FR3110164A1 - Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 - Google Patents
Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 Download PDFInfo
- Publication number
- FR3110164A1 FR3110164A1 FR2004877A FR2004877A FR3110164A1 FR 3110164 A1 FR3110164 A1 FR 3110164A1 FR 2004877 A FR2004877 A FR 2004877A FR 2004877 A FR2004877 A FR 2004877A FR 3110164 A1 FR3110164 A1 FR 3110164A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- nitazoxanide
- tizoxanide
- process according
- type
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 18
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 61
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-nitazoxanide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 25
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MIHADVKEHAFNPG-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrothiazole Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 MIHADVKEHAFNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229940018167 2-amino-5-nitrothiazole Drugs 0.000 claims description 13
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 description 6
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZHMRGFNMPNFNPW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2,5-diamine Chemical compound NC1=CN=C(N)S1 ZHMRGFNMPNFNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008589 Choking Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010093857 Viral Hemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/58—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés, ainsi qu’à leur utilisation pour la prévention et le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2.
Description
La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés, ainsi qu’à son utilisation pour la prévention et le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2.
Le nitazoxanide (Alinia, NTZ) appartient à la famille des benzamides, et est utilisé en médecine comme une prodrogue. Son métabolite actif est le tizoxanide (TIZ). Le nitazoxanide est commercialisé aux États-Unis depuis 2002. En France il fait l’objet d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) depuis 2005.
Le nitazoxanide est un médicament antiviral et antiparasitaire à large spectre utilisé pour le traitement de diverses infections parasitaires par des protozoaires et des helminthes ainsi que pour le traitement d’infections virales.
Plusieurs voies de synthèses ont été décrites pour la préparation du nitazoxanide ou 2-acétyloxy-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide. Parmi les voies de synthèse déjà proposées, on peut citer les brevets US3950351 et CN105175352.
Le brevet US3950351 décrit la préparation du nitazoxanide à partir du 2-amino-5-nitrothiazole et d’un halogénure de benzoyle en présence de triéthylamine dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre.
Les halogénures de benzoyle ou halogénure d’acide en général sont des composés toxiques, et potentiellement génotoxiques (chlorure ou bromure de benzoyle) selon l’ICH Q7. Il est ainsi souhaitable d’identifier des alternatives à l’utilisation de ces composés.
La demande de brevet CN105175352 décrit la préparation du nitazoxanide par couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique en présence d’un agent de couplage comme la N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), l’ hexafluorophosphate de N,N-diméthylméthaniminium (HATU), le 2-(1-H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) et un catalyseur tel que la 4-Diméthylaminopyridine (DMAP), l'hydroxybenzotriazole (HOBt) et le 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt). Le solvant utilisé est un mélange de solvants à savoir un mélange de N,N-diméthylacétamide (DMAC), tétrahydrofurane (THF) et chlorure de méthylène (DCM).
L'homme du métier est toujours à la recherche d'un procédé de synthèse de nitazoxanide et de ses dérivés, peu coûteux, avec un haut rendement et donnant des produits de très grande pureté.
Résumé
Les inventeurs ont mis au point un nouveau procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés, consistant en la préparation du nitazoxanide par couplage dans le tétrahydrofurane du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique en présence de N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le 2-acétyloxy-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide et l’acétylalicylique étant présents dans un rapport équimolaire.
Avantageusement, le procédé selon l’invention permet l’utilisation d’un solvant unique, le tétrahydrofurane, qui est un solvant peu toxique, et permet d’obtenir un rendement supérieur à 70%, préférentiellement supérieur à 75%.
Avantageusement également, le DCC permet d’obtenir un anhydride mixte avec l’acétylsalicylique qui favorise le couplage et permet la formation d’un très bon groupe partant, la dicyclohexylurée , facilement éliminable.
De plus, le procédé selon l’invention comprend une seconde étape de purification de manière à obtenir le nitazoxanide de haute pureté, sous la forme d’un polymorphe stable (forme I – point de fusion 202°C 1 °C).
Le procédé de synthèse et de purification par recristallisation dans des solvants de classe 3, peu ou non toxiques, évite ainsi la recherche en contrôle de routine des solvants toxiques, comme le dichlorométhane ou le diméthylacétamide. Avantageusement, un contrôle de la perte à dessiccation selon la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.2.32 est suffisant pour le contrôle de routine de la substance active ( 0,5 %).
Le procédé selon l’invention présente ainsi les avantages d’une mise en œuvre simple et sûre, permet l’obtention de produits d’une grande pureté, offre un rendement élevé, n’utilise pas de composés potentiellement toxiques ou génotoxiques et est approprié pour la production commerciale.
Il est ainsi proposé, selon un premier aspect, un procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés comprenant une première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique, ladite étape de couplage étant réalisée dans du tétrahydofurane, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine.
Selon undeuxième aspect,la présente invention concerne le nitazoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon la présente invention.
Le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire d’’obtention du tizoxanide par hydrolyse en milieu basique du nitazoxanide.
