).
Permanece por lo tanto una oportunidad para desarrollar sistemas de suministro de un nuevo polímero o fármaco los cuales aborden o mejoren una o más de las desventajas o deficiencias asociadas con sistemas existentes y/o su método de fabricación, o al menos proveer una alternativa útil a tales sistemas y su método de fabricación.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención actual proporciona un conjugado polímero- NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroídeo (NSAID) colgante conjugado a la columna de polímero por medio de un grupo éster arilo.
En un aspecto, la invención actual proporciona un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroídeo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción ligada al éster de la fórmula (I): i I donde: R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
En modalidades de un conjugado polimero-NSAID de la invención, R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido, y n es 1.
En algunas modalidades de un conjugado polimero-NSAID de la invención, la porción de la fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (la): I i da) donde: R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es 1.
En algunas modalidades de un conjugado polimero-NSAID de la invención, la porción de la fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (Ib): (Ib) donde: R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del áster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando n es 0 entonces X es un enlace.
En una forma de un conjugado polimero-NSAID de la invención, Ar comprende desde 5 hasta 12 miembros en el anillo. En algunas modalidades, Ar es un arilo C5-C12 opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de un conjugado polimero-NSAID de la invención, X es un grupo ligador opcionalmente sustituido que comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de -O-, -C(O)0-, -0C(O)-, -C(0)-, -0C(0)NH-, NHC (0)0-, -0C6H40-, -0C(0)[CH2]n- donde n = 1 hasta 5, -C (0)NRa- y -NRaC(0)-, donde Ra es H o alquilo C1-C4.
En algunas modalidades el grupo -X-(Ar)n-0- es -0C(0)-arilo C5-12-O-.
En una forma de un conjugado polimero-NSAID de la invención la porción de la fórmula (I) es: i En otra forma de un conjugado polímero-NSAID de la invención la porción de la fórmula (I) es: En algunas modalidades de los conjugados de polímero-NSAID de la invención, la columna de polímero comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros de políéster, polímeros de polianhídrido, polímeros de policarbonato, polímeros de polia ida, polímeros poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliurea, polisacáridos, polipéptidos, copolímeros de los mismos, y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de un conjugado polímero-NSAID de la invención, el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción de la fórmula (II): A-Y-R-Y-B i X (Ár)n Ói D (II) donde: A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se (i) unen a la porción -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable, y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico; R comprende un hidrocarburo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; Y cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -C(O)~ y -NRa-, donde Ra es H o alquilo ?1-?4; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
En una forma de un conjugado polimero-NSAID, la porción de la fórmula (II) tiene una estructura de la fórmula (lie): i- (lie).
En otra forma de un conjugado polímero-NSAID, la porción de la fórmula (II) tiene una estructura de la fórmula (lie): :n e; En algunas modalidades de un conjugado polímero-NSAID de la invención, A y B comprenden independientemente un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli (uretano-ésteres), y poli(éster-uretanos).
Los conjugados de polímero-NSAID de la invención pueden comprender un grupo hidrofílico. En tales modalidades, el grupo hidrofílico puede incorporarse en el conjugado como parte de la serie de átomos que forman la cadena de columna del polímero, o como parte de un grupo pendiente que está enlazado covalentemente a y pendiente de la cadena de columna del polímero. Los conjugados de polímero pueden comprender una combinación de grupos hidrofílicos en cadena y pendientes.
En algunas modalidades, el grupo hidrofilico comprende una porción que comprende un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxilico, y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el grupo hidrofilico se proporciona por o deriva de al menos un grupo de hidrógeno activo que contiene el compuesto. El grupo de hidrógeno activo que contiene el compuesto puede ser seleccionado del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (por ejemplo dioles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes amino (por ejemplo etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutirico, etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos.
En un conjunto de modalidades, el grupo hidrofilico comprende un polímero u oligómero hidrofilico. El polímero u oligómero hidrofilico puede comprender al menos un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxilico, y combinaciones de los mismos.
El polímero u oligómero hidrofílico puede estar derivado de uno o más monómeros que comprenden un grupo de hidrógeno activo. Un monómero que contiene hidrógeno activo es capaz de polimerizar con uno o más co-monómeros de funcionalidad compatible para formar un polímero u oligómero hidrofílico. Un monómero que contiene hidrógeno activo puede comprender un grupo de hidrógeno activo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxilico, y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el monómero que contiene hidrógeno activo es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (por ejemplo dioles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol, etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes amino (por ejemplo etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lísina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutirico etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos. Tal grupo de hidrógeno activo que contiene monómeros puede homopolimerizarse o copolimerizarse con un monómero de funcionalidad compatible bajo condiciones apropiadas para proporcionar un polímero u oligómero hidrofílico. En otras modalidades, el grupo hidrofílico comprende un polímero u oligómero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato) , poli (glicerol fosfato), un polímero de aminoácido (tal como polilísina, ácido poliglutámico, etc.), un oligómero de aminoácido, combinaciones de los mismos, o copolímeros de los mismos.
En algunas modalidades de un conjugado polímero-NSAID de la invención, D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID de la fórmula (III): : donde: E representa un sistema de anillo opcionalmente sustituido; J es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o un grupo funcional; R4 y R5 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de un enlace y un alifático opcionalmente sustituido.
En una forma, E es seleccionado del grupo que consiste de un sistema de anillo alicíclico opcionalmente sustituido y un sistema de anillo arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, E es seleccionado del grupo que consiste de un sistema de anillo de 5 hasta 16 miembros opcionalmente sustituido, un sistema de anillo de 5 hasta 12 miembros opcionalmente sustituido, y un sistema de anillo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente sustituido.
El NSAID de la fórmula (III) puede tener una estructura de la fórmula (Illa): (Illa) donde : G cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de carbono y un heteroátomo; . representa un enlace opcional; R6 es un grupo sustituyente; p representa el número de grupos sustituyentes y es un entero en el intervalo desde 0 hasta 5; m es 0 o 1; y R4, R5 y J son como se definen en la fórmula (III).
En la fórmula (Illa), R4 puede ser un hidrocarbilo Ci-C2 opcionalmente sustituido, y J y R3 puede cada uno representar un enlace.
En algunas modalidades especificas de un conjugado polimero-NSAID de la invención, D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo gue consiste de aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, carprofeno, diclofenaco, ácido enfenámico, etodolaco, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico, ácido tolfenámico, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, cetoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido metiazínico, mofezolac, naproxeno, oxaprozin, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, sulindac, suprofeno, ácido tiaprofénico, tolmetin, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepac, cetoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilsalicílico, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato del ácido 5-bromosalicílico, cincofeno, diacereina, dipirocetilo, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno, clometacina, cetorolac, zomepirac, actarit, clonixina, ácido salicilamida 0-acético, diflunisal, ácido gentisico, y salsalato.
En modalidades particulares, D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, cetorolaco e indometacina.
En otro aspecto, la invención actual proporciona un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado polímero-NSAID se obtiene al polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV): 1 donde: Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1; con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
La presente invención también proporciona un método para preparar un conjugado polímero-NSAID que comprende como parte de su columna de polímero una porción de la fórmula (II): A-Y-Ri-Y-B X (Ár)n Ó D (II) donde: A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se (i) unen a la porción -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable, y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico; R comprende un hidrocarburo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; Y cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -C(O)- y -NRa-, donde Ra es H o alquilo ?1-?4; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1, el método comprende la etapa de polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV): I donde: Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del áster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1; con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
Un conjugado de NSAID-monómero de la fórmula general (IV) ha sido encontrado para ser particularmente versátil y puede venta osamente polimerizarse con uno o más de otros monómeros usando téenicas bien conocidas en el arte.
Los monómeros que están polimerizados con el conjugado de NSAID-monómero de la fórmula (IV) para formar los conjugados de polímero-NSAID de la invención no solo comprenderán la funcionalidad química compatible para reaccionar con el conjugado de NSAID-monómero sino que la reacción también proporcionará o dará lugar a una porción biodegradable.
A través de la polimerización de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), el proceso de la invención puede ventajosamente usarse para sintetizar un conjugado polímero-NSAID con una carga alta de fármaco.
En algunas modalidades, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) es de la fórmula (IVb): :ivb) En otras modalidades, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) es de la fórmula (IVg): 1 En algunas modalidades de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), (IVb) o (IVg), Y1 e Y2 son grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, isocianato, tiol, anhídrido, ácido carboxílico, éster del ácido carboxílico, haluro del ácido carboxílico y amina. En algunas modalidades, Y1 e Y2 son cada uno hidroxi.
Los conjugados NSAID-monómero pueden polimerizarse con al menos un monómero que comprende la funcionalidad química compatible seleccionada del grupo que consiste de un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un poliéster, un polianhídrido y una polia ina.
En algunas modalidades, la polimerización del conjugado NSAID-monómero con al menos un monómero que comprende la funcionalidad química compatible ocurre en presencia de al menos un co-monómero. En algunas modalidades específicas, el co-monómero comprende al menos un grupo de hidrógeno activo.
En algunas modalidades, el grupo de hidrógeno activo que contiene monómero es un macromonómero que comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activos. En tales modalidades, el macromonómero puede comprender una porción polimérica u oligomérica seleccionada del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli (glicerol fosfato), un polímero de aminoácido, o un oligómero de aminoácido, o una combinación de, o un copolímero de, tales porciones poliméricas u oligoméricas.
En otro aspecto, la invención actual proporciona un conjugado polímero-NSAID soluble en agua como se describe en la presente.
En otro aspecto, la invención actual proporciona un sistema de suministro NSAID que comprende un conjugado polímero-NSAID de la presente invención.
En algunas modalidades el sistema de suministro NSAID comprende un componente hidrofílico. El componente hidrofilico puede proporcionarse por al menos uno seleccionado del grupo que consiste de (i) al menos un grupo hidrofilico incorporado en el conjugado polimero-NSAID, y (ii) al menos una molécula hidrofilica en mezcla con el conjugado polimero-NSAID.
La molécula hidrofilica en mezcla con el conjugado polimero-NSAID puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de peso molecular bajo hidrofilico, un oligómero hidrofilico y un polímero hidrofilico.
La molécula hidrofilica puede proporcionarse por o derivarse de al menos uno seleccionado del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (por ejemplo dioles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes amino (por ejemplo etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutírico etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades el sistema de suministro NSAID comprende un polímero hidrofilico en mezcla con el conjugado polimero-NSAID. El polímero hidrofílico puede ser seleccionado del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli (1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato) y un polímero de aminoácido, combinaciones de los mismos, y copolímeros de los mismos.
Los conjugados de polímero-NSAID de acuerdo con la invención pueden usarse en el tratamiento, alivio o cura de una enfermedad o trastorno en un sujeto, o usarse para de otra manera aumentar el bienestar físico de un sujeto.
Los conjugados de polímero-NSAID de acuerdo con la invención pueden por lo tanto prepararse de manera que son adecuados para administración del NSAID a un sujeto (es decir adecuados para aplicaciones in vivo) .
La invención proporciona un método para suministrar un NSAID a un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto un conjugado polímero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención. En tal caso, el conjugado de agente de polímero-NSAID o sistema de suministro NSAID por supuesto será adecuado para administración a un sujeto.
En un aspecto, los conjugados de polímero-NSAID de la invención pueden venta osamente prepararse con una carga relativamente alta de NSAID. Esto significa que menos material deberá requerirse con objeto de suministrar una dosis del NSAID. Los conjugados de polímero - NSAID de la invención son bien adecuados para formarse en dispositivos médicos que suministran una dosis deseada del NSAID en un sitio seleccionado.
Un conjugado polímero-NSAID con una carga NSAID alta puede ser particularmente útil para suministrar una dosis de NSAID en un sitio dentro de un sujeto que tiene un volumen de administración limitado, por ejemplo el ojo. Este atributo, acoplado con la actividad de los NSAIDs, hace los conjugados particularmente adecuados para uso como un implante ocular para tratar las condiciones del ojo.
Un conjugado polímero-NSAID o sistema de suministro NSAID de la invención puede suministrarse en la forma de un gel o líquido o disuelto rápidamente después de la administración a una articulación que soporta la carga para tratar osteoartritis. Un conjugado polímero-NSAID o sistema de suministro NSAID de la invención puede suministrarse en una forma y convertirse a otra forma pronto después de la administración. Por ejemplo, el sistema de suministro NSAID de la invención podría administrarse como un líquido que entonces forma un gel (por ejemplo gel termoestable) una vez administrado a una articulación que soporta la carga para tratar osteoartritis.
Un conjugado polímero-NSAID o sistema de suministro NSAID de la invención puede incorporarse en un producto tópico para tratar afecciones inflamatorias. En una modalidad, el conjugado o sistema de suministro NSAID se usa para formar fibras que eluyen NSAID adecuado para la incorporación en apósitos de heridas aplicados tópicamente.
El conjugado polimero-NSAID de acuerdo con la invención puede formar parte de, o formarse en, un articulo o dispositivo per se, o puede presentarse como un recubrimiento en un dispositivo o articulo pre-formado. El articulo o dispositivo es adecuadamente un dispositivo médico.
El conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID puede incluirse en un implante adecuado para suministrar una dosis terapéutica de NSAID. El implante puede formarse del conjugado polimero-NSAID o de materiales que contienen el conjugado polimero-NSAID usando téenicas bien conocidas en el arte. En una forma de la invención, el implante es un implante ocular.
La presente invención también proporciona un implante que comprende un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención.
La presente invención proporciona además un método para tratar una afección del ojo en un sujeto, el método comprende administrar al ojo del sujeto un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención. En tal caso, el conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID generalmente se proporcionará en la forma de un implante ocular.
La presente invención proporciona además un método para tratar osteoartritis en un sujeto, el método comprende administrar a la articulación afectada del sujeto un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención. En tal caso, el conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID generalmente se proporcionará en la forma de un implante intra-articular. En otra forma de la invención el conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID puede incluirse en un producto tópico. El producto tópico puede ser una cubierta tópica adecuada para aplicación a la piel o membrana mucosa de un sujeto. En modalidades de la invención, la cubierta tópica está en la forma de un apósito de herida para aplicación a una herida de un sujeto.
En algunas modalidades, la cubierta tópica puede formarse del conjugado polimero-NSAID o el sistema de suministro NSAID. En otras modalidades, el conjugado polimero-NSAID está combinado con otros materiales bien conocidos en el arte para fabricar recubrimientos tópicos tales como apósitos de heridas. Aún en otras modalidades, el conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID puede formar, o ser una parte de, un recubrimiento en un recubrimiento tópico pre-formado.
En algunas modalidades, la invención actual proporciona una fibra que comprende el conjugado polimero-NSAID de acuerdo con la invención. La fibra es adecuadamente una fibra que eluye el NSAID. Las fibras que comprenden el conjugado polimero-NSAID pueden incorporarse en un producto tópico, tal como un apósito de heridas.
En otra forma de la invención el conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID puede formularse como un liquido. El conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro NSAID puede ser un liquido a temperatura ambiente o a temperatura fisiológica (por ejemplo, aproximadamente 37°C para humanos). El liquido puede estar en una forma que es adecuada para administración por inyección a un sitio deseado de tratamiento.
La presente invención proporciona además un método para tratar o aliviar una afección inflamatoria en un sujeto que comprende la etapa de administrar un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención al sujeto.
En una forma de la invención, la afección inflamatoria está asociada con una herida en un sujeto. En este caso, el método comprende aplicar tópicamente un conjugado polímero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención a la herida del sujeto. El conjugado polímero -NSAID o sistema de suministro NSAID generalmente se proporcionará en la forma de un apósito de heridas.
En una forma de la invención, la afección inflamatoria está asociada con un trastorno degenerativo. Por ejemplo, la afección inflamatoria puede estar asociada con una enfermedad de unión degenerativa, tal como osteoartritis.
La presente invención también proporciona un método para tratar osteoartritis en un sujeto, el método que comprende la etapa de administrar un medicamento que comprende un conjugado polímero-NSAID o un sistema de suministro NSAID como se describe en la presente a una articulación intra-articular del sujeto. En modalidades de la invención, el medicamento está en una forma inyectable.
En consecuencia, otro aspecto de la invención actual proporciona el uso de un conjugado polímero-NSAID o un sistema de suministro NSAID como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis en un sujeto. En modalidades de la invención, el medicamento está en una forma inyectable.
La presente invención también proporciona un método para tratar osteoartritis en un sujeto, el método que comprende la etapa de administrar un medicamento que comprende un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro NSAID como se describe en la presente a una articulación intra-articular del sujeto. En modalidades de la invención, el medicamento está en una forma inyectable.
Los conjugados de polimero-NSAID y sistemas de suministro de NSAID proporcionan un medio eficiente y efectivo para suministrar NSAIDs a un sujeto.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para suministrar un NSAID seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, cetorolaco e indometacina a un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro NSAID de acuerdo con la invención. En una modalidad particular, la invención se proporciona para suministro de diclofenaco a un sujeto.
Los aspectos adicionales de la invención aparecen a continuación en la descripción detallada de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los conjugados de polimero-NSAID de acuerdo con la invención pueden usarse en el alivio, tratamiento, cura, o prevención de enfermedades o trastornos en un sujeto, o usarse para de otra manera aumentar el bienestar físico de un sujeto .
Los conjugados de polímero-NSAID de acuerdo con la invención pueden por lo tanto prepararse de manera que son adecuados para administración a un sujeto (es decir adecuado para aplicaciones in vivo). Por el término "sujeto" se entiende ya sea un animal o sujeto humano. Generalmente, el sujeto será un sujeto humano.
La invención proporciona un método para suministrar un fármaco, en particular, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID), a un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto un conjugado polimero-NSAID de acuerdo con la invención.
Por "administración" del conjugado polimero-NSAID a un sujeto se entiende que el conjugado se transfiere al sujeto de manera que el fármaco se liberará. Proporcionado el fármaco puede liberarse, no existe limitación particular en el modo de administración.
Por "afección inflamatoria" se entiende una afección que exhibe una respuesta inflamatoria. Las respuestas inflamatorias pueden incluir uno o más de los siguientes signos en la región del tejido corporal afectado: rojez, hinchazón, calor, inmovilidad, y dolor.
Donde el conjugado polimero-NSAID es para usarse para tratar una afección del ojo en un sujeto, la administración generalmente será por medio de administración intracameral, intravitrea, episcleral, subconjuntival o tópica. Por "afección del ojo" se entiende inflamación y/o dolor del ojo.
Donde el conjugado polí ero-NSAID es para usarse para tratar una afección inflamatoria del cuerpo, la administración puede ser por medio de aplicación tópica. Una afección inflamatoria puede ser inflamación aguda o crónica.
La afección inflamatoria puede estar asociada con una herida en un sujeto. Donde la afección inflamatoria está asociada con una herida en un sujeto, la administración generalmente será por medio de aplicación tópica. Por "herida" se entiende una lesión física para el cuerpo. La herida puede ser una herida aguda, sub-aguda o crónica. En algunos casos, la lesión puede ser el resultado de una laceración u otra lesión que rompe la piel o membrana mucosa, o provoca una abertura que se hace en la piel o membrana mucosa del cuerpo. En otros casos, la lesión no puede resultar en una rotura de la piel o membrana mucosa. De esta manera la presente invención contempla aplicación tópica de los conjugados de polimero-NSAID a heridas o afecciones inflamatorias en las cuales la superficie de la piel o membrana mucosa puede estar ya sea rota o intacta.
La afección inflamatoria puede estar asociada con una enfermedad de unión degenerativa, tal como osteoartritis. Donde la afección inflamatoria está asociada con una enfermedad de unión degenerativa en un sujeto, la administración generalmente será por medio de administración intra-articular.
Los conjugados de polimero-NSAID pueden proporcionarse en forma particulada y mezclarse con un portador farmacológicamente aceptable para facilitar la administración. Por "farmacológicamente aceptable" se entiende que el portador es adecuado para administración a un sujeto en su propio derecho. En otras palabras, la administración del portador a un sujeto no resultará en toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergénicas y estados de enfermedad. El término "portador" se refiere al vehículo con el cual el conjugado está contenido antes de administrarse.
Como una guía únicamente, una persona experimentada en la téenica puede considerar "farmacológicamente aceptable" como una entidad aprobada por una agencia reguladora de un gobierno de estado o federal o en listada en la Farmacopea de los EUA u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente humanos.
Los portadores farmacológicamente aceptables adecuados se describen en Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
El conjugado también puede formar parte de o formarse en un artículo o dispositivo, o aplicarse como un recubrimiento en un artículo o dispositivo, tal como un dispositivo médico. Por "dispositivo médico" se entiende cualquier artículo o dispositivo pretendido para uso en el alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno en un sujeto.
El artículo o dispositivo que tiene el conjugado como un componente del mismo puede implantarse en un sujeto. Al estar "implantado" se entiende que el artículo o dispositivo está totalmente o parcialmente introducido de manera médica dentro de un cuerpo del sujeto, o por intervención médica dentro de un orificio natural de un sujeto, y que se pretende que permanezca ahí después del procedimiento. Donde el artículo o dispositivo es para implementarse, puede convenientemente referirse como un "implante". Un implante puede estar en forma sólida o líquida.
El artículo o dispositivo que tiene el conjugado como un componente del mismo puede ser aplicado tópicamente a un sujeto. Al estar "aplicado tópicamente" se entiende aplicación a una superficie corporal, tal como la superficie de la piel o membrana mucosal de un sujeto.
En un aspecto la invención proporciona un dispositivo médico que comprende un conjugado polímero-NSAID de acuerdo con la invención.
En una modalidad, el dispositivo médico es un implante.
Donde el implante es para administrarse al ojo, puede ser convenientemente referido como un "implante ocular". En tal caso, el implante ocular generalmente será administrado a un sujeto intracameralmente, intravitrealmente, episcleralmente, subconjuntivamente o tópicamente. Donde el implante es para administrarse a una articulación, esto puede ser convenientemente referido como un "implante intra-articular En tal caso, el implante intra-articular generalmente será administrado a un sujeto intra-articularmente. Los implantes oculares o implantes intra-articulares pueden administrarse como sólidos o como líquidos, y ser capaces de disolverse rápidamente en, ser miscibles con, o formar un estado tipo gel dentro del medio fisiológico.
En otra modalidad, el dispositivo médico es un producto tópico, tal como un recubrimiento tópico. Donde la cubierta tópica es para administrarse a una herida para el tratamiento o alivio de la herida, puede ser convenientemente referido como un "apósito de herida". En tal caso, el apósito de herida generalmente será aplicado tópicamente a un sujeto.
Los artículos o dispositivos pueden fabricarse en una manera que permite a los conjugados de polímero-NSAID de la invención administrarse en una dosis sencilla o una serie de dosis.
La presente invención se refiere a un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero.
La presente invención también se refiere a conjugados de monómero-NSAID que comprenden un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado al monómero.
Como se usa en la presente el término "conjugado" se refiere al producto formado a través de enlace covalente entre el monómero o polímero y el NSAID. En consecuencia, el término "conjugado" se refiere al estado del producto que está formado a través del enlace covalente entre el monómero o polímero y el NSAID. De acuerdo con la invención, un NSAID conjugado a una columna de polímero está pendiente de la columna de polímero. El NSAID pendiente puede liberarse por el rompimiento de enlaces covalentes a través de hidrólisis y la degradación de las ligaduras que unen el NSAID a la columna de polímero.
Generalmente, los NSAIDs son una clase terapéutica importante de fármacos típicamente usados para suprimir dolor e inflamación. Los fármacos que pertenecen a esta clase típicamente poseen una o más de las siguientes cuatro actividades principales: analgésico (proporciona alivio de dolor por un mecanismo diferente de la reducción de inflamación), antipirético (capacidad de disminuir la temperatura corporal elevada), anti-inflamatorio (capacidad de reducir la inflamación), y actividades uricosúricas (capacidad de promover la excreción de ácido úrico, por ejemplo, para tratar gota).
Los NSAIDs pueden clasificarse de acuerdo con su estructura química. Una clase importante de NSAIDs son NSAIDs sustituidos con ácido alcanoico. Los miembros en esta clase de NSAIDs pueden incluir derivados de ácido acético tales como derivados de ácido indol acético y derivados de ácido pirrol acético, y derivados de ácido propiónico.
Por ejemplo, diclofenaco es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) que tiene una estructura química como se ilustra a continuación: El diclofenaco tiene propiedades anti-inflamatorias, analgésicas y antipiréticas. En tratamientos convencionales el diclofenaco se usa para el tratamiento de molestias musculoesqueletales y para manejo de dolor, y está a menudo formulado en geles tópicos, lociones y parches, formulaciones orales y formas inyectables para tal uso. Por ejemplo, el diclofenaco puede ser usado para tratar malestar ocular, inflamación e hinchazón seguido por cirugía del ojo, y está típicamente administrado en gotas para ojos para tal tratamiento. También puede usarse para tratar hinchazón e inflamación de articulaciones asociada con osteoartritis, y está típicamente administrado como un gel tópico o comprimido oral para tal tratamiento.
Por ejemplo, cetorolaco es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) que tiene una estructura química como se ilustra a continuación: El cetorolaco tiene propiedades anti-inflamatorias, analgésicas y antipiréticas. En tratamientos convencionales el cetorolaco se usa para manejo de dolor e inflamación, y es a menudo formulado en geles tópicos, lociones y parches, gotas para ojos, formulaciones orales y formas inyectables para tal uso. Por ejemplo, cetorolaco puede usarse para tratar malestar ocular, inflamación e hinchazón seguido por cirugía de ojos, y es típicamente administrado en gotas para ojos para tal tratamiento. También puede usarse para tratar hinchazón e inflamación de articulaciones asociada con osteoartritis, y es típicamente administrado como una inyección intra-articular para tal tratamiento.
Por ejemplo, la indometacina es un fármaco anti- inflamatorio no esteroideo (NSAID) que tiene una estructura química como se ilustra a continuación: La indo etacina tiene propiedades anti-inflamatorias, analgésicas y antipiréticas. En tratamientos convencionales la indometacina se usa para el manejo de dolor e inflamación, y es a menudo formulada en cremas tópicas y parches, lociones para ojos, formulaciones orales y formas inyectables para tal uso. Por ejemplo, la indometacina puede usarse para tratar malestar, inflamación e hinchazón asociada con gota, y es típicamente administrada oralmente como cápsulas para tal tratamiento.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) colgante conjugado a la columna de polímero por medio de un grupo éster arilo.
En un aspecto, la invención actual proporciona un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción ligada al éster de la fórmula (I): i I donde: R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
Como se usa en la presente la expresión que forma "parte de la columna de polímero" significa que la porción de la fórmula (I) es parte de la serie de átomos que son cada uno conectados a fin de formar la cadena de polímero. En otras palabras, la porción per se de la fórmula (I) no es pendiente de la columna de polímero. Dicho esto, será apreciado que los grupos X, (Ar)n, O y D en la porción de la fórmula (I) será pendiente de la columna de polímero.
Los NSAIDs sustituidos con ácido alcanoico generalmente contienen un grupo funcional de ácido carboxílico libre. El grupo funcional de ácido carboxílico libre puede servir como un grupo funcional reactivo para conjugación del fármaco a un polímero. Al conjugar el fármaco a la columna de polímero, el NSAID sustituido con ácido alcanoico está ligado covalentemente al polímero por medio del grupo de ácido carboxílico. La porción de fármaco (significa D en las fórmulas descritas en la presente) ligada al polímero es por lo tanto un residuo de ácido carboxílico del NSAID conjugado.
Los NSAIDs sustituidos con ácido alcanoico también pueden contener otros grupos funcionales además de un grupo funcional de ácido carboxílico libre. Por ejemplo, el diclofenaco también tiene un grupo amina secundario y en principio, el fármaco podría estar conjugado al polímero por medio de este grupo amina. Sin embargo, la conjugación a través de grupos funcionales diferentes de un grupo funcional de ácido carboxílico es generalmente no preferido. Por ejemplo, la conjugación a través del grupo amina de diclofenaco podría probablemente resultar en incorporación en la cadena importante del fármaco, que a su vez debería proporcionar ineficiente o sin liberación del fármaco.
Los NSAIDs sustituidos con ácido alcanoico también pueden contener dos o más grupos funcionales de ácido carboxílico libres. Por ejemplo, la olsalazina y balzalazida cada una contiene dos grupos de ácido carboxílico libres. Cuando dos o más grupos funcionales de ácido carboxílico libres están presentes en un NSAID sustituido con ácido alcanoico, la conjugación del fármaco puede ocurrir a través de cualquiera de uno de los grupos de ácido carboxílico. Sin embargo, otros factores, tales como factores electrónicos o estéricos alrededor del sitio de conjugación para el onómero o polímero, podrían influenciar la selección del grupo funcional ácido carboxílico para la conjugación del fármaco.
El NSAID sustituido con ácido alcanoico (también referido en la presente como "el fármaco") es colgante conjugado a la columna de polímero. Es decir, el fármaco conjugado no forma parte de la cadena de columna del polímero. La configuración colgante asegura la liberación eficiente del fármaco. Adicionalmente, al ser colgante, el fármaco puede liberarse sin provocar una reducción en la longitud de cadena de la columna de polímero.
