JP4514455B2 - Tnp−470ポリマー複合体及びその使用 - Google Patents
Tnp−470ポリマー複合体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
近年、血管形成、すなわち既存の脈間構造からの新しい毛細血管の成長は、胚の発達、女性の生殖周期、創傷治癒、及び、器官及び組織の再生のような生理学的プロセスにおいてのみでなく、腫瘍の増殖や転移のような病理学的なプロセスにおいても重要であることが明らかになってきた1。血管形成は、今や、すべての悪性物にとって、非常に重要なプロセスとして認識されている2、3。結果として、腫瘍によりリクルートされる微小血管の内皮細胞は、癌治療の重要な第二ターゲットになってきている。内皮細胞ターゲットは、腫瘍細胞それ自体とは違い、遺伝的に安定であることは広く受け入れられている1。抗血管形生剤は、新しいクラスの薬として近年現れてきた。しかし、これらの薬剤の単独、または、薬物送達システムや従来の化学療法との組み合わせでの使用の最適な手段は、まだ十分に解明されていない。
本発明は、水溶性ポリマー及びO-(クロロアセチル-カルバモイル)フマジロール(TNP-470)の複合体、及び、腫瘍血管へのTNP-470の、特定の細胞内の担体としてのそれらの複合体の使用に関連する。本発明は更に、TNP-470の神経毒性低下へのそれらの複合体の使用に関する。好ましくは、ポリマーの分子量は、100Da〜800kDaの範囲である。更に好ましくは、ポリマーの分子量は60kDaより大きくはない。更に好ましくは、ポリマーの分子量は、15kDa〜40kDaの範囲である。
本発明は、TNP-470のポリマー及びコポリマー複合体に関連する。
a)TNP-470;
b)N-(カルボニル-メトキシポリエチレングリコール2000)-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンナトリウム塩;
c)完全水素化大豆ホスファチジルコリン;
d)コレステロール;
ヒスチジン、塩酸及び/または水酸化ナトリウム、硫酸アンモニウム、及びショ糖;ここで、a:b:c:dの重量パーセント比は、それぞれ約1.0:1.60:4.80:1.60mg/mLである。
方法
材料
約10mol%のMA-GFLG-ONpモノマーユニットを組み入れるメタクリロイル-Gly-Phe-Leu-Gly-p-ニトロフェニルエステル(HPMAコポリマー-Ma-GFLG-ONp)と共重合化されたHPMAランダム共重合体が、前に報告されたように24準備され、ポリマーラボラトリーズ(UK)により提供された。ポリマー前駆体がエチレンジアミン(en)取り込みに用いられ、生成物HPMAコポリマー-GFLG-enは、Mwが31,600Da、多分散性(PD)は1.66だった。TNP-470は、NCI(USA)からDouglas Figgによって、快く提供された。2-プロパノール、メタノール、オルトリン酸、及び、クロロホルムは、Sigma(すべてHPLCグレード)から、ジメチルホルムアミド(DMF)及びジメチルスルホキシド(DMSO)はAldrich(USA)からのものであった。他のすべての化学製品は、他に述べていなければ、Aldrich(USA)及びFisher Chemicals(USA)からの分析級のものであった。Vivacell70ml(10kDaMWカットオフPES)は、VivaScience(USA)からのものであった。イソフルランは、Baxter Healthcare Corporation(USA)から購入した。マトリゲル基底膜基質(Engelbreth-Holm-Swarmマウスの腫瘍から)は、Becton Dickinson(USA)から購入した。トリブロモエタノール(Avertin)は、Fisher(USA)から購入した。
