CZ2012226A3

CZ2012226A3 - Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu

Info

Publication number: CZ2012226A3
Application number: CZ20120226A
Authority: CZ
Inventors: Cerna@Igor; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2013-10-09
Also published as: EP2831068B1; HRP20160407T1; HUE027548T2; RS54712B1; EP2831068A1; CZ305012B6; PL2831068T3; CY1117612T1; SI2831068T1; ES2570979T3; WO2013143510A1; CO7071127A2

Abstract

Vynález se týká zpusobu prípravy tiotropium bromidu vzorce II, zahrnující následující kroky: a) prípravu skopinesteru vzorce I transesterifikací methyl-di(2-thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III v prítomnosti substechiometrického mnozství stericky bránené báze vybrané ze skupiny alkalických solí rozvetveného C3 az C5 alkoxidu v inertním rozpoustedle, b) isolací skopinesteru vzorce I, c) kvarternizaci skopinesteru vzorce I methylbromidem.

Description

Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy skopinesteru kyseliny di-(2thienyl)glykolové (dále jen skopinesteru) struktury I. Skopinester I je důležitým intermediátem v syntéze tiotropium bromidu, látky chemického názvu (1R,2R,4S,5S,7s)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9azatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-9-ium bromid a struktury II.

Μθ _Me©_Me

Br °\^O °y^O

I II

Dosavadní stav techniky

Tiotropium bromid (II), prvně popsaný v patentu EP0418716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory M1 a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je v mikrogramech, ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky.

^M®®Me

II

S ohledem na nízké terapeutické dávkování účinné látky jsou na farmaceutickou produkci substance a proces její přípravy kladeny vysoké nároky nejen vzhledem na výtěžnost procesu a jeho ekonomickou a environmentální stránku ale také nároky na vysokou čistotu výsledné účinné látky.

Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP0418716 a je znázorněn ve schématu 1.

Schéma 1

Prvním krokem je transesterifikace methyl-di(2-thienyl)glykolátu (IV) se skopinem (III) v silně bázickém prostředí. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle (toluen, xylen, heptan) nebo s výhodou v tavenině. Jako silná báze se podle patentu použije kovový sodík, hydrid sodný, methoxid sodný, případně ethoxid sodný. Popsaná metoda využívá silně bázické podmínky, množství báze se pohybuje od substechiometrických (0,1-0,36 ekvivalentů na mol skopinu) v případě použití kovového sodíku po stechiometrické množství (1,0 ekvivalentu na mol skopinu) při použití methoxidu sodného jako báze. Teplota reakce by neměla přesáhnout 95 °C, reakce se provádí za sníženého tlaku (50kPa až 4kPa). Zpracování reakční směsi se provede okyselením a následnou alkalizací kyselé fáze se připraví volná báze, která se extrahuje pomocí dichlormethanu. Krystalizace produktu se provádí z acetonitrilu. Výtěžky syntézy skopinesteru I se pohybují od 45 % až do 70 %.

Uvedené příklady popisující přípravu skopinesteru využívají tedy drastické podmínky které by jen stěží našly použití v syntéze v průmyslovém měřítku.

Obzvláště pak kombinace použití kovového sodíku a převedení reakce v tavenině za vysokých teplot a sníženého tlaku je vysoce riziková při provedení ve větším měřítku ve farmaceutické výrobě.

Druhým krokem je kvarternizace. Reakce skopinesteru s methylbromidem se provádí v acetonitrilu případně ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril. Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s bodem tání 217 až 218 °C. V patentových příkladech se neuvádí výtěžek kvarternizace s methylbromidem.

Alternativní postup syntézy tiotropium bromidu je popsán v patentu US 6506900B1 a je uveden ve schématu 2. Schéma 2

Vychází z tropenolu (V), který je použit v reakci s methyl-di(2-thienyl)glykolátem (IV) v přítomnosti minimálně stechiometrického množství hydridu sodného (s výhodou 1,5-2,0 ekvivalenty na mol tropenolu), za teploty 60-75 °C a tlaku 25-30 kPa. Druhým krokem je oxidace tropenolesteru VI na skopinester I za použití oxidu vanadičného a peroxidu vodíku a následná kvarternizace poskytne tiotropium bromid II v celkovém výtěžku 71 %. I když je zvolený postup označován jako vylepšení metody popsané v základním patentu, používá k transesterifikaci více než stechiometrické množství silné báze a také použití tropenolu jako výchozí substance vnáší do syntézy navíc krok epoxidace.