El conjugado polímero-NSAID puede tener una porción sencilla de la fórmula (I), pero más típicamente el conjugado comprenderá una pluralidad de porciones de la fórmula (I). En los conjugados de polímero-NSAID que comprenden una pluralidad de porciones de la fórmula (I), cada grupo representado por R, X, Ar, D y n puede ser independientemente seleccionado cada que se presenta, con la condición de que D cada que se presenta se liga a la columna de polímero por un grupo éster arilo.
Los conjugados de polimero-NSAID de la presente invención comprenden un NSAID sustituido con ácido alcanoico conjugado a una columna de polímero biodegradable por medio de un grupo éster arilo. De acuerdo con la invención, el fármaco está ligado covalentemente por medio de un grupo de ácido carboxílico presente en el fármaco para un sustituyente que contiene oxígeno presente en un grupo arilo asociado con la columna de polímero. La ligadura de la porción del fármaco (denotada "D") para el átomo de oxígeno (denotado "O") en el grupo arilo asociado con la columna de polímero por lo tanto proporciona una ligadura de éster (enlace de éster) entre D y e grupo arilo.
Una característica importante de la invención es el uso de una ligadura de éster de arilo para conjugar el NSAID sustituido con ácido alcanoico. Como se discute además a continuación, tales ligaduras se han encontrado para proporcionar más liberación de fármaco efectiva diferente de las estrategias de ligadura que se han usado en el arte previo para conjugar los compuestos del fármaco. Por ejemplo, en un conjunto de modalidades ha sido encontrado que la ligadura de éster de arilo puede proporcionarse para retardar la liberación del fármaco. La liberación retardada del fármaco permite que el producto se administre en algún momento antes de la necesidad de terapia (por ejemplo como un preludio para la intervención quirúrgica). En otro conjunto de modalidades, ha sido encontrado que la ligadura de éster de arilo puede proporcionarse para la liberación fármaco con un perfil de liberación de orden cero partiendo inmediatamente después de la administración. Una ventaja de la invención es que la liberación de orden cero del fármaco puede ocurrir sostenida durante un periodo de tiempo, tal como durante un periodo de al menos 5 días, al menos 10 días, al menos 14 días, al menos 30 días, al menos 60 días o al menos 90 días. En algunas modalidades, la liberación de orden cero del fármaco puede sostenerse a fin de ocurrir durante al menos 60 días.
La ligadura de éster de arilo puede ser más inestable que otras porciones de éster presentes en el conjugado polímero-NSAID, tales como por ejemplo, porciones de éster que pueden formar parte de la estructura molecular de la columna de polímero. Como un resultado, la liberación de fármaco del conjugado polímero-NSAID como un resultado de escisión o hidrólisis de la ligadura de éster de arilo preferiblemente ocurre en una tasa más rápida que la tasa de biodegradación de porciones de áster en la columna de polímero.
La porción "R" presente en la fórmula (I) descrita en la presente comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arílo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de la fórmula (I), R comprende un alifático opcionalmente sustituido. De esta manera en algunas modalidades, la invención actual proporciona un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción ligada al áster de la fórmula (la): I donde: R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del áster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es 1.
Como se usa en la presente, el término "alifático", usado ya sea solo o en palabras compuestas denota hidrocarbilo cíclico no aromático e hidrocarbilo lineal o ramificado saturado parcialmente o completamente (incluyendo alifático carbocíclico no aromático y alifático heterocíclico no aromático). Los ejemplos de grupos alifáticos incluyen alcanos, alquenos, alquinos y cicloalcanos. La porción alifática puede estar opcíonalmente sustituida por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
En algunas modalidades de la fórmula (la), R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido de entre 1 y 12 átomos de carbono. En ejemplos más específicos de la fórmula (la), R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido de entre 1 y 10 átomos de carbono, o entre 2 y 6 átomos de carbono.
En algunas modalidades de la fórmula (la), R1 es un hidrocarbilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de entre 1 y 12 átomos de carbono, entre 1 y 10 átomos de carbono, entre 2 y 6 átomos de carbono, o desde 2 hasta 3 átomos de carbono.
En algunas modalidades de la fórmula (la), R1 puede ser hidrocarbilo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene entre 4 hasta 12 miembros en el anillo. En ejemplos más específicos, R1 puede ser hidrocarbilo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene entre 5 hasta 8 miembros en el anillo, o 5 hasta 6 miembros en el anillo.
Como se usa en la presente, el término "miembros en el anillo" denota los átomos que forman parte de un sistema en el anillo. En un hidrocarbilo cíclico no aromático, los átomos en el anillo pueden cada uno ser átomos de carbono, para formar un grupo alifático carbocíclico.
En algunas modalidades, uno o más de los átomos de carbono de la porción alifática (por ejemplo un hidrocarbilo cíclico o hidrocarbilo lineal o ramificado) pueden opcionalmente reemplazarse por un heteroátomo. Desde 1 hasta 3 heteroátomos pueden estar presentes en la porción alifática. Cuando se presentan, los heteroátomos pueden seleccionarse de 0, N, S, P y Se, particularmente 0, N y S, y pueden, en el caso de nitrógeno (N), sustituirse por hidrógeno o alquilo tal como alquilo Ci_4. En el caso de un grupo hidrocarbilo heterocíclico no aromático, uno o más de los átomos en el anillo son heteroátomos. Cuando dos o más heteroátomos están presentes, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes cada que se presentan.
Algunos ejemplos específicos de R1 se ilustran a continuación : donde Rz es alquilo Ci-6, preferiblemente metilo o etilo. Como se discute además a continuación, en la fórmula (la), el grupo de éster arilo está representado por el grupo Ar-O-D.
En algunas modalidades de la fórmula (I), R comprende un arilo opcionalmente sustituido. De esta manera en algunas modalidades, la invención actual proporciona un conjugado polimero-NSAID que comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción ligada al éster de la fórmula (Ib): (Ib) donde: R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del áster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando n es 0 entonces X es un enlace.
En algunas modalidades de una porción de la fórmula (lb), n es 0. En tales modalidades X es preferiblemente un enlace de manera que el grupo -O-D está unido directamente a R2 como se ilustra en la fórmula (Ic): donde R2 y D son como se definen en la fórmula (Ib).
Como se discute además a continuación, en la fórmula (lc), el grupo R2-O-D representa un grupo áster arilo.
En otras modalidades de una porción de la fórmula (Ib), n es 1. En tales modalidades el grupo -O-D se une a Ar como se ilustra en la fórmula (Id): (Id) donde R2, X, Ar y D son como se definen en la fórmula (Ib).
En la fórmula (Id), el grupo Ar-O-D representa un grupo éster arilo.
En las fórmulas (Ib), (Ic) y (Id), R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido.
El término "arilo" usado ya sea solo o en palabras compuestas denota un sistema de anillo aromático heterocíclico (arilo heterocielico) o aromático carbociclico (arilo carbociclico). El arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
El arilo puede comprender un número adecuado de miembros en el anillo. En algunas modalidades, el arilo comprende desde 5 hasta 12 miembros en el anillo, desde 5 hasta 10 miembros en el anillo, o desde 5 hasta 6 miembros en el anillo. En un grupo arilo carbociclico, los miembros en el anillo son cada uno átomos de carbono. En un grupo arilo heterociclico dese uno hasta tres de los miembros en el anillo son heteroátomos. Los heteroátomos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de 0, N, S, P y Se, particularmente 0, N y S. Cuando dos o más heteroátomos se presentan, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes cada que se presenta.
El arilo carbocielico adecuado puede ser seleccionado del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, idenilo, azulenilo, y los similares.
El arilo heterociclico adecuado puede ser seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, triazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazenilo, indolilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y los similares.
En algunas modalidades, R2 comprende una porción arilo C5-C12 opcionalmente sustituida. En algunas modalidades R2 comprende un fenilo opcionalmente sustituido (arilo carbociclico C6) o un piridinilo opcionalmente sustituido (arilo heterociclico C6).
En algunos ejemplos específicos, R2 comprende una porción arilo que tiene cualquiera de una de las siguientes estructuras : En la fórmula (Ic), el grupo R2-O-D representa un grupo éster arilo. En tales modalidades, el fármaco está conjugado por medio de un grupo funcional de ácido carboxilico a un sustituyente que contiene átomo de oxigeno en el arilo representado por R2. La ligadura del grupo de ácido carboxilico en la porción de fármaco (denotada "D") al átomo de oxigeno (denotado "0") del sustituyente proporciona una ligadura de éster (enlace de éster) entre D y R2. El grupo R2-0-D en las fórmulas descritas en la presente es por lo tanto un grupo ligado a éster, con R2 que forma la porción arilo del grupo de éster arilo.
Algunos ejemplos específicos de una porción de la fórmula (Ic) incluyen lo siguiente: y donde representa donde la porción de la fórmula (Ic) se une al resto de la columna de polímero.
En modalidades de la invención donde n es 1, tales como en las fórmulas (la) y (Id), el grupo Ar-O-D representa un grupo de éster arilo. En tales modalidades, el fármaco es conjugado por medio de un grupo funcional de ácido carboxilico al grupo Ar-O. El fármaco está ligado covalentemente al átomo de oxigeno (denotado "0") del grupo Ar-O. La ligadura de la porción del fármaco (denotada "D") al átomo de oxigeno por lo tanto proporciona una ligadura de éster (enlace de éster) entre los grupos D y Ar. El grupo -Ar-O-D en las fórmulas descritas en la presente es por lo tanto un grupo ligado a éster, con Ar que forma la porción arilo del grupo de éster arilo.
El grupo "Ar" en las fórmulas descritas en la presente representa un grupo arilo opcionalmente sustituido. El arilo opcionalmente sustituido puede ser seleccionado de cualquiera de uno de los grupos definidos en la presente. Ar puede ser un sistema de anillo aromático heterocielico (arilo heterociclico) o uno aromático carbociclico (arilo carbociclico). El arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Ar comprende desde 5 hasta 12 miembros en el anillo, desde 5 hasta 10 miembros en el anillo, o desde 5 hasta 6 miembros en el anillo. Los miembros en el anillo pueden cada uno ser átomos de carbono (como en el caso de un arilo carbociclico), o desde uno hasta tres de los miembros en el anillo pueden ser heteroáto os (como en el caso de arilo heterocielico) seleccionado del grupo que consiste de 0, N, S, P y Se, particularmente 0, N y S.
En algunas modalidades, Ar puede ser un arilo carbociclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, idenilo, azulenilo, y los similares.
En algunas modalidades, Ar puede ser un arilo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, triazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazenilo, indolilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y los similares.
En algunas modalidades de la invención, Ar es un arilo C5-C12 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades Ar es fenilo opcionalmente sustituido (arilo carbociclico C6). En algunas modalidades de los conjugados de polimero-NSAID de la invención, el grupo -Ar-O-D está ligado covalentemente a la columna de polímero del conjugado por medio de la porción "X" . La porción X puede ser un enlace o un grupo ligador opcionalmente sustituido.
Cuando n es 0, tal como en la fórmula (Ic), X es preferiblemente un enlace.
Cuando n es 1, tal como en las fórmulas (la) y (Id), X puede ser un enlace o un grupo ligador opcionalmente sustituido. En algunas modalidades cuando n es 1, X es preferiblemente un grupo ligador opcionalmente sustituido. En las fórmulas descritas en la presente, cuando X es un enlace, es adecuadamente un enlace covalente sencillo. En las fórmulas descritas en la presente, cuando X es un grupo ligador opcionalmente sustituido es adecuadamente un grupo de sustituyente divalente. En consecuencia, el grupo ligador representado por X puede acoplar el grupo Ar a una columna de polímero o a un monómero como se describe en la presente. En los conjugados de polímero-NSAID, el uso del grupo ligador puede proporcionar acoplamiento fácil del fármaco ligado al éster a la columna de polímero. Esto puede proporcionar al trabajador experimentado con la capacidad de acoplar el fármaco ligado al éster en una posición estéricamente dificultada que no podría de otra manera lograrse por acoplamiento directo a la columna de polímero.
La elección del grupo ligador determinará el espaciamiento del grupo -Ar-O-D de la columna de polímero de los conjugados de polímero-NSAID de la invención. En este sentido, el uso de un grupo ligador puede proporcionar un medio para distanciar D de la columna de polímero y puede ayudar a reducir la acumulación estérica alrededor de la estructura.
Los ejemplos de grupos ligadores adecuados (X) incluyen la forma divalente de un grupo seleccionado de oxi (-O-), alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo (incluyendo -C(O)~), carbocielilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aciloxi, carbocicliloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, poli(alquilenoxi), alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aciltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilalquenilo, alquilalquinilo, alquilarilo, alquilad lo, alquilcarbociclilo, alquilheterociclilo, alquilheteroarilo, alquiloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, ariloxialquilo, alquilaciloxi, alquiloxiacilalquilo, alquilcarbocicliloxi, alquilheterocicliloxi, alquilheteroariloxi, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, alquilaciltio, alquilcarbocicliltio, alquilheterocicliltio, alquilheteroariltio, alquilalquenilalquilo, alquilalquinilalquilo, alquilarilalquilo, alquilacilalquilo, arilalquilarilo, arilalquenilarilo, arilalquinilarilo, arilacilarilo, arílacílo, arilcarbociclilo, arilheterocielilo, arilheteroarilo, alqueniloxiarilo, alquiniloxiarilo, ariloxiarilo, arilaciloxi, arilcarbocicliloxi, arilheterocicliloxi, arilheteroariloxi, alquiltioarilo, alqueniltioarilo, alquiniltioarilo, ariltioarilo, arilaciltio, arilcarbocicliltio, arilheterocicliltio, y arilheteroariltio, en donde presenta al menos un grupo -CH2- en cualquier cadena alquilo puede estar remplazado por un grupo divalente independientemente seleccionado de -O-, -0P(0)2-, -0P(0)20- -S-, -S(O)-, -S(0)20-, -0S(0}20-, -N=N-, -OSi (ORa)20-, -Si(0Ra)20-, -0B(0Ra)0-, -B(0Ra)0-, -NRa-, -C(O)-, -C(O)0-, -0C(0)0-, -0C(0)NRa- y -C(0)NRa-, donde el o cada Ra puede ser independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y acilo. El o cada Ra también puede ser independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-i8, alquenilo Ci-is, alquinilo Cx-i8, arilo C6-i8, carbociclilo C3-i8, heteroarilo C3_ is, heterociclilo C3-i8, y arilalquilo C7-i8· Tales grupos ligadores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
En algunas modalidades X es un grupo ligador ramificado opcionalmente sustituido. Donde el grupo ligador está ramificado, dos o más grupos -Ar-O-D pueden estar unidos a la columna de polímero por medio de X.
En algunas modalidades, X es un grupo ligador opcionalmente sustituido que comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de -O-, -C(O)0-, -0C(O)-, -C(O)-, -0C(0)NH-, -NHC(O)O-, -0C6H40-, -0C(0)[CH2]n- donde n = 1 hasta 5, -C(0)NRa- y -NRaC(0)-, donde Ra es H o alquilo ? 1 -? 4.
Algunos ejemplos específicos de grupos ligadores adecuados incluyen: -0-; -C(0)~; -0C(0)NH-, -NHC(0)0-; NRaC(0)-; -C(0)NRa-; y opcionalmente sustituidos: -0C(0)-R3- -NRaC(0)-R3-C(0)-; -C(0)NRa-R3-C(0) -C(O)0-R3-0-; -0C(0)-R3- 0-; -0-R3-0-; -0-R3-NRa-; -0C(0)-R3-NRa-; -C(0)-R3-NRa-; - OC(0)-R3-; -C(0)0-R3-; -C(0)-R3-0-; y -C(0)NRa-R3-NRa- donde R3 representa un hidrocarburo opcionalmente sustituido y Ra es H o alquilo C1-C4.
Los ejemplos más específicos de grupos ligadores adecuados incluyen: -C(0)-; -C(0)0-R3-0-; -0-R3-0-; -0C(0)-R3-0-; y -C(0)-R3-0-, donde R3 representa un hidrocarburo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades R3 puede comprender entre 1 y 12 átomos de carbono, por ejemplo entre 1 y 10 átomos de carbono, entre 1 y 6 átomos de carbono, o 2 o 3 átomos de carbono. En una modalidad, R3 es un hidrocarburo alifático lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R3 es un arilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de un conjugado polímero-NSAID de la invención, el grupo -X-Ar-O- es seleccionado del grupo que consiste de -C(O)-arilo C5-12-O- (tal como -C(O)-arilo C5_6-O-); -C(0)NRa-arílo C5_i2-0- (tal como -C(0)NRa-arilo C5-6-0-); 0C(0)-arilo C5-12-O- (tal como -OC(O)-arilo C5-6-0-); y C(0)0-arilo C5-12-O- (tal como -C(0)0-arilo C5-6-O-). Más preferido es -C(0)-arilo C6-0-, En una modalidad de un conjugado polímero-NSAID de la invención, la porción de la fórmula (I) es una porción de la fórmula (le): (le) donde representa donde la porción de la fórmula de) se une al resto de la columna de polímero/ y R y D son como se definen en la presente en la fórmula En la porción de la fórmula (le), el fármaco ligado a la porción de éster (denotado -0-D) puede estar sustituido a la posición orto-, meta- o para del anillo de arilo, en relación con el grupo -0C(0)- que liga el arilo a la columna de polímero. En algunas modalidades el fármaco ligado a la porción éster (denotado -O-D) está sustituido en la posición orto- o para del anillo arilo, en relación con el grupo -OC(O)- que liga el arilo a la columna de polímero. En modalidades específicas de la invención, el fármaco ligado al éster está sustituido en la posición para, como se muestra en la fórmula (If): Los conjugados de polímero-NSAID de la presente invención comprenden una columna de polímero biodegradable. Las porciones de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) o (If) como se describen en la presente forman parte de la columna de columna biodegradable de polímero.
El término "columna de polímero biodegradable" como se usa en la presente se refiere a una columna de polímero que incluye porciones que son "biodegradables". Al ser biodegradables, las porciones son susceptibles a romperse (es decir una reducción en peso molecular) por descomposición enzimática o química en un ambiente biológico (por ejemplo dentro de un sujeto o en contacto con material biológico tal como sangre, tejido etc.), en lugar de degradación física. Tal descomposición típicamente será por medio de la hidrólisis de porciones inestables que forman parte de la estructura molecular de la columna de polímero. En otras palabras, la columna de polímero comprenderá porciones que son susceptibles a escisión hidrolítíca. La tasa de hidrólisis de las porciones biodegradables puede variar con el paso del tiempo, o activarse por cualquier número de factores extrínsecas o intrínsecas (por ejemplo luz, calor, radiación, pH, escisión enzimático o no enzimático, etc.). Al incluir porciones biodegradables, los conjugados de acuerdo con la invención pueden ventajosamente usarse para liberar el fármaco "D", por ejemplo dentro de un sujeto, sin la necesidad de remover posteriormente la estructura de conjugado restante del sujeto.
Se hace referencia en la presente a material biológico tal como "tejido biológico" se pretende incluir células o tejido ín vivo (por ejemplo células o tejido de un sujeto) e in vitro (por ejemplo células cultivadas).
Es un requerimiento de la invención que al menos una porción o parte de la columna de polímero es biodegradable. En algunas modalidades, la columna de polímero completa es biodegradable. La columna de polímero biodegradables puede proporcionarse a través de la incorporación de uno o más polímeros biodegradables en la estructura.
Las columnas de polímero biodegradables pueden comprender un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros de poliéster, polímeros de polianhídrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliurea, polisacáridos, polipéptidos, copolímeros de los mismos, y combinaciones de los mismos.
La columna de polímero biodegradable puede comprender un homopolímero, un copolímero, o una combinación de cualquiera de los polímeros de arriba.
En algunas modalidades, la columna de polímero biodegradable puede comprender al menos un polímero adicional, por ejemplo, un polímero hidrofílico, además del polímero biodegradable. En tales modalidades, la columna de polímero puede comprender un segmento biodegradable y un segmento hidrofílico. El polímero adicional (por ejemplo polímero hidrofílico) puede o no puede ser biodegradable. Es requerimiento de la invención que al menos una porción de la columna de polímero esté compuesta de polímero biodegradable.
En algunas modalidades, la columna de polímero completa es biodegradable. En tales modalidades, la columna de polímero está compuesta completamente de polímero biodegradable.
En modalidades de un conjugado polímero-NSAID de la invención, el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción de la fórmula (II): A-Y-R-Y-B X (A Ir)n O D (II) donde: A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se (i) unen a la porción-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable, y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; Y cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -C(O)- y -NRa-, donde Ra es H o alquilo Ci-C4; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
Las porciones R, X, Ar y D en la fórmula (II) pueden estar seleccionadas de cualquiera de las porciones descritas en la presente.
La porción "Y" presente en las fórmulas (II) descrita en la presente conecta R a la columna de polímero representado por A y B y se une a A y B por medio de una porción biodegradable.
Como se usa en la presente la expresión "porción biodegradable" se pretende para significar una porción que puede experimentar descomposición enzimática o química bajo condiciones fisiológicas o en un ambiente biológico. Tal descomposición enzimática o química típicamente será por medio de hidrólisis. En otras palabras, la porción biodegradable puede ser susceptible a escisión hidrolítica.
Aquellos experimentados en la téenica apreciarán el tipo de porciones que son típicamente susceptibles a escisión hidrolítica bajo condiciones fisiológicas o en un ambiente biológico. Tales porciones pueden incluir amida, uretano (carbamato), éster, anhídrido, urea y carbonato. En una modalidad, Y puede unirse a: A y B por medio de una porción biodegradable seleccionada del grupo que consiste de una porción de éster Y a una porción de uretano.
Los términos "carbamato" y "uretano" referidos en la presente se usan intercambiablemente. Una persona experimentada en la téenica debería entender que los términos "carbamato" y "uretano" cada uno se refiere a una porción -NC(=0)0-.
En la porción de la fórmula (II), Y es cada que se presenta seleccionado independientemente del grupo que consiste de -O-, -C(O)- y -NRa- (donde Ra es H o alquilo Ci~ C4) cada que se presenta. En algunas modalidades específicas, Y cada que se presenta es 0.
De acuerdo con la invención, A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se "unen a la porción -Y-R(X-(Ar)n-0-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable". Por esto se entiende que los átomos representados son Y en la porción -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- cada uno forma parte de una porción biodegradable. Por ejemplo, la Y en la porción -Y-R (X-(Ar)n-O-D)-Y puede cada uno independientemente formar parte de un éster o porción uretano como se ilustra a continuación cuando Y es 0: éster uretano En una modalidad, los átomos representados son Y en el -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- cada uno independientemente forma parte de un éster o porción de uretano.
Una persona experimentada deberla entender que Y cada que se presenta también puede formar parte de un éster o porción de uretano cuando Y representa -C(O)- o NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo Ci hasta C6), respectivamente.
En algunas modalidades de la fórmula (II), n es 1 e Y cada que se presenta es 0. En tales modalidades, la porción de la fórmula (II) tiene una estructura de (lia): A-O-Ri-O-B Xi Air 0 1 D (Ha) donde R en la fórmula (lia) es seleccionado del grupo que consiste de un alifático opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido, como se describe en la presente.
En modalidades específicas, la porción de la fórmula (H a) tiene una estructura de la fórmula (Ilb): — I 1 (Ilb).
El grupo -O-D en la fórmula (Ilb) puede estar sustituido a la posición orto-, meta- o para en el anillo arilo. En algunas modalidades, el grupo -0-D en la fórmula (Ilb) puede estar sustituido a la posición orto- o para en el anillo arilo. En una modalidad especifica, el grupo -0-D es para sustituido para proporcionar una porción de la fórmula (lie): -i 1 En algunas modalidades de la fórmula (II), n es 0 e Y cada que se presenta es 0. En tales modalidades, la porción de la fórmula (II) tiene una estructura de (lid): A-O-Ri-O-B 0 1 D (iid) En algunas modalidades especificas, la porción de la fórmula (lid) tiene una estructura de la fórmula (H e): (He) En algunas modalidades específicas, la porción de la fórmula (lid) tiene una estructura de la fórmula (IIf); — (Ilf) Idealmente, el conjugado polímero-NSAID está formado de manera que el fármaco conjugado está colgante a la columna de polímero. Preferiblemente, existe incorporación mínima del fármaco como una parte de la columna de polímero. La configuración colgante se prefiere ya que el fármaco está liberado en su forma activa más bien que de los fragmentos de columna de polímero intermediarios que incorporan el fármaco.
En modalidades de los conjugados de polímero-NSAID que comprenden una porción de la fórmula (II), (lia), (Ilb), (lie), (lid), (líe) o (Ilf), al menos uno de A y B comprende un polímero biodegradable. En algunas modalidades, el polímero biodegradable forma al menos una parte de A y/o B. Como se usa en la presente el término "al menos una parte" se pretende para significar que al menos una porción de A y/o B está compuesta de un polímero biodegradable. Otros tipos de polímero pueden opcionalmente presentarse en A y/o B además del polímero biodegradable.
A y B también pueden cada uno representar una columna biocompatible de polímero.
Como se usa en la presente, "polímero biocompatible" se refiere a un polímero que tanto en su estado intacto, es decir, como sintetizado y en su estado descompuesto (es decir sus productos de degradación), es compatible con tejido vivo en que no es, o al menos es mínimamente, tóxico a tejido vivo; no es, o al menos mínimamente Y reparablemente, daña el tejido vivo; y/o no, o al menos mínimamente y/o controlablemente, provoca una reacción inmunológica en tejido vivo.
Los polímeros biodegradables que forman al menos una parte de A y/o B generalmente están formados de unidades monoméricas acopladas por medio de porciones biodegradables. Los conjugados de polímero-NSAID de la invención que comprenden un polímero biodegradable puede ventajosamente biodegradarse en residuos no tóxicos sustancialmente.
El polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede ser seleccionado de o comprende un rango de materiales incluyendo: poliuretanos ; poliuretanos que comprenden opcionalmente uno o más extensores de cadena (por ejemplo poliéster); poliésteres (por ejemplo PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico)), PLA (ácido poliláctico), PGA (ácido poliglicólico), PHB (polihidroxibutirato), PCL (policaprolactona); poliamídas; polianhídridos, policarbonatos; poliimidas; y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, al menos uno de A y B se selecciona de o comprende: poliuretanos; poliésteres; polianhídridos; poliamídas, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, al menos uno de A y B se selecciona de o comprende un copolímero de cualquiera de uno de los polímeros mencionados arriba. En algunas modalidades, uno de A y B se selecciona de o comprende un polímero biodegradable como se describe en la presente. En otras modalidades, tanto A como B se selecciona de o comprende un polímero biodegradable como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede ser seleccionado de o comprende un poliéster. En tal caso, las unidades mono éricas que están polimerizadas para formar el poliéster, típicamente un diácido y un diol, cada uno será acoplado por medio de una porción de éster biodegradable.
En algunas modalidades, el polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede ser seleccionado de o comprende un poliuretano. En tal caso, las unidades monoméricas que están polimerizadas para formar el poliuretano, típicamente un diisocianato y un diol, cada uno será acoplado por medio de una porción de uretano biodegradable.
En algunas modalidades, el polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede ser seleccionado de o comprende un copolímero de poliuretano y poliéster. En tal caso, el polímero biodegradable de A y/o B puede ser un poli(uretano-éster) o un poli(éster-uretano) formado al polimerizar un diisocianato con un macrómero o macro-monómero de poliéster. El macrómero de poliéster será formado de unidades monoméricas que se acoplan por medio de una porción biodegradable (como se discute arriba), y la polimerización de esto con el diisocianato dará lugar al poli(uretano-éster) que tiene unidades monoméricas que son todas acopladas por medio de una porción de éster o uretano biodegradable. El polímero biodegradable de A y/o B también puede ser un poli (éster-uretano) formado al polimerizar un éster que contiene monómero o macromonómero con un macrómero o macro-monómero de poliuretano. En tal caso, el macrómero de poliuretano será formado de unidades monoméricas que se acoplan por medio de una porción biodegradable (como se discute arriba), y la polimerización de esto con el macromonómero o monómero de éster dará lugar al poli(éster- uretano) que tiene unidades monoméricas que son todas acopladas por medio de una porción de áster o uretano biodegradable.
En algunas modalidades, A y B pueden ser seleccionados de o comprende un copolimero de poliuretano y poliéter. En tal caso, el polímero biodegradable de A y/o B puede ser un poli (uretano-éter) o un poli(éter-uretano) formado al polimerizar un diisocianato con un macrómero o macromonómero poliéter. El macrómero de poliéter será formado de unidades monoméricas que se acoplan por medio de las porciones de oxígeno de éter, y la polimerización de esto con el diisocianato dará lugar al poli (uretano-éter) que tiene unidades monoméricas que son todas acopladas por medio de una porción de uretano o éter. El polímero biodegradable de A y/o B también puede ser un poli(éter-uretano) formado al polimerizar un éter que contiene monómero o macromonómero con un macrómero o macromonómero de poliuretano. En tal caso, el macrómero de poliuretano será formado de unidades monoméricas que se acoplan por medio de una porción de uretano biodegradable (como se discute arriba), y la polimerización de esto con el monómero o macromonómero de éter dará lugar al poli (éter-uretano).