TNP-470をHPMAコポリマー-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミンに、TNP-470のα-カルボニルに対して求核攻撃することにより塩素を放出して、複合した。簡潔には、HPMAコポリマー-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン(100mg)をDMF(1.0ml)に溶解した。次に、TNP-470(100mg)を1.0mlDMFに溶解し、溶液に加えた。混合物を暗所で4℃で12時間攪拌した。DMFを蒸発させ、生成物、HPMAコポリマー-TNP-470複合体を水に再溶解し、遊離のTNP-470と他の低分子量混入物を除くために、水に対して透析し(10kDa MWCO)、凍結乾燥し、-20℃で保存した。C18カラムを用いた逆相HPLC分析を用い、複合体を同定した。
BCE細胞を、以前に報告されたように48入手し育てた。増殖アッセイ法のために、細胞をPBSで洗い、0.05%トリプシン溶液に分散させた。細胞は、10%BCS及び1%GPSを補充されたDMEMに懸濁し(15,000細胞/ml)、ゼラチン化した24穴の培養プレート(0.5ml/穴)に蒔き、24時間(37℃、10%CO2)でインキュベートした。培養液は、0.25mlのDMEM、 5%BCS、及び1%GPSで置き換えられテストサンプルが加えられた。細胞は、遊離のまたは、複合化されたTNP-470(1μg/ml TNP-470当量濃度に対して10pg/ml)で検証した。30分のインキュベーション後、培養液及びbFGFを加え、0.5mlのDMEM、5%BCS、1%GPS及び1ng/mlbFGFの最終量を得た。対照細胞は、bFGFあり、またはなしで育てた。72時間後、細胞をトリプシンに分散し、Hematall(Fisher Scientific Pittsburgh, PA)に再懸濁し、Coulterカウンターで数えた。
大動脈弓を14日目のニワトリ胎児から解体し、横断面部分に切り、以前に述べられた方法(V/Muthukkaruppan, Personal Communication)の修正を用いて、マトリゲルに、インビトロで移植した。5%ウシ胎児血清で補充されたMCDB-131培地で培養された場合、内皮細胞が出芽し、血管チャネル形成が24〜48時間で起こった。遊離のまたは複合化したTNP-470(10pg/ml〜1μg/ml)を培養液に加えた。
雄のC57BL/6Jマウスに、イソフルラン33で全身麻酔した後に正中線切開で部分肝切除を行った。遊離または複合化したTNP-470(30mg/kg)を、手術の日から1日おきに8日間、図4aに示した方法によって、皮下注射で与えた。または、与えられる服用量を、手術の日とその4日後は60mg/kgとし、または、部分肝切除の日に一度120mg/kgとした。肝臓を8日目に回収し、重量を測り、組織像により分析した。
雄のC57BL/6Jマウスに5×106の生存可能なLLC細胞を皮下注射で接種し、腫瘍をおよそ体積100mm3まで成長させた。動物に、遊離の、または、複合化したTNP-470(30mg/kg)を静脈注射した。C57BL/6Jマウスの脳からのCSFの脳内離脱を、マウス脳地図49に述べられた定位座標及びwaynforth50に述べられた方法に従って、モデル310定位固定装置(Stoelting Co., Wooddale IL)を用いて行った。望ましい量の体液(およそ20μl)が得られたら、動物を72時間までに、頚部脱臼により屠殺した。腫瘍、主な器官、血液、尿、及びCSFを集め、ホモジナイズした。その後、TNP-470をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発させた後、サンプルを再溶解し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)/タンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用い、遊離のTNP-470の、サンプル内の量を以前に述べたように36決定した。