V dalším US patentu 6747154B2 je uveden postup, kde do reakce s kyselinou di(2thienyl)glykolovou Vlil případně jejích derivátů se místo skopinu použije skopin methobromid VII. Reakce probíhá v dipolárním aprotickém rozpouštědle (Nmethylpyrrolidinon, dimethylacetamid) za bázických podmínek v přítomnosti lithné soli imidazolu (schéma 3).

Umístnění (trans)esterifikace za kvarternizaci však nemusí být zcela vhodné z pohledu syntetických nečistot vznikajících při (trans)esterifikaci (skopolin, skopolin ester a jiné), které při obráceném umístněni můžou být účinněji odstraněny, jednak pro čistění skopinesteru po transesterifikaci a následně krystalizaci po kvarternizaci. Navíc experimentální detaily použití této reakce pro syntézu tiotropium bromidu včetně výtěžku nejsou v patentu uvedeny.

Schéma 3

V přihlášce US2006/0047120 je předešlá metoda vylepšena, z pohledu kontroly nad nečistotami, použitím chránění volné hydroxylové skupiny sodné soli kyseliny di(2thienyl)glykolové IX trimethylsilylovou skupinou (schéma 4). I když se jedná o in situ produkci chráněného derivátu X vede to k zvyšování komplexnosti syntézy. Výtěžky takto provedené sekvence se pohybuji od 34-85 % výsledného tiotropium bromidu II. Schéma 4

o

OH

R=ONa

R=N-imidazolyl

1. CDI, DMF

2. NaH + imidazole

3.HBr

NaO

S

IX

Patentová přihláška WO 2008/008376 ukazuje postup transesterifikace za použití nadbytku (2,5 ekvivalentu na mol skopin hydrobromidu, případně 1,5 ekvivalentu na mol skopinu) bezvodé anorganické báze (K2CO3) v dimethylformamidu, při teplotě 65 °C a sníženém tlaku 7-10 kPa (schéma 5). Následná kvarternizace s methylbromidem byla provedena v acetonitrilu, při teplotě místnosti. Celkový výtěžek tiotropium bromidu byl 42-61 %.

Schéma 5

V patentové přihlášce WO 2009/087419 je k transesterifikaci methyl-di(2thienyl)glykolátu IV použit skopin III ve formě soli hydrochloridu (Schéma 6). Reakce se provádí v DMF při teplotě 60 °C v bázických podmínkách v přítomnosti organického aminu (1 až 3 ekvivalenty 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu; DBU), s výhodou v kombinaci s druhou bází (1 až 2 ekvivalenty NaH na mol skopin hydrochloridu). Následnou kvarternizaci s methylbromidem je možné provést i bez izolace skopinesteru II, ale takový postup poskytuje výsledný produkt v nevyhovující čistotě a v nízkém výtěžku. Celkový výtěžek je 41 až 50 %.

Schéma 6

Tento výčet patentové literatury je jasným důkazem potřeby jednoduché, ekonomicky a environmentálně přijatelné syntézy tiotropium bromidu, aplikovatelné i ve větším měřítku s dostatečnou kontrolou nad možnými vznikajícími nečistotami.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby Tiotropium bromidu II, který zahrnuje následující kroky:

a) přípravu skopinesteru vzorce I

transesterifikací methyl-di(2thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III

v přítomnosti stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí rozvětveného C3 až C5 alkoxidu v inertním rozpouštědle,

b) isolaci skopinesteru vzorce I

c) kvarternizaci skopinesteru vzorce I methylbromidem.

Nový způsob syntézy tiotropium bromidu je znázorněn na následujícím schématu 7.