En modalidades de la invención, la porción de la fórmula general (II) puede en conjunto con un co onómero adecuado forma una unidad de repetición de un poliéster o poliuretano como se ilustra a continuación en la fórmula general (Ilg) y (Ilh), respectivamente: dig) donde R, X, Ar, D y n son como se definen en la presente y X1 es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, en donde para cada unidad de repetición del poliéster cada uno de R, X, Ar, D, n y X1 puede ser el mismo o diferente, sometido a las condiciones definidas en la presente; donde R, X, Ar, D y n son como se definen en la presente y X1 es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, en donde para cada unidad de repetición del poliuretano cada R, X, Ar, D, n y X1 puede ser el mismo o diferente, sometido a las condiciones definidas en la presente.
Los conjugados de polímero-NSAID de la invención pueden alterarse ventajosamente para incorporar otros monómeros o componentes para proporcionar propiedades de polímero apropiadas para adaptar una aplicación (por ejemplo flexibilidad, resistencia estructural, tasa de liberación de fármaco). Las propiedades físicas de material pueden alterarse a través de cambiar la composición de la columna de polímero, por ejemplo, como se representa por A y B en las fórmulas descritas en la presente.
En un aspecto de la invención, los conjugados de polímero-NSAID como se describe en la presente pueden incluir un componente que incrementa la hidrofilicidad del conjugado. El carácter hidrofílico puede impartirse al conjugado polímero-NSAID a través de la inclusión de un grupo hidrofílico. La incorporación de un grupo hidrofílico en el conjugado puede tener una influencia en la liberación del fármaco conjugado. En algunas modalidades, la presencia de un grupo hidrofílico puede promover la liberación de un fármaco conjugado.
El grupo hidrofílico puede proporcionarse por o derivarse de un compuesto que comprende al menos un grupo que contiene hidrógeno activo. La incorporación del grupo de hidrógeno activo que contiene el compuesto en el conjugado puede dar lugar a una porción hidrofílica que contiene al menos un grupo de hidrógeno activo.
Como se usa en la presente, el término "grupo que contiene hidrógeno activo" se refiere a un grupo que comprende uno o más átomos de hidrógeno que son capaces de participar en interacciones enlazadas al hidrógeno. Los grupos que contienen átomos de hidrógeno activos incluyen por ejemplo, hidroxi, amina y ácido carboxilico. Los compuestos que contienen un grupo de hidrógeno activo pueden comprender un grupo de hidrógeno activo sencillo, que pueden comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activos. Por ejemplo, un grupo hidrofilico derivado de un macromonómero puede comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activos.
En algunas modalidades, los grupos hidrofilicos presentes en el conjugado polimero-NSAID comprenden una porción que comprende al menos un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxilico, y combinaciones de los mismos.
Los grupos hidrofilicos pueden incrementar la hidrofilicidad de los conjugados de polimero-NSAID de la invención, por ejemplo, al promover las interacciones enlazadas a hidrógeno con un ambiente acuoso. En algunas modalidades, por al menos uno de A y B que comprende un grupo hidrofílico, los conjugados de acuerdo con la invención pueden ventajosamente ayudar a promover la liberación de fármaco eficiente. La columna de polímero dentro del conjugado puede exhibir el carácter hidrofílico.
Por "hidrofílico" se entiende que un segmento, sustancia, componente o grupo como se describe en la presente tiene una afinidad para agua, o contiene grupos que atraerán agua en su estructura. Un segmento, sustancia, componente o grupo hidrofílico generalmente será soluble en agua o miscible con agua. La solubilidad puede determinarse por referencia a textos tales como The International Pharmacopoeia, Cuarta Edición, 2006. Un segmento, sustancia, componente o grupo hidrofílico puede poseer una solubilidad de 1 gramo (g) de sólido en hasta 30 mililitros (mi) de solvente acuoso (agua) a 20°C.
Cuando se presenta, el grupo hidrofílico puede constituir al menos alrededor de 1 mol%, al menos alrededor de 5 mol%, al menos alrededor de 10 mol%, al menos alrededor de 15 mol%, o al menos 25 mol% del conjugado polímero-NSAID. El ol% de grupos hidrofílicos presente en el conjugado polímero-NSAID puede determinarse en la base del número total de moles de unidades de monómero usadas para formar el conjugado .
En algunas modalidades de un conjugado polímero-NSAID que comprende una porción de la fórmula (II), (lia), (Ilb), (lie), (lid), (H e) o (Ilf), como una parte de la columna de polímero, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico. En algunas modalidades el grupo hidrofílico comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activos.
Cuando se presenta, el grupo hidrofílico puede incorporarse en el conjugado (i) como parte de la columna de polímero del conjugado (ii) en un grupo colgante que está enlazado covalentemente a y pendiente de la columna de polímero, o (iii) combinaciones de los mismos.
El grupo hidrofílico es generalmente una porción hidrofílica Y puede comprender o derivarse de un compuesto de peso molecular bajo hidrofílico, un onómero hidrofílico, un oligómero hidrofílico o un polímero hidrofílico.
Como se usa en relación a una molécula o compuesto como se describe en la presente, el término "peso molecular bajo" denota un peso molecular seleccionado del grupo que consiste de no más de alrededor de 300 Daltons (Da), no más de alrededor de 200 Daltons (Da) y no más de alrededor de 100 Daltons (Da).
En los conjugados de polímero-NSAID de las fórmulas (II), (H a), (Ilb), (lie), (lid), (H e) y (Ilf) al menos uno de A y B pueden comprender un grupo hidrofílico. En los conjugados de polímero-NSAID de las fórmulas (Ilg) o (Ilh), X1 pueden comprender un grupo hidrofílico. El grupo hidrofilico puede estar presente en X1, A y/o B en combinación con otro polímero, por ejemplo, un polímero biodegradable. Los polímeros biodegradables incluyen poliuretanos, poliésteres, poli (éster-uretanos) y poli (uretano-ésteres) como se describe en la presente.
En algunas modalidades, al menos uno de A y B comprende al menos un grupo hidrofílico incorporado en el conjugado como parte de la columna de polímero.
En algunas modalidades, al menos uno de A y B comprende al menos uno grupo colgante que comprende un grupo hidrofílico, en donde el grupo colgante está unido covalentemente a y pendiente de la columna de polímero. En tales modalidades, el conjugado polímero-NSAID contiene al menos uno grupo hidrofílico colgante y porciones de fármaco colgantes unidas a la columna de polímero. El grupo hidrofílico puede formar todo de, o una porción de, el grupo colgante. Generalmente, el grupo colgante que comprende el grupo hidrofílico no debería tampoco comprender el fármaco NSAID.
En algunas modalidades, A y/o B pueden comprender una combinación de grupos hidrofílicos incorporados con intra-cadena y colgantes.
En algunas modalidades, el grupo hidrofílico se deriva de, o comprende, al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli (glicerol fosfato), un polímero de aminoácido (tal como polilísina, ácido políglutámico, etc.), un oligó ero de aminoácido, dioles de bajo peso molecular (por ejemplo díoles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.) aminoácidos (lisina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutírico etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos, o copolímeros de los mismos. En una forma particular, el grupo hidrofílico comprende poli(etilen glicol).
En algunas modalidades, el grupo hidrofílico comprende un oligómero hidrofílico o polímero. Los oligómeros pueden contener desde 2 hasta 5 unidades monoméricas, aunque los polímeros generalmente contendrán más de 5 unidades monoméricas.
Los polímeros hidrofílicos presentes en el grupo hidrofílico pueden tener un peso molecular en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 15,000, preferiblemente en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 10,000. En una modalidad preferida, los conjugados de polimero-NSAID de la invención pueden comprender un grupo hidrofilico que comprende poli(etilen glicol) . El poli(etilen glicol) preferiblemente tiene un peso molecular en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 3,000.
En una forma, el grupo hidrofilico puede comprender un polímero u oligómero hidrofilico derivado de uno o más monómeros que comprenden un grupo de hidrógeno activo. El oligómero o polímero puede comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activos, en donde los grupos de hidrógeno activos son seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, y combinaciones de los mismos.
Alguien experimentado en la téenica deberá entender que un monómero que contiene hidrógeno activo es capaz de polímerizar con uno o más co-monómeros de funcionalidad compatibles para formar un polímero u oligómero hidrofilico. Un monómero que contiene hidrógeno activo puede comprender un grupo de hidrógeno activo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, y combinaciones de los mismos .
En algunas modalidades, el monómero que contiene hidrógeno activo es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (por ejemplo dioles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo alcoholes de azúcar, tales como anitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes amino (por ejemplo etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutirico etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos. El polímero u oligómero hidrofílico puede ser un homopolímero formado de un tipo sencillo de monómero o puede ser un copolímero formado de una combinación de dos o más diferentes tipos de tales monómeros.
En algunas modalidades el grupo hidrofílico está derivado de monómero que puede ser un macromonómero que comprende una porción oligomérica o polimérica seleccionada del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), o un oligómero de aminoácido, o combinación de, o un copolímero de, tales porciones poliméricas u oligoméricas. Por ejemplo, un macromonómero puede comprender una combinación de poli(etilen glicol) y PLGA.
Los macromonómeros que comprenden una porción oligomérica o polimérica pueden comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activos. Las porciones oligoméricas o poliméricas presentes en un macromonómero pueden o no pueden ser biodegradables.
La incorporación de grupos hidrofilicos que comprende oligómeros o polímeros tales como ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), y polímeros de aminoácido (tales como polilisina, ácido poliglutámico, etc.) y oligómeros de aminoácido en la columna de polímero de los conjugados de polímero-NSAID de la invención pueden ser ventajosos ya que tales oligómeros y polímeros también están formados de unidades monoméricas acopladas por medio de porciones biodegradables, tales como porciones de éster y amida. Como un resultado, un conjugado polímero-NSAID completamente biodegradable puede producirse. Tales conjugados completamente biodegradables pueden ser particularmente adecuados para use en implantes.
El PLGA empleado en la invención puede comprender ácido láctico y ácido glicólico en diferentes relaciones. La relación de ácido láctico a ácido glicólico puede estar en el rango desde 10:90 hasta 90:10. En general, las cantidades relativas superiores de ácido glicólico a ácido láctico en el polímero PLGA, proporcionará un grupo hidrofílico de hidrofilicidad incrementada.
Alguien experimentado en la téenica deberá apreciar que los grupos hidrofílicos que comprenden polímeros tales como poli(etilen glicol) no pueden ser biodegradables ya que las unidades monoméricas (es decir diol) del poli(etilen glicol) se acoplan por medio de porciones de éter las cuales no son biodegradables. Sin embargo, tales grupos son generalmente biocompatibles.
En algunas modalidades A y B comprenden independientemente un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli(uretano-ésteres), y poli(éster-uretanos). El componente de éter o éster del poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli (uretano-ésteres) y poli (éster-uretanos) puede representar un grupo hidrofílico.
En algunas modalidades el componente de éter comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli (etilen glicol) (PEG) y poli(glicerol acetato). El componente de éter puede tener un peso molecular en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 15,000, preferiblemente desde alrededor de 200 hasta alrededor de 1,000, más preferiblemente desde 200 hasta alrededor de 3000.
En algunas modalidades el componente de éster comprende poli (láctido-co-glicólido) (PLGA). El componente de éster puede tener un peso molecular en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 15,000, preferiblemente desde alrededor de 500 hasta alrededor de 5,000. El PLGA empleado en la invención puede comprender ácido láctico y ácido glicólico en diferentes relaciones. La relación de ácido láctico a ácido glicólico puede estar en el rango desde 10:90 hasta 90:10. En general, las cantidades relativas superiores de ácido glicólico a ácido láctico en el polímero PLGA, proporcionarán un polímero más hidrofílico.
En algunas modalidades el componente de poli(éster-éter) comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO). El componente de poli(éster-éter) puede tener una relación molecular en el rango desde alrededor de 200 hasta alrededor de 15,000, preferiblemente desde alrededor de 500 hasta alrededor de 5,000.
En algunas modalidades, el conjugado polímero-NSAID de la invención comprende una columna de polímero biodegradable que comprende un poliuretano polímero formado con un poliisocianato y opcionalmente uno o más monómeros que comprenden una pluralidad de grupos de hidrógeno activos seleccionados de hidroxi, amina y ácido carboxílico.
En algunas modalidades A y B comprenden independientemente un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres), y poli(éster-uretanos). El componente de éter o éster de los poli (uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli (éster-uretanos) puede representar un grupo hidrofílico.
Como se discute arriba, los conjugados de polímero-NSAID de la invención comprenden un NSAID sustituido con ácido alcanoico conjugado a una columna de polímero. La porción de fármaco NSAID conjugada está representada por el grupo "D" en las fórmulas descritas en la presente. La porción de fármaco representada por D puede ser un análogo NSAID liberable.
En algunas modalidades D es el residuo ácido de un NSAID sustituido con ácido alcanoico de la fórmula (III): (III) donde: E representa un sistema de anillo opcionalmente sustituido; J es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o un grupo funcional; R4 y R5 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de un enlace y un alifático opcionalmente sustituido.
El "residuo ácido de un NSAID sustituido con ácido alcanoico" es una referencia al residuo de fármaco formado después de la conjugación del NSAID por medio de un grupo funcional de ácido carboxílico libre al grupo Ar. La conjugación del NSAID a la columna de polímero ocurre por medio de una ligadura de éster arilo. En consecuencia, el residuo de ácido está derivado de la molécula NSAID después de la conjugación.
En la fórmula (III), la porción "E" representa un sistema de anillo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, E es seleccionado del grupo que consiste de un sistema de anillo alicíclico opcionalmente sustituido (el cual puede ser un heterocielico no aromático o carbocíclico no aromático) y un sistema de anillo arilo opcionalmente sustituido (el cual puede ser arilo carbocíclico o arilo heterociclico). Los sistemas del anillo adecuados pueden contener desde 5 hasta 16 miembros en el anillo, desde 5 hasta 12 miembros en el anillo, o desde 5 hasta 6 miembros en el anillo.
En la fórmula (III), la porción "J" es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o un grupo funcional. Cuando J es un enlace, es adecuadamente un enlace covalente sencillo. Cuando J es un grupo funcional, se prefiere que J sea un grupo funcional éster (-O(CO)-).
En la fórmula (III), R4 y R5 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de un enlace y alifático opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, R4 es alifático opcionalmente sustituido. El alifático adecuado puede ser hidrocarbilo Ci hasta C3 lineal o ramificado (preferiblemente Ci hasta C2) (por ejemplo metilen o etilen hidrocarbilo). Los sustituyentes adecuados opcionales pueden incluir alquilo Ci hasta C3 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo Ci (metilo).
En algunas modalidades, R5 es un alifático opcionalmente sustituido. El alifático adecuado puede ser hidrocarbilo Ci hasta C3 lineal o ramificado (preferiblemente Ci hasta C2) (por ejemplo metilen o etilen hidrocarbilo). Los sustituyentes adecuados opcionales pueden incluir alquilo Ci hasta C3 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo Ci (metilo).
En algunas modalidades, R5 es un enlace.
Un NSAID sustituido con ácido alcanoico conjugado a un conjugado polimero-NSAID de la invención es liberadle del conjugado. Una ventaja de conjugación del fármaco a través de un grupo de ácido carboxílico libre en el fármaco significa que el fármaco es liberadle, o puede liberarse, en su forma de ácido libre.
Por el fármaco siendo "liberable" se entiende que es capaz de liberarse o escindirse del grupo éster arilo como se define en las fórmulas descritas en la presente. Al ser liberado, el fármaco esta bioactivo o será convertido in vivo o in vitro a una forma bioactiva (por ejemplo como en el caso de un profármaco). La liberación del fármaco del conjugado permitirá que se suministre a un sitio deseado para ejercer un efecto terapéutico.
Con objeto de que el fármaco sea liberado, el enlace covalente entre D y átomos de oxigeno en el grupo éster arilo (por ejemplo grupo R2-O- o -Ar-O-) necesitará ser escindido. La escisión del enlace covalente entre el D y el átomo de oxigeno puede promoverse hidroliticamente (es decir escisión hidrolitica) y puede tomar lugar en presencia de agua y un ácido o una base. En algunas modalidades la escisión puede tomar lugar en presencia de una o más enzimas hidroliticas u otros compuestos biológicos endógenos que catalizan o al menos ayudan en el proceso de escisión. La escisión hidrolitica del enlace de éster produce un ácido carboxílico y un alcohol. Ya que el fármaco conjugado es un NSAID sustituido con ácido alcanoico, la escisión del enlace de éster libera el fármaco en su forma de ácido libre mientras que un grupo funcional de alcohol (hidroxi) se genera en el átomo de oxigeno ligado al grupo R2 o al grupo Ar.
Es preferible que la porción de fármaco (D) se libere del conjugado polimero-NSAID en una tasa que es al menos igual a o más rápida que la tasa de escisión de las porciones biodegradables que forman parte de la columna de polímero. Es decir, el grupo de éster arilo o éster heteroaril que liga D a la columna de polímero deberá ser inestable, o más inestable, que las porciones biodegradables que forman parte de la columna de polímero. En consecuencia, la liberación del fármaco del conjugado polimero-NSAID como un resultado de escisión o hidrólisis de la ligadura de éster arilo o éster de heteroarilo ocurre a una tasa que es al menos igual a, o más rápida que, la tasa de erosión de porciones biodegradables en la columna de polímero. En modalidades específicas, se prefiere que la porción de fármaco NSAID sustituida (D) se libere a una tasa que es más rápida que la tasa de erosión o degradación de las porciones biodegradables que forman parte de la columna de polímero.
En modalidades de la invención los NSAIDs se liberan de manera que no comprenden un residuo derivado de la columna de polímero o grupo ligador de éster (es decir R2-0 o Ar-O). Por esto se entiende que los fármacos se liberan en su forma sustancialmente original (es decir antes de conjugarse) y son esencialmente libres de, por ejemplo, fragmentos de oligómero o polímero derivado de la columna de polímero. Por ejemplo, cuando Y forma parte de una porción de éster, se prefiere que la porción de éster sea menos inestable que la ligadura de éster de arilo que conjuga la porción de fármaco (D) a la columna de polímero. De esta manera, el fármaco conjugado puede liberarse del polímero conjugado en su forma activa y libre de fragmentos derivados de la columna de polímero.
En algunas modalidades, D es el residuo ácido de un NSAID sustituido que tiene una estructura de la fórmula (Illa): : (Illa) donde: G cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de carbono y un heteroátomo; . representa un enlace opcional; R6 es un grupo sustituyente; p representa el número de grupos sustituyentes y es un entero en el intervalo desde 0 hasta 5; m es 0 o 1; y R4, R5 y J son como se definen en la fórmula (III).
En algunas modalidades de la fórmula (Illa) R4 es un hidrocarbilo Ci-C2 opcionalmente sustituido, y J y R5 cada uno representan un enlace. Tales compuestos pueden ser representados por compuestos de la fórmula (Illb) o (lile): :nic: donde: G, R6, p y m son como se definen en la presente. Una persona experimentada deberá ser capaz de comprobar la estructura química de una variedad de NSAID sustituido con ácidos alcanoicos. Los ejemplos de NSAIDs alcanoicos sustituidos que pueden suministrarse por los conjugados de polímero-NSAID de la invención se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 : Los NSAIDs sustituidos con ácido alcanoico tales como aquellos enlistados en la Tabla 1 pueden ser derivados de ácido acético o ácido propiónico. La presente invención es generalmente aplicable a la clase de NSAID sustituido con ácido alcanoico debido a la similitud estructural de los compuestos de fármaco en el grupo de ácido alcanoico que conjuga el fármaco a la ligadura de éster arilo. El rendimiento de los conjugados de polimero-NSAID de la invención en términos de liberación del fármaco es por lo tanto aplicable a través del rango de fármacos en esta clase.
En algunas formas de un conjugado polímero-NSAID de la invención como se define en la presente, D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo que consiste de aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, carprofeno, diclofenaco, ácido enfenámico, etodolaco, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico, ácido tolfenámico, bbeennddaazzaacc,, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, ísoxepac, cetoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido metiazínico, mofezolac, naproxeno, oxaprozin, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, sulindac, suprofeno, ácido tiaprofénico, tolmetin, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepac, cetoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilsalicilico, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato del ácido 5-bromosalicílico, cincofeno, diacereina, dipirocetilo, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno, clometacina, cetorolac, zomepirac, actarit, clonixina, ácido salicilamida 0-acético, diflunisal, ácido gentisico, y salsalato.
En modalidades particulares, D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, cetorolac, e indometacina.
En una modalidad, la invención actual proporciona un polímero - fármaco conjugado que comprende como parte de su columna de polímero una porción de la fórmula general (II): A-Y-Ri-Y-B X (Ar)n I 0i D (II) donde: A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se (i) unen a la porción-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable, y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; Y cada que se presenta es -O-; X es un enlace o un grupo ligados- Ar es arilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado de 0 y 1; y D es un fármaco liberable de la fórmula general (Illd): ( Illd) donde representa donde el fármaco se une al grupo -Ar-O- con la condición de que cuando R es alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R es arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
En algunas modalidades, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofilico.
La presente invención también se refiere a un conjugado polimero-NSAID obtenido al poli erizar un conjugado NSAID-monómero con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
La presente invención también se refiere a un método para preparar un conjugado polimero-NSAID que comprende la etapa de polimerizar un conjugado NSAID-monómero con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
La presente invención también se refiere a un conjugado NSAID-monómero para preparar un conjugado polimero-NSAID como se describe en la presente.
En modalidades de la invención, el conjugado NSAID-monómero tiene una estructura de la fórmula (IV): y1 R i g2 X (A Ir)n 0 1 D (iv) donde : Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición entonces que cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
De acuerdo con un aspecto la presente invención también proporciona un conjugado polímero-NSAID obtenido al polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV); Y1-Ri-Y2 X (Ar)n Ói D (IV) donde: Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición entonces que cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1, con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
De acuerdo con otro aspecto la presente invención también proporciona un método para preparar un conjugado polímero-NSAID que comprende la etapa de polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) Y1-R-Y2 i X (Ar)n 0 1 D (IV) donde: Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 junto con R forma parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición entonces que cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1, con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
En el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), los grupos R, X, Ar y D pueden seleccionarse de cualquiera de uno de los grupos descritos en la presente, sometidos a las condiciones definidas en la presente.
El residuo ácido del fármaco es conjugado a un monómero por medio de un grupo ligador de éster arilo. Los ejemplos de grupos ásteres arilo (es decir grupos R2-O-D o Ar-O-D) se discuten en la presente.
En algunas modalidades de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), R comprende un alifático opcionalmente sustituido y n es 1 de manera que el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) tiene una estructura de la fórmula (IVa): I I i donde : Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 junto con R forma parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo; R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; y D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico.
En algunas formas de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IVa) Ar comprende desde 5 hasta 12 miembros en el anillo. En algunas formas, Ar es un arilo C5-C12 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido).
En algunas modalidades de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IVa) el grupo -X-Ar-O- es -0C(O)-arilo C5_i2-O-.
En algunas modalidades, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IVa) es de la fórmula (IVb): - (IVb) En algunas modalidades, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) es de la fórmula (IVc): i 1 En algunas modalidades de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), R comprende un arilo opcionalmente sustituido de manera que el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) tiene una estructura de la fórmula (IVd): donde: Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 junto con R forma parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo; R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando n es 0 entonces X es un enlace.
En algunas modalidades de un conjugado NSAID-monó ero de la fórmula (IVd), n es 0. En tales modalidades X es preferiblemente un enlace de manera que el grupo -O-D está unido directamente a R2 como se ilustra en la fórmula (IVe): I donde Y1, Y2, R2 y D son como se definen en la fórmula (IVd).
En otras modalidades de una porción de la fórmula (IVd), n es 1. En tales modalidades el grupo -O-D se une a Ar como se ilustra en la fórmula (IVf): I (ivf) donde Y1, Y2, R2, X. Ar y D son como se definen en la fórmula (IVd).
En las fórmulas (IVd), (IVe) y (IVf), R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido.
En modalidades particulares, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IVd) es de la fórmula (IVg): 1 Los grupos "g1" y "g2" en los conjugados NSAID-monómero de la invención pueden cada uno representar independientemente un grupo funcional reactivo terminal.
En algunas modalidades, Y1 e Y2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, isocianato, anhídrido, ácido carboxílico, éster del ácido carboxílico, haluro del ácido carboxílico y amina.
En algunas modalidades, Y1 e Y2 son cada uno hidroxi. En tal caso, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) será un diol que tiene una estructura de la fórmula (IVh): HO- Ri— OH X (Álr)n 0 1 D (IVh) donde: R, X, Ar, D y n son como se definen en la presente, sometido a las condiciones definidas en la presente.
En algunas modalidades, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IVh) puede tener una estructura como se muestra en las siguientes ilustraciones: — - - donde Rx y Ry son cada uno independientemente seleccionado de alifático opcionalmente sustituido, Algunas modalidades especificas de los conjugados NSAID-monómero de la invención se muestran a continuación: Las téenicas, equipo y reactivos bien conocidos en el arte pueden ventajosamente usarse para preparar los conjugados NSAID-monómero de acuerdo con la invención. Por ejemplo, los conjugados NSAID-monómero de la fórmula (IV) pueden sintetizarse usando estrategias del grupo protector conocidas para alguien experimentado en la técnica relevante.
Los ejemplos de estrategias generales para sintetizar los conjugados NSAID-monómero de la fórmula (IV), los cuales emplean estrategias del grupo protector, se representan en el Esquema de reacción 1 a continuación: - Esquema de reacción 1: Estrategias para sintetizar los conjugados NSAID-monómero de la fórmula (IV).
Los conjugados Diol NSAID-monómero de la fórmula (IVh) con varios grupos "R" pueden ser preparados al conjugar un NSAID sustituido a una molécula precursora polifuncional que comprende al menos dos grupos hidroxi. Los ejemplos de algunas moléculas precursoras útiles para formar los conjugados NSAID-monómero se muestran a continuación: glicerol serinol pentaeritritol Derivados de 1,1,1 - R = H = ácido dihidroxi isobutirico Derivados de ácido glicerólico Tris(hidroximetil)etano (THE) (R= R = Me = DMPA es una marca (ácido glicérico o ácido 2,3- Me) comercial registrada de GEO Dihidroxipropanoico) Specialty Chemicals, Inc. eritritol y otros O alcoholes de floroglucinol tirosina azúcar ácido ascórbico piridoxina serina ribonolactona cielitoles tales azúcares (furanosas y como inositol piranosas) por ejemplo galactopiranosa Alguien experimentado en la téenica deberá también entender que otros tipos de moléculas precursoras polifuncionales, además de los precursores de polihidroxi mostrados arriba, pueden usarse para formar los conjugados de NSAID-monómero. Por ejemplo, moléculas precursoras de ácido policarboxilico, poliamino, aminoácido, hidroxi amino o ácido de hidroxi (donde uno o más de los grupos hidroxi en los compuestos polihidroxi mostrados arriba se reemplazan con un grupo amino o grupo ácido carboxilico) pueden usarse para preparar los conjugados NSAID-monómero de la invención. Como un ejemplo, algunas moléculas precursoras del ácido policarboxilico son como sigue: ácido isocítrico ácido aconítico (cis o trans) ácido trimésico Otras moléculas precursoras polifuncionales que pueden usarse para preparar los conjugados NSAID-monó ero de la invención incluyen serina y ácido dihidroxi isobutirico.
Las moléculas precursoras de ácido policarboxilico, poliamino, aminoácido, hidroxi amino o ácido de hidroxi pueden usarse para preparar conjugados de NSAID-monómero de ácido dicarboxilico, conjugados de diamino NSAID-monómero, conjugados de aminoácido NSAID-monómero, conjugados de alcohol amino NSAID-monómero, o conjugados de ácido hidroxi NSAID-monómero, cuyos conjugados NSAID-monómero son capaces de reaccionar con un monómero adecuado que comprende funcionalidad química compatible para formar los conjugados de polímero-NSAID de la invención.
La expresión "al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible" usado en la presente típicamente se refiere a los monómeros que comprenden unoo más grupos funcionales químicos que son compatibles con, y capaces de experimentar reacción con un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) durante el proceso de polimerización.
Los conjugados NSAID-monómero de la fórmula (IV) pueden homopolimerizarse, o copolimerízarse con uno o más co-monómeros. De esta manera, la expresión "al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible" se refiere a polimerización de un conjugado NSAID-monómero con un monómero del mismo tipo, o con uno o más diferentes tipos de co-monómeros, con la condición de que el monómero posee funcionalidad química compatible.
La homopolimerización puede ocurrir cuando un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) contiene al menos dos diferentes grupos funcionales reactivos terminales. Por ejemplo, cuando Y1 en la fórmula (IV) es un grupo hidroxi e Y2 un grupo funcional de ácido carboxílico. La polimerización del conjugado de ácido hidroxi NSAID-monómero por medio de condensación de los grupos funcionales de hidroxi y ácido carboxilico por lo tanto forman un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero con ligaduras de áster. Un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero con ligaduras de uretano puede ser similarmente formada por ho opolimerización de un conjugado NSAID-monómero que comprende un grupo funcional hidroxi y un grupo funcional de isocianato.