Ainsi, et selon untroisième aspect, la présente invention concerne le tizoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon la présente invention.
Le tizoxanide est le métabolite actif du nitazoxanide.In vivo, le tizoxanide est rapidement métabolisé par glucuroconjugaison avec formation de tizoxanide glucuronique. Les inventeurs ont avantageusement mis au point des formes solubles du tizoxanide permettant d’augmenter la biodisponibilité du nitazoxanide.
Ainsi, et selon unquatrième aspect, la présente invention concerne des dérivés du tizoxanide sous forme phosphate disodique ou métasulfobenzoate.
Le procédé selon l’invention permet d’obtenir du nitazoxanide ainsi que ses dérivés, répondant aux exigences pharmaceutiques d’un générique et/ou d’une nouvelle formulation galénique. Par ailleurs, les activités antivirales et immunomodulatrices du nitazoxanide et de ses dérivés, notamment le tizoxanide lui permettent d’agir sur les virus du type coronavirus, et plus particulièrement sur les virus du type SARS-CoV-2.
Ainsi, la présente invention concerne, selon un cinquième aspect, le nitazoxanide et ses dérivés pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2.
D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels :
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Fig. 4
Fig. 5
Description détaillée
Selon unpremier aspect, la présente invention concerne un procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés comprenant une première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique, ladite étape de couplage étant réalisée dans du tétrahydrofurane, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine.
2-amino-5-nitrothiazole
Le 2-amino-5-nitrothiazole (C3H3N3O2S) ou 5-nitrothiazol-2-amine possède la formule (II) suivante :
Formule (II)
Acide acétylsalicylique
L’acide acétylsalicylique (C9H8O4) possède la formule (III) suivante :
Formule (III)
T
étrahyd
r
ofurane
(THF)
Selon un mode de réalisation, le tétrahydrofurane (C4H8O) est utilisé dans la présente invention sous forme anhydre.
Avantageusement, le tétrahydrofurane est le seul solvant utilisé dans la première étape du procédé selon l’invention.
Le tétrahydrofurane est un solvant peu toxique ( 720 ppm) qui peut être facilement être éliminé. Le coût en contrôle de routine est ainsi réduit.
Réactifs et catalyseurs
Le réactif utilisé dans le procédé selon l’invention est le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) est utilisée comme catalyseur.
Le DCC est un réactif qui permet d’activer la fonction acide acétylsalicylique en anhydride mixte avec formation d’un très bon groupe partant, la dicyclohexylurée (composé stable et facilement éliminable).
La DMAP est un catalyseur qui permet d’accélérer la vitesse de la réaction d’acylation entre l’anhydride mixte et la fonction amine. Il permet également d’augmenter le caractère nucléophile de l’acide pour former l’anhydride mixte.
Selon la première étape du procédé de synthèse du nitazoxanide, l’acide acétylsalicylique est dissous dans le tétrahydrofurane anhydre, auxquels sont ajoutés le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et le 4-diméthylaminopyridine (DMAP).
Le 5-nitro-2-aminothiazole est additionné après agitation.
Selon un mode de réalisation, l’acide acétylsalicylique et le 2-amino-5-nitrothiazole sont présents dans un rapport équimolaire 1 :1.
Avantageusement, ce rapport équimolaire (i.e. sans excès d’acide acétylsalicylique) permet de réduire la quantité en impureté principale d’hydrolyse tout en maintenant un bon rendement.
Selon un mode de réalisation, le rapport molaire entre l’acide acétylsalicylique et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) est compris entre 1,0 et 1,25
Selon un mode de réalisation, le rapport molaire entre l’acide acétylsalicylique et le 4-diméthylaminopyridine (DMAP) est compris entre 0,08 et 0,13.
Selon un mode de réalisation, la première étape de couplage du procédé de synthèse est réalisée à une température comprise entre 15°C et 35°C et de préférence à température ambiante (25°C).
Selon un mode de réalisation, la première étape de couplage du procédé de synthèse est effectuée à pression normale atmosphérique.
Selon un mode de réalisation, le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant une durée comprise entre 1 heure et 3 heures.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape supplémentaire de filtration et de lavage du filtrat ainsi obtenu.
Typiquement, la dicyclohexylurée formée est filtrée sur fritté, et le filtrat est lavé avec une solution HCl 0,1N puis avec une solution de NaHCO3.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape supplémentaire selon laquelle la phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est précipité.
La première étape de couplage du procédé selon l’invention permet d’obtenir le nitazoxanide.
Nitazoxanide
Le Nitazoxanide (C12H9N3O5S) ou 2-(Acetyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide, de formule (I) appartient à la famille des benzamides. Sa masse molaire est de 307,28 g/mol.
Formule (I)
Une seconde étape de purification permet d’obtenir le nitazoxanide de haute pureté sous la forme polymorphe stable (forme polymorphe I dont le point de fusion est à 202°C 1°C), répondant aux exigences pharmaceutiques d’un générique ou d’une nouvelle formulation galénique.