Schéma 7

stericky bráněný alkoxid

Pro transesterifikaci byla zvolena stericky bráněná báze která v substechiometrických množstvích (0,3-0,7 ekvivalentu na mol skopinu) prokazatelně snižuje riziko tvorby nežádoucího skopolinu XI (pozorované při působení silné báze na skopin, schéma 8), a z něj odvozeného skopolinesteru XII, vedlejšího produktu transesterifikace.

Schéma 8

V tabulce 1 jsou uvedeny příklady provedení transesterifikace za různých podmínek. První tři příklady z tabulky 1 jsou provedením patentu EP0418716. Reprodukci příkladu patentu EP0418716 za použití kovového sodíku (příklad 1), který byl po částech přisypáván do míchajícího se roztoku skopinu III a reagentu IV v toluenu při 90°C. Po kyselo-bázickém zpracování byla získána surová směs, která obsahovala 81 % skopinesteru a 18 % nečistot odvozených od skopolinu (XI a XII). Krystalizací z acetonitrilu bylo získáno 50 % produktu I o čistotě 98,75 % (analyzováno UPLC). Provedení pokusu z patentu EP0418716 za použití jiných bází jako hydrid sodný a zejména pak methoxid sodný, které by byly pro syntézu z hlediska provedení reakce ve větším měřítku mnohem přijatelnější než kovový sodík, reakce probíhala velice neselektivně a nepředvídatelně s vysokým podílem skopolinových nečistot XI a XII v surové reakční směsi (66,1 % XI a XII za použití NaH; respektive 58,7 % XI a XII v případě použití methoxidu sodného, příklady 2, 3).

Velkou výhodou by bylo použití báze, která by byla dostupná, s výhodou lehko manipulovatelná a bezpečná z hlediska použití ve větším měřítku a v neposlední řadě dostatečně selektivní. Všechny tyto podmínky splňuje použití nenukleofilního stericky bráněného alkoxidu.

V příkladech pak použití terc-butoxidu případně terc-pentoxidu sodného ve stechiometrickém množství (příklad 4, 5) vedlo k výraznému zvýšení selektivity (v surové reakční směsi ~51 % produktu I a ~42 % nečistot XI a XII) ve srovnání s použitím příbuzného methoxidu sodného (v surové reakční směsi 11,6 % produktu I a 58,7 % nečistot XI a XII, příklad 3).

V dalších pokusech jsme se zaměřili na množství použitého stericky bráněného alkoxidu. Bylo zjištěno, že použitím substechiometrického množství stericky bráněného alkoxidu (0,3-0,5 ekvivalentu na mol skopinu III, terc-butoxid sodný nebo draselný, příklady 6 a 7) je možné dosáhnout přijatelných hodnot skopolinových nečistot (~25 %), a to při zachování téměř 100 % konverze reakce. Navíc výhodné provedeni reakce za použití 0,5 ekvivalentu terc-butoxidu sodného (příklad 8) surová směs obsahovala 84,7 % skopinesteru I a jen 11,4 % nečistot XI a XII. Krystalizací surového produktu z acetonitrilu bylo získáno 58 % produktu I o čistotě 99,2 % (analyzováno UPLC).

Použití substechiometrického množství stericky bráněné báze tedy představuje velmi výhodnou alternativu k postupu využívajícímu kovový sodík (případně jiné báze uvedené v patentové literatuře) jak z hlediska bezpečnosti procesu, tak i z hlediska vyššího výtěžku, selektivity procesu a čistoty finálního produktu I.

Tabulka 1

Anorganická báze

Toluen 70-90°C, 30-50kPa

Příklad	Báze (ekvivalent v mol)	Analýza surové reakční směsi (po zpracování) plynovou chromatografií
lil	IV	I	XI	XII
1	Na(0,36)	<0,5%	0,85 %	81,0%	4,1 %	14,0 %
2	NaH(1)	<0,5 %	0,5 %	24,2 %	35,7 %	30,4 %
3	NaOMe(1)	17,8 %	5,3 %	11,6%	57,3 %	1,4%
4	t-pentONa(l)	<0,5%	1,0%	49,6%	32,5%	12,1 %
5	t-BuONa(1)	<0,5 %	0,6 %	53,0 %	41,7 %	1,0 %
6	t-BuOK(0,5)	<0,5 %	0,5 %	72,0%	18,4%	5,6%
7	t-BuONa(0,3)	0,5 %	0,8%	67,5%	26,3 %	1,5%
8	t-BuONa(0,5)	<0,05 %	<0,05 %	84,7%	5,3%	6,1 %