雄のC57BL/6Jマウス(〜8週齢、〜20g)に、5×106の生存可能なLLCまたはA2058メラノーマ細胞を皮下注射により接種した。腫瘍を体積およそ100mm3まで成長させた。動物に、遊離のTNP-470、または、HPMAコポリマー-TNP-470(30mg/kg、TNP-当量)または、生理食塩水(250μl静注)を静脈注射した。それぞれのグループは5匹のマウスからなっていた。腫瘍が、体重の30%に相当するサイズになりまたは越えたときに、マウスを屠殺した。動物の体重を毎日量り、腫瘍の進行の徴候を観察し、体重が、スタートの体重の80%より少なくなったら屠殺した。動物の健康状態、体重減、及び腫瘍の進行をモニターした。終了時、マウスの死後検査を行い、腫瘍を解剖し重さを量った。腫瘍が500mm3になった時に、複合体の更に多い服用量での治療を開始した同様の実験を繰り返した。同じ服用スケジュールが、5×106の生存可能なA2058ヒトメラノーマ細胞を皮下注射により接種し、上記の方法で治療された白い雄のSCIDマウス(〜8週齢、〜20g)で繰り返された。
すべてのインビトロデータは、平均値±平均値の標準偏差(S.D.)で表す。すべてのインビボデータは、平均値±平均値の標準誤差(S.E.)で表す。統計学的有意性は、Student-t検定を用いて評価した。0.05またはそれ未満のP値は、統計学的に有意とみなした。
合成及び特徴分析
HPMAコポリマー-Gly-Phe-Leu-Gly-エチレンジアミン-TNP-470複合体(図1A)を合成し、精製し、HPLCで特徴分析した。Gly-Phe-Leu-Gly-ポリマー-TNP-470リンカーは、カテプシンBのような、リソソームのシステインプロテアーゼ29の働きにより、リソソーム内でTNP-470を遊離させるようにデザインされた。カテプシンBが多くの腫瘍細胞で過剰発現していることが報告されている30。複合体は、EPR効果により腫瘍組織に選択的に蓄積され、液相飲作用により腫瘍層の内皮細胞にゆっくりと内部移行する。複合体は、正常の静止状態の内皮細胞に内部移行するべきでなく、それゆえ、リソソームの酵素にさらされず、リンカーは無傷のまま残る。遊離のTNP-470は、保持時間13.0分でシングルピークとして溶出し、複合体は、10.0分で、幅広いピークとして溶出した(結果は示されない)。透析による精製の繰り返しで、遊離の薬剤は無視できた(<総TNP-470の0.01%)。TNP-470は水溶性でないが、HPMAコポリマーとの複合で溶解性になった。複合体は、リン酸緩衝生理食塩水、または、クエン酸緩衝液、PH5.5、0.2M、37℃で3日間安定だった。しかし、同じ状態の下で、リソソームの酵素カテプシンBを加えると、ポリマーと薬(Gly-Phe-Leu-Gly31)の間のリンカーが開裂し、TNP-470が放出された(図1B)。このような状態は、カテプシンBのようなリソソームの酵素が存在する内皮細胞のリソソームの環境に似ている。複合体からのTNP-470の放出は、カテプシンBでのインキュベーション5時間内に、プラトーに到達し、5日後でさえも目に見えるほど増加しなかった。その後、インキュベートされた溶液は、分析され、TNP-470の含有量は、およそ10mol%だった。本発明者らは、次に、HPMAコポリマー-TNP-470複合体の活性を、インビトロの二つの血管新生アッセイ法、内皮細胞増殖アッセイ法、及びニワトリ大動脈環アッセイ法でテストした。
HPMAコポリマー-TNP-470が内皮細胞で活性かどうか決定するために、インビトロでBCE細胞増殖に対する阻害効果をテストした。bFGFによって刺激されたBCE細胞の成長は、TNP-470及びHPMAコポリマー-TNP-470によって同様に阻害された(図2A)。遊離の及び複合化したTNP-470は、bFGF誘発のBCE細胞の増殖を、10pg/ml〜1μg/ml TNP-470当量濃度で阻害した(細胞分裂停止効果)。しかし、1μg/mlより多い服用量では、遊離の及び複合化したTNP-470は、細胞毒性であった。これらのデータは、異なった内皮細胞11、32における遊離のTNP-470の発表された結果と一致している。
複合体がインビトロで内皮細胞成長を阻害することが立証されたので、マトリゲルに移植されたニワトリ大動脈環のエキソビボモデルを、HPMAコポリマー-TNP-470複合体の更なる特徴分析に用いた。遊離の及び複合化したTNP-470は、両方とも、ニワトリ大動脈環から成長した血管発芽の数及び長さを50pg/mlで減少させ、100 pg/mlで成長を完全に阻害した(図2B)。対照の大動脈環(左の長方形)は、大量の出芽を示した。同様の服用量依存性が、マウス大動脈環アッセイ法で、遊離のTNP-470で見られた(Moulton、未発表の結果)。