Ainsi, selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse du nitazoxanide selon la présente invention comprend une seconde étape de purification consistant en une double recristallisation du nitazoxanide obtenu à la première étape, dans un solvant choisi parmi l’isopropanol, l’éthanol ou l’acétone.
Ces solvants sont des solvants de classe 3, peu ou non toxiques.
Selon un mode de réalisation, le nitazoxanide obtenu à la première étape subit une première étape de recristallisation dans l’isopropanol et une seconde étape de recristallisation dans l’acétone.
Typiquement, le résidu précipité à l’étape précédente est purifiée par recristallisation dans l’isopropanol. Après recristallisation dans l’isopropanol, le produit est de nouveau recristallisé dans l’acétone.
Les solvants de purification de classe 3, non toxiques tels que l’isopropanol et l’acétone ( 5000 ppm) permettent l’élimination totale du tétrahydrofurane ( 20 ppm). Cela évite avantageusement la recherche en contrôle de routine des solvants résiduels toxiques (classes 1 ou 2, comme le dichlorométhane) et diminue donc le coût du contrôle de routine de la substance active. Seul le contrôle de la pureté par perte à la dessiccation de la substance active ( 0,5 %) est nécessaire en contrôle de routine.
Selon un mode de réalisation, la deuxième étape du procédé de synthèse est réalisée à une température comprise entre 15°C et 35°C et de préférence à température ambiante.
Selon un mode de réalisation, la deuxième étape du procédé de synthèse est effectuée à pression atmosphérique.
Le procédé de synthèse selon l’invention présente également l’avantage d’être simple et peu coûteux. La forme polymorphe stable du nitazoxanide est obtenue rapidement, avec un rendement élevé, généralement supérieur à 70% et une très bonne pureté, en général de l’ordre de 98%, voire 99%. Très peu de produits secondaires sont obtenus.
Ainsi, et selon unsecond aspect, la présente invention concerne le nitazoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’invention.
Forme polymorphe stable du nitazoxanide (forme polymorphe I caractérisé par un point de fusion de 202°C 1°C).
Toute technique permettant de mesurer les propriétés des solides pourra être utilisée par l’homme du métier pour détecter et caractériser la forme polymorphe stable du nitazoxanide.
Typiquement, l’homme du métier pourra utiliser la détermination des points de fusion instantanée pour étudier les polymorphes.
La forme polymorphe I stable de nitazoxanide peut être caractérisée en routine par la méthode du point de fusion instantanée décrite par la Pharmacopée Européenne 2.2.34 avec un point de fusion de 202°C 1°C.
En effet, une étude décrite par Patnala et al. a été publiée dans « l’Asian Journal of Chemistry » en 2015 et permet d’identifier deux formes polymorphes I et II pour le nitazoxanide, par leur point de fusion instantanée.
La forme polymorphe stable est la forme I et correspond à un point de fusion instantanée de 202°C 1°C pour la substance active.
Rendement
Le nitazoxanide est obtenu par le procédé de synthèse selon l’invention avec un rendement élevé, généralement supérieur à 70%.
Préférentiellement, le rendement est supérieur à 75%.
L’homme du métier sait comment déterminer le rendement d’un procédé de synthèse.
Typiquement, le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse de nitazoxanide obtenu après recristallisation sur la masse d’acide acétylsalicylique de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent et peut se lire selon l’équation suivante :
M2 : masse de l’acide acétylsalicylique,
MM1 : masse molaire du nitazoxanide et ;
MM2 : masse molaire de l’acide acétylsalicylique.
Pureté du nitazoxanide obtenu
Les impuretés obtenues suite à la mise en œuvre du procédé selon l’invention sont des impuretés de synthèse telles que celles décrites à la figure 1, les impuretés de dégradation par hydrolyse telles que décrites à la figure 2 et les impuretés de dégradation par photodégradation telles que celles décrites à la figure 3.Typiquement, les impuretés les plus caractéristiques et les plus largement représentées sont l’acide acétylsalicylique, le 5-nitro-2-aminothiazole, le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide) et l’acide salicylique, qui sont les principaux produits d’hydrolyse.
Avantageusement, très peu de produits secondaires sont obtenus lors de la mise en œuvre du procédé selon l’invention permettant ainsi d’obtenir le nitazoxanide d’une pureté supérieure ou égale à 98%, préférentiellement supérieure ou égale à 99%.
Ainsi, le nitazoxanide obtenu selon le procédé de l’invention présente moins de 0,2% d’impuretés en poids sur le poids total de nitazoxanide obtenu, préférentiellement moins de 0,1% en poids d’impuretés.
Avantageusement, le procédé de synthèse selon l’invention permet d’obtenir une seule impureté d’acide acétylsalicylique avec des taux inférieur ou égal à 0,2% et préférentiellement inférieur ou égal à0,1 % après purification.