Stericky bráněnou bázi se myslí stericky bráněný alkoxid ve formě soli s alkalickým kovem jako je například terc-butoxid, terc-pentoxid, isopropoxid a benzoxid. Ve výhodném provedení se používá sodná nebo draselná sůl terc-butoxidu a tercpentoxidu, zejména pak terc-butoxidu.

Transesterifikace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. aromatické uhlovodíky a cyklické ethery, zejména toluen a tetrahydrofuran, případně jejich směsi.

Na reakci se použije 1-1,05 ekvivalentu methyl-di(2-thienyl)glykolátu IV na mol skopinu III, ve výhodném provedení se použije 1 ekvivalent IV.

Reakce se provádí pomalým přidáváním báze do míchaného roztoku výchozích látek III a IV ve vhodném rozpouštědle. Přidávání báze se uskutečňuje přikapáváním roztoku báze ve vhodném rozpouštědle, s výhodou se použije 2M roztok terc butoxidu sodného v tetrahydrofuranu nebo v toluenu. Přidávání báze se provádí při teplotě 50 až 90 °C, výhodně při teplotě 70 °C a rychlostí 7-8 g/30 min.

Samotná reakce se provádí v rozmezí teplot 80 až 130 °C, výhodně při teplotě 90 °C a tlaku v rozmezí 50 kPa až 30 kPa za občasného oddestilovávání methanolu z reakční směsi, po dobu 3-6 hodin, výhodně po dobu 4 hodin.

Isolací v kroku b se rozumí vmíchání reakční směsi, po případném naředění extrakčním rozpouštědlem, do vychlazeného vodného roztoku anorganické kyseliny, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Protřepáním kyselé vodné fáze extrakčním rozpouštědlem se sůl skopinesteru I zbaví většiny organických nečistot (nedoreagované zbytky výchozích substancí, skopolin). Vhodným extrakčním rozpouštědlem je dichlormethan.

Vodná vrstva obsahující sůl skopinesteru I je zalkalizována vhodnou bázi na pH v rozmezí 7-9, výhodně 8-9, výhodně je jako báze použit vodný roztok uhličitanu sodného. Produkt je následně extrahován extrakčním rozpouštědlem, výhodně se jako rozpouštědlo použije dichlormethan.

Tímto způsobem dostaneme produkt skopinester I o čistotě 80,0-85,0 % (stanoveno plynovou chromatografií), s výhodou o čistotě větší než 80 % (stanoveno plynovou chromatog rafií).

Krystalizace takto získaného surového produktu se provádí ve vhodném rozpouštědle, použije se acetonitril nebo toluen a jejich směsi, výhodně acetonitril. Krystalizace se provádí z roztoku skopinesteru I v acetonitrilu při teplotě -5 °C až -50 °C, výhodně při teplotě -10 až -40 °C. Krystalický produkt se isoluje a suší za normálního tlaku nebo za vakua při teplotách v rozmezí teplota místnosti až 50 °C.

Produkt I je isolován v čistotě 98,5 % až 99,5 %, s výhodou o čistotě vyšší než 99,0 %.

Druhým krokem syntézy tiotropium bromidu II je kvarternizace skopinesteru I methylbromidem, která je provedena analogicky podle postupu uvedeného v základním patentu EP0418714.

Příklady provedení

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Metoda analýzy surové reakční směsi plynovou chromatografií

Provede se plynová chromatografie (2.2.28) s přímým nástřikem a Fl detekcí:

Chromatografícké podmínky:

Kapilární kolona: Rtx-1 (30 m, 0,25 mm ID, 0,25 pm df) nebo ekvivalentní

Teplotní program: 60 °C (0 min), gradient 15 °C/min na 105 °C (0 min), gradient 5 °C/min na 135 °C (0 min), gradient 20 °C/min na 245 °C (0 min), gradient 5 °C/min na 280 °C (0 min), gradient 20 °C/min na 320 °C (8 min)

Nosný plyn: helium pro chromatografií R', 40 cm/s, konstantní průtok

Nástřik: 1 pl

Injektor: 250 °C, splitovací poměr 10:1

Detektor: FID, 330 °C

Příprava roztoků:

Slepý vzorek (blank): 1 ml dichloromethanu se převede do 2 ml GC vialky a vialka se uzavře.