La Homopolimerización con un NSAID-monómero con abertura de anillo de la fórmula (IV) también puede ocurrir después del inicio adecuado de la reacción de polimerización.
La copolimerización puede ocurrir cuando un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) contiene dos grupos funcionales reactivos terminales que son del mismo tipo, por ejemplo, donde Y1 e Y2 en la fórmula (IV) son cada uno hidroxi. Tales conjugados NSAID-monómero se polimerizan con al menos un co-monómero que comprende grupos funcionales químicos compatibles capaces de reaccionar con Y1 e Y2 con objeto de formar un conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero que es un copolímero.
La copolimerización puede ocurrir además cuando un NSAID-monómero de la fórmula (IV) experimenta polimerización con abertura de anillo en presencia de un co-monómero adecuado para formar conjugado polímero-NSAID que comprende una columna de polímero que es un copolímero. En este caso, el co-monómero puede o no puede ser un monómero con abertura de anillo. Los co-monómeros con abertura de anillo son generalmente co-monómeros cíclicos. El co-monómero con abertura de anillo puede comprender al menos un compuesto cíclico seleccionado del grupo que consiste de láctido, glicólido y D-caprolactona.
En algunas modalidades, Y1 e Y2 en un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) representa grupos hidroxi terminales, tal como se muestra en la fórmula (iVh). Aquellos experimentados en la téenica apreciarán que los grupos hidroxi reaccionan con una variedad de grupos funcionales tales como: funcionalidad de isocianato para formar ligaduras de carbamato o uretano; funcionalidad de ácido carboxílico para producir ligaduras de éster; funcionalidad de haluro del ácido carboxílico para producir ligaduras de éster; funcionalidad de éster para producir ligaduras de éster trans-esterificadas; y funcionalidad de anhídrido (incluyendo grupos anhídrido cíclicos) para producir ligaduras de éster. La expresión "funcionalidad química compatible" puede por lo tanto referirse a la funcionalidad o grupos tales como grupos isocianato, ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, éster, amina y anhídrido (incluyendo grupos anhídridos cíclicos).
En consecuencia, la expresión "al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible" usada en la presente típicamente se refiere a los monómeros que comprenden uno o más grupos funcionales químicos compatibles seleccionados de isocianato, ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, éster (incluyendo éster cíclico o grupos lactona), anhídrido (incluyendo grupos anhídridos cíclicos), carbonato (incluyendo grupos carbonato cíclicos), amida (incluyendo amida cíclica o grupos láctida) y grupos amino, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de tales monómeros pueden ser seleccionados del grupo que consiste de un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un haluro de poliácido, un poliéster, un polianhídrido, un policarbonato, una poliamida, una poliamina, y combinaciones de los mismos. En modalidades de la invención el monómero que comprende funcionalidad compatible es seleccionado del grupo que consiste de un diisocianato, un diácido, un haluro de diácido, un diéster (en particular, un divinil éster), y un dianhídrído.
Por ejemplo, la polimerización de la fórmula (IV) donde tanto Y1 como Y2 son grupos hidroxi con un diisocianato produce un poliuretano. Tal poliuretano típicamente comprenderá residuo diol al 50 mol% y residuo diisocianato al 50 mol%. Donde cada monómero diol de la fórmula (IV) comprende una porción de fármaco, la "carga" de la porción del fármaco en el conjugado polimero-NSAID puede estar designada como 50%.
En algunas modalidades, la invención actual proporciona un método para preparar un conjugado polimero-NSAID de acuerdo con cualquiera de una de las modalidades descritas en la presente, el método que comprende polimerizar un NSAID-monómero de la fórmula: HO - Ri— OH X (Ar)n I 0 1 D (ivh) con monómero seleccionado del grupo que consiste de: haluros de poliácido, ácidos policarboxílíeos, ésteres del ácido policarboxílico, anhídridos policarboxílicos, poliisocianatos, poliaminas, ésteres cíclicos y carbonatos cíclicos.
En algunas modalidades, el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IVh) está polimerizado con al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de: haluros de diácido, ácidos dicarboxílicos, ésteres del ácido dicarboxílico en particular divinil ésteres, anhídridos dicarboxílicos, diisocianatos en particular hexametilen diisocianato (HDI), diisocianatos basados en aminoácido (tales como ésteres de lisina diisocianato (por ejemplo etil éster de U sina diisocianato (ELDI)) y diéster de divalin diisocianato 1,3-propano (DVDIP)), lactonas y carbonatos cíclicos.
Aquellos experimentados en la téenica también reconocerán que la polimerización de un diol de la fórmula (IV), (iva), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh) (donde Y1 e Y2 son cada uno hidroxi) con un poliisocianato, poliácido o poliéster también puede tomar lugar en presencia de uno o más de otros tipos de polioles, lactonas o láctidas (por ejemplo poliéster polioles). En algunas modalidades, un conjugado NSAID-monómero diol como se describe en la presente está polimerizado con un poliisocianato y al menos un co-monómero seleccionado del grupo que consiste de un poliácido, un poliéster y un poliéster poliol. Las estructuras de uno o más de otros tipos de polioles pueden o no pueden comprender una o más porciones de fármaco. Los conjugados de polímero-NSAID así formados pueden o no pueden tener una carga de fármaco de menos de 50 mol%. Por ejemplo donde un diol NSAID-monómero está polimerizado en presencia de una cantidad equimolar de poliéster poliol y 2 equivalentes molares de diisocianato, el poliuretano así formado típicamente comprenderá los residuos de los tres componentes en la relación de 1:1:2. Tales conjugados se contemplan por la presente invención. Tales sistemas de polímero pueden proporcionar un medio útil para modificar las propiedades físicas de los conjugados de polímero.
Al formar los conjugados de polímero-NSAID de acuerdo con la invención, la polimerización de un conjugado NSAID-monómero de las fórmulas descrita en la presente y un monómero que comprende funcionalidad química compatible puede ocurrir en un proceso que resulta en la incorporación de un grupo hidrofílico en el conjugado polímero-NSAID. La inclusión de un grupo hidrofílico puede ayudar a impartir carácter hidrofílico a la estructura de columna de polímero de los conjugados de polímero-NSAID de la invención.
En algunas modalidades, al preparar los conjugados de polímero-NSAID de la invención, la polimerización de un conjugado NSAID-monómero de las fórmulas descrita en la presente y un monómero que comprende funcionalidad química compatible ocurre en presencia de uno o más compuestos hidrofílicos que son capaces de proporcionar un grupo hidrofílico.
El compuesto hidrofílico puede ser un co-monómero hidrofílico que es capaz de reaccionar con al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un conjugado NSAID-monómero de las fórmulas descritas en la presente y un monómero que comprende funcionalidad química compatible, para proporcionar un grupo hidrofílico en el conjugado polímero- NSAID.
En algunas modalidades, los co-monómeros empleados en el método para preparar los conjugados de polimero-NSAID de la invención comprenden al menos un grupo de hidrógeno activo.
En algunas modalidades, la polimerización de un conjugado NSAID-monómero como se describe en la presente con un monómero que comprende funcionalidad compatible Y un monómero que comprende al menos un grupo de hidrógeno activo resulta en la incorporación de un grupo hidrofilico en la columna de polímero del conjugado polimero-NSAID.
En algunas modalidades, un conjugado NSAID-monómero como se describe en la presente está poli erizado con un monómero que comprende funcionalidad compatible Y un macromonómero, por ello la polimerización resulta en incorporación de un grupo hidrofilico derivado del macromonómero en la columna de polímero del conjugado polimero-NSAID. Los macro onómeros capaces de proporcionar grupos hidrofílicos se describen en la presente.
En algunas modalidades, el macromonómero comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activos. Los grupos de hidrógeno activos pueden ser seleccionados de grupos hidroxi, amina y ácido carboxílico, y combinaciones de los mismos.
Los grupos de hidrógeno activos, así como los monómeros que comprenden grupos de hidrógeno activos se describen en la presente. Tales monómeros generalmente contendrán al menos uno grupo funcional capaz de reaccionar con al menos uno seleccionado del grupo que consiste del conjugado de monómero-NSAID de la fórmula (IV) y el monómero que comprende funcionalidad química compatible. Es decir, el grupo de hidrógeno activo que contiene monómero es capaz de reaccionar con el conjugado de monómero-NSAID de la fórmula (IV) y/o el monómero que comprende funcionalidad química compatible. El grupo de hidrógeno activo que contiene monómero puede contener al menos dos grupos funcionales reactivos.
En algunas modalidades, los monómeros adaptados para proporcionar grupos hidrofilicos (tal como grupo de hidrógeno activo que contiene monómeros) comprende al menos un grupo funcional reactivo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, isocianato, ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, éster, anhídrido (incluyendo grupos de anhídrido cíclicos), amida, y grupos amino, y combinaciones de los mismos, y son capaces de reaccionar con al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) y un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
Los monómeros empleados para proporcionar grupos hidrofilicos (por ejemplo, un macromonómero) están generalmente pre-formados, entonces se agregan a la mezcla de los monómeros usados para preparar el conjugado polímero-NSAID.
En algunas modalidades, un monómero capaz de proporciona un grupo hidrofílico (tal como un grupo de hidrógeno activo que contiene monómero) puede agregarse a una mezcla de monómero que comprende un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) (tal como un diol donde Y1 e Y2 son cada uno hidroxi) y al menos un monómero (tal como un poliisocianato, poliácido o poliéster poliol) que comprende funcionalidad química compatible. En tales casos, es preferible que el monómero proporciona el grupo hidrofílico comprende al menos dos grupos funcionales que son capaces de reaccionar con los grupos funcionales del monómero que comprende funcionalidad química compatible por ello para incorporar un grupo hidrofílico en el conjugado polímero-NSAID como una parte de la columna de polímero.
En un conjunto de modalidades, la reacción entre un conjugado de monómero-NSAID de la fórmula (IV) y un monómero que comprende funcionalidad química compatible en presencia de un grupo de hidrógeno activo que contiene monómero resulta en la incorporación de un grupo hidrofílico en la columna de polímero .
El grupo hidrofílico puede incorporarse en la columna de polímero del conjugado polímero-NSAID, o puede incorporarse en un grupo colgante covalentemente enlazado a la columna de polímero.
En algunas modalidades los conjugados de polímero-NSAID de la invención puede formarse al polimerizar un conjugado diol NSAID-monómero de la fórmula (IV) (donde Y1 e Y2 son cada uno hidroxi) con un co-monómero que comprende una unidad oligomérica o hidrofílica de polímero y al menos dos grupos termínales que comprenden funcionalidad química compatible. En tales casos, los grupos terminales del co-monómero son capaces de reaccionar con los grupos hidroxi en el monómero de la fórmula (IV), resultando en la incorporación de la unidad oligomérica o polimérica como un grupo hidrofílico en la columna de polímero del conjugado polímero-NSAID.
En un conjunto de modalidades, la unidad polimérica u oligomérica del co-monómero comprende al menos un grupo de hidrógeno activo y puede comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activos.
En algunas modalidades de un conjugado polímero-NSAID de la invención, la columna de polímero comprende un copolímero seleccionado del grupo que consiste de poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli(uretano-ésteres), y poli(éster-uretanos). El componente de éter o éster del copolímero puede proporcionar un grupo hidrofílico en la columna de polímero .
En algunas modalidades el componente de éter puede introducirse a la columna de polímero al polimerizar un poliéter poliol como un grupo de hidrógeno activo que contiene monómero (por ejemplo, un macromonómero PEG), con un conjugado NSAID-monómero de la invención y al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
En algunas modalidades el componente de éster puede introducirse a la columna de polímero al polimerizar un poliéster poliol como un grupo de hidrógeno activo que contiene monómero, con un conjugado NSAID-monómero de la invención y al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
En algunas modalidades, un monómero capaz de proporcionar un grupo hidrofílico (tal como un grupo de hidrógeno activo que contiene monómero) puede polimerizarse in sltu durante la síntesis del conjugado polí ero-NSAID de la invención, resultando en la incorporación posterior de un grupo oligomérico o hidrofílico de polímero en la columna de polímero del conjugado.
En algunas modalidades los conjugados de polímero-NSAID de la invención pueden formarse al polimerizar una mezcla de monómero que comprende un diol de la fórmula (IVh), al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible, y al menos un co-monómero capaz de proporcionar un grupo hidrofilico. El co-monómero puede ser un grupo de hidrógeno activo que contiene monómero. El co-monómero generalmente comprenderá grupos funcionales reactivos que son capaces de reaccionar con el diol de la fórmula (IVh) y/o el monómero que comprende funcionalidad química compatible. De esta manera, el co-monómero puede incorporarse en el conjugado polímero-NSAID resultante para proporcionar un grupo hidrofílico en la columna de polímero del conjugado.
La presente invención también proporciona un método para preparar un conjugado polímero-NSAID que comprende como parte de su columna de polímero una porción de la fórmula general (II): A-Y-R i-Y-B X (A Ir)n O D (II) donde: A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se (i) unen a la porción -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable, y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; Y cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -C(O)- y -NRa-, donde Ra es H o alquilo Ci-C4; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del áster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es 0 o 1, con la condición entonces que cuando R comprende alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1. el proceso que comprende la etapa de polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV): Y1-Ri-Y2 X (A Ir)n 0 1 D (IV) donde: Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo; y R, X, Ar, D y n son como se definen arriba; con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
En una modalidad, un conjugado polímero-NSAID de la invención se obtiene al polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh) en presencia de al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible seleccionado del grupo que consiste de un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un poliéster, un poli(éster-éter), un polianhídrido, una poliamina, y combinaciones de los mismos.
En una modalidad, un conjugado polimero-NSAID de la invención se obtiene al polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh) en presencia de un poliisocianato y al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un poliácido, un poliéster, un poliéster poliol, un poliéster de ácido hidroxi y un poliéter poliol.
En una modalidad, un conjugado polímero-NSAID de la invención se obtiene al polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh) en presencia de un poliisocianato y al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un poliéster poliol, un ácido poliéster de ácido hidroxi, y un poliéter poliol.
La polimerización de un conjugado NSAID-monómero de la fórmula ((IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh) en presencia de un poliisocianato, poliácido, poliéster, poliéster poliol, o poliéter poliol también puede tomar lugar en presencia de uno o más tipos de ácido hidroxi. En este caso, el ácido hidroxi puede condensarse para formar un macromonómero ligado a éster terminado con ácido hidroxi y/o carboxilico, que puede reaccionar con el poliisocianato, poliácido, poliéster, poliéster poliol, poliéter poliol o un conjugado de la fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh) e incorporarse en la columna de polímero. El ácido hidroxi también puede ser capaz de reaccionar directamente con el poliisocianato, poliácido, poliéster, poliéster poliol, poliéter poliol o un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) o (IVh).
Los poliisocianatos adecuados que pueden usarse para preparar los conjugados de polímero-NSAID incluyen poliisocianatos alifáticos, aromáticos y cicloalifáticos y combinaciones de los mismos. Los poliisocianatos específicos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de diisocianato de m-fenileno, diisocianato de p-fenileno, diisocianato de 2,4-tolueno, diisocianato de 2,6-tolueno, diisocianato de 1,6-hexametileno, diisocianato de 1,4- hexametileno, diisocianato de 1,3-ciclohexano, diisocianato de 1,4-ciclohexano, diisocianato de hexahidro-tolueno y sus isómeros, diisocianato de isoforona, diisocianatos de diciclo-hexilmetano, diisocianato de 1,5-naftileno, diisocianato de ,4'-difenilmetano, diisocianato de 2,4'difenilmetano, diisocianato de 4,4 '-bifenileno, diisocianato de 3,3'-dimetoxi-4,4'-bifenileno, 3,3'-dimetil-difenilpropan-4, '-diisocianato, triisocianato de 2,4,6-tolueno, 4,4'-dimetil-difenilmetano-2,2',5,5'-tetraisocianato, poliisocianatos de polimetilen polifenil, diéster de divalin diisocianato 1,3-propano, y ésters de alquilo de diisocianato de lisina (preferiblemente etil éster de diisocianato de lisina) y combinaciones de los mismos. Los poliisocianatos preferidos incluyen diisocianato de 1,6-hexametileno y ésters de alquilo de diisocianato de lisina (preferiblemente etil éster de diisocianato de lisina) y diéster de divalin diisocianato 1,3-propano (DVDIP).
Los poliácidos adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste de ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido itálico, diácido dodecano, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido dodecilsuccinico, ácido naftaleno-2, 6-dicarboxílico, ácido naftaleno-2 ,7-dicarboxílico, ácido ciclohexano dicarboxílico, ácido itacónico, ácido malónico, ácido mesacónico, y combinaciones de los mismos. Los poliácidos preferidos incluyen ácido maleico y ácido succinico.
Los polioles de poliéster adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste de policaprolactona diol (PCLD), poli (lactida DL) (DLLA) y poli (ácido ácido-co-glicólico láctico) (PLGA), y combinaciones de los mismos.
Los polioles de poliéter adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste de poli (etilenglicol) (PEG), poli (propilenglicol), y combinaciones de los mismos.
Los hidroxiácidos adecuados incluyen ácido láctico y ácido glicólico, y combinaciones de los mismos.
Las téenicas, equipo y los reactivos bien conocidos en la técnica pueden ventajosamente usarse para preparar los conjugados de polímero-NSAID de acuerdo con la invención.
Por ejemplo, los poliuretanos pueden prepararse en lotes al mezclar todos los componentes y esperando hasta que ocurra la reacción exotérmica seguida por la colación de la mezcla a un contenedor. La mezcla puede ser subsecuentemente calentada para impulsar la reacción. Cuando se adopte este enfoque, los componentes a mezclarse pueden primero hacerse en dos partes antes de mezclarse: La parte-1 puede incluir un conjugado de monómero-NSAID de acuerdo con la invención, un polímero hidrofílico, y uno o más de: un poliol (por ejemplo, poliol de poliéster), un extensor de cadena, un agente de expansión (por ejemplo, agua), catalizador, y tensoactivos, etc. La parte-2 generalmente conforma el poliisocianato. La parte-1 o la parte-2 pueden también contener otros aditivos tales como llenadores, etc.
Los poliuretanos pueden también prepararse como un prepolimero que subsecuentemente se hace reaccionar con un extensor de cadena. Por ejemplo, a través de un ajuste adecuado de proporciones molares, un prepolimero terminado en isocianato puede prepararse al mezclar las partes 1 y 2 mencionadas anteriormente. El polímero terminado en isocianato puede entones hacerse reaccionar con un extensor de cadena/molécula de ramificación tal como un diol de cadena corta (por ejemplo, 1,4-butanodiol) o poliol (tal como triol). Alternativamente, a través de un ajuste adecuado de proporciones molares, el polímero puede producirse de modo que fuese terminado en hidroxi. Este prepolimero terminado en hidroxi puede entonces hacerse reaccionar con un poliisocianato para producir el poliuretano deseado.
Las variables tales como la elección de co-monómeros y los medios para producir los polímeros pueden también asistir la producción de conjugados de polímero-NSAID con propiedades deseables. Por ejemplo, usar poliésteres tales como PLGA y poliéteres tales como poli (etilenglicol) puede incrementar la hidrofilicidad de los conjugados resultantes. Adicionalmente, los poli (éster-éteres) tales como PDOO pueden incrementar la cristalinidad asi como la hidrofilicidad de los conjugados de polimero-NSAID.
Las reacciones formadoras de poliuretanos pueden llevarse a cabo en un rango de eguipo diferente incluyendo hervidores de lotes, mezcladoras estáticas, modeladoras o extrusoras de inyección de reactivos. Puede también ser ventajoso calentar los reactivos antes de o durante el proceso de reacción para mejorar su solubilidad o para mejorar su reactividad. El proceso de reacción puede también conducirse en solvente.
Los poliésteres pueden prepararse en lotes al mezclar todos los componentes con calentamiento y agitación continua. Un condensado de la reacción tal como agua o alcohol de bajo peso molecular (dependiendo si los ácidos o ésteres se usan como el co-monómero) puede eliminarse por destilación. Para promover que la reacción adicional produzca un poliéster de más alto peso molecular, la temperatura puede incrementarse y aplicarse vacio.
Un catalizador de policondensación bien conocido para aquellos expertos en la téenica puede incluirse en la mezcla de reacción para incrementar la tasa de polimerización.
La reacción puede también conducirse en un solvente apropiado para ayudar a incrementar la taza de polimerización. El solvente generalmente se seleccionará para tener únicamente una solubilidad mínima con el condensado (por ejemplo, agua o alcohol de bajo peso molecular). Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en tolueno y una mezcla de tolueno / condensado destilada continuamente y el condensado permitido para separarse en una trama Dean -Stark.
Donde los poliésteres se preparan usando un monómero de haluro de ácido carboxílico, aquellos expertos en la téenica apreciarán que la reacción de condensación se acciona por la eliminación de HX (donde X es un haluro). Por ejemplo, si un co- onómero cloruro de diácido se hace reaccionar con el conjugado monómero-NSAID de la fórmula (IV), el HCl será liberado de la reacción. Dicha reacción puede llevarse a cabo en una solución a una temperatura elevada para accionar la reacción. Es también posible agregar una base apropiada para formar una sal con el haluro de ácido liberado. Por ejemplo un exceso de trietilamina puede incluirse en una mezcla de reacción que contiene una proporción molar 1:1 de un co-monómero cloruro de diácido y el conjugado de monómero-NSAID de la formula (IV). La reacción proporcionará el deseado conjugado polímero-NSAID y una sal de clorhidrato de trietilamina.
Con todas las dichas reacciones de policondensación, es posible en cierta medida controlar el peso molecular del poliéster resultante, su grado de ramificación (a través del control de funcionalidad del monómero) y su funcionalidad del grupo final por el ajuste de proporciones molares y la funcionalidad de los monómeros usados en la reacción.
En algunas instancias puede ser deseable producir poliésteres con menor peso molecular que puedan usarse como polioles de poliéster del conjugado polimero-NSAID para la reacción con poliisocianatos y quizás otros reactivos para la producción de políéster-uretanos.
Un poli (uretano-éster) puede prepararse al polimerizar un diisocianato con un macrómero de polior de poliéster terminado en hidroxi. En ese caso, el macrómero de poliol de poliéster se formará en unidades monoméricas que se acoplan por medio de una fracción de éster biodegradable, y su polimerización con el diisocianato dará lugar al poli (uretano-éster) que tenga unidades monoméricas o fracción de éster. Un poliol de poliéster adecuado puede ser poli(ácido ácido-co-glicólico láctico) (PLGA).
Un poli(uretano-éster) puede prepararse al polimerizar un macrómero de poliuretano terminado en ioscianato con un éster que contiene un monómero o macromonómero. Un éster que contiene macromonómero puede formarse de la condensación de dos o más ácidos hidroxi. En una forma, el éster que contiene al monómero es un dímero unido por éster de dos ácidos hidroxi. Los ácidos hidroxi adecuados incluyen ácido láctico, ácido glicólico, y combinaciones de los mismos. El macrómero de poliuretano se formará de unidades monoméricas que se acoplan por medio de una fracción de uretano biodegradable, y su polimerización con el éster que contiene el macromonómero darán lugar al poli(uretano-éster) teniendo unidades monoméricas que se acoplan todas por medio de una fracción de uretano o éster biodegradable.
La cuidadosa selección de co-monó eros / condiciones de reacción, etc. pueden también requerirse para un conjugado de NSAID-monómero dado a fin de producir un conjugado polímero con una carga de fármaco apropiada así como tener propiedades mecánicas, tasa de liberación bíoactiva, conformabilidad, etc.
La columna de polímero de los conjugados de polímero-NSAID de la presente invención pueden tener un peso molecular de alrededor de 250 Daltons a alrededor de 6,000,000 Daltons. El peso molecular del conjugado políero-NSAIDs puede seleccionarse para adaptarse a una aplicación particular. En el caso del conjugado polímero-NSAIDs en forma de fibras para su uso en una herida el peso molecular es preferiblemente de 1000 a 200,000 Daltons. En caso de que el conjugado polímero-NSAIDs en forma de un implante intra-articular para tratar la osteoartritis el peso molecular es preferiblemente de 200,000 a 6,000,000 Daltons. Los polímeros de la presente invención pueden alojar altas cargas de fármaco, minimizando la cantidad de material requerido para suministrar la dosis del fármaco. Una carga de fármaco seleccionada del grupo que consiste de al menos 10% en peso, al menos 20% en peso, y al menos 30% en peso relativo al peso total del polímero puede lograrse.
La carga de fármaco también puede expresarse en términos de su %mol relativo al número total de moles de onómero que forman el polímero. Generalmente, el conjugado polímero-NSAID comprenderá al menos 10, al menos 25, al menos 35, al menos 45 o hasta 50 mol% del fármaco, relativo al número total de moles de monómero que forman el polímero.
En algunas modalidades, el conjugado polímero-NSAID comprenderá hasta 10, hasta 20, hasta 30, hasta 40 e incluso hasta 50 %mol de fármaco conjugado, relativo al número total de moles de monómero que forman el polímero.
El NSAID de ácido alcanoico sustituido es liberable del conjugado polímero-NSAID. Generalmente, la liberación del fármaco ocurrirá por medio de una reacción de hidrólisis. La hidrólisis del enlace de éster de arilo bajo las condiciones apropiadas permite que el NSAID de ácido alcanoico sustituido sea liberado del conjugado. Un experto en la téenica seria capaz de determinar las condiciones apropiadas bajo las cuales un éster de arilo se hidrolizará para liberar el fármaco.
La hidrólisis del enlace de éster de arilo puede influenciarse por el pH del medio ambiente circundante. Por ejemplo, un ambiente más alcalino (pH 8.0 o mayor) tales como los que se encuentran en exudados de heridas pueden ayudar a promover la hidrólisis del enlace de éster y por lo tanto la liberación del fármaco.
A pesar de que el fármaco es liberable del conjugado de NSAID-monómero de la invención, se apreciará que la intención de la presente invención es para que el fármaco se libere después de que el monómero haya sido polimerizado para formar el polímero.
Se ha encontrado que los conjugados de polímero-NSAIDs de acuerdo con la invención son particularmente útiles en aplicaciones donde se requiere un suministro controlado del fármaco. En consecuencia, el conjugado polímero-NSAID de la invención puede proveerse para un sistema de liberación controlado de suministro del fármaco. Por liberación "controlada" se quiere decir que la liberación de una dosis del fármaco se controla de manera que permite que el fármaco sea liberado sobre un periodo deseado de tiempo o a un punto deseado de tiempo. La liberación controlada puede ser de liberación de orden cero, liberación de primer orden, o liberación retrasada del fármaco.
En algunas modalidades, el fármaco puede liberarse del conjugado polimero-NSAID tal que se provea para un sistema de liberación sostenida de suministro del fármaco. Por liberación "sostenida" se quiere decir que una dosis del fármaco es liberado sobre un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, por varios dias o semanas. Esto puede proporcionar un efecto terapéutico a mantenerse durante un curso de tratamiento sobre un deseado periodo de tiempo. Esto puede ser ventajoso ya que evita la necesidad de administraciones repetidas del conjugado durante el tratamiento.
En otras modalidades, el fármaco puede liberarse del conjugado polimero-NSAID tal que proporcione para un sistema liberación rápida de suministro del fármaco. Por liberación "rápida" se quiere decir que una dosis del fármaco es liberado sobre un periodo de tiempo relativamente corto, por ejemplo, por unos pocos dias. Esto proporciona un rápido efecto inicial terapéutico a obtenerse, el cual puede ser ventajoso si se desea un rápido alivio de los síntomas. En algunas modalidades la rápida liberación inicial puede estar seguida por más liberaciones sostenidas del fármaco, el cual puede proporcionar el efecto terapéutico del fármaco a mantenerse sobre un periodo de tiempo.
En otras modalidades, el fármaco puede liberarse del conjugado polimero-NSAID tal que proporcione para un sistema de liberación retardada de suministro del fármaco. Por liberación "retardada" se quiere decir que la dosis deseada del fármaco no es liberada hasta que haya transcurrido un periodo de tiempo, por ejemplo, un par de horas, un par de dias o un par de semanas. La liberación retardada puede estar seguida de más liberaciones sostenidas del fármaco. La liberación retardada puede ser útil si el conjugado polimero-NSAID se va a utilizar en terapia de combinación con un agente terapéutico complementario. En dicha terapia de combinación, el agente terapéutico complementario puede proporcionar un efecto terapéutico inicial, el cual puede entonces ser seguido por más liberación sostenida de una dosis de fármaco para proporcionar terapia en un periodo de tiempo después de la administración. Por ejemplo, la liberación retardada puede ser útil para proporcionar para el fármaco a liberarse poco tiempo después de una intervención quirúrgica.
En algunas modalidades, un conjugado polimero-NSAID de la invención que emplea un éster de arilo para conjugar el NSAID es capaz de liberar el fármaco a un nivel de al menos alrededor de 1 mg/mg de material/24 horas. En modalidades de la invención, el fármaco se libera a un nivel de al menos alrededor de 5 pg/mg de material/24 horas.