L’homme du métier sait comment détecter et mesure les impuretés présentes dans un produit et pourra utiliser toute méthode connue.
A titre illustratif, le contrôle de la pureté du produit obtenu peut être réalisé par les méthodes CLHP/UV, telles que décrites par exemple, par Malesuik et al. (Analysis of Photodegradation Kinetics of Nitazoxanide in Pharmaceutical Formulations, Journal of Chromatographic Science, Volume 47, Issue 9, October 2009, Pages 745–748) et Hegazy et al. (Validated Stability Indicating RP-HPLC for Quantitation of Nitazoxanide in Presence of Its Alkaline Degradation Products and Their Characterization by HPLC-Tandem Mass Spectrometry, Journal of Chromatographic Science, Volume 52, Issue 9, October 2014, Pages 1071–1081).
Dérivés du
Nita
zoxanide
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire d’hydrolyse en milieu basique du nitazoxanide.
Cette étape supplémentaire permet l’obtention du tizoxanide (métabolite actif).Typiquement, le milieu basique sera l’hydroxyde de lithium (LiOH).
A titre illustratif, l’hydroxyde de lithium sera additionné à un mélange de nitazoxanide, de tétrahydrofurane et d’eau.
Le procédé comprendra en outre :
- une étape de chauffage d’une durée comprise entre 2 et 5 heures, préférentiellement 3 heures, à une température d’environ 60°C ;
- une étape de neutralisation, préférentiellement par l’acide chlorhydrique, puis une étape d’extraction, préférentiellement à l’acétate d’éthyle ;
- une étape d’évaporation, préférentiellement sous vide ;
- une étape de séchage.
- une étape de chauffage d’une durée comprise entre 2 et 5 heures, préférentiellement 3 heures, à une température d’environ 60°C ;
- une étape de neutralisation, préférentiellement par l’acide chlorhydrique, puis une étape d’extraction, préférentiellement à l’acétate d’éthyle ;
- une étape d’évaporation, préférentiellement sous vide ;
- une étape de séchage.
Cette étape supplémentaire permet ainsi avantageusement d’obtenir le tizoxanide par le procédé selon l’invention.
Le procédé selon l’invention permet avantageusement d’obtenir le tizoxanide avec un rendement supérieur ou égal à 80%.
Ainsi, et selon untroisième aspect, la présente invention concerne le tizoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’invention.
Tizoxanide
Le tizoxanide (TZ) ou nitazoxanide désacétyl de formule (IV)
Formule (IV)
est un métabolite actif du nitazoxanide.In vivo, le tizoxanide est rapidement métabolisé par glucuroconjugaison avec formation de tizoxanide glucuronique.
Afin d’augmenter la biodisponibilité, les inventeurs ont mis au point des nouveaux dérivés du tizoxanide sous forme phosphate disodique ou métasulfobenzoate de sodium capables de libérer in vivo le métabolite actif, le tizoxanide.
Ainsi, et selon unquatrième aspect, la présente invention concerne des formes solubles du tizoxanide.
Formes solubles du tizoxanide
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire selon laquelle de l’acide phosphorique et/ou du chlorure de pyrophosphoryle ou du chlorure de l’acide métasulfobenzoïque est additionné au tizoxanide obtenu selon le procédé de l’invention, dans un solvant polaire aprotique.
Typiquement, le solvant polaire aprotique pourra être le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le N,N-diméthylformamide (DMF).
Selon un mode de réalisation, le tizoxanide est préalablement dissous dans le solvant polaire aprotique à une température comprise entre 15 et 35°C, préférablement à 25°C et l’acide phosphorique et/ou le chlorure d’acide phosphorique ou le chlorure de l’acide métasulfobenzoïque est additionné au tiazoxanide à une température d’environ 0°C.
Selon un mode de réalisation, cette étape est effectuée à pression normale atmosphérique.
Selon un mode de réalisation, du triéthylamine est additionné lors de la dissolution du tizoxanide dans le solvant aprotique.
Selon un mode de réalisation, le mélange réactionnel ainsi obtenu est progressivement remis à température ambiante et laissé sous agitation entre 20 et 45 minutes, préférentiellement 30 minutes.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend les étapes suivantes :
- hydrolyse du mélange réactionnel et extraction ;
- évaporation sous vide, reprise du produit ainsi obtenu et traitement en milieu basique ;
- agitation du mélange réactionnel obtenu à l’étape précédente ;
- filtration du précipité et lavage à l’alcool ;
- séchage.
- hydrolyse du mélange réactionnel et extraction ;
- évaporation sous vide, reprise du produit ainsi obtenu et traitement en milieu basique ;
- agitation du mélange réactionnel obtenu à l’étape précédente ;
- filtration du précipité et lavage à l’alcool ;
- séchage.
A titre illustratif, le mélange est hydrolysé dans de l’eau et l’extraction est réalisée avantageusement à l’acétate d’éthyle (solvant de classe 3) ou avec le chlorure de méthylène (DCM, solvant de classe 2).