Zkoušený vzorek: 10 mg zkoušené látky se rozpustí v 1 ml dichloromethanu ve 2 ml GC vialce a vialka se uzavře.

Orientační retenční časy:

Skopolin

Skopin

Methyl(di-2-thienyl)glykolát

Skopolinester

Skopinester

6,6 min.

7,2 min.

12,9 min.

18,5 min.

18,8 min.

Hodnocení:

Obsah jednotlivých nečistot vyjádřený v % se vyhodnotí metodou vnitřní normalizace ploch píků podle vzorce: x= xlOO n Σ A_j ^í=1 , kde

Λ ^x plocha píku nečistoty na chromatogramu vzorku zkoušené látky n ΣΑ ^,=1 součet ploch všech píku na chromatogramu vzorku zkoušené látky s vynecháním píku rozpouštědla

Metoda UPLC analýzy skopinesteru I

Mobilní fáze:

A: Hydrogenfosforečnan draselný 0,01 M, pH 7,8 ± 0,05

B: acetonitril R

Kolona: UPLC BEH Shield RP 18 nebo ekvivalentní

Eluce: gradientová

Time (min)	%A	%B
0,0	80	20
5,0	30	70
7,0	30	70
7,5	80	20

Průtok: 0,4 ml/min.

Teplota kolony 15°C

Teplota autosampleru: 20 °C

Nástřik: 1 pl

Doba analýzy: 7,5 min

Doba ekvilibrace: 2,5 min

Detekce: 238 nm

Příprava vzorku:

25,0 mg zkoušené látky se rozpustí v rozpouštědle acetonitril-voda (1+1). Vloží se na 1 min do ultrazvukové lázně a po ochlazení na laboratorní teplotu se zředí stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příprava skopinesteru I

Příklad 1 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP0418716)

Do baňky se naváží 1,0g (6,44 mmol) skopinu a 1,64g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 6,44mmol) a směs se rozpustí při teplotě 90 °C v 5 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 90 °C se v průběhu 15min po částech přidá 53 mg sodíku (0,36 ekvivalentu, 2,32 mmol). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 5 h a tlaku 30-10 kPa za občasného oddestilovávání methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (1,84 g) obsahovala 81,0 % skopinesteru I, 4,1 % skopolinu XI a 14,0 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu (20 ml), zfiltrována, zahuštěna na objem 10 ml, ochlazena na teplotu -32 °C a při této teplotě ponechána bez míchání po dobu 20 h. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen 22 h volně při teplotě místnosti, dále 3 h ve vakuové sušárně při teplotě místnosti. Bylo získáno 1,23 g béžových krystalků skopinesteru I o čistotě 98,75 % (analyzováno UPLC), ve výtěžku 50 %.

Příklad 2 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP0418716)

Do baňky se naváží 0,50g (3,22 mmol) skopinu a 0,82g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 2,5 ml toluenu. Do roztoku reakčni směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu se v průběhu 15min přikape suspenze hydridu sodného (0,13 g, 60% disperze NaH v minerálním oleji, 1 ekvivalent, 3,22 mmol) v toluenu (2,5 ml). Po přidání byla reakčni směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 40-30 kPa za občasného oddestilovávání methanolu. Reakčni směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje se 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na2SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs 1,01 g obsahovala 24,2 % skopinesteru I, 35,7 % skopolinu XI a 30,4 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakčni směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu, zfiltrována, ochlazena na teplotu -32 °C a při této teplotě ponechána bez míchání po dobu 24 h. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Bylo získáno 0,26 g skopinesteru I o čistotě 98,71 % (analyzováno UPLC) ve výtěžku 21 %.