En otro aspecto, la presente invención también provee un sistema de suministro del fármaco que comprende un conjugado polímero-NSAID como se describe en la presente. El sistema de suministro del fármaco es también mencionado en la presente como un "sistema de suministro de NSAID". El sistema de suministro del fármaco puede facilitar la administración de un NSAID de ácido alcanoico sustituido a un sujeto.
La composición del sistema de suministro del fármaco puede tener una importante influencia en la liberación del fármaco conjugado. Para animar la liberación del fármaco el sistema de suministro del fármaco de la invención, en algunas modalidades, comprenderá un componente hidrofilico.
El componente hidrofilico puede mezclarse o combinarse con un conjugado polimero-NSAID de la invención, o puede incorporarse en el conjugado polimero-NSAID como parte de la estructura química del conjugado. Sorprendentemente, se ha encontrado que la inclusión de un componente hidrofilico puede ayudar la liberación del fármaco del conjugado polimero-NSAID.
En algunas modalidades, el componente hidrofílico puede proveerse por al menos uno seleccionado del grupo que consiste de (i) el conjugado polímero-NSAID que comprende al menos un grupo hidrofílico, y (ii) al menos una molécula hidrofílica en mezcla con el conjugado polímero-NSAID. El sistema de suministro del fármaco puede también conformar una combinación de (i) e (ii).
En un conjunto de modalidades, el componente hidrofílico es provisto por, o derivado de, al menos uno seleccionado del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (preferiblemente dioles C2-C4 tales como polietilenlicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol etc., trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo alcoholes de azúcar tales como manitol, xilitol y sorbitol etc.), aminoácidos, amino alcoholes (por ejemplo etanolamina, colina, etc.) ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (preferiblemente ácido hidroxibutírico), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol y fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el componente hidrofílico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli (etilenglicol), poli(ácido ácido-co-glicólico láctico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido, y combinaciones de los mismos. En una forma de un sistema de suministro de NSAID de la invención, el componente hidrofílico es poli(etilenglicol).
En algunas modalidades de un sistema de suministro de NSAID, el componente hidrofílico es provisto por un grupo hidrofílico presente en el conjugado polímero-NSAIDs de la invención. Los grupos hidrofílicos y el conjugado polímero-NSAIDs que comprenden los grupos hidrofílicos se describen en la presente.
Cuando un conjugado polímero-NSAID comprende un grupo hidrofílico, el grupo hidrofílico puede incorporarse en el conjugado como parte de estructura de la columna de polímero (grupo hidrofílico en cadena), o puede encontrarse en un grupo pendiente que es unido covalentemente a y pendiente de la columna de polímero. Los conjugados de polímero pueden también conformar una combinación de grupos hidrofílicos pendientes y en cadena. El grupo hidrofílico puede proveerse por o derivarse de un monómero que comprende al menos un grupo que contiene hidrógeno activo, y puede conformar una fracción oligomérica o polimérica que comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Los grupos de hidrógeno activo se describen en la presente. Tales conjugados de polímero-fármaco pueden incorporarse en un sistema de suministro del fármaco de la invención para proveer para una liberación controlada de fármaco.
En algunas modalidades, el conjugado polímero-NSAIDs que comprende un grupo hidrofílico como parte de la columna de polímero y/o en un grupo pendiente comprende al menos una fracción oligomérica o polimérica seleccionada del grupo que consiste de poli(etilenglicol), poli(ácido ácido-co-glicólico láctico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), o un oligómero de aminoácido, o combinación de, o un copolímero de, tales fracciones poliméricas u oligoméricas.
En algunas modalidades, a sistema de suministro del fármaco de la invención comprende al menos una molécula hidrofílica en mezcla con el conjugado polímero-NSAID. La molécula hidrofílica puede ser al menos una seleccionada del grupo que consiste de un compuesto hidrofílico de bajo peso molecular, un oligómero hidrofílico y un polímero hidrofílico. En tales modalidades, el conjugado polímero-NSAID puede o no puede conformar grupo hidrofílico como se describe en la presente.
Un compuesto hidrofílico de bajo peso molecular puede tener un peso molecular seleccionado del grupo que consiste de no más de alrededor de 300 Daltons (Da), no más de alrededor de 200 Daltons (Da), y no más de alrededor de 100 Daltons (Da).
Cuando el sistema de suministro del fármaco comprende un conjugado polímero-NSAID de la invención en mezcla con una molécula hidrofilica, la molécula hidrofilica puede ser al menos una seleccionada del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (preferiblemente dioles C2-C4 tales como polietilenlicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo manitol, xilitol y sorbitol etc.), aminoácidos, amino alcoholes (por ejemplo etanolamina, colina, etc.) ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (preferiblemente ácido hidroxibutirico), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol y fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos.
En una forma, el sistema de suministro del fármaco comprende un conjugado polímero-NSAID en mezcla con al menos un polímero hidrofílico u oligómero hidrofílico. El polímero u oligómero hidrofílico puede derivarse de al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (preferiblemente dioles C2-C4 tales como polietilenlicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo manitol, xilitol y sorbitol etc.), aminoácidos, amino alcoholes (por ejemplo etanola ina, colina, etc.) ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (preferiblemente ácido hidroxibutirico), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol y fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos. El polímero u oligómero hidrofílico puede conformar un solo tipo de unidad monomérica. El polímero u oligómero hidrofílico puede ser un copolímero que comprende una combinación de dos o más diferentes tipos de unidades monoméricas derivadas de dichos monómeros.
En algunas modalidades, el sistema de suministro del fármaco comprende un conjugado polí ero-NSAID en mezcla con al menos un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de poli(etilenglicol), poli(ácido ácido-co-glicólico láctico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-one) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido, combinaciones de los mismos, y copolímeros del mismo. En un conjunto de modalidades, el polímero hidrofílico es poli (etilenglicol).
El sistema de suministro del fármaco puede conformar un tipo único de componente hidrofílico, o puede conformar una combinación de dos o más tipos distintos de componentes hidrofilicos. Por ejemplo, el sistema de suministro del fármaco puede conformar un tipo único de polímero hidrofílico, o una combinación de dos o más tipos distintos de polímero hidrofílico, en mezcla con el conjugado polímero-NSAID.
Los polímeros hidrofílícos incorporados en el sistema de suministro de NSAID en mezcla con un conjugado polímero-NSAID pueden tener un peso molecular en el rango de alrededor de 200 a alrededor de 15,000, preferiblemente en el rango de alrededor de 200 a alrededor de 10,000. En una modalidad preferida, el sistema de suministro del fármaco comprende un conjugado polimero-NSAID de la invención en mezcla con poli (etilenglicol). El poli(etilenglicol) preferiblemente tiene un peso molecular en el rango de alrededor de 200 a alrededor de 3,000, más preferiblemente de alrededor 1000 a alrededor de 3000.
Una ventaja de la presente invención es que el uso de un componente hidrofílico en combinación con un conjugado polímero-NSAID que comprende un NSAID de ácido alcanoíco sustituido unido por éster de arilo puede ayudar a promover la liberación del fármaco de un conjugado polímero. La liberación del fármaco del conjugado polímero-NSAID de la invención se considera más efectivo, comparado al conjugado polímero-NSAIDs que no emplea un enlace de áster de arilo para conjugar el NSAID a una columna de polímero.
Sin desear limitarse por la teoría, se cree que un componente hidrofílico en la proximidad de la fracción del fármaco pendiente puede ayudar a facilitar la liberación del fármaco al atraer moléculas de agua a la proximidad del enlace de áster de arilo, de este modo desencadenando la hidrólisis del enlace de áster de arilo y resultando en la liberación del fármaco.
En algunas modalidades, las proporciones incrementadas del componente hidrofílico pueden ayudar a mejor y/o controlar la tase de liberación del fármaco. De esta manera, la presente invención puede proporcionar un camino adicional para controlar la liberación del fármaco al modificar la cantidad o proporción relativa de componente hidrofílico. Por ejemplo, puede ser posible controlar con precisión la tasa de liberación de NSAID para una aplicación prevista al modificar la cantidad o proporción relativa del componente hidrofílico.
La composición del componente hidrofílico en el sistema de suministro del fármaco puede también influenciar la cinética de liberación del fármaco.
Por ejemplo, se ha encontrado que la liberación del fármaco del conjugado polímero-NSAIDs de la invención puede comenzar inmediatamente en vez de con un retraso, y puede proceder con cinética de orden cero cuando el conjugado polímero se asocia con poli(etilenglicol), donde el poli(etilenglicol) se encuentra ya sea en mezcla con el conjugado polímero-NSAID, o cuando se incorpora como un grupo hidrofílico en el conjugado polímero-NSAID.
En algunas modalidades, un sistema de suministro del fármaco de la invención puede proporcionar para sustancialmente la liberación de orden cero del fármaco que comienza inmediatamente después de la administración. La liberación inmediata proporciona para el inicio más temprano posible al tratamiento. La liberación de orden cero puede ayudar a asegurar que una cantidad fija del fármaco se libere sobre el tiempo. En algunas modalidades, el conjugado polímero -NSAID de la invención proporciona para la liberación de orden cero de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco sobre un periodo de tiempo de al menos 5 días, al menos 10 días, al menos 20 dias, al menos 30 dias, al menos 60 días, o al menos 90 días. Un perfil de liberación de orden cero puede lograrse incluso cuando el conjugado polímero-NSAID se disuelve completamente en o es miscible con el medio fisiológico.
La liberación de orden cero del NSAID de un sistema de suministro del fármaco basado en polímero es sorprendente, tal como la cinética de liberación no es usualmente observada con teenologías de mezcla convencionales. Los sistemas de suministro del fármaco preparados con tecnologías de mezcla convencionales a menudo sufren de un "efecto de rápida liberación", donde una dosis más alta de lo óptimo del fármaco se libera inicialmente. El efecto de liberación rápida puede no ser deseado, ya que puede resultar en una sobredosis del fármaco.
En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede liberarse del conjugado polímero-NSAID o del sistema de suministro del fármaco sobre un relativamente corto periodo de tiempo, típicamente en cuestión de días. En algunas modalidades, la rápida liberación puede considerarse a liberar más del 50% del fármaco disponible dentro de 7 días después de que el tratamiento comienza.
La capacidad de controlar la liberación de NSAID es deseable en muchas aplicaciones. Por ejemplo, algunos sitios tienen un volumen limitado para la administración del fármaco y requieren dispositivos o sistemas de suministro del fármaco con una alta carga de fármaco para asegurar que el volumen del dispositivo o sistema pueda mantenerse a un mínimo. A pesar del volumen limitado es deseable poder suministrar el fármaco al sitio continuamente y de una manera controlada sobre un extendido periodo de tiempo.
Estudios de liberación del fármaco de conjugados de monómero-fármaco de la fórmula general (IV) que comprende Diclofenaco, Cetorolaco, Ibuprofeno o Indometacina como el NSAID conjugado han mostrado que el fármaco activo (Diclofenaco, Cetorolaco, Ibuprofeno o Indometacina) como el fármaco único o principal liberado del conjugado.
Estudios de liberación del fármaco de conjugados de monómero-fármaco de la fórmula general (IV) que comprende el Diclofenaco como el NSAID conjugado han mostrado que un importante subproducto de la reacción de hidrólisis liberando el fármaco del conjugado de monómero-fármaco es una lactama que tiene la estructura ilustrada a continuación: Lactama Por lo tanto, en la liberación del fármaco (D) del conjugado polímero-fármaco de la fórmula (I), se puede esperar que subproductos tales como la lactama anterior también se formarían. Sin embargo, estudios in vi tro han encontrado que muy poca lactama se libera del conjugado polímero-fármaco. En particular, menos del 50%, preferiblemente menos del 20% y más preferiblemente menos del 10% del fármaco liberado se encuentra en forma de la lactama.
El conjugado polimero-NSAIDs y los sistemas de suministro del fármaco de la invención pueden formularse en una composición farmacéutica. En este sentido el conjugado polimero-NSAID o sistema de suministro del fármaco pueden mezclarse con un portador farmacológicamente aceptable. Por "farmacológicamente aceptable" se quiere decir que el portador es adecuado para la administración a un sujeto en su propio derecho. En otras palabras, la administración de un portador a un sujeto no resultará en una toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergénicas y estados patológicos. El término "portador" se refiere al vehículo con el cual el conjugado se contiene antes de ser administrado.
En algunas modalidades, el portador es un solvente farmacéuticamente aceptable. Un solvente farmacéuticamente aceptable puede ser un solvente acuoso, tal como agua. Otro solvente adecuado es un tensoactivo no iónico, tal como el Polisorbato 20 o Polisorbato 40. El conjugado polimero-NSAID de la invención y el sistema de suministro del fármaco de la invención pueden ventajosamente ser solubles en el solvente.
El conjugado polimero-NSAIDs y el sistema de suministro de fármacos de la invención puede prepararse en formas adecuadas para la administración a un sujeto.
La forma del conjugado polimero-NSAID o del sistema de suministro del fármaco se pueden ajustar para adecuarse a la aplicación requerida tal como un recubrimiento, película, pastilla, fibras, laminados, espuma, etc. El sistema de suministro puede en su más simple forma ser el conjugado proporcionado en una forma deseada, por ejemplo una varilla o una forma más intrincada. Para promover el área de contacto con la superficie del conjugado con un entorno biológico, el conjugado puede también proporcionarse en la forma de un recubrimiento sobre el sustrato, o como un articulo que tiene porosidad (por ejemplo, una espuma de celdas abiertas).
Diferentes estructuras físicas pueden tener diferentes masas, lo cual puede resultar en diferentes tasas de liberación del fármaco de esencialmente la misma composición del polímero.
El ajuste de la forma del polímero para adecuarse a la aplicación y adicionalmente ajustar la forma para adicionalmente controlar el perfil de liberación del fármaco puede proporcionar una ventaja adicional sobre los medios puramente composicionales y estructurales del polímero para controlar el perfil de liberación del fármaco.
Los conjugados de polímero-NSAID y los sistemas de suministro del fármaco de acuerdo con la invención o materiales que contienen un conjugado polímero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco de acuerdo con la invención pueden formarse en un artículo o dispositivo. El artículo o dispositivo puede fabricarse en una variedad de formas. Adecuadamente, el artículo o dispositivo es un dispositivo médico. Los conjugados de polímero-fármaco conjugados de acuerdo con la invención pueden también incorporarse o hacerse en recubrimientos para el objetivo in vitro y aplicaciones in vitro.
Los artículos o dispositivos implantadles que comprenden un conjugado polímero-NSAID de la invención o un sistema de suministro del fármaco de la invención deseablemente tienen propiedades de material para asegurar que el sujeto no experimente cualquier incomodidad después de que el artículo o dispositivo es implantado. Por ejemplo, la administración de un implante sólido dentro del sinovial de una articulación de soporte de carga es probable a dañar el cartílago de la articulación. En tales aplicaciones, el implante puede deseablemente encontrarse en estado líquido o semi-líquido o rápidamente disolverse después de la administración, y todavía así proporcionar un control sobre el suministro de NSAID.
En algunas modalidades, el dispositivo médico puede dársele una forma adecuada para facilitar el suministro al ojo. Uno de tales dispositivos es un implante en forma de varilla capaz de ser alojado dentro del lumen de una aguja de calibre 20 a 30. El diámetro exterior del implante seria de menor de 0.5mm, preferiblemente alrededor de 0.4m y más preferiblemente 0.3mm. La longitud del implante puede seleccionarse para suministrar la dosis requerida de fármaco.
El implante resultante puede ser un sólido, un semi-sólido o incluso un gel. Un implante sólido comprenderla materiales con una temperatura de transición vitrea (según lo medido por la calorimetría diferencial de barrido) encima de los 37°C, un semi-sólido tendría una temperatura de transición vitrea a o justo debajo de 25-37°C. Un gel podría formarse por una formulación apropiada del conjugado de fármaco-polímero o el sistema de suministro del fármaco con un plastificante apropiado. Alternativamente, el implante resultante podría ser un líquido a temperatura ambiente (25°C) y formar un gel inmediatamente después de la administración, tal como un gel termoestable que es líquido a temperatura ambiente pero forma un gel a 37°C.
El implante en forma de varilla puede ser de un número de diferentes formas estructurales. En primer lugar, el implante en forma de varilla puede consistir únicamente del conjugado polímero-NSAID o como una mezcla con un polímero apropiado (por ejemplo, PEG, PGLA o un poliuretano biodegradable) .
Otra posibilidad es elaborar el implante en forma de varilla como una estructura de dos componentes donde el conjugado polímero-NSAID o el sistema de suministro del fármaco puedan incorporarse en capas externas o internas. Incorporando el conjugado polímero-NSAID o el sistema de suministro del fármaco en la capa exterior puede hacerse para dar una dosis medida. Adicionalmente el polímero biodegradable de la capa interna puede ser para proveer integridad estructural para permitir el suministro por medio de la aguja. Adicionalmente, el polímero interno puede diseñarse para degradarse más rápido o lento que la capa del conjugado polímero-NSAID o del sistema de suministro del fármaco. Esto puede ser para alterar la tasa de biodegradación o el implante.
En algunas modalidades, el dispositivo médico es adecuadamente un producto tópico. En modalidades específicas, el producto tópico es un apósito de heridas. Los apósitos de heridas pueden estar en forma de una almohadilla tejida o no tejida. En algunas modalidades, el apósito de heridas consiste de o comprende fibras formadas de o que comprenden los conjugados de polímero-NSAID de la invención. Las estructuras basadas en fibras pueden a cambio estar hechas a punto, tejidas, unidas por hilada o formadas en almohadillas no tejidas, etc. Adicionalmente, las estructuras de fibra pueden formarse con una resina aglutinante en estructuras compuestas. Las fibras pueden formarse por extrusión por fundido, hilado en húmedo o el conjugado polimero-NSAID puede ser sobre-recubierto o dispersado dentro de fibras por extrusión de fibras bi-componentes, recubrimiento en aerosol o por inmersión, etc. Otros procedimientos adecuados para formar apósitos de heridas han sido descritos por T. N. Yudanova y I.V. Reshetov en "Modern Wound Dressings: Manufacturing and Properties", Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, vol 40 (2), 85-92.
Los medios posibles para producir las varillas o fibras descritas anteriormente incluyen: Extrusión por fundido del conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco o un material que contenga el conjugado polimero-NSAID a través de un molde apropiado.
Extrusión de bi-componentes simultánea del conjugado polimero-NSAID y otros materiales formando las capas externas e internas a través de un molde apropiado.
Extrusión de sobre-recubrimiento secuencial de un polímero después con otro. Por ejemplo, una fibra de núcleo de polímero de PLGA podría sobre-recubrirse por fundido con un polímero que contenga el conjugado del polímero del fármaco .
También es posible recubrir un material portador interno de polímero apropiado (por ejemplo PLGA) con una forma liquida o sólida del conjugado polimero-NSAID o el sistema de suministro del fármaco.
En algunas modalidades, las fibras formadas de o que comprenden los conjugados de polimero-NSAID de la invención pueden tejerse en un vendaje u otro producto de cuidado de heridas. Las fibras pueden también incorporarse como un componente adicional de vendajes de película continuos. Los vendajes o productos de cuidado de heridas que comprenden dichas fibras son entonces capaces de aplicarse a heridas donde pueden actuar para absorber humedad del exudado de la herida. La humedad absorbida puede iniciar la hidrólisis del enlace de éster de arilo conjugando la fracción del fármaco a la columna de polímero de los conjugados de la invención y de ese modo accionar la liberación del NSAID en el sitio de la herida. La presente invención puede por lo tanto tener un beneficio particular para aplicaciones a heridas.
La hidrólisis del enlace de éster de arilo que conjuga el NSAID a la columna de polímero de los conjugados de polímero de la invención puede influenciarse por el pH. Como resultado, un beneficio de la invención es que la liberación del NSAID puede ser controlado por el pH del entorno local. Un exudado de herida generalmente tiene un alto pH (típicamente pH 8.0 a 9.0), comparado al pH normal fisiológico (pH 7.4). La aplicación de un vendaje u otro producto de cuidado de heridas que comprende un conjugado polí ero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco de la invención a una herida puede por lo tanto proveer beneficios en términos de una liberación más alta del fármaco mientras la herida esté activa. Conforme la herida sana, el pH del exudado disminuye. Como resultado, los conjugados de polimero-NSAID y los sistemas de suministro del fármaco de la presente invención pueden usarse para preparar vendajes responsivos a la herida y otros productos de cuidado de heridas, los cuales liberan cantidades más grandes del fármaco mientras la herida esté activa y menos del fármaco conforme la herida comienza a sanar.
En consecuencia, otro aspecto de la invención actual proporciona el uso de un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco como se describe en la presente en la fabricación de un producto de cuidado de heridas en un sujeto. En algunas modalidades, el producto de cuidado de heridas es un apósito para heridas. Ejemplos de apósitos de heridas incluyen apósitos absorbentes de heridas y apósitos de espuma de heridas.
La presente invención también proporciona un método para tratar una herida en un sujeto, el método que comprende la etapa de aplicar un producto de cuidado de heridas que comprende un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco como se describe en la presente a la herida. En algunas modalidades, el producto de cuidado de heridas es un apósito para heridas. Ejemplos de apósitos para heridas incluyen apósitos absorbentes de heridas y apósitos de espuma de heridas.
Una composición farmacéutica que comprende conjugados de polimero-NSAID y sistemas de suministro del fármaco de la invención puede formularse en una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoartritis (OA). La OA afecta todas las articulaciones en el cuerpo pero en particular a las articulaciones de soporte de cargas tales como la rodilla, cadera o tobillo. Para suministrar un NSAID directamente a dichas articulaciones con teenologías de liberación sostenida convencionales requeriría el uso de un implante sólido. Los implantes sólidos no pueden ser administrados a una articulación de soporte de cargas por el riesgo de daño al cartílago. Los conjugados de polímero-NSAID y los sistemas de suministros del fármaco de la invención son solubles en medios fisiológicos o pueden formar una sustancia que contiene un estado similar al gel en medios fisiológicos. Como resultado, la presente invención puede abordar uno o más problemas asociados con tratamientos convencionales al permitir la liberación sostenida del NSAID de un conjugado polímero-NSAID soluble, líquido, en gel o semi-sólido.
En consecuencia, el conjugado polímero-NSAIDs y el sistema de suministro del fármacos de la invención pueden formularse en una composición para liberación intra-articular. Dichas composiciones pueden inyectarse en el sitio deseado de liberación. Las composiciones adecuadas pueden encontrarse en forma liquida o un gel inyectable.
En una forma de la invención el conjugado polimero-NSAID o el sistema de suministro del fármaco puede formularse como un liquido. El liquido puede estar en una forma que sea adecuada para la administración por inyección a un deseado sitio de tratamiento. El liquido puede consistir de 1% y hasta 100% en peso del conjugado polimero-NSAID. En algunas modalidades, el conjugado polimero-NSAID o el Sistema de suministro de NSAID puede encontrarse en forma liquido a una temperatura mayor a la temperatura ambiente o un sólido a temperatura ambiente y un liquido a temperatura fisiológica (en humanos aproximadamente de 37°C). El NSAID de ácido alcanoico sustituido es por lo tanto liberable del conjugado polimero-NSAID liquido. La forma liquida o sólida del conjugado polimero-NSAID puede ser capaz de ser disuelto en el medio fisiológico.
En consecuencia, otro aspecto de la invención actual proporciona el uso de un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco como se describe en la presente en la fabricación de un medicamente para el tratamiento de la osteoartritis en un sujeto. En modalidades de la invención, el medicamento se encuentra en forma inyectable.
La presente invención también provee un método para tratar la osteoartritis en un sujeto, el método que comprende la etapa de administrar un medicamento que comprende un conjugado polimero-NSAID o un sistema de suministro del fármaco como se describe en la presente a una articulación intra-articular del sujeto. En modalidades de la invención, el medicamento se encuentra en forma inyectable.
En esta especificación "opcionalmente sustituido" se toma para significar que un grupo puede o no puede sustituirse o fusionarse (a fin de formar un grupo policielico condensado) con uno, dos, tres o más de grupos orgánicos e inorgánicos (es decir el sustituyente opcional) incluyendo aquellos seleccionados de: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, acilo, aralquilo, alcarilo, alqheterociclilo, alqheteroarilo, alqcarbociclilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloarilo, halocarbociclilo, haloheterociclilo, haloheteroarilo, haloacilo, haloarialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicarbociclilo, hidroxiarilo, hidroxiheterocielilo, hidroxiheteroarilo, hidroxiacilo hidroxiaralquilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcoxialquinilo, alcoxicarbociclilo, alcoxiarilo, alcoxiheterociclilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiacilo, alcoxiaralquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, carbocicliloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, haloariloxi, halocarbocicliloxi, haloaralquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicliloxi, haloaciloxi, nitro, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, nitroheteroailo, nitrocarbociclilo, nitroacilo, nitroaralquilo, amino (NH2), alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, acilamino, diacilamino, heterociclamino, heteroarilamino, carboxi, carboxiéster, amido, alquilsulfoniloxi, arilsulfeniloxi, alquilsulfenilo, arilsulfenilo, tio, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, aciltio, sulfóxido, sulfonilo, sulfonamida, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocarbociclilo, aminoarilo, aminoheterociclilo, aminoheteroarilo, aminoacilo, aminoaralquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tiocarbociclilo, tioarilo, tioheterociclilo, tioheteroarilo, tioacilo, tioaralquilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxicarbocielilo, carboxiarilo, carboxiheterociclilo, carboxiheteroarilo, carboxiacilo, carboxiaralquilo, carboxiésteralquilo, carboxiésteralquenilo, carboxiésteralquinilo, carboxiéstercarbociclilo, carboxiésterarilo, carboxiésterheterociclilo, carboxiésterheteroarilo, carboxiésterad lo, carboxiésteraralquilo, amidoalquilo, amidoalquenilo, amidoalquinilo, amidocarbociclilo, amidoarilo amidoheterociclilo, amidoheteroarilo, amidoacilo araidoaralquilo, formilalquilo, formilalquenilo formilalquinilo, formilcarbociclilo, formilarilo formilheterociclilo, formilheteroarilo formulad lo formilaralquilo, ad lalquilo, acilalquenilo, acilalquinilo, acilcarbociclilo, ad larilo, acilheterociclilo, ad lheteroarilo, acilacilo, acilaralquilo, sulfóxidoalquilo, sulfóxidoalquenilo, sulfóxidoalquinilo, sulfóxidocarboci ilo, sulfóxidoarilo, sulfóxidoheterociclilo, sulfóxidoheteroarilo, sulfóxidoacilo, sulfóxidoaralquilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquenilo, sulfonilalquinilo, sulfonilcarbociclilo, sulfonilarilo, sulfonilheterod ilo, sulfonilheteroarilo, sulfonilad lo, sulfonilaralquilo, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoalquenilo, sulfonamidoalquinilo, sulfonamidocarbod clilo, sulfonamidoarilo, sulfonamidoheterocielilo sulfonamidoheteroarilo, sulfonamidoacilo, sulfonamidoaralquilo, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitrocarbociclilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, nitroheteroarilo, nitroacilo, nitroaralquilo, ciano, sulfato y fosfato.
En algunas modalidades, puede ser deseado que un grupo (por ejemplo el grupo R) está opcionalmente sustituido con una cadena de polímero. Un ejemplo de tal cadena de polímero incluye un poliéster, poliuretano, o copolímeros de los mismos. Tal cadena de polímero puede, o no puede, tener uno o más fármacos añadidos a los mismos. Por ejemplo, el grupo R de las fórmulas descritas en la presente puede estar sustituido con una cadena de polímero. El trabajador experimentado reconocerá que el grupo R puede por lo tanto representar un punto de ramificación de la columna de polímero dentro del conjugado polímero de fármaco de la presente invención. Si R está sustituido con una cadena de polímero, tal cadena de polímero deberá también ser biodegradable y no contiene ninguna de las unidades de repetición que se acoplan con una porción no biodegradable como se describe en la presente.