A titre illustratif, la reprise du produit est réalisée dans du méthanol et le traitement en milieu acide est réalisé avec de la soude.
A titre illustratif, le mélange réactionnel est agité entre 15 et 30, préférentiellement 20 minutes.
A titre illustratif, le précipité est filtré sous vide et lavé à l’éthanol absolu.
Avantageusement, le procédé selon l’invention permet l’obtention de formes solubles de tizoxanide.
Préférentiellement, les formes solubles sont le tizoxanide phosphate disodique de formule (V)
Formule (V) et le tizoxanide métasulfobenzoate de sodium de formule (VI)
Formule (VI).
Avantageusement, le procédé selon l’invention permet d’obtenir des formes solubles du tizoxanide avec un rendement supérieur à 75%, préférentiellement supérieur à 80%.
Ainsi, selon un mode de réalisation, on entend par «dérivés du nitazoxanide», le tizoxanide et ses formes solubles, préférentiellement le tizoxanide phosphate disodique et le tizoxanide métasulfobenzoate.
Prévention et traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus
Selon uncinquième aspect, la présente invention concerne le nitazoxanide et ses dérivés obtenus selon le procédé de l’invention pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2.
L’activité antivirale du nitazoxanide pour le traitement de l’influenza 1, de l’hépatite B et C, d’affections dues à des rotavirus, à des norovirus, ou encore pour le traitement d’affections grippales ou respiratoires liées à certains coronavirus a été mise en évidence dans différentes études (Clerici M. et al., The anti-infective nitazoxanide shows strong immumodulating effects ; Journal of Immunology 2011;186: 155.21; Rossignol, J.F. et al., Thiazolides, a New Class of Anti-influenza Molecules Targeting Viral Hemagglutinin at Post-Translational Level. Journal of Biological Chemistry. 2009a;284:29798-29808. ; Rossignol, J.F. et al., Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus, Journal of Infection and Public Health,Volume 9, Issue 3, 2016, pages 227-230; Rossignol J.F., Santoro M. G. Thiazolide compounds for treating viral infections, Patent EP3436074 (A1), 2019-02-06; Rossignol JF. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antivir Res. 2014;110:94–103). L’activité antivirale du nitazoxanide et du tiazoxanide serait liée à une activité immunomodulatrice des deux structures moléculaires.
Outre son activité antivirale, le nitazoxanide et le tiazoxanide inhibent la production de cytokines pro-inflammatoire (Hong SK, Kim HJ, Song CS, et al. Nitazoxanide suppresses IL-6 production in LPS-stimulated mouse macrophages and TG-injected mice, International Immunopharmacology. 2012 May;13(1):23-27; Haffizulla J., Hartman A., Hoppers M., Resnick H., Samudrala S., Ginocchio C., Bardin M., Rossignol J.F., Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial,The Lancet Infectious Diseases, Volume 14, Issue 7, 2014, pages 609-618).
Le mécanisme d’action du nitazoxanide et du tizoxanide pour inhiber la réplication virale n’est pas connu, mais il pourrait s’agir d’un mécanisme « à médiation cellulaire », en raison de son activité antivirale à large spectre et de son incapacité à induire une résistance.
Ainsi, de par ses activités antivirales et immunomodulatrice, le nitazoxanide et ses dérivés sont utilisés dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2.
On entend par « virus du type coronavirus », la famille de virus qui provoque des maladies allant d’un simple rhume (provoqué par exemple par les virus saisonniers), à des pathologies plus sévères comme les détresses respiratoires du MERS, du SRAS ou du COVID-19.
Le virus identifié en janvier 2020 en Chine est un nouveau coronavirus, nommé SARS-CoV-2. La maladie provoquée par ce coronavirus a été nommée COVID-19 par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS).
Les termes « prévention » ou « traitement » ou « méthode de prévention » ou « méthode de traitement », ne sont pas des termes absolus et, lorsqu’ils sont appliqués à d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2, ils désignent une procédure ou un plan d’action conçu, même avec une probabilité de succès faible mais devant induire un effet bénéfique global tel que le retard d’apparition de la pathologie, ou la diminution de la gravité d’un ou plusieurs symptômes tels que la fièvre, la toux, la fatigue, des difficultés respiratoires, un étouffement, des maux de têtes, la perte de goût et de l’odorat, des maux de gorges, des courbatures, des diarrhées, ou la stabilisation de la pathologie ou la non-apparition de la pathologie. Typiquement, dans le cas de la prévention des états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2, la prévention s’entend de la prévention de la pathologie mais également de la prévention de l’aggravation de la pathologie.
Selon un mode de réalisation, le nitazoxanide et ses dérivés pourront être administrés sous forme d’une composition pharmaceutique comprenant, outre le nitazoxanide et ses dérivés, un excipient pharmaceutiquement acceptable.
On entend par « pharmaceutiquement acceptable » une substance qui n'est pas biologiquement ou autrement indésirable, c'est-à-dire qui peut être incorporée dans une composition pharmaceutique administrée à un patient sans causer d'effets biologiques indésirables ou sans interagir de manière délétère avec l'un des autres composants de la composition dans laquelle elle est contenue, par exemple en inhibant ou diminuant les propriétés antivirales et immunomodulatrices du nitazoxanide et ses dérivés. Lorsque le terme « pharmaceutiquement acceptable » est utilisé pour désigner un support ou un excipient pharmaceutique, il est sous-entendu que le support ou l'excipient satisfait aux normes requises en matière de tests toxicologiques et de fabrication.
Typiquement, l’excipient pharmaceutiquement acceptable pourra être choisi parmi un diluant, un désintégrant, un liant, un agent de glissement, un agent lubrifiant, un agent mouillant, un agent tampon, un agent de suspension, un adjuvant, un émulsifiant, un absorbant, un conservateur, un agent de surface, un agent édulcorant, un antioxydant, ou un mélange de ceux-ci. Ces excipients sont par exemple décrits dans « The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa ».
Parmi les diluants, on peut citer, entre autres, l'amidon, le lactose, le xylitol, le sorbitol, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le fructose, le lactitol, le mannitol, le saccharose, le talc, la cellulose microcristalline, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium dibasique ou tribasique, le phosphate dicalcique déshydraté, le sulfate de calcium, etc.
Parmi les désintégrants, on peut citer l’acide alginique, l’acide méthacrylique DVB, la polyvinylpyrrolidone (PVP) réticulé, la cellulose microcristalline, le croscarmellose de sodium, la crospovidone.
Parmi les liants, on peut citer les amidons tels que la fécule de pomme de terre, l’amidon de blé, l’amidon de maïs, la cellulose microcristalline, les celluloses telles que l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique ; les gommes naturelles comme l'acacia, l'acide alginique, la gomme de guar ; la dextrine, la povidone, l’oxyde de polyéthylène, la poly-N-vinyl amide, le polyéthylène glycol, la gélatine, le poly propylène glycol, l’adragante, et autres.
Parmi les agents de glissement, on citera, le dioxyde de silicium, la silice colloïdale anhydre, le trisilicate de magnésium, le phosphate de calcium tribasique, le silicate de calcium, le silicate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, le talc, et similaires.
Parmi les lubrifiants, on citera, le stéarate de magnésium, le stéarate d'aluminium, le stéarate de calcium, le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le polyéthylène glycol, le béhénate de glycérol, l'huile minérale, le fumarate de stéaryle de sodium, le talc, l'huile végétale hydrogénée et autres.
La quantité de nitazoxanide et de ses dérivés dans les compositions peut varier de manière à administrer une quantité efficace du nitazoxanide et/ou du tiazoxanide pour obtenir la réponse thérapeutique souhaitée pour un patient particulier.
Par « quantité efficace » ou « quantité thérapeutiquement efficace » d’un composé, on entend une quantité non toxique mais suffisante du composé pour fournir l’effet souhaité.
Typiquement, la quantité administrée ou dose dépend de l’activité du nitazoxanide et de ses dérivés, de la voie d’administration, de la gravité de la pathologie, ainsi que de l’état de santé et des antécédents médicaux du patient traité, de divers facteurs tels que le poids corporel, du régime alimentaire, de l’éventuelle combinaison avec d’autres agents thérapeutiques. Il est toutefois de la compétence de l’homme du métier de déterminer le dosage adéquat et d’initier le traitement à un dosage inférieur à celui requis pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité et d’augmenter progressivement la dose jusqu’à ce que l’effet souhaité soit obtenu.
Le nitazoxanide et ses dérivés pourront être administrés en plusieurs doses.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront être administrées par voie orale ouper os.Typiquement, les compositions pharmaceutiques pourront se présenter sous la forme physique d’une poudre, d’un comprimé, d’une capsule, d’une pastille, d’un gel, d’une solution, d’une suspension, d’un sirop ou d’une forme injectable pour les dérivés solubles du Tizoxanide.
Dans certains cas, la composition pharmaceutique peut se présenter sous la forme d’une formulation divulguée dans les brevets américains US8524278 et US9351937. Cette formulation peut, par exemple, comprendre une partie à libération contrôlée qui comprend le nitazoxanide et/ou le tizoxanide et une partie à libération immédiate, qui contient le nitazoxanide et/ou le tizoxanide.
Ces compositions peuvent être administrées en une seule dose ou en plusieurs doses, administrées à des moments différents.
Selon un autre mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention seront utilisées par voie systémique par exemple par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Les méthodes de fabrication des formulations pharmaceutiques solides et liquides sont connues de l’homme de l’art et peuvent être utilisées pour préparer les présentes compositions (par exemple : « Remington : The Science and Practice of Pharmacy (1995), édité par E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19e édition, Easton, Pa. »).
Selon un mode de réalisation, le nitazoxanide pourra être administré seul ou en combinaison avec l’un de ses dérivés. Typiquement, le nitazoxanide pourra être administré en combinaison avec le tizoxanide et/ou le tizoxanide phosphate disodique et/ou le tizoxanide métasulfobenzoate.
Selon un mode de réalisation, le tizoxanide et/ou ses dérivés solubles tels que le tizoxanide phosphate disodique et/ou le tizoxanide métasulfobenzoate pourront être administrés.
Exemples
Dans les exemples qui suivent, les méthodes ci-après décrites ont été utilisées :
Méthodes CLHP/UV pour le contrôle de la pureté
Des analyses du contrôle de la pureté ont été réalisées selon des méthodes CLHP / UV. Ces méthodes sont par exemples décrites dans Malesuik et al. (Analysis of Photodegradation Kinetics of Nitazoxanide in Pharmaceutical Formulations, Journal of Chromatographic Science, Volume 47, Issue 9, October 2009, Pages 745–748) et Hegazy et al. (Validated Stability Indicating RP-HPLC for Quantitation of Nitazoxanide in Presence of Its Alkaline Degradation Products and Their Characterization by HPLC-Tandem Mass Spectrometry, Journal of Chromatographic Science, Volume 52, Issue 9, October 2014, Pages 1071–1081).
Conditions pour la chromatographie liquide haute performance en phase inverse
Préparation des solutions
Eluant : acétonitrile – tampon K2PO4, 1 g/L ajusté à pH = 3 avec H3PO3(gradient linéaire de 80 % de tampon pH = 3 à 10 % en 20 minutes.
Solution témoin (T1) : dissoudre 50,0 mg de nitazoxanide de référence dans 100 ml d’acétonitrile ;
Type de colonne : colonne C18-HQ (Uptisphere strategy (4,6 x 250mm) 5 µm avec une détection à 240 nm et un débit de 1,0 ml.min-1 ;
Solution témoin (T2) : dissoudre 10,0 mg d’acide acétylsalicylique de référence dans 100 ml d’acétonitrile, puis diluer au 1/100èmedans l’acétonitrile ;
Solution essai (E) : dissoudre 50,0 mg de nitazoxanide à analyser dans 100 ml d’acétonitrile.
Les impuretés recherchées sont principalement :
Les impuretés de synthèse telles que:
- la matière première de synthèse : l’acide acétylsalicylique ;
- le réactif de synthèse : le 5-nitro-2-aminothiazole ;
- des substances apparentées et le métabolite actif de la molécule (le tizoxanide ou produit de desacétylation).
L’ensemble des impuretés de synthèse sont répertoriées à la figure 1.
- la matière première de synthèse : l’acide acétylsalicylique ;
- le réactif de synthèse : le 5-nitro-2-aminothiazole ;
- des substances apparentées et le métabolite actif de la molécule (le tizoxanide ou produit de desacétylation).
L’ensemble des impuretés de synthèse sont répertoriées à la figure 1.
Les produits de dégradation par hydrolyse acide ou basique du nitazoxanide (figure 2). On retrouve principalement 4 produits de dégradation par hydrolyse à savoir :
- le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide) ;
- l’acide acétylsalicylique ;
- le 5-nitro-2-aminothiazole ;
- l’acide salicylique.
- le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide) ;
- l’acide acétylsalicylique ;
- le 5-nitro-2-aminothiazole ;
- l’acide salicylique.
Les produits de dégradation par photodégradation, tels que décrits à la Figure 3. Le principal nouveau produit de photodégradation identifié est le 2,5-diaminothiazole.
Les impuretés les plus caractéristiques et les plus largement représentées sont l’acide acétylsalicylique, le 5-nitro-2-aminothiazole, le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide), l’acide salicylique, qui sont les principaux produits d’hydrolyse.
Identification du nitazoxanide selon la
pharmacopée américaine (
USP
) actuellement en
vigueur
Les caractéristiques pour l’identification du nitazoxanide sont les suivantes :
Spectre infrarouge : 3356 cm-1, 3088 cm-1, 1771 cm-1, 1659 cm-1, 1604 cm-1, 1500 cm-1, 1524 cm-1, 1467 cm-1, 1350 cm-1, 1154 cm-1, 814 cm-1, 757 cm-1, 739 cm-1.
Spectre RMN 1H à 300 MHz dans DMSOd6 : 2,27 ppm, (s, 3H, CH3) ; 7,29-7,25 ppm, (m, 1H, Ar) ; 7,45-7,38 ppm, (m, 1H, Ar) ; 7,69-7,62 ppm, (m, 1H, Ar) ; 7,86-7,82 ppm, (m, 1H, Ar) ; 8,57 ppm, (s, 1H, H4) ; 13,56 ppm, (s.a, 1H, NH).
Spectre RMN 13C à 300 MHz dans DMSOd6 : 20,60 (CH3) ; 123,21 (Ar) ; 125,25 (Ar) ; 125,62 (Ar) ; 129,57 (Ar) ; 133,20 (Ar) ; 141,66 (Ph) ; 142,15 (C5) ; 148,69 (C4) ; 161,85 (NCO) ; 164,99 (C2) ; 168,57 (OCO).
I
dentification du tizoxanide
selon la pharmacopée américaine (USP) actuellement en vigueur
Les caractéristiques pour l’identification du tizoxanide sont les suivantes :
Spectre infrarouge : 3250-2570 cm-1(OH), 3115 cm-1, 3071 cm-1, 1674 cm-1, 1540 cm-1, 1359 cm-1, 1160 cm-1, 673 cm-1, 655 cm-1.
Spectre RMN 1H à 300 MHz dans DMSOd6 : 5,4 ppm (s, 1H, OH phénol) ; 6,95 ppm (m, 1H, Ar) ; 7,19 ppm (m, 1H, Ar) ; 7,53 ppm (m, 1H, Ar) ; 7,85 ppm (m, 1H, Ar) ; 9,2 ppm (s.a, 1H, NH).
Spectre RMN 13C à 300MHz dans DMSOd6 : 117,8 (Ar) ; 119,8 (Ar) ; 121,4 (Ar) ; 128,9 (Ar) ; 133,5 (Ar) ; 135,6 (C4) ; 147,3 (C5) ; 159,4 (Ar-OH) ; 164,7 (NCO) ; 162,7 (C2).
Caractérisation du polymorphe stable du nitazoxanide (forme polymorphe I caractérisé par un point de fusion de 202°C 1°C).
La forme polymorphe I stable du nitazoxanide est caractérisée en routine par la méthode du point de fusion instantanée décrite par la Pharmacopée Européenne 2.2.34 avec un point de fusion de 202°C 1°C.
Rendement
Rendement du procédé de synthèse de nitazoxanide
Le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse de nitazoxanide obtenu après recristallisation sur la masse d’acide acétylsalicylique de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent soit l’expression suivante :
avec M1 : masse du nitazoxanide,
M2 : masse de l’acide acétylsalicylique,
MM1 : masse molaire du nitazoxanide et ;
MM2 : masse molaire de l’acide acétylsalicylique.
Rendement du procédé de synthèse du tizoxanide
Le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse de tizoxanide obtenu après hydrolyse en milieu basique sur la masse de nitazoxanide de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent soit l’expression suivante :
Le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse de tizoxanide obtenu après hydrolyse en milieu basique sur la masse de nitazoxanide de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent soit l’expression suivante :
avec M1 : masse du tizoxanide,
M2 : masse du nitazoxanide,
MM1 : masse molaire du tizoxanide et ;
MM2 : masse molaire du nitazoxanide
Rendement du procédé de synthèse du tizoxanide phosphate disodique
Le rendement est calculé de la façon suivante :
Le rendement est calculé de la façon suivante :
avec M1 : masse dutizoxanide phosphate disodique,
M2 : masse du tizoxanide,
MM1 : masse molaire dutizoxanide phosphate disodiqueet ;
MM2 : masse molaire du tizoxanide.
Rendement du procédé
de synthèse
du tizoxanide
métasulfobenzoate
de sodium
Le rendement est calculé de la façon suivante :
avec M1 : masse dutizoxanide phosphate métasulfobenzoate de sodium
M2 : masse du tizoxanide,
MM1 : masse molaire dut izoxanide phosphate métasulfobenzoate de sodiumet ;
MM2 : masse molaire du tizoxanide.
Exemple 1 :
préparation du
nitazoxanide
Etape 1 :
préparation du
nitazoxanide
à partir de l’acide acétylsalicylique
Dans une première étape, le 2-acétyloxy-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide a été préparé par couplage dans le tétrahydofurane anhydre du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), et ce tel que reproduit à la Figure 4.
Avantageusement, l’acide acétylsalicylique et le 2-amino-5-nitrothiazole sont couplés dans un rapport équimolaire 1 :1 afin de réduire la quantité en impureté principale d’hydrolyse.
Etape 2 : préparation du nitazoxanide recristallisé et nitazoxanide de haute pureté
La seconde étape permet d’obtenir le nitazoxanide de haute pureté et consiste en une double recristallisation du nitazoxanide obtenu à la première étape telle que ci-avant décrite, dans deux solvants de classe 3 tels que l’isopropanol ou l’éthanol et l’acétone afin d’obtenir la forme polymorphe stable, et ce tel que reproduit à la Figure 5.
Les deux étapes du procédé selon l’invention permettent ainsi d’obtenir le nitazoxanide de haute pureté.
En application de ces deux étapes, le procédé de synthèse a été mis en œuvre tels qu’exemplifiés ci-après :
Préparation 1
de
nitazoxanide
5,0 g d’acide acétylsalicylique (0,0277 mol, 1 équiv.) sont dissous dans 200 ml de THF anhydre auxquels sont ajoutés 6,30 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,0305 mol, 1,1 équiv.), 339 mg de 4-diméthylaminopyridine (0,0028 mol, 0,1 équiv.). Après 10 minutes d’agitation à température