Příklad 3 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP0418716)

Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 4 ml toluenu. Do roztoku reakčni směsi míchané při teplotě 90 °C se v průběhu 15 min po částech přidá 174 mg methoxidu sodného (1 ekvivalent, 3,22mmol). Po přidání byla reakčni směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 5 h a tlaku 30-10 kPa za občasného oddestilovávání methanolu. Reakčni směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje se 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na2SO₄ se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,18 g) obsahovala 11,6 % skopinesteru I, 57,3 % skopolinu XI a 1,4 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií).

Příklad 4

Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu se v průběhu 15 min přikape roztok terc-pentoxidu sodného (0,37 g, 1 ekvivalent, 3,22 mmol) v toluenu (6 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 70 °C po dobu 4,5 h a tlaku 40-30 kPa za občasného oddestilovávání methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje se 2M Ν3₂ΟΟ3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na₂SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,80 g) obsahovala 49,6 % skopinesteru I, 32,5 % skopolinu XI a 12,1 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna za horka v acetonitrilu, zfiltrována a ochlazena na teplotu -32 °C a při této teplotě ponechána bez míchání po dobu 48 hodin. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Bylo získáno 0,30 g skopinesteru I o čistotě 98,75 % (analyzováno UPLC), bod tání 149,2-150,3 °C ve výtěžku 25 %.

Příklad 5

Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu je v průběhu 15 min přikapán roztok terc-butoxidu sodného (0,32 g, 1 ekvivalent, 3,22 mmol) v toluenu (6 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4,5 h a tlaku 40-30 kPa za občasného oddestilovávání methanolu. Reakční směs se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje se 2M Na2CO3 a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na₂SO₄ se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,59 g) obsahovala 53,0 % skopinesteru I, 41,7 % skopolinu XI a 1,0 % skopolin esteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Bylo získáno 0,23 g skopinesteru I, o čistotě 99,08 % (analyzováno UPLC), bod tání 150,2-150,4 °C ve výtěžku 19 %.

Příklad 6

Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82 g methyl-di(2thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu je v průběhu 15min přikapán roztok řerc-butoxidu draselného (0,18 g, 0,5 ekvivalent, 1,61 mmol) v toluenu (3 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 40-30 kPa za občasného oddestilovávání metanolu, ke konci byla reakční směs zahuštěna oddestilováním toluenu, a naředěna dichlormethanem (10ml). Roztok se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje se 2M Na₂CO₃ a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na₂SO₄ se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,82 g) obsahovala 72,0 % skopinesteru I, 18,4 % skopolinu XI a 5,6 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 0,50 g skopinesteru I, bod tání 149,5150,9 °C ve výtěžku 41 %.

Příklad 7

Do baňky se naváží 0,50 g (3,22 mmol) skopinu a 0,82g methyl-di(2-thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 3,22mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C ve 3 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu je v průběhu 15 min přikapán roztok terc-butoxidu sodného (0,09 g, 0,3 ekvivalentu, 0,97 mmol) v toluenu (3 ml). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 40-30 kPa za občasného oddestilovávání metanolu, ke konci byla reakční směs zahuštěna oddestilováním toluenu, a naředěna dichlormethanem (10 ml). Roztok se následně vmíchá do směsi ledu a 2M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje se 2M Na₂CO₃ a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem. Po přesušení s Na₂SO₄ se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs (0,84 g) obsahovala 67,5 % skopinesteru I, 26,3 % skopolinu XI a 1,5 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu a ochlazena na teplotu -10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 0,41 g skopinesteru I, bod tání 150,3-151,0 °C ve výtěžku 33 %.