Los sustituyentes preferidos opcionales incluyen las porciones o grupos funcionales reactivos antes mencionados, cadenas de polímero y alquilo, (por ejemplo alquilo Ci-6tales como metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), hidroxialquilo (por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo), alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo etc.) alcoxi (por ejemplo alcoxí Ci-6 tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi), halo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, hidroxi, fenilo (los cuales por sí mismos pueden sustituirse además por ejemplo, por alquilo Ci_6, halo, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro 0C(O)alquilo Ci-6, y amino), bencilo (en donde bencilo por sí mismo puede sustituirse además por ejemplo, por alquilo Ci_6, halo, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro OC(O)alquilo Ci-6, y amino), fenoxi (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo Ci_6, halo, hidroxi, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro 0C(O)alquilo Ci-6, y amino), benciloxi (en donde bencilo por sí mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo Ci-6, halo, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi , haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)alquilo Ci-6, y amino), amino, alquilamino (por ejemplo alquilo Ci-6, tales como metilamino, etilamino, propilamino etc.), dialquilamino (por ejemplo alquilo Ci_6, tales como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino), acila ino (por ejemplo NHC(O)CH3), fenila ino (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo Ci_6, halo, hidroxi hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro OC(O)alquilo Ci-6, y amino), nitro, formilo, -C(0)-alquilo (por ejemplo alquilo Ci_ 6, tales como acetilo), O-C(0)-alquilo (por ejemplo alquilo Ci-6, tal como acetiloxi), benzoilo (en donde el grupo fenilo por sí mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo Ci-6, halo, hidroxi hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, haloalquilo Ci-6, ciano, nitro OC(O)alquilo Ci-6, y amino), reemplazo de CH2 con C=0, 002H, CO2alquilo (por ejemplo alquilo Ci-6 tales como etil áster, etil áster, propil áster, butil áster), C02fenilo (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo Ci-6, halo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo 0_6, ciano, nitro 0C(O)alquilo Ci_6, y amino), CONH2, CONHfenilo (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo Ci-6, halo, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi C1-6, haloalquilo Ci_6, ciano, nitro 0C(0)alquilo C1-6, y amino), CONHbencilo (en donde bencilo por si mismo puede estar sustituido además por ejemplo, por alquilo C1-6, halo, hidroxi hidroxialquilo C1-6, alcoxi Ci_6, haloalquilo Ci- 6, ciano, nitro OC(O)alquilo Cx_6, y amino), CONHalquilo (por ejemplo alquilo Ci_6 tales como metil éster, etil éster, propil éster, butil amida) CONHdialquilo (por ejemplo alquilo Ci-6) aminoalquilo (por ejemplo, HN alquilo Ci-6-, alquilo Ci-6HN-alquilo Ci-6~ y (alquilo Ci-6)2N-alquilo Cx_6—), tioalquilo (por ejemplo, HS alquilo Ci-6-), carboxialquilo (por ejemplo, H02Calquilo Ci-6-), carboxiésteralquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6C>2Calquilo Ci-6~), amidoalquilo (por ejemplo, H2N(O)Calquilo Ci-6-, H(alquilo Ci_6)N(O)Calquilo Ci_6 -), formilalquilo (por ejemplo, OHCalquilo Ci-6~), acilalquilo (por ejemplo, alquilo Ci-6(O)Calquilo Ci-6~), nitroalquilo (por ejemplo, 02Nalquilo Ci-6—), sulfóxidoalquilo (por ejemplo, R3(O)Salquilo Cx_6, tales como alquilo Ci-6(O)Salquilo Ci-6-), sulfonilalquilo (por ejemplo, R3(O)2Salquilo Ci-6- tales como alquilo Cx-6(0)2Salquilo Ci-6~), sulfonamidoalquilo (por ejemplo, 2HRN(O)Salquilo Ci-6, H(alquilo Oc-6)N(O)Salquilo Ci_6-).
Como se usa en la presente, el término "alifático", usado ya sea solo o en palabras compuestas denota hidrocarbilo saturado e insaturado de cadena recta. Los ejemplos de grupos alifáticos incluyen alcanos, alquenos, y alquinos .
Como se usa en la presente, el término "alicielico", usado ya sea solo o en palabras compuestas denota hidrocarbilo no aromático cíclico. Un ejemplo de un grupo alicíclico es ciclohexano.
Como se usa en la presente, el término "alquilo", usado ya sea solo o en palabras compuestas denota alquilo cíclico ramificado, de cadena recta, por ejemplo alquilo C1-40, o C1-20 o C1-10. Los ejemplos de alquilo ramificado y de cadena recta incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetil-propilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, heptilo, 5-metilhexilo, 1-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3.3-dimetilpentilo, 4,-dimetilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1.3-dimetilpentilo, 1,4-dimetil-pentilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo, octilo, 6-metilheptilo, 1-metilheptilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- etiloctilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-etilheptilo, 1-, 2- o 3-propilhexilo, decilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-etiloctilo, 1-, 2-, 3- o 4-propilheptilo, undecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-metildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-etilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-propiloctilo, 1-, 2- o 3-butilheptilo, 1-pentilhexilo, dodecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-metilundecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-etildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o b-propilnonilo, 1-, 2-, 3- o 4-butiloctilo, 1-2-pentilheptilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonoadecilo, eicosilo y los similares. Los ejemplos de alquilo cíclico incluyen grupos alquilo mono- o policíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y los similares. Donde un grupo alquilo está referido generalmente como "propilo", butilo" etc., se entenderá que esto puede referir a cualquiera de isómeros cíclicos y ramificados, rectos donde sea apropiado. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" denota grupos formados de residuos de hidrocarburo cíclicos o ramificados, de cadena recta que contienen al menos uno enlace doble carbono a carbono incluyendo grupos alquilo o cicloalquilo etilénicamente mono-, di- o poliinsaturados como se definen previamente, por ejemplo alquenilo C2-4cu o C2-20 o C2-io· De esta manera, alquenilo se pretende para incluir grupos hidrocarbono propenilo, butilenilo, pentenilo, hexaenilo, heptaenilo, octaenilo, nonaenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nondecenilo, eicosenilo con uno o más enlaces doble carbono a carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metil-ciclopentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, ciclooctenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 3-decenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo y 1,3,5,7-ciclooctatetraenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
Como se usa en la presente el término "alquinilo" denota grupos formados de residuos de hidrocarburo cíclicos o ramificados, de cadena recta que contienen al menos uno enlace triple carbono-carbono incluyendo grupos alquilo o cicloalquilo etilénicamente mono-, di- o poliinsaturados como se define previamente, por ejemplo, alquenilo C2-40 o C2-20 o C2-io· De esta manera, alquinilo se pretende para incluir grupos hidrocarburo de propinilo, butilinilo, pentinilo, hexainilo, heptainilo, octainilo, nonainilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nondecinilo, eicosinilo con uno o más enlaces triples carbono a carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen isómeros etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y butinilo, e isómeros pentinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
Un grupo alquenilo puede comprender un enlace triple carbono a carbono y un grupo alquinilo puede comprender un enlace doble carbono a carbono (es decir grupos ene-ino o ine-eno asi nombrados).
Como se usa en la presente, el término "arilo" (o "carboarilo") denota cualquiera de residuos sencillos, polinucleares, conjugados y fusionados de sistemas del anillo hibrocarburo aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, quaterfenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, anthracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, pirenilo, idenilo, azulenilo, crisenilo. El arilo preferido incluye fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
Como se usa en la presente, los términos "alquileno", "alquenileno", y "arileno" se pretenden para denotar las formas divalentes de "alquilo", "alquenilo", y "arilo", respectivamente, como se define en la presente.
El término "halógeno" ("halo") denota flúor, cloro, bromo o yodo (flúor, cloro, bromo o yodo). Los halógenos preferidos son cloro, bromo o yodo.
El término "carbocielilo" incluye cualquiera de los residuos hidrocarburo monocíclicos, policiclicos, fusionados o conjugados no aromáticos, preferiblemente C3-20 (por ejemplo C3-10 o C3-s). Los anillos pueden estar saturados, por ejemplo cicloalquilo, o pueden poseer uno o más enlaces dobles (cicloalquenilo) y/o uno o más enlaces triples (cicloalquinilo). Las porciones carbociclilo particularmente preferidos son sistemas de anillo de 5-6 miembros o 9-10 miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, ciclooctatetraenilo, indanilo, decalinilo y indenilo.
El término "heterociclilo" cuando se usa solo o en palabras compuestas incluye cualquiera de residuos de hidrocarburo monocíclicos, policiclicos, fusionados o conjugados, preferiblemente C3-20 (por ejemplo C3-10 o C3-s) en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo a fin de proporcionar un residuo no aromático. Los heteroátomos adecuados incluyen O, N, S, P y Se, particularmente 0, N y S. Donde dos o más átomos de carbono se reemplazan, esto puede ser por dos o más del mismo heteroátomo o por diferentes heteroátomos. El grupo heterocielilo puede estar saturado o parcialmente insaturado, es decir posee uno o más enlaces dobles. El heterociclilo particularmente preferido es heterociclilo de 5-6 y 9-10 miembros. Los ejemplos adecuados de grupos heterociclilo pueden incluir azridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 2H-pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, i idazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolinilo, dioxalanilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, dihidropiranilo, oxazinilo, tiazinilo, tiomorfolinilo, oxatianilo, ditianilo, trioxanilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, tritianilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, indenilo, indanilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, 4H-quinolazinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, piranilo y dihidropiranilo.
El término "heteroarilo" incluye cualquiera de los residuos hidrocarburo monociclicos, policiclicos, fusionados o conjugados, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo a fin de proporcionar un residuo aromático. El heteroarilo preferido tiene 3-20 átomos en el anillo, por ejemplo 3-10. El heteroarilo particularmente preferido son sistemas de anillo bicielicos de 5-6 y 9-10 miembros. Los heteroátomos adecuados incluyen, 0, N, S, P y Se, particularmente O, N y S. Donde dos o más átomos de carbono se reemplazan, esto puede ser por dos o más del mismo heteroátomo o por diferentes heteroátomos. Los ejemplos adecuados de grupos heteroarilo pueden incluir piridilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1,5-naftiridinilo, quinozalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadialzolilo, oxatriazolilo, triazinilo, y furazanilo.
El término "acilo" ya sea solo o en palabras compuestas denota un grupo que contiene el agente C=0 (y no es un ácido carboxilico, éster o amida). El acilo preferido incluye C(O)-Rx, en donde Rx es hidrógeno o un residuo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, o heterociclilo. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, alcanoilo ramificado o de cadena recta (por ejemplo C1-20) tal como, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoílo, nonadecanoilo y icosanoilo; cicloalquilcarbonilo tales como ciclopropilcarbonilo ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo; aroilo tal como benzoilo, toluoilo y naftoilo; aralcanoilo tal como fenilalcanoilo (por ejemplo fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutililo, fenilpentanoilo y fenilhexanoilo) y naftilalcanoilo (por ejemplo naftilacetilo, naftilpropanoilo y naftilbutanoilo]; aralquenoilo tal como fenilalquenoilo (por ejemplo fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacríloílo, fenilpentenoilo y fenilhexenoilo y naftilalquenoilo (por ejemplo naftilpropenoilo, naftilbutenoilo y naftilpentenoilo); ariloxialcanoilo tales como fenoxiacetilo y fenoxipropionilo; ariltiocarbamoilo tales como feniltiocarbamoilo; arilglioxiloilo tales como fenilglioxiloilo y naftilglioxiloilo; arilsulfonilo tales como fenilsulfonilo y naptilsulfonilo; heterocicliccarbonilo; heterociclicalcanoilo tales como tienilacetilo, tienilpropanoilo, tienilbutanoilo, tienilpentanoilo, tienilhexanoilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo y tetrazolilacetilo; heterocielicalquenoilo tales como heterociclicpropenoilo, heterociclicbutenoilo, heterociclicpentenoilo y heterociclichexenoilo; y heterociclicglioxiloilo tales como tiazoliglioxiloilo y tienilglioxiloilo. El residuo Rx puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente.
El término "sulfóxido", ya sea solo o en una palabra compuesta, se refiere a un grupo-S(O)Ry en donde Ry se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de Ry preferido incluye alquilo Ci_20/ fenilo y bencilo.
El término "sulfonilo", ya sea solo o en una palabra compuesta, se refiere a un grupo S(0)2-Ry, en donde Ry se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y aralquilo. Los ejemplos de RY preferido incluyen alquilo Ci_2o, fenilo y bencilo.
El término "sulfonamida", ya sea solo o en una palabra compuesta, se refiere a un grupo S(0)NRYRy en donde cada Ry es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de Ry preferidos incluyen alquilo Ci-20, fenilo y bencilo. En una modalidad preferida al menos uno Ry es hidrógeno. En otra forma, ambos Ry son hidrógeno.
El término, "amino" se usa aqui en su sentido más amplio como se entiende en la téenica e incluye grupos de la fórmula NRARB en donde RA y RB pueden ser cualquiera independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbocielilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, y acilo. RA y RB, junto con el nitrógeno al cual se unen, también pueden formar un sistema de anillo monociclico, o policiclico por ejemplo un anillo de 3-10 miembros, particularmente, sistemas de 5-6 y 9-10 miembros. Los ejemplos de "amino" incluyen NH2, NHalquilo (por ejemplo alquilo Ci_2o)< NHarilo (por ejemplo NHfenilo), NHaralquilo (por ejemplo NHbencilo), NHacilo (por ejemplo NHC (O)alquilo Ci-20, NHC(O)fenilo), Nalquilalquilo (en donde cada alquilo, por ejemplo Ci_20, puede ser el mismo o diferente) y anillos de 5 o 6 miembros, opcionalmente que contiene uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos (por ejemplo O, N y S).
El término "amido" se usa aqui en su sentido más amplio como se entiende en la técnica e incluye grupos que tienen la fórmula C(O)NRARB, en donde RA y RB son como se definen arriba . Los ejemplos de amido incluyen C(O)NH2, C (O)NHalquilo (por ejemplo alquilo Ci_2o), C(O)NHarilo (por ejemplo C(O)NHfenilo), C (0)NHaralquilo (por ejemplo C (0)NHbencilo), C(0)NHacilo (por ejemplo C(0)NHC(0)alquilo Ci-20, C(0)NHC(0)fenilo), C(0)Nalquilalquílo (en donde cada alquilo, por ejemplo C1-20, puede ser el mismo o diferente) y anillos de 5 o 6 miembros, opcionalmente que contiene uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos (por ejemplo 0, N y S).
El término "carboxi éster" se usa aquí en su sentido más amplio como se entiende en la téenica e incluye grupos que tienen la fórmula CO2Rz, en donde Rz puede ser seleccionado de grupos incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbocielilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, y acilo. Los ejemplos de carboxi éster incluyen C02alquilo Ci-20, C02arilo (por ejemplo. C02fenilo), C02aralquilo (por ejemplo C02bencilo) .
El término "heteroátomo" o "hetero" como se usa en la presente en su sentido más amplio se refiere a cualquier átomo diferente de un átomo de carbono que puede ser un miembro de un grupo orgánico cíclico. Los ejemplos de heteroátomos particulares incluyen nitrógeno, oxigeno, azufre, fósforo, boro, silicio, selenio y telurio, más particularmente nitrógeno, oxígeno y azufre.
Se pretende que los compuestos de la presente invención (incluyendo los monómeros y polímeros) pueden existir en una o más formas estereoisoméricas (por ejemplo enantiómeros, diastereómeros). La presente invención incluye dentro de su alcance todas de estas formas estereoisoméricas ya sea aisladas (en por ejemplo aislamiento enantiomérico), o en combinación (incluyendo mezclas racémicas).
La invención ahora será descrita con referencia a los siguientes ejemplos y figuras no limitantes: BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las modalidades preferidas de la invención se ilustrarán en la presente a modo de ejemplo únicamente con referencia a las figuras adjuntas en las que: La Figura 1 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de un conjugado polímero-NSAID que comprende el conjugado de NSAID por medio de un éster de arilo y un grupo hidrofílico de acuerdo con una modalidad de la invención y un conjugado polímero-NSAID comparativo que comprende un conjugado de NSIAD por medio de un éster de alquilo.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polímero-NSAID que comprenden el conjugado de NSAID por medio de un éster de arilo de acuerdo con una modalidad de la invención y un conjugado polimero-NSAID comparativo.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID que tienen columna de polímeros que comprenden varios componentes de éster de acuerdo con las modalidades de la invención.
Las Figuras 4A y 4B muestra (4A) un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de NSAID de polímero que tienen columna de polímeros con cantidades variantes de poli(etílenglicol) de acuerdo con las modalidades de la invención y (4B) un gráfico que ilustra la tasa de liberación del fármaco con respecto al % mol de poli (etílenglicol) en el conjugado.
La Figura 5 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID formados con el éster de etilo de diisocianato de lisina (ELDI) de acuerdo con las modalidades de la invención.
La Figura 6 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID formados con diisocianato de hexametileno (HDI) de acuerdo con las modalidades de la invención.
La Figura 7 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Ibuprofeno de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID que comprenden al conjugado de NSAID por medio de un éster de arilo de acuerdo con las modalidades de la invención.
La Figura 8 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de un conjugado polimero-NSAID y de un sistema de suministro del fármaco NSAID de acuerdo con las modalidades de la invención.
La Figura 9 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID que comprenden al conjugado de NSAID por medio de diferentes ésteres de arilos de acuerdo con las modalidades de la invención.
La Figura 10 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID que comprende varios grupos R de acuerdo con las modalidades de la invención.
Las Figuras HA y 11B muestran (HA) un gráfico que ilustra la liberación acumulada de varios NSAIDs de un conjugado polimero-NSAIDs de las modalidades de la invención y (11B) una sección en despiece ordenado del gráfico mostrado en (11A).
La Figura 12 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Ibuprofeno de NSAID sobre el tiempo de conjugados de polimero-NSAID comparativos y de un conjugado polimero-NSAID de una modalidad de la invención.
La Figura 13 es un gráfico que ilustra la liberación acumulada del Dicofenaco de NSAID sobre el tiempo de un conjugado polimero-NSAID de una modalidad de la invención con respecto a la variación en pH.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar el alcance de la invención y permitir la reproducción y comparación. No están destinados a limitar el alcance de la descripción en ninguna manera.
EJEMPLOS Se realizó cromatografía instantánea automatizada en un Teledyne ISCO CombiFlash Rf 200 en gel de sílice usando una combinación de uno o dos de los siguientes solventes: EtOAc, Atmósfera pet., DCM o MeOH.
Procedimientos Experimentales Procedimiento 1: Procedimiento general para acoplamiento HBTU A una suspensión agitada de ácido carboxílico (1.0 eq.) en DCM anhidro, HBTU (~1.2 eq.), el derivado de alcohol/glicerol (~1.6 eq.) y trietilamina (-4.3 eq.) se agregan sucesivamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 dias, con la exclusión de luz, o hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 sat . , seguido por HCl 0.1M y salmuera. La fase orgánica entonces se seca sobre Na2SO4, filtra, concentra y seca in vacuo.
Procedimiento 2: Procedimiento general para Des-acetilación Acetato de amonio (~8 eq.) se agrega a una solución de derivado de acetato (1.0 eq.) en metanol acuoso al 75%. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 hrs. El solvente se remueve in vacuo. El residuo se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica entonces se seca sobre Na2S04, filtra, concentra y seca in vacuo.
Procedimiento 3: Procedimiento general para acoplamiento DCC A una mezcla de ácido carboxilico (1.0 eq.), 4-dimetilaminopiridina (~0.05 eq.) y derivado de alcohol /glicerol (~1.0 eq.) en DCM anhidro, una solución de N,L/'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (~1.25 eq.) en DCM anhidro (20 mL) se agrega gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas y entibia lentamente a temperatura ambiente y agita durante 16 h o hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se pasa a través de un lecho delgado de Celite para remover el sub-producto, DCU. El solvente se remueve bajo presión reducida.
Procedimiento 4: Procedimiento general para acoplamiento BOP-C1 A una suspensión agitada de ácido carboxilico (1.0 eq.) en DCM anhidro, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (BOP-C1) (~1.02 eq.), el derivado de alcohol/glicerol (-1.06 eq.) y trietilamina (-2.0 eq.) se agregan sucesivamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 hrs o hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 sat., seguido por agua y salmuera. La fase orgánica entonces se seca sobre Na2S04 filtra, concentra y seca in vacuo.
Procedimiento 5: Procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida a) El derivado protegido por benciliden acetal /acetonida (-1 mmol) se disuelve en ácido acético al 80% (20 L) y agita a 40°CO 80°C hasta que la reacción se completa.
El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se co-evapora con tolueno y seca in vacuo. b) El derivado protegido por benciliden acetalacetonida (-1 mmol) se disuelve en acetato de etilo que contiene un catalizador de hidrogenación (10% p/p de paladio en carbono) y se hidrogena a 1 atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 h a temperatura ambiente o hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se pasa a través de un lecho delgado de Celite, concentra y seca in vacuo .
Preparación de Intermediarios: Intermediario A: 4-hidroxibenzoato de 2-Fenil-l,3-dioxan-5-ilo a) ácido p-Hidroxibenzoico (1.081 g, 7.8 mmol) se disolvió en una mezcla 5:1 de tolueno : THF (50 mL). Se agregaron piridina (0.65 mL, 8.1 m ol) y anhídrido acético lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. El solvente se removió in vacuo. Se obtuvo ácido 4-acetoxibenzoico en rendimiento cuantitativo como un sólido blanco y usó sin purificación adicional. LC-MS: M+H+=181.0, M+Na+=203.0. CH RMN (400 MHz, CDCl3): <5 (ppm) 11.9 (br, 1H, COOH), 8.13 (d, 2H, ArH), 7.17 (d, 2H, ArH), 2.31 (s, 3H). b) El procedimiento general para acoplamiento HBTU (Procedimiento 1) se siguió, usando ácido 4-acetoxibenzoico (5.245 g, 29.1 mmol), trietilamina (16 mL, 115.0 mmol), HBTU (11.500 g, 30.3 ramol) y 1,3-O-benciliden glicerol (6.305 g, 34.9 mmol) en diclorometano anhidro (120 mL). La mezcla cruda se pasó a través de una capa delgada de gel de sílice para dar 4-acetoxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo en 77% de rendimiento como un sólido blanco. ESI-MS: M+Na+=365.1.1H RMN (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.19 (d, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 168.76, 165.52, 154.55, 137.93, 131.51, 129.12, 128.32, 128.27, 126.08, 121.63, 101.34, 69.07, 66.56, 21.11. c) El procedimiento general para desacetilación (Procedimiento 2) se siguió, usando acetato de amonio (13.806 g, 179.2 mmol), 4-acetoxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo (7.635 g, 22.0 mmol) en metanol acuoso al 75% (250 mL). La recristalización de DCM y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (Intermediario A) en 75% de rendimiento como un polvo blanco. LC-MS: M+Na+=323.1; 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): d (ppm) 7.98 (d, 2H, ArH), 7.30 - 7.5 (m, 5H, ArH), 6.96 (d, 2H, ArH), 5.69 (s, 1H, CHPh), 4.92 (m, 1H, COOCH), 4.-4.2 (m, 4H, (CH2O)2) Intermediario B: 4-hidroxibenzoato de (2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilo a) El procedimiento general para acoplamiento HBTU (Procedimiento 1) se siguió, usando ácido 4-acetoxi benzoico (4.501 g, 25.0 mmol), (±)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metanol (solcetal, 3.304 g, 25.0 mmol), trietilamina (10.11 g, 13.91 mi, 100.0 mmol) y HBTU (9.48 g, 25.0 mmol) en DCM anhidro. La mezcla cruda se pasó a través de una capa delgada de gel de sílice eluida con acetato de etilo:hexanos al 30% para dar (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil 4-acetoxibenzoato en 37% de rendimiento (2.706 g) como un aceite amarillo pálido.1H RMN (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.21 -7.10 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). b) El procedimiento general para desacetilación (Procedimiento 2) se siguió, usando acetato de amonio (0.599 g, 7.77 mmol) y 4-acetoxibenzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etilo (2.164 g, 7.35 mmol) en etanol acuoso al 80%. El compuesto del título (Intermediario B) se obtuvo en rendimiento cuantitativo (1.96 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Acetona) d (ppm) 7.97 - 7.85 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H) , 4.49 - 4.37 (m, 1H) , 4.36 - 4.22 (m, 2H) , 4.13 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz , 1H) , 3.86 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . 13C RMN (101 MHz, Acetona) d 165.43, 161.84, 131.65, 121.34, 115.16, 109.10, 73.75, 66.03, 64.46, 26.16, 24.72.
Intermediario C : 4-hidroxibenzoato de (5-Metil-2-fenil-l,3 dioxan-5-il)metilo a) El procedimiento general para acoplamiento HBTU (Procedimiento 1) se siguió, usando ácido 4-acetoxi benzoico (3.03 g, 16.8 mmol), HBTU (6.30 g, 16.6 m ol), (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metanol (preparado de acuerdo con el método de William et. al., Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2091) (3.49 g, 16.8 mmol) y trietilamina (6.76 g, 66.8 mmol) en DCM anhidro (150 mL). La mezcla cruda se pasó a través de una capa delgada de gel de sílice eluida con acetato de etilo.
Seguido por purificación en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 0% - 50% en la elución de gradiente Atmósfera pet. da 4-acetoxibenzoato de (5- etil-2-fenil-l,3-dioxan-5-il)metilo (780 mg, 2.11 mmol, 13%). IR vmax (cm 1): 2964, 2855, 1759, 1719, 1604, 1506, 1468, 1271, 1194, 1161, 1098, 1015, 914, 760, 700. XH RMN (400 MHz): d (ppm) 0.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 2H).13C RMN (100 MHz): d 17.5, 21.3, 34.2, 67.3, 73.6, 102.2, 121.8, 126.3, 127.9, 128.5, 129.2, 131.3, 138.1, 154.5, 165.8, 169.0. b) El procedimiento general para desacetilación (Procedimiento 2) se siguió, usando acetato de amonio (355 mg, 50.1 mmol) y 4-acetoxibenzoato de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metilo (340 mg, 0.92 mmol) en MeOH / H2O al 75% (10 mL) a temperatura ambiente durante 64.5 hrs. El compuesto del titulo, 4-hidroxibenzoato de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metilo (Intermediario C) se obtuvo en 93% de rendimiento (280 mg, 0.85 mmol) como un sólido blanco sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz): d (ppm) 0.90 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.94 - 7.98 (m, 2H).13C RMN (100 MHz): d 17.4, 34.1, 66.8, 73.5, 102.1, 115.2, 122.8, 126.2, 128.4, 129.1, 131.9, 137.9, 159.8, 166.2.
Síntesis de Conjugados NSAID-Monómero: Ejemplo 1: 4- (2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 1,3-Dihidroxipropan-2-ilo (DCF-PHB-2-MG) l a) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando diclofenaco (4.152 g, 14.0 mmol), DCC (3.713 g, 17.9 mmol), DMAP (0.191 g, 1.6 mmol) y 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (Intermediario A) (4.239 g, 14.1 mmol) en DCM anhidro. La mezcla cruda se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo / hexanos al 20%, seguido por acetato de etilo / hexanos al 30% como eluyente) para dar 4—(2—(2—((2,6— diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo en 62% de rendimiento como un sólido blanco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) d (ppm) 8.32 - 8.05 (m, 2H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (, 6H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.49 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.52 - 4.16 (m, 4H), 4.08 (s, 2H).13C RMN (50 MHz, CDC13) d 170.05, 165.47, 154.41, 142.67, 137.68, 131.55, 131.03, 129.45, 129.12, 128.85, 128.32, 126.07, 124.17, 123.56, 122.37, 121.63, 118.62, 101.37, 69.08, 66.58, 38.56.
ESI-MS: m/z 581 (1%, M+, C3IH2537Cl2N06), 579 (4%, M+, C3IH2537C135C1N06), 577 (6%, M+, C31H2535C12N06), 543 (3), 541 (5), 280 (14), 279 (24), 277 (32), 214 (68), 121 (100), 105 (33).
IR vmax (crrf1): 3388, 3361, 2857, 1720, 1453, 1275, 1231, 1162, 1081, 1013, 767, 742. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5b) se siguió, usando 4—(2—(2—((2,6— diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (3.206 g, 5.5 mmol) y 10% p/p de paladio en carbono (0.301 g) en acetato de etilo (55 mL). La mezcla cruda se pasó a través de una capa delgada de gel de sílice (acetato de etilo / hexanos al 50%, seguido por metanol / cloroformo al 10% como eluyentes) para dar el compuesto del título, 4—(2—(2—((2,6— diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (DCF-PHB-2-MG) en 67% de rendimiento como un sólido blanco opaco.1H RMN (200 MHz, CDC13) d (ppm) 8.26 - 7.86 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.88 (m, 2H), 6.70 - 6.48 (m, 2H), 5.14 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.50 (bs, 2H).13C RMN (50 MHz, CDC13) d 170.10, 154.43, 142.66, 137.63, 131.38, 131.03, 129.44, 128.85, 128.41, 127.54, 124.21, 123.48, 122.37, 121.71, 118.59, 75.81, 62.43, 38.53.
ESI-MS : m/z 493 (2%, M+, C24H2I37C12N06) , 491 (6%, M+, C24H2I37C135C1N06) , 489 (8%, M+, C24H2I35C12N06) , 280 (22), 279 (36) , 278 (34) , 277 (49), 250 (20) , 216 (40), 214 (100) , 121 (83) . IR vmax (cm_1) : 3541, 3326, 2981, 1741, 1703, 1504, 1453, 1302, 1230, 1121, 750.
Ejemplo 2: 4-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IBP-PHB-2-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando Ibuprofeno (3.67 g, 0.0178 mol), DCC (4.77 g, 0.0231 mol), 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo (Intermediario A) (5.53 g, 0.0184 mol) y D AP (0.324 g, 2.66 mmol) en DCM anhidro (200 mL). La mezcla cruda se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 20%, seguido por acetato de etilo/hexanos al 30% como eluyentes) para dar 4-((2- (4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ilo en 71% de rendimiento (5.98 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHZ,CDCl3) d (ppm) 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (m, ÍH), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 1.6, 13.2, 2H), 4.39 (dd, J = 1.6, 13.2, 2H), 4.94 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.29 (m, 5H), 7.52 (m, 2H), 8.03 (m, 2H). b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando 4- ((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (3.00 g, 6.34 mmol) en ácido acético al 80% (100 mL) a 80°C durante 16 h. El compuesto del titulo, 4-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IBP-PHB-2-MG) se obtuvo en 91% de rendimiento (2.31 g) como un aceite transparente. CH RMN (400 MHZ,CDC13) d (ppm) 0.90 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 5.13 (p, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.95 (m, 2H).