本発明者らは、HPMAコポリマー-TNP-470が遊離のTNP-470とインビトロで同様な活性があることを示した。それゆえ、本発明者らは、インビボでのその抗血管新生活性を評価した。
遊離の及び複合化したTNP-470を、通常の発達におけるそれらの効果をテストするために、生後7及び17日のBALB/cマウスに注射した。遊離のTNP-470は、この臨界齢において、体重の増加を阻害することによって、成長を阻害した。しかし、 HPMAコポリマー-TNP-470複合体で治療されたマウスは、生理食塩水を注射した対照グループと同様に発達した(図3C)。これらの結果は、肝切除実験から得られた結果と異なっている。HPMAコポリマー-TNP-470複合体は、肝切除後の肝臓の再生を阻害するが、新生児マウスの通常の発達を阻害しなかった。可能な説明は、複合体は、手術後の肝臓の漏出性血管を通って血管外遊出するということである(すなわち、TNP-470により遅延された創傷治癒に見られる同様の阻害35)。しかし、複合体は、新生児の通常の血管発達から漏出しなかった。
A2058メラノーマを皮下にもつマウスは、遊離の及び複合化したTNP-470(TNP-470ではT/C=0.34及び複合体では0.12)で治療すると生存率の増加を示した(図4A)。T/Cは、治療される動物の腫瘍の平均体積(T)を、治療されていない対照グループの腫瘍の平均体積(C)で割った比により定義される。この実験の間、複合体で治療されたマウスで、毒性による死または体重減ものはなく、複合体の服用量の増加は可能なことを示している。腫瘍の成長率の顕著な減少が、対照と比較して、TNP-470(p<0.03)及び HPMAコポリマー-TNP-470(p<0.05)で治療された動物において観察された(図4A、B、C)。図4Cは、H&Eで着色された三つの処理されたグループ(生理食塩水、遊離の及び複合化したTNP-470)を代表し、すべて生存可能な腫瘍細胞を示す腫瘍の組織学的切片を表している。
LLCを皮下に持つマウスは、遊離の、及び、結合したTNP-470で、30mg/kgq.o.d.のTNP-470と当量の濃度で治療したとき、生存率の増加を示した。HPMAコポリマー-TNP-470は、遊離のTNP-470に比べて、優れた抗腫瘍活性を示した。8日目に、対照マウスを処理したところ、遊離のTNP-470が67%(P<0.05)腫瘍の成長を阻害したのに対し、HPMAコポリマー-TNP-470は、86%(P<0.03)腫瘍の成長を阻害した(図5A、5B)。それに加えて、遊離のTNP-470が体重の減少を引き起こしたのに対し、複合体は体重の減少を引き起こさなかった(データは示されていない)。HPMAコポリマー-TNP-470が体重の減少を引き起こさなかったので、LLCを持つマウスに、複合体を、30 mg/kg/q.o.d.とともに、それより高い服用量の60及び90 mg/kg/q.o.d.でもテストした。複合体は、30または60 mg/kg/q.o.d.で(P<0.03、T/C=0.4、8日)、等しく腫瘍の成長を阻害した。腫瘍の抑制は、90 mg/kg/q.o.d. (P<0.05、T/C=0.24、8日)で、非常に強められた(図5C、D)。90 mg/kg/q.o.d.の多い服用量でさえ、動物の体重の減少はなく、本発明者らは、最大耐容量(MTD)に到達しなかったことを示している。これらの服用量の遊離のTNP-470は、マウスに有毒であることが知られている。このセットの実験で、治療は、腫瘍が500mm3に達したときに開始し、それゆえ、腫瘍が100 mm3のとき治療を始めた以前の実験とは結果が異なった。