Příklad 8

Do baňky se naváží 19,9 g (128,4 mmol) skopinu a 32,7 g methyl-di(2thienyl)glykolátu (1 ekvivalent, 128,4 mmol) a směs se rozpustí při teplotě 70 °C v 120 ml toluenu. Do roztoku reakční směsi míchané při teplotě 70 °C a pod inertní atmosférou argonu je v průběhu 25 min přikapán 2M roztok terc-butoxidu sodného v tetrahydrofuranu (32,1 ml, 0,5 ekvivalentu, 64,2 mmol). Po přidání byla reakční směs dále míchána při teplotě 90 °C po dobu 4 h a tlaku 50 kPa za občasného oddestilovavání methanolu, ke konci byla reakční směs zahuštěna na 55 ml oddestilováním toluenu při tlaku 30 kPa, a naředěna dichlormethanem (400 ml). Roztok se následně vmíchá do směsi 200 g ledu a 300 ml 1M HCI. Kyselá fáze se oddělí, alkalizuje 2M Na₂CO₃ a volná báze skopinesteru I se extrahuje dichlormethanem (3x po 500 ml). Po přesušení s Na₂SO4 se dichlormethan odpaří za sníženého tlaku. Surová směs, 37,2 g, obsahovala 84,7 % skopinesteru I, 5,3 % skopolinu XI a 6,1 % skopolinesteru XII (analyzováno plynovou chromatografií). Surová reakční směs byla rozpuštěna v acetonitrilu (120 ml) a ochlazena na teplotu 10 °C. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován, promyt minimálním množstvím vychlazeného acetonitrilu (30ml) a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu pěti hodin. Bylo získáno 28,1 g skopinesteru I o čistotě 99,2 % (analyzováno plynovou chromatografií), bodu tání 150,2-151,3 °C a ve výtěžku 58 %.

Kvarternizace skopinesteru I methylbromidem

Příklad 9 (Referenční příklad provedení dle postupu v patentu EP0418716)

23,6 g skopinesteru I (39,7 mmol) bylo rozpuštěno za teploty 55 °C v 230 ml směsi suchého dichlormethanu (90 ml) a suchého acetonitrilu (140 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 54,0 g 55% MeBr v suchém acetonitrilu (5,0 ekvivalentu). Roztok byl ponechán volně chladnout, následně míchán 19 h při teplotě místnosti. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 900 ml dichlormethanu a sušen 17 h při 35 °C ve vakuové sušárně (5kPa). Bylo získáno 30,8 g bílých krystalů, UPLC čistota 99,74 %. Obsah rozpouštědel (stanoveno plynovou chromatografií): dichlormethan 67000 ppm, acetonitril 4300 ppm.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy tiotropium bromidu vzorce II

II vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) přípravu skopinesteru vzorce I

transesterifikací methyl-di(2thienyl)glykolátu vzorce IV se skopinem vzorce III

IV

v přítomnosti substechiometrického množství stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí rozvětveného C3 až C5 alkoxidu v inertním rozpouštědle,

b) isolaci skopinesteru vzorce I

c) kvarternizaci skopinesteru vzorce I methylbromidem.
2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že stericky bráněné báze se zvolí ze skupiny vybrané ze sodné nebo draselné soli řerc-butoxidu tercpentoxidu, isopropoxidu.
3. Způsob přípravy podle nároku 2 vyznačující se tím, že stericky bráněná báze je sodná nebo draselná sůl řerc-butoxidu a řerc-pentoxidu.
4. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, stericky bráněná báze se použije v rozmezí 0,3 až 0,7 ekvivalentu vzhledem ke skopinu.
5. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako inertní rozpouštědlo se použije toluen, tetrahydrofuran a jejich směsi.
6. Způsob přípravy podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se transesterifikace provádí při teplotě v rozmezí 80 až 130 °C.
7. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že se transesterifikace provádí za tlaku v rozmezí 50 kPa až 30 kPa za současného oddestilovávání vzniklého methanolu.
8. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že isolace v kroku b) zahrnuje smísení reakční směsi z kroku a) případně po jejím naředění extrakčním rozpouštědlem do vodného roztoku anorganické kyseliny, extrakci vodné fáze extrakčním rozpouštědlem, alkalizaci vodné fáze anorganickou bází na rozmezí pH 7-9, extrakci produktu do extrakčního rozpouštědla a po zahuštění krystalizací surového skopinesteru vzorce I z krystalizačního rozpouštědla.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že jako extrakční činidlo se použije dichlormethan.
10. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že krystalizační rozpouštědlo je acetonitril nebo toluen a jejich směsi.