Ejemplo 3: 4- ((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 2,3-dihidroxipropilo (IBP-PHB-1-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento BOP-C1 (Procedimiento 4) se siguió, usando ibuprofeno (0.402 g, 1.95 mmol), 4-hidroxibenzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilo (Intermediario B) (0.522 g, 2.06 mmol), B0P-C1 (0.518 g, 2.03 mmol) y trietilamina (0.55 mL, 0.40 g, 3.95 mmol) en DCM anhidro (15 mL). La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 0% - 40% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar 4- ((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)enzoato de (2,2-dimetíl-1,3-dioxolan-4-il)metilo como un aceite incoloro transparente en 75% de rendimiento.1H RMN (400 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.39 -4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).13C RMN (101 MHz, CDC13) d 172.79, 165.68, 154.86, 141.14, 136.99, 131.35, 129.72, 127.35, 127.31, 121.66, 110.00, 73.78, 66.48, 65.24, 45.42, 45.16, 30.31, 26.86, 25.49, 22.51, 18.57. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando (2,2-dimetíl-l,3-dioxolan-4-il)metil-4-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato (0.250 g, 0.57 ol) en ácido acético acuoso al 80% (10 L). La mezcla se calentó a 40°C durante 4 horas. La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 25% - 100% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar el compuesto del título en 73% de rendimiento (0.166 g) como un aceite incoloro transparente. ESI-MS: m/z 423.2 ([M+Na]+). XH RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (, 2H), 4.07 - 3.99 (, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 17.3, 11.5, 4.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).13C RMN (101 MHz, CDC13) d 172.85, 166.28, 154.95, 141.15, 136.93, 131.36, 129.72, 127.30, 127.17, 121.73, 70.39, 65.93, 63.48, 45.41, 45.15, 30.29, 22.50, 18.55.
Ejemplo 4: 4- (2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 2,3-Dihidroxipropilo (DCF-PHB-1-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando diclofenaco (0.802 g, 2.71 m ol), DMAP (0.022 g, 0.18 mol), DCC (0.698 g, 3.38 mmol) y 4-hidroxibenzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilo (Intermediario B) (0.688 g, 2.7 mmol) en DCM anhidro (25 mL). La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 5% -50% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar 4-(2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo en 53% de rendimiento (0.764 g) como un aceite incoloro transparente . ESI-MS: m/z 553.0 ([M+Na]+). 1ti RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDC13) d 170.21, 165.59, 154.46, 142.80, 137.79, 131.46, 131.16, 129.58, 129.00, 128.54, 127.70, 124.35, 123.66, 122.51, 121.79, 118.73, 110.00, 73.75, 65.32, 60.50, 38.68, 26.86, 25.47, 14.31. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando 4—(2—(2—((2,6— diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de (2,2-dimetil- I,3-dioxan-4-il)metilo (0.700 g, 1.32 m ol) en ácido acético acuoso al 80% (15 mL). La mezcla se calentó a 70°C durante 19.5 h antes el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó en el sistema de cromatografía automatizado usando EtOAc al 15% - 95% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar el compuesto del título. LC-MS: M+H+ = 492.2. XH RMN (400 MHz): d 8.11-8.05 (m, 2H), 7.36-7.31 (, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.02 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = II.6, 6.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H).
Ejemplo 5 : 4- (2- (1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il) ace toxi) benzoato de 1 , 3-Dihidroxipropan-2-ilo (IND-PHB-2- MG) a) El procedimiento general para acoplamiento HBTU (Procedimiento 1) se siguió, usando indometacina (1.065 g, 2.98 mmol), 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (Intermediario A) (1.094 g, 3.64 mmol), HBTU (1.308 g, 3.45 mmol) y trietilamina (1.62 mL, 1.18 g, 11.6 mmol) en DCM anhidro (50 mL). La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 0% -45% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar 4-(2-(l-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il)acetoxi)benzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo en 52% de rendimiento como un sólido blanco opaco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.70 - 6.42 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).13C RMN (101 MHz, CDCl3) d 168.73, 168.33, 165.51, 156.17, 154.56, 139.43, 137.90, 136.36, 133.78, 131.56, 131.23, 130.87, 130.42, 129.19, 128.38, 127.66, 126.09, 121.51, 115.08, 111.85, 111.63, 101.40, 101.18, 69.11, 66.63, 55.77, 30.59, 13.44. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetoxi)benzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (0.365 g, 0.57 mmol) en ácido acético acuoso al 80% (15 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 hrs. La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 40% - 100% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar el compuesto del título, 4—(2—{1—(4— clorobenzoil)-5- etoxi-2-metil-lH-indol-3-il)acetoxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IND-PHB-2-MG) en 15% de rendimiento como un sólido amarillo pálido.1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (p, j = 4.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDC13) d 169.03, 168.55, 165.93, 156.34, 154.75, 139.64, 136.59, 133.91, 131.59, 131.53, 131.41, 131.06, 130.60, 129.38, 127.68, 121.76, 115.27, 111.94, 111.77, 101.46, 76.00, 62.44, 55.95, 30.71, 13.62.
Ejemplo 6 : 4- (2- (1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il) acetoxi) benzoato de 2 , 3-Dihidroxipropilo (IND-PHB-l-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento HBTU (Procedimiento 1) se siguió, usando indometacina (0.655 g, 1.83 mmol) 4-hidroxibenzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilo (Intermediario B) (0.556 g, 2.21 mmol), HBTU (0.703 g, 1.85 mmol) y trietilamina (1.02 mL, 0.742 g, 7.33 mmol) en DCM anhidro (30 mL). La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 0% - 50% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar una mezcla de 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il)acetoxi)benzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilo y sub-productos. La mezcla se usó directamente sin purificación adicional. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando la mezcla de 4- (2-(1-(-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il)acetoxi)benzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil y sub-productos en ácido acético acuoso al 80% (5 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 hrs.
La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 55% - 100% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar el compuesto del título, 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetoxi)benzoato de 2,3-dihidroxipropilo (IND-PHB-1-MG) en 12% de rendimiento como un sólido amarillo pálido. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 17.2, 11.4, 4.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDC13) d 168.86, 168.46, 166.22, 156.29, 154.73, 139.60, 136.52, 133.86, 131.48, 131.36, 130.99, 130.52, 129.32, 127.41, 121.73, 115.20, 111.91, 111.68, 101.36, 70.42, 66.01, 63.49, 55.89, 13.55.
Ejemplo 7: 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-carboxilato de 4- (((1,3-Dihidroxipropan-2-il)oxi)carbonil)fenilo (KTC-PHB-2-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando cetorolaco (1.52 g, 5.95 mmol), DMAP (32 g, 0.26 m ol), DCC (1.27 g, 6.16 m ol) y 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo (Intermediario A) (1.85 g, 6.16 mmol) en THF anhidro (10 mL). La mezcla se purificó en el sistema de cromatografía instantáneo automático usando EtOAc al 20% - 100% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar 5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-1-carboxilato de 4- (((2-fenil-l,3-dioxan-5-il)oxi)carbonil)fenilo en 45% de rendimiento (1.44 g, 2.68 mmol) como un sólido acastañado.
RMN (400 MHz): d (ppm) 8.23-8.19 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.3, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 12.2, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 12.8, 0.8 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H).13C RMN (100 MHz): d 185.3, 169.3, 165.6, 154.6, 141.3, 139.3, 138.0, 131.8, 131.7, 129.3, 129.1, 128.5, 128.4, 128.0, 126.2, 125.2, 121.6, 103.5, 101.5, 69.3, 66.9, 47.7, 42.9, 31.0. IR vmax (cm-1): 3062, 2982, 2928, 2857, 1762, 1716, 1675, 1623, 1577, 1505, 1465, 1399, 1269, 1200, 1143, 1118, 1082, 1016, 865, 724, 669. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-carboxilato de 4-(((2-fenil-l,3-dioxan-5-il)oxi)carbonil)fenilo (357 mg, 0.642m ol) en ácido acético al 80% (15 mL). La mezcla se calentó a 70°C durante 25 hrs. La mezcla cruda se pasó a través de una capa delgada de gel de sílice (EtOAc / atmósfera pet. al 30%, seguido por MeOH / DCM al 10% como eluyentes). Los lavados MeOH/DCM se concentraron y secaron in vacuo. El residuo se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando MeOH al 0-10% en elución de gradiente DCM para dar el compuesto del título, 5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-l-carboxilato de 4-(((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)carbonil)fenilo (KTC-PHB-2-MG) en 35% de rendimiento (105 mg, 0.234 mmol) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 Hz): d (ppm) 2.12 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.35 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 12.2, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.3, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.53-7.57 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H).13C RMN (100 MHz): d 30.9, 42.9, 47.7, 62.7, 76.1, 103.5, 121.7, 125.2, 127.7, 127.8, 128.4, 129.1, 131.6, 131.7, 139.2, 141.2, 154.6, 165.8, 169.3, 185.3. IR vraax (cm_1): 3391, 2934, 1713, 1660, 1607, 1571, 1509, 1493, 1431, 1398, 1272, 1165, 1116, 1048, 892, 769, 725. c) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando 4-(((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)carbonil)fenil-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-carboxilato (0.3 g, 0.61 m ol) en ácido acético al 80%. La mezcla se calentó a 42°C durante 3h. La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando MeOH al 0% - 10% en elución de gradiente DCM para dar el compuesto del título, 5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-1-carboxilato de 4- ((2,3- Dihidroxipropoxi)carbonil)fenilo (KTC-PHB-l-MG) en 68% de rendimiento como aceite amarillo pálido transparente. ESI-MS: M+H+=450.1; aH RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (tt, J = 6.7, 1.4 Hz , 2H) , 7.25 - 7.16 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H) , 4.73 - 4.60 (m, 1H) , 4.59 - 4.29 (m, 4H) , 4.13 - 4.01 (m, 1H) , 3.72 (ddd, J = 17.2, 11.5, 4.9 Hz , 2H) , 3.18 - 2.84 (m, 2H) . 13C RMN (101 MHz , CDC13) d 185.32, 169.31, 166.18, 154.6, 141.28, 139.18, 131.71, 131.58, 129.05, 128.36, 127.68, 127.66, 125.22, 121.66, 103.48, 70.42, 66.05, 63.50, 47.68, 42.85, 30.89.
Ejemplo 8: 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirroli.zin-1-carboxilato de 4-((2,3-Dihidroxipropoxi)carbonil)fenilo (KTC-PHB-1-M6) a) El procedimiento general para acoplamiento BOP-C1 (Procedimiento 4) se siguió, usando cetorolaco (0.399 g, 1.57mmol), B0P-C1 (0.398 g, 1.57 mmol), (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4il)metil-4-hidroxibenzoato (Intermediario B) (0.395 g, 1.57 mmol) y trietilamina (0.317 g, 0.436 mL, 3.13 mmol) en DCM anhidro (10 mL). La mezcla cruda se purificó por el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando MeOH al 0% - 5% en elución de gradiente DCM para dar 4-(((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)carbonil)fenil-5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-l-carboxilato en 69% de rendimiento como un aceite transparente. LC-MS: M+H+=490.2; RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.34 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.3, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.28 (, 5H), 4.14 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.08 (ddt, J = 14.1, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d 185.25, 169.31, 165.58, 154.48, 141.26, 139.23, 131.68, 131.57, 129.05, 128.42, 128.35, 127.86, 127.69, 125.12, 122.00, 121.58, 110.06, 103.44, 73.78, 66.48, 65.38, 47.68, 42.86, 32.42, 30.90, 26.88, 26.32, 25.50.
Ejemplo 9 : 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 3 , 5-Dihidroxifenilo (éster de DCF-floroglucinol) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió; usando diclofenaco (0.579 g, 1.95 mmol), DMAP (0.016 g, 0.13m ol), dihidrato de floroglucinol (0.319 g, 1.96 mmol) y DCC (0.510 g, 2.47 mmol) en DCM anhidro (25mL), La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 0% - 50% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar el compuesto del título, 2—(2—((2,6— diclorofenil)amino)fenil)acetato de 3,5-dihidroxifenilo (éster DCF-floroglucinol) ESI-MS: m/z 450.0 ([M+2Na]+) y tris (2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de bencen-1,3,5-triilo). XH RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.45 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDC13) d 169.79, 150.98, 142.67, 137.71, 131.02, 129.49, 128.83, 128.38, 124.13, 123.53, 122.40, 118.67, 113.16, 38.43. La mezcla se usó sin purificación adicional.
En un método alternativo: (i) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se sigue; usando diclofenaco (1 eq), DMAP (0.1 eq), 3,5-bis(benciloxi)fenol (preparado usando el procedimiento descrito por Stoltz et. ai., Org. Lett.2010, 12, 1224) (1 eq.) y DCC (1.25 eq) en DCM anhidro (25mL). La mezcla se concentra bajo presión reducida y el material crudo se purifica por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/elución de gradiente petrol 0-50%) para dar 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 3,5- bis (benciloxi)fenilo. ii) A una solución de 2- (2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 3,5-bis(benciloxi)fenilo en EtOAc se agrega Pd/C al 10%. Un globo de hidrógeno se une al sistema y la reacción se agita bajo 1 atm de ¾ a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa por análisis CCD. La mezcla de reacción entonces se filtra a través de Celite y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc/elución de gradiente petrol al 0-100%) para producir 2- (2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 3,5-dihidroxifenilo.
Ejemplo 10: 4-(2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 3-Hxdroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropilo (DCF-PHB-THE) a) El procedimiento general para el acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando diclofenaco (240 mg, 0.81 mmol), DCC (221 mg, 1.07 mmol), 4-hidroxibenzoato de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metilo (Intermediario C) (280 mg, 0.85 mmol) y DMAP (9 mg, 0.07 mmol) en una mezcla de DCM (10 mL) y THF (2 mL). La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando EtOAc al 10% - 50% en elución de gradiente atmósfera pet. para dar 4- (2—(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metilo en 95% de rendimiento (466 mg, 0.77 mmol) como un aceite viscoso transparente.1H RMN (400 MHz): d (ppm) 0.90 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz), 7.02 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.15-7.22 (, 3H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.05-8.09 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz): d 17.5, 34.2, 38.7, 67.3, 73.6, 102.2, 118.8, 121.8, 122.5, 124.4, 126.3, 128.5, 128.6, 129.0, 129.2, 129.6, 131.2, 131.3, 142.8, 154.3, 165.8, 170.3. IR vmax (cm1): 3339, 3068, 2962, 2855, 1747, 1720, 1600, 1585, 1503, 1455, 1391, 1273, 1024, 1161, 1098, 1017, 969, 917, 866, 756. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5b) se siguió, usando 4- (2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metilo (202.6 mg, 0.334 mmol) y 10% p/p de Pd/C (26 mg) en EtOAc (5 mL). La mezcla cruda se purificó en el sistema de cromatografía instantánea automatizada usando MeOH al 0% - 20% en elución de gradiente DCM para dar el compuesto del título, 4- (2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 3-hidroxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropilo (DCF-PHB-THE) en 59% de rendimiento (102 mg, 0.197 m ol). XH RMN (400 MHz): d (ppm) 0.92 (s, 3H), 2.76 (br s, 2H), 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 2H).13C RMN (100 MHz): d 17.1, 38.7, 41.3, 67.2, 68.1, 118.8, 121.9, 122.6, 123.7, 124.4, 127.6, 128.6, 129.0, 129.6, 131.2, 131.5, 137.8, 142.8, 154.6, 166.8, 170.3. IR vmax (crn-1): 3350, 2961, 2884, 1747, 1715, 1600, 1584, 1504, 1454, 1414, 1280, 1203, 1160, 1211, 1407, 1020, 969, 918, 867, 764.
Ejemplo Comparativo 1 (CE1): 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 2,3-dihidroxipropilo (IBP-1- MG) El método de Davaran y Entezami se usó (J. Bioactive y Compatible Polímeros, 1997, 12, 47-58) para dar el compuesto del título, 2- (4-isobutilfenil)propanoato de 2,3-dihidroxipropil (IBP-1-MG) en 30% de rendimiento como un aceite ámbar. LC-MS: M+H+=281.1, M+Na+=301.1. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 11.5, 5.7, 4.2 Hz, 1H), 2.87 (bs, 1H), 2.55 (bs, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).13C RMN (101 MHz, CDC13) d 175.19, 175.13, 140.81, 137.40, 137.38, 129.44, 127.05, 70.07, 70.04, 65.40, 63.16, 45.03, 44.97, 30.14, 22.33, 18.24. IR vmax (cirf1): 3387, 1733, 1201, 1164, 1054.
Ejemplo Comparativo 2 (CE2): 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 1 ,3-Dihidroxipropan-2-ilo (IBP-2-MG) El método descrito en Davaran y Entezami para la preparación de IBP-2-MG se investigó, sin embargo, se encontró que IBP-2-MG no podría prepararse usando el método reportado. Un método sintético alternativo para la preparación del compuesto del titulo se desarrolló como sigue: a) El procedimiento general para acoplamiento HBTU (Procedimiento 1) se siguió, usando ibuprofeno (10.00 g, 48.5 ol), 1,3-O-Bencíliden glicerol (8.74 g, 48.5 m ol), trietilamina (19.62 g, 194 mmol) y HBTU (18.39 g, 48.5 mmol)mmol) en DCM anhidro (250 L). El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc / atmósfera pet. al 10%, seguido por EtOAc / atmósfera pet. al 50% como eluyentes) para dar 2- (4-isobutilfenil)propanoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo en rendimiento cuantitativo como un aceite incoloro.1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.63 -4.56 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 7H). 13C RMN (101 MHz, CDC13) d 174.77, 140.60, 137.94, 137.39, 129.33, 129.13, 128.31, 127.29, 126.14, 101.29, 68.98, 68.86, 66.15, 45.07, 30.18, 22.41, 18.44. ESI-MS: m/z 368 (11%, M+, C23H28O4), 262 (11), 161 (100), 117 (13), 105 (32). b) El procedimiento general para la desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5b) se siguió, usando 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo (250 mg, 0.678 mmol) y 10% p/p de Pd/C (100 mg, 0.094 mmol) en etanol (25 mL). El compuesto del título, 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (IBP-2-MG) se obtuvo como una goma incolora. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (p, J = 4.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (bs, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (bs, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).13C RMN (101 MHz, CDC13) d 175.09, 140.91, 137.72, 129.59, 127.10, 75.41, 61.92, 61.83, 45.26, 45.08, 30.25, 22.45, 18.36. IR vmax (cm1): 3374, 1717, 1201, 1165, 1053, 1031.
Ejemplo Comparativo 3 (CE3): 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2,3-dihidroxipropilo (DCF-1-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando diclofenaco (10.444 g, 35.3 mmol), DMAP (0.247, 2.0 mmol), solquetal (4.50 mL, 36.1 mmol), y DCC (9.107 g, 44.1 mmol) en DCM anhidro (500 mL). El material crudo se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo / hexanos al 20% co o eluyente) para dar 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilo en 74% de rendimiento como un aceite amarillo transparente. XH RMN (200 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.44 -7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 3H), 6.67 - 6.38 (m, 1H), 4.45 - 3.97 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). 13C RMN (50 MHz, CDCl3) d 172.18, 142.73, 137.79, 130.85, 129.47, 128.83, 128.06, 124.14, 124.02, 122.05, 118.34, 109.84, 73.46, 66.22, 65.46, 38.34, 26.64, 25.35. ESI-MS: m/z 413 (4%, M+, C2oH2i37Cl2N04), 411 (21%, M+, C2OH2I37C135C1N04), 409 (30%, M+, C20H2135Cl2NO4), 394 (11), 242 (20), 214 (100), 103 (27). IR vmax (cirf1): 3321, 2985, 2935, 1723, 1588, 1504, 1451, 1371, 1252, 1212, 1147, 1089, 1054, 1000, 837, 770. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5a) se siguió, usando 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (3.466 g, 8.4 mmol) en ácido acético acuoso al 80% a 80°C durante 5 h. La mezcla cruda se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo / hexano al 50% como eluyente. El compuesto del título, 2- (2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2 ,3-dihidroxipropilo (DCF-l-MG) se obtuvo en 71% de rendimiento como un aceite amarillo transparente. RMN (200 MHz , CDC13 ) d (ppm) 7.43 - 7.03 (m, 4H) , 7.03 - 6.86 (m, 2H) , 6.79 (bs, 1H) , 6.64 - 6.45 (m, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H) , 4.03 - 3.71 (m, 3H) , 3.71 -3.41 (m, 2H) , 3.36 (s, 2H) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 172.76, 142.68, 137.70, 130.88, 129.55, 128.87, 128.13, 124.18, 123.99, 122.07, 118.27, 70.01, 65.96, 65.85, 63.27, 38.32.
ESI-MS : m/z 373 (2%, M+, CI7HI737C12N04) , 371 (13%, M+, C17Hn37Cl35ClN04) , 369 (20%, M+, C20H2135Cl2NO4) , 279 (11) , 277 (16), 241 (32), 214 (100) , 180 (16) . IR vmax (cm 1) : 3331, 2951, 1720, 1504, 1451, 907, 728.
Ejemplo Comparativo 4 (CE4): 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (DCF-2-MG) a) El procedimiento general para acoplamiento DCC (Procedimiento 3) se siguió, usando diclofenaco (11.476 g, 38.7 mmol), DCC (10.013 g, 48.5 m ol), 1,3-Ci-benciliden glicerol (6.997 g, 38.8 mmol) y DMAP (0.250 g, 2.0 mmol) en DCM anhidro (500 mL). La mezcla cruda se purificó por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo / hexanos al 20% como eluyente) para dar 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo en 68% de rendimiento como un sólido blanco opaco. XH RMN (200 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.71 - 7.27 (m, 8H), 7.27 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 6.88 (, 3H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 40.1, 12.6 Hz, 4H), 4.01 (s, 2H). 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 172.65, 142.88, 137.91, 137.86, 131.09, 129.52, 129.12, 128.90, 128.33, 128.14, 126.10, 124.42, 124.07, 122.19, 118.45, 101.17, 68.92, 66.91, 38.60.
ESI-MS: m/z 460 (3%, M+, C24H2i37Cl2N04), 459 (13%, M+, C24H2I37C135C1N04), 457 (15%, M+, C24H2i35Cl2N04), 242 (11), 214 (100), 103 (15). IR : 3320, 2855, 1717, 1504, 1451, 1142, 1080, 908, 728, 697. b) El procedimiento general para desprotección de benciliden acetal/acetonida (Procedimiento 5b) se siguió, usando 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (3.131 g, 6.8 mol), 10% p/p de paladio en carbono (0.309 g) en acetato de etilo (60 mL). El material crudo se purificó por precipitación de acetato de etilo / hexanos al 30%. El compuesto del título, 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 1,3-dihidroxipropan-2-ilo (DCF-2-MG) se obtuvo en 71% de rendimiento como un sólido blanco opaco. 1H RMN (200 MHz, DMSO) d (ppm) 7.68 - 7.42 (m, 2H) , 7.29 - 6.91 (m, 4H) , 6.91 - 6.69 (m, 1H) , 6.25 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 4.90 - 4.62 (m, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.65 - 3.39 (m, 4 H ) . 13C RMN (50 MHz, DMSO) d 171.93, 143.27, 137.57, 131.29, 131.21, 131.05, 129.58, 128.12, 126.32, 123.89, 121.12, 116.33, 76.87, 60.15, 37.72. ESI-MS: m/z 373 (2%, M+, Ci7Hi737Cl2N04) , 371 (12%, M+, CI7H1737C135C1N04 ) , 369 (18%, M+, C2OH2I35C12N04) , 295 (4), 279 (11) , 277, (16), 242 (29), 216 (37)214 (100), 180 (13) . IR : 3285, 2943, 1708, 1579, 1509, 1450, 1289, 1046, 770, 743.
Preparación de Conjugados de polímero-NSAID y Sistemas de suministro de NSAIDs El análisis GPC se realizó en un sistema Shimadzu de cromatografía líquida fijada como un detector LS Wyatt Dawn Heleos (l = 658 nm), un refractómetro Shimadzu RID-10 (l = 633 nm) y un detector Shimadzu SPD-20A UV-Vis, usando tres columnas de gel PL idénticas (5mm, MIXED-C) en serie y THP HPLC-grado (45°C, 1 L/ in) como la fase móvil. El software Astra (Wyatt Technology Corp.) se usó para determinar las características del peso molecular de la masa inyectada al asumir una recuperación de masa del 100%. Nota: algunas muestras tienen una alta señal al perfil de dispersión de luz de ruido, y por tanto el PM se obtuvo de una calibración lineal convencional de poliestireno.
Metodos de Preparación General: Conjugados de polímero-NSAID con Columna de Poliuretano Método Al: Los conjugados de polímero-NSAID que comprenden una columna de poliuretano de polímero se prepararon al agregar diiscocinato ya sea a una suspensión o solución agitada de un conjugado de NSAID-monómero (cantidades como se indican en la Tabla 1 o Tabla 2) en tolueno seco a temperatura ambiente en un tubo Schlenk bajo una atmósfera gas inerte (Ar o N2). A esto se le agregó dibutiltindilaurato (DBTDL) (catalítico, ~0.1 eq.). El tubo se selló y la masa de reacción se ubicó en un baño de aceite pre-calentado a 80°C. Los contenidos del tubo se les permitió agitarse a 80°C por 16-28 h. Al tubo de reacción se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un solvente apropiado o mezcla de solventes (por ejemplo DCM, tolueno / acetonitrilo) y se agregó a una solución agitada de éter dietílico (DEE) (20 veces en exceso) en un tubo de centrífuga. La mezcla se centrifugó de 5 a 10 minutos (a 4.4 x 103 rpm) y el solvente se separó por decantación. El producto se lavó dos veces con DEE cada vez poniéndolo en un mezclador de vórtice por al menos un minuto y entonces la mezcla se centrifugó y el solvente se decantó del residuo. El residuo fue entonces secado in vacuo para obtener el deseado conjugado de fármaco de polímero deseado.
Metodo A2: Siguiendo el mismo procedimiento que el Método Al usando tetrahidrofurano (THF) seco (10% p/p) como solvente de reacción y calentar a 50°C. Después de que la reacción se completara la solución de la reacción se precipitó en una solución agitada de éter dietílico (DEE) (20 veces en exceso) en un tubo de centrífuga. La mezcla se centrifugó de 5 a 10 minutos (a 4.4 x 103 rpm) y el solvente se separó por decantación. El producto se purificó adicionalmente al volver a disolver el sólido en 1 mL de DCM, seguido por la adición de 47 mL de DEE para precipitar el sólido el cual fue entonces centrifugado y el solvente decantado del residuo. Este proceso se repitió dos veces. El residuo fue entonces secado in vacuo para obtener el deseado conjugado de fármaco de polímero deseado.
Conjugados de_ polímero-NSAID que comprenden un_ Componente hidrofílico como parte de la columna de polímero Los métodos descritos a continuación introducen un grupo hidrofílico en la columna de polímero. El componente hidrofílico se introduce al polimerizar un co-monómero hidrofílico con un conjugado de fár aco-monómero.
Método Bl: Los conjugados de polímero-NSAID se prepararon al agregar diisocianato (~1.0 eq.) a ya sea una suspensión agitada o una solución de un conjugado de NSAID-monómero seleccionado (X eq.) y un deseado co-monómero hidrofilico (Y eq.) en tolueno seco a temperatura ambiente en un tubo Schlenk bajo una atmósfera gas inerte (Ar o N2), tal como las cantidades combinadas de conjugado de NSAID-monómero y co-monómero hidrofilico es 1.0 eq. (X + Y = 1.0) (cantidades como se indican en la Tabla 1 o Tabla 2). A esto se le agregó dibutiltindilaurato (DBTDL) (catalítico, ~0.1 eq.) . El tubo se selló y la masa de reacción se ubicó en un baño de aceite pre-calentado a 80°C. Los contenidos del tubo se les permitió agitarse a 80°C por 16-28 h. Al tubo de reacción se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un solvente apropiado o mezcla de solventes (por ejemplo DCM, tolueno / acetonitrilo) y se agregó a una solución agitada de éter dietílico (DEE) en un tubo de centrífuga. La mezcla se centrifugó por 5 mins. y el solvente se separó por decantación. El producto se lavó dos veces con DEE cada vez poniéndolo en un mezclador de vórtice por al menos un minuto y entonces la mezcla se centrifugó y el solvente se decantó del residuo. El residuo fue entonces secado in vacuo para obtener el deseado conjugado de fármaco de polímero deseado.
Método B2: Siguiendo el mismo procedimiento que el Método B1 usando tetrahidrofurano (THF) seco (10% p/p) como solvente de reacción y calentar a 50°C por 16-28 h. A la finalización de la reacción, al tubo de reacción se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y el solvente se concentró bajo presión reducida y la solución de reacción se precipitó en una solución agitada de éter dietilico (DEE) (20 veces en exceso) en un tubo de centrifuga. La mezcla se centrifugó de 5 a 10 minutos (a 4.4 x 103 rpm) y el solvente se separó por decantación. El producto se purificó adicionalmente al volver a disolver el sólido en 1 L de DCM, seguido por la adición de 47 mL de DEE para precipitar el sólido el cual fue entonces centrifugado y el solvente decantado del residuo. Este proceso se repitió dos veces. El residuo fue entonces secado in vacuo para obtener el deseado conjugado de fármaco de polímero deseado.
Conjugado polimero-NSAIDs Mezclado con el Componente hidrofílico El método siguiente presenta un componente hidrofilico al mezclar un polímero hidrofilico con un conjugado de fármaco de polímero.
Método C: Un conjugado polímero-NSAID preparado de acuerdo a la invención se disuelve en THF o DCM. Un polímero hidrofilico (como un componente hidrofilico) se agrega y la mezcla se agita por 1 h. El solvente es removido bajo presión reducida y el proceso se repite para proporcionar un sistema que contiene un conjugado polimero-NSAID mezclado con un componente hidrofilico.
Preparación de Varillas de Polímero Los conjugados de polimero-NSAID o los sistemas de suministro de NSAID preparados de acuerdo con el Método Al, A2, Bl, B2 o C se extruyeron en estado fundido en varillas a una temperatura adecuada y a 5 mL/min usando una micro extrusora. Las varillas de polímero resultantes se pusieron a prueba para una liberación de fármaco, como se discute a continuación.
Conjugados de polimero-NSAID Los conjugados de polimero-NSAID se prepararon con conjugados de onómero-NSAID que tienen un conjugado de NSAID por medio de un éster de arilo. Los conjugados de polimero-NSAID (preparados con o sin un co-monómero hidrofilico) se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Conjugado polímero-NSAIDs preparado con varios conjugados de NSAID-monómero y co monómeros.
M IV) LO (V) N> 4^ r O? G? IV) CT) G? IV) G GO CO tv> G? O N) C O 15 DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano GMA = monoacetato de glicerol 10 GMH = glicerol mono hexinoato = 1,3-dihidroxipropan-2-il hex-5-ionato N) J Comparativa de conjugados de polimero-NSAID Las comparativas de los conjugados de polimero-NSAID se prepararon con conjugados de monómero comparativos que tienen un conjugado de NSAID por medio de un éster de alquilo en vez de un éster de arilo. Los conjugados de polimero-NSAID comparativos (preparados con o sin un co-monómero hidrofilico) se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Conjugados de polimero-NSAID comparativos preparados con conjugados de NSAID-monómero comparativos y co-monómeros. de suministro de NSAID Un componente hidrofílico se mezcla con varios conjugados de polímero-NSAID de la Tabla 2 o conjugados de polímero-NSAID comparativos de la tabla 3. Los sistemas de suministro del fármaco que comprenden las mezclas se muestran en las Tablas 4 y 5, respectivamente.
Tabla 4: Conjugado polímero-NSAIDs mezclado con el componente hidrofílico Tabla 5: Comparativa de Conjugados de polímero-NSAID mezclados con el Componente hidrofílico Biodegradación del Polímero: El grado de la biodegradación del polímero puede determinarse gavimétrica ente al pesar muestras de varillas antes de y al final de cada experimento de biodegradación. Una mezcla se incuba en una solución amortiguadora de fosfato isotónico (IPB), ajustada a un pH de 7.4 usando ácido ortofosfórico y conteniendo 0.01% de azida sódica como conservador, e incubada a 37°C con agitación continua por el periodo deseado de incubación. Al final del periodo de incubación, la muestra se lava con agua destilaad y se seca a peso constante.
Cálculos de %xnol de PEG: Si un polímero se conforma de los componentes A, B, C y D entonces la cantidad de componente A (como un % en moles) es 100 *n(A)/[n(A) + n(B) + n(C) + n(D)] Más específicamente si un conjugado polímero-NSAID se conforma de una construcción de fármaco-monómero, un co-monó ero de diisocianato y un co-polímero. La cantidad (%mol) de co-polímero presente en los conjugados de NSAID de polímero puede definirse como 100 * n(co-polímero)/[n(fármaco-monómero) + n(diisocianato) + n (co-polímero)] Y la cantidad (%mol) de PEG presente en los conjugados de NSAID de polímero se define como 100 * n(PEG)/[n(fármaco-monómero) + n(diisocianato) + n(PEG)] Pruebas de Residuos: Se condujeron pruebas de resiudos para todos los conjugados de polimero-NSAID evaluados para la liberación in vitro del fármaco para determinar cuánto fármaco de NSAID o conjugado de NSAID-monómero libre (no conjugado) se ecuentra presente en el conjugado polímero. (a) Diclofenaco Para cuantificar la cantidad de Diclofenaco, Diclofenaco-monómero o lactama de Diclofenaco en el conjugado de fármaco-polímero de NSAID final una muestra pesada con presición del conjugado de Diclofenaco-polímero se disolvió en 0.1 mL de DMF en un matraz aforado de 10.0 mL y se llenó hasta el aforo con a acetonitrilo.5.0 mL de esta solución se diluyeron adicionalmente a 10.0 L con IPB con pH de 7.4. y subsecuentemente se filtró a través de un filtro de membrana de 0.45-mm y se analizó por HPLC. (b) Ibuprofeno Para cuantificar la cantidad de Ibuprofen e Ibuprofeno-monómero, aproximadamente 10 mg de conjugado de Ibuprofeno-polímero se pesaron con presición y disolvió en 0.1 mL de DMF en un matraz aforado de 10.0 mL y se llenó hasta el aforo con a acetonitrilo. 5.0 L de esta solución se diluyeron a 10.0 mL con agua Milli-Q. Una alícuota de la suspensión resultante se filtró con un filtro de a 0.45 mm y se analizó por HPLC. (c) Cetorolaco e Indometacina Para cuantificar la cantidad de NSAID y NSAID-monómero sin reaccionar, una cantidad conocida del conjugado de fármaco-polímero de NSAID se pesó con presición en un matráz aforado de 5 mL, se disolvió en 0.5 mi DMF bajo sonicación y se llenó hasta el aforo de 5 mL con acetonitrilo. Esta solución se diluyó a 1:1 con H2O o solución amortiguadora de fosfato isotónico con pH de 2.5., se fitró a través de un filtro de jeringa de 0.45 mm, y se analizó por HPLC.
Discusión de los Resultados: Los resultados de las prubas de residuos para varios conjugados de polímero-NSAID de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 6. Los resultados de las pruebas de residuos para varios conjugados de polímero-NSAID de comparación se muestran en la Taba 7. Los resultados de las pruebas de residuos consistentemente muestran bajos niveles de NSAID o monó ero de NSAID libres sin reaccionar en los conjugados de polímero-NSAID. En todos los ejemplos de la invención mostrados en las Figuras 1 a 13 y los mostrados en la Taba 9 la liberación del fármaco no puedo tomarse en cuenta para los niveles de NSAID residual o monómero de NSAID residual y por lo tanto debe ser del conjugado de NSAID pendiente a la columna de polímero por medio de el éster de arilo.
Tabla 6. Resultados de las pruebas de residuos para conjugados de polímero-NSAID.
Tabla 7. Resultados de pruebas de residuos para Conjugados de polímero-NSAID comparativos.
Procedimiento de Liberación de Fármaco: Siguiendo los lineamientos de liberación in vitro recomendados por la Organización Internacional de Estandarización [Bhavesh Vaghela, Rajan Kayastha, Nayana Bhatt, Nimish Pathak y Dashrath Rathod, Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (03); 2011: 50-56], las varillas de polímero se suspendieron en cestas de alambre las cuales se sumergieron en una solución amortiguadora de fosfato isotónico (IPB), ajustada a un pH de 7.4 usando ácido ortofosfórico y conteniendo 0.01% de azida sódica como conservador, e incubada a 37 °C con agitación continua. Alícuotas de la solución receptora se removieron por análisis por HPLC en puntos de tiempos predeterminados hasta que la liberación del polímero ya no incrementara.
Análisis HPLC: La cantidad de NSAID o de NSAID-monó ero medida de las muestras tomadas durante la prueba de residuos y muestras tomadas en varios puntos de tiempos durante la liberación del fármaco se cuantificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLV) con un detector de absorbancia UV. Las condiciones cromatográficas y la detección de longitud de onda usadas en cada ensayo se resumen en la siguiente Tabla 8.
Tabla 8.
El método HPLC del es una modificación del método descrito por Farrar, H.; Letzig, L.; Gilí, M., Journal of Chromatography B 2002, 780 (2), 341-348. El método HPLC del Diclofenaco HPLC método es una modificación del método descrito por Jilani, J. A.; Pillai, G. K.; Salem, M. S.; Najib, N. M., Drug Dev. Ind. Pharm.1997, 23 (3), 319. El método HPLC de la es una modificación del método descrito por Singh, A.K., Jang, Y., Mishra, U.,Granlcy, K. J. Chromatograph.B Biomed. Sci. App. 1991, 568(2), 351-361. E1 método HPLC del Cetorolaco es una modificación del método descrito por Flores-Murrieta, F.J., Granados-Soto, V., Castañeda-Hernández, G., Herrera, J.E.,Hong, E.. Biopharm. Fármaco Disposition 1994, 15(2), 129-136.
Liberación del NSAID relevante de conjugados de polimero-NSAID: La liberación in vitro del NSAID de varios sistemas de polímeros descritos en las Tablas 2 y 4 se muestran en la Tabla 9 y las Figuras acompañantes y discutidas anteriormente.
La cantidad de NSAID liberado se determinó por HPLC como se describe en lo anterior en los intervalos de tiempo dados en las listas mostradas en las Figuras.
Tabla 9. Resumen de los resultados del estudio de liberación del fármaco para varilas preparadas con varios conjugados de NSAID de polímeros (ya sea solos o mezclaso con un componente hidrofílico) cuando se colocan en la solución amortiguadora de fosfato isotónico (pH 7.4) a 37°C.
Ejemplos Comparativos: Sin liberación de NSAID Una investigación de la liberación in vitro del NSAID de varios sistemas de polímeros comparativos descritos en las Tablas 3 y 5 se muestran en la Tabla 10. Los sistemas de polímeros comparativos se preparan con conjugados de NSAID-monómero donde el NSAID se conjuga por medio de un éster de alquilo.
Tabla 10. Resumen de resultados del estudio de liberación del fármaco para varillas preparadas con varios conjugados de NSAID comparativos de polímero (ya sean solos o mezclados con un componente hidrofílico) cuando se colocan en solución amortiguadora de fosfato isotónico (pH 7.4) a 37°C.
La Figura 1 muestra el efecto de un enlace de éster de arilo y la presencia de un componente hidrofilico a la liberación de NSAID. Los datos demuestran que el conjugado del fármaco por medio de un éster de arilo es una característica esencial de los conjugados de polímero de la invención, ya gue la liberación de NSAID no se observó con un polímero-NSAID comparativo donde el fármaco no se conjuga por medio de éster de arilo a la columna de polímero. Los datos también muestran que un componente hidrofilico puede ayudar a lograr la liberación inmediata del NSAID del conjugado. La liberación de Diclofenado de NSAID también continuó a una tasa fija por la duración del estudio, mientras, la no liberación de Diclofenaco se ve con el ejemplo comparativo.
La Figura 2 muestra el efecto de la conjugación por medio de un éster de arilo en la liberación de NSAID. Se observó que el NSAID liberado del conjugado polímero de la invencióon (Ejemplo 60), mientras no se observó liberación de NSAD de los ejemplos comparativos CE10 y CE15, a pesar de que un componente hidrofílico se encontraba asociado con el CE10.
La Figura 3 muestra la liberación de Diclofenado de una serie de conjugados de polimero-NSAD de la invención que comprenden una columna de poli (uretano-éster) que tiene varios componentes de poliéster. La liberación de NSAID se observó con todos los conjugados.
La Figura 4A muestra el efecto de un componente hidrofílico en una libración de NSAID. Los conjugados probaron que todos contienen el mismo NSAID (Diclofenaco), el mismo enlace de éster de arilo y se preparan con el mismo co-monómero de poliisocianato. Cada conjugado polímero-NSAID incorpora una cantidad diferente de PEG3000 en su columna de polímero, con un rango de 2.3 %mol a 25 %mol. La figura 4B muestra que un incremento en el %mol de PEG3000 da una tasa incrementada de liberación de NSAID, y que una relación linear existe entre la tasa de liberación de NSAID y el %mol de PEG3000 incorporado en la cadena del polímero.
La Figura 5 muestra la liberación de NSAID de conjugados de polímero-NSAID preparados con el éster de etilo de diisocianato de lisina y conteniendo un grupo hidrofílico de diferente longitud de cadena de segmentos de polietilenglicol. Los datos demuestran que la liberación inmediata de NSAID ocurre independientemente del largo de cadena de polietilenglicol, con la tasa de liberación de Diclofenaco incrementado conforme la longitud de cadena de polipolietilenglicol incrementa.
La Figura 6 muestra la liberación de NSAID de conjugados de polimero-NSAID preparados con diisocianato de hexametileno y que contiene un grupo hidrofílico de diferentes largos de cadena de segmentos de polietilenglicol. El Ejemplo 55 y el Ejemmplo 56 muestran construcciones de Diclofenaco-poliuretano-polipolietilenglicol con diferentes estequiometrias de PEG3000 (polipolietilenglicol, peso molecular 3000) y PEG1000 (polipolietilenglicol, peso molecular 1000), respectivamente. La tasa de libración de Diclofenaco de estos dos conjugados es muy similar sobre el periodo de liberación, pero alcanzan dos diferentes niveles de agotamiento de fármacos debido a las diferentes cargas de fármaco asociadas con la diferencia en estequiometría.
La Figura 7 muestra la liberación de Ibuprofeno de conjugados de NSAID de polímero que contiene un grupo hidrofílico de diferentes largos de cadena de segmentos de polietilenglicol y preparado con el mismo co-monómero, (el éster de etilo de diisocianato de lisina). Los datos muestran que la liberación inmediata de NSAID se logra.
La Figura 8 muestra la liberación de NSAID de un conjugado polímero-NSAID sin ninún componente hidrofílico (Ejemplo 60) y de un sistema de suministro de fármaco que comprende un conjugado polí ero-NSAID mezclado con un polímero hidrofílico (Ejemplo 67). La adición de un componente hidrofílico facilita la liberación de NSAID independientemente si el componente hidrofílico se incorpora en la cadena del polímero o se mezcla con el conjugado polímero-NSAID.
La Figura 9 muestra el efecto de diferentes ásteres de arilo en la liberación de NSAID de conjugados de NSAID de polímero de acuerdo con la invención. Ambas construcciones se preparaon con el mismo NSAID (Diclofenaco), el mismo componente hidrofílico (PEG3000), y el mismo co-monómero (éster de etilo de diisocianato de lisina). El Ejemplo 47 (5.0 %mol, PEG3000) usa floroglucinol para proporcionar el ésted de arilo, miestras el Ejemplo 15 (4.4 %mol, PEG3000) usa benzoato-2-monoglicérido para-hidroxi para proporcionar el éster de arilo. La liberación inmediata de Diclofenaco con orden cero o cerca de la liberación de orden cero se observa en ambos conjugados.
La Figura 10 muestra los resultados de la liberación de NSAID de conjugados de NSAID de polímero que tienen diferentes grupos R y preparados con diferentes co-monómeros de poliisocianato. Todas las construcciones se elaboran del mismo NSAID (Diclofenaco) y el mismo componente hidrofílico (PEG3000). El Ejemplo 42 (PEG3000, 5.0 %mol) y el Ejemplo 44 (PEG3000, 5.0 %mol) tienen el mismo enlace de éster de arilo pero se preparan con diferentes co-monómeros de poliisocianato. El Ejemplo 55 (PEG3000, 4.5 %mol) y el Ejemplo 39 (PEG3000, 4.4 %mol) cada uno tiene el mismo enlace de éster de arilo, aunque el éster de arilo es diferente a aquel usado en el Ejemplo 42 y 44 y también se preparan con la misma variación de co-monómeros de poliisocianato. La liberación inmediata de Diclofenaco liberado a similares tasas se observa con todos los conjugados.
Las Figuras 11A y 11B muestran la liberación de diferentes NSAIDs de la clase de ácido acético de arilo de varios conjugados de polímeros de la invención. Todos los conjugados se preparaon con uno o más ésteres de arilo, el mismo componente hidrofilico (PEG3000, 4.5 - 5.0 %mol) y el mismo co-monómero (el éster de etilo de diiscocianato lisina).
La Figura 12 muestra los resultados de liberación de los ejemplos comparativos CE5, CE6 y CE7 en los cuales el NSAID se conjuga por medio de un éster de alquilo. Los resultados muestran que los conjugados comparativos de polímeros no liberan NSAID, mientras el Ejemplo 63 de acuerdo con la invención sí libera NSAID.
La Figura 13 muestra el cambio en la tasa de liberación de NSAID como una función del pH de la solución receptora.
Los datos muestran que la tasa de liberación del fármaco incrementa conforme el pH de la solución receptora incrementa dentro del rango de 6.0 a 8.0. El rango de pH de 6.0 a 8.0 corresponde al rango pH observado en una herida activa.
Producción de Implantes El conjugado polimero-NSAID o material que contiene el conjugado polimero-NSAID puede formarse en un dispositivo formado adecuadamente para facilitar el suministro. Un dispositivo tal es un implante con forma de varilla habilitado para ser alojado dentro del lumen de una aguja de calibre 20 a 30. El diámetro exterior del imlante seria de alrededor de 0.6 m a 0.1 mm, preferiblemente de 0.5 a 0.3mm, y más preferiblemente de 0.4mm. La longitud del implante puede seleccionarse para suministrar la dosis requerida del fármaco.
Un método que puede usarse para producir el implante con forma de varilla involucraría la extrusión por fundido, donde el conjugado polimero-NSAID o material que contiene el fármaco conjugado polímero se fuerza bajo presión y a temperaturas elevadas a través de una boquilla para proporcionar una alimentación continua de material con forma de varilla con un diámetro externo de 0.4 mm. El material con forma de varilla puede entonces cortarse con un cuchillo caliente a intervalos predefinidos para proporcionar el implante final.
En un ejemplo una extrusora basada en un émbolo básico se usa para producir el implante. Primeramente, un barril se carga con el material a extruirse. En un extremo del barril se ecuentra una boquilla con un agujero en forma cilindrica de alrededor de 0.4 m de diámetro del cual el material se extrusiona. En el otro extremo del barril se encuentra un émbolo que fuerza los contenidos del barril a través de la boquilla a una tasa constante. El barril y la boquilla se calientan para asegurar que el material dentro del barril y el extruido se encuentren a o cerca de su punto de fusión (típicamente mayor de 70°C).
En otro ejemplo, una extrusora de tornillo es usada para producir el implante. El material a extruirse entra a través de una garganta de alimentación (una abertura cerca del borde del barril) y entra en contacto con el tornillo. El tornillo giratorio (normalmente girando hasta 120 rpm) fuerza el material hacia adelante en el barril el cual es calentado a la temperatura de fusión deseada del plástico fundido (típicamente mayor de 70°C). Típicamente, las zonas de calentado gradualmente incrementan la temperatura del barril cerca del borde (donde el plástico entra) hacia enfrente (donde la boquilla se ubica). Esto permite que el material se funda gradualmente conforme es empujado a través del barril y se reduce el riesgo de sobrecalentarse lo cual podría causar la degradación en el polímero. La alta presión y fricción del material dentro del barril también contribuye calor al proceso. También la extrusora puede operarse en un modo de tasa de flujo constante con la presión variada para mantener el flujo del material o un modo de presión constante con la tasa de rotación del tornillo variada para mantener una presión constante. Depués de pasar a través del barril el material fundido entra por la boquilla, la cual da el perfil del producto final.
El exudado de la boquilla de cualquiera de estos dos métodos debe enfriarse y esto normalmente se logra al jalar el exudado a través de un baño de agua o una cortina de aire enfriadora.
Debe entenderse que varias otras modificaciones y/o alteraciones pueden hacerse sin alejarse del espíritu de la presente invención como se señala en la presente.
A través de toda esta especificación y las reivindicaciones a continuación, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderán a implicar la inclusión de un número entero integrado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
La referencia en esta especificación a cualquier publicación anterior (o información derivada de ella), o a cualquier asunto el cual es sabido, no lo es, y no debe tomarse como reconocimiento o admisión de cualquier forma de sugestión que dicha publicación anterior (o información derivada de ella) o asunto conocido forme parte del conocimiento común general en el campo de la actividad a la cual esta especificación se relaciona.

Claims (43)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un conjugado polimero-NSAID, caracterizado porque comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no ésteroideo (NSAID) colgante conjugado a la columna de polímero por medio de un áster arilo.
2. Un conjugado polimero-NSAID, caracterizado porque comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no ésteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción ligada al áster de la fórmula (I): I I donde: R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
3. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido, y n es 1.
4. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 2 o reivindicación 3, caracterizado porque la porción de la fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (la): I 1 donde: R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxilico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es 1.
5. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 4, caracterizado porque Ar comprende desde 5 hasta 12 miembros en el anillo.
6. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 5, caracterizado porque Ar es un arilo C5-Ci2 opcionalmente sustituido.
7. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 6, caracterizado porque X es un grupo ligador opcionalmente sustituido que comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de -O-, -C(O)0-, -OC(O)-, -C(O)-, OC(O)NH-, -NHC(0)0-, -0C6H40-, -0C(O)[CH2]n- donde n = 1 hasta 5, -C(O)NRa- y -NRaC(O)-, donde Ra es H o alquilo C1-C4.
8. El conjugado polímero-fármaco de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 7, caracterizado porque el grupo -X-(Ar)n-O- es -0C(0)-arilo C5-12-O-.
9. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 8, caracterizado porque la porción de la fórmula (I) es i
10. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 8, caracterizado porque la porción de la fórmula (I) es
11. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque la columna de polímero comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros de poliéster, polímeros de polianhídrido, polímeros policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliurea, polisacáridos, polipéptidos, copolímeros de los mismos, y combinaciones de los mismos.
12. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque el conjugado comprende como parte de su columna de polímero una porción de la fórmula (II): A-Y-Ri-Y-B X (Ar)n Ó D (II) donde: A y B, que puede ser el mismo o diferente, cada uno representa una columna de polímero biodegradable y se (i) unen a la porción -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como se muestra en la fórmula (II) por medio de una porción biodegradable, y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; Y cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -C(O)- y -NRa-, donde Ra es H o alquilo Ci-C4; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del áster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
13. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la porción de la fórmula (II) tiene una estructura de la fórmula (lie): i- (lie).
14. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 12 o reivindicación 13, caracterizado porque A y B comprenden independientemente un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli (uretano ésteres), y poli(éster-uretanos).
15. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado porque el conjugado comprende un grupo hidrofílico.
16. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo hidrofílico es incorporado en el conjugado (i) como parte de la columna de polímero, (ii) en un grupo colgante unido covalentemente a y pendiente de la columna de polímero, o (iii) combinaciones de los mismos.
17. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el grupo hidrofílico comprende un polímero u oligómero hidrofílico.
18. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el polímero u oligómero hidrofílico está derivado de uno o más monómeros que comprenden un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, y combinaciones de los mismos.
19. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el monómero que contiene hidrógeno activo comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), un oligómero de aminoácido, dioles de bajo peso molecular (por ejemplo dioles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, anitol, xilitol, sorbitol etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutirico etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos, o copolimeros de los mismos.
20. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 19, caracterizado porque el conjugado comprende una pluralidad de grupos de la fórmula (I).
21. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 20, caracterizado porque D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID de la fórmula (III): (III) donde : E representa un sistema de anillo opcionalmente sustituido; J es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o un grupo funcional; R4 y R5 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de un enlace y un alifático opcionalmente sustituido.
22. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque E es seleccionado del grupo que consiste de un sistema de anillo alicielico opcionalmente sustituido y un sistema de anillo arilo opcionalmente sustituido.
23. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con la reivindicación 21 o reivindicación 22, caracterizado porque E es seleccionado del grupo que consiste de un sistema de anillo de 5 hasta 16 miembros opcionalmente sustituido, un sistema de anillo de 5 hasta 12 miembros opcionalmente sustituido, y un sistema de anillo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente sustituido.
24. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 21 hasta 23, caracterizado porque el NSAID de la fórmula (III) tiene una estructura de la fórmula (Illa): (Illa) donde: G cada que se presenta se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de carbono y un heteroátomo; . representa un enlace opcional; R6 es un grupo sustituyente; p representa el número de grupos sustituyentes y es un entero en el intervalo desde 0 hasta 5; m es 0 o 1; y R4, R5 y J son como de definen de conformidad con la reivindicación 18.
25. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R4 es un hidrocarbilo Ci-C2 opcionalmente sustituido, y J y R3 cada uno representa un enlace.
26. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 20, caracterizado porque D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo que consiste de aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, carprofeno, diclofenaco, ácido enfenámico, etodolaco, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico, ácido tolfenámico, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, cetoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido metiazínico, ofezolac, naproxeno, oxaprozin, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, sulindac, suprofeno, ácido tiaprofénico, tolmetin, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepac, cetoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilsalicílico, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato del ácido 5-bromosalicílico, cincofeno, diacereina, dipirocetilo, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno, clometacina, cetorolac, zomepirac, actarit, clonixina, ácido salicilamida 0-acético, diflunisal, ácido gentísico, y salsalato.
27. El conjugado polí ero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 2 hasta 26, caracterizado porque D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, cetorolaco e indometacina.
28. Un conjugado polimero-NSAID, caracterizado porque comprende una columna de polímero biodegradable y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) conjugado a la columna de polímero, en donde el conjugado polímero-NSAID se obtiene al polimerizar un conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV): I I 1 donde : Y1 e Y2 cada uno representa independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo; R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo ligador; Ar es un arilo opcionalmente sustituido; D es el residuo de ácido carboxílico del éster formado con un NSAID sustituido con ácido alcanoico; y n es un entero seleccionado de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1, y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1; con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
29. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el conjugado NSAID-monómero de la fórmula (IV) es de la fórmula (IVb): 1
30. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 28 o reivindicación 29, caracterizado porque Y1 e Y2 son grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, isocianato, tiol, anhídrido, ácido carboxílico, áster del ácido carboxílico, haluro del ácido carboxílico y amina.
31. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 28 hasta 30, caracterizado porque Y1 e Y2 son cada uno hidroxi.
32. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 30 o reivindicación 31, caracterizado porque el monómero que comprende funcionalidad química compatible es seleccionado del grupo que consiste de un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un poliéster, un polianhídrido y una poliamina.
33. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 28 hasta 32, caracterizado porque el conjugado polímero-NSAID se prepara al polimerizar el conjugado NSAID-monómero con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible en presencia de al menos un co-monómero.
34. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el co-monómero comprende al menos un grupo de hidrógeno activo.
35. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con la reivindicación 33 o reivindicación 34, caracterizado porque el co-monómero comprende una porción polimérica u oligomérica seleccionado del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli (1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), un polímero de aminoácido, y un oligómero de aminoácido.
36. El conjugado polímero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 28 hasta 35, caracterizado porque D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID de la fórmula (III): (III) donde: E representa un sistema de anillo opcionalmente sustituido; J es seleccionado del grupo que consiste de un enlace o un grupo funcional; R4 y R5 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de un enlace y un alifático opcionalmente sustituido.
37. El conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 28 hasta 36, caracterizado porque D es el residuo ácido de un ácido alcanoico NSAID seleccionado del grupo que consiste de diclofenaco, ibuprofeno e indometacina.
38. Un conjugado polimero-NSAID soluble en agua, caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 37.
39. Un sistema de suministro NSAID, caracterizado porque comprende un conjugado polimero-NSAID de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 38.
40. El sistema de suministro NSAID de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sistema de suministro NSAID comprende un componente hidrofilico.
41. El sistema de suministro NSAID de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el componente hidrofilico se proporciona por al menos uno seleccionado del grupo que consiste de (i) un grupo hidrofilico incorporado en el conjugado polimero-NSAID, y (ii) al menos una molécula hidrofilica en mezcla con el conjugado polimero-NSAID.
42. El sistema de suministro NSAID de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el sistema comprende un polímero hidrofílico en mezcla con el conjugado polímero-NSAID y el polímero hidrofílico es seleccionado del grupo que consiste de poli(etilen glicol), poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato) y un polímero de aminoácido.
43. El sistema de suministro NSAID de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el sistema comprende una molécula hidrofílica en mezcla con el conjugado polímero-NSAID y la molécula hidrofílica es seleccionada del grupo que consiste de dioles de bajo peso molecular (por ejemplo dioles C2-C4, tales como etilen glicol, propan diol, propilen glicol, butan diol etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo manitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes amino (por ejemplo etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico etc.), ácido láctico, ácido glicólico, ácidos hidroxi (por ejemplo, ácido hidroxibutírico etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos.
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