HPLC質量分析(LC-MS/MS)は、遊離のTNP-470が、薬のi.v.投与後にLLCを皮下にもつマウスの脳脊髄液(CSF)に存在することを示した。しかし、HPMAコポリマー-TNP-470複合体が注射された場合には、TNP-470もその知られている代謝産物36もCSFには検出されなかった。これらの結果は、TNP-470関連神経毒性は、TNP-470をHPMAコポリマーと複合化した場合には避けられうることを示している。LC-MS/MSで分析された、遊離の及び複合化したTNP-470の正常組織、血液、尿、及び腫瘍での全体分布と薬物動態は、別に公表される。
癌治療における新たな進展であるにもかかわらず、いくつかのポリマー-薬物複合体がすでに早期の臨床試験にかかっている37。これらは、HPMAコポリマー-ドキソルビシン(PK1、FCE28068)、HPMAコポリマー-パクリタキセル(PNU166945)、HPMAコポリマー-カンプトテシン、ポリエチレングリコール(PEG)-カンプトテシン、ポリグルタミン酸-パクリタキセル、HPMAコポリマー-プラチネート(AP5280)及びまた、追加的にガラクトサミンをもつHPMAコポリマー-ドキソルビシン複合体(PK2、FCE28069)38を含む。毒性の減少と化学療法における活性が、難治性の患者において報告されている。フェーズIにおいて、PK1が、320mg/m2(遊離のドキソルビシンが60 mg/m2であるのに対し)の最大耐容量を示し、抗腫瘍活性も示した39。さらに、臨床的薬物動態(PK1t1/2α=1.8時間、遊離のドキソルビシンでは数分であるのに対し、クリアランスは服用量に依存していない)は、動物で報告された薬物動態ときわめて類似していた25。PK1は、動物及びヒトにおいて、付随する、1〜5時間の間に低い血中濃度にする25、39腎臓排出とともにEPR効果により固形癌をターゲットにする能力を証明した。
マイルズアッセイ法
血管新生依存の病気にかかわる問題の一つは、浮腫及びタンパク質の喪失につながる血管の透過性の増加(高レベルVPFによる)である。血管透過性の減少は、それらの病気に有効である。本発明者らは、マイルズアッセイ法(Claffey et al., Cancer Res., 56:172-181(1996))を用い、遊離の及び結合したTNP-470が、透過性をブロックすることを見出した。Evans Blueという色素をi.v.で、麻酔されたマウスに注射した。10分後、ヒト組換えVEGF165を内皮的に背中の皮膚に注射した。タンパク質結合色素の漏れが、注射箇所の周りの背中の皮膚の下側に、青い斑点として観察された。20分後、マウスを屠殺した。その後、皮膚を摘出し、5日間ホルムアミドに置き抽出し、溶液を620nmで測定した。遊離の及び複合化したTNP-470のような推定上の血管新生阻害剤をVEGF負荷に先立って3日間毎日注射した。同じことを腫瘍を持つマウスに、腫瘍血管透過性についての血管新生阻害剤の効果を評価するために繰り返した。
Claims (13)
- 水溶性であり、分子量が100Da〜60kDaの範囲であるポリマーに複合化した、TNP−470を含み、該ポリマーがヒドロキシプロピル(メタ)アクリルアミド−メタクリル酸コポリマーである、組成物。
- ポリマーの分子量が15〜40kDaの範囲である、請求項1記載の組成物。
- TNP−470とポリマーとの間にペプチドリンカーを更に含む、請求項1記載の組成物。
- ターゲット配位子を更に含む、請求項1記載の組成物。
- 血管新生疾病を治療するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 血管新生疾病が固形癌である、請求項6記載の組成物。
- 水溶性であり、分子量が100Da〜60kDaの範囲であるポリマーにTNP−470を複合化する工程を含み、該ポリマーがヒドロキシプロピル(メタ)アクリルアミド−メタクリル酸コポリマーである、TNP−470の神経毒性を減らすための方法。
- ポリマーの分子量が15〜40kDaの範囲である、請求項8記載の方法。
- 抗血管新生剤とポリマーとの間にペプチドリンカーを更に含む、請求項8記載の方法。
- yは5〜10であり、xは90〜95である、請求項11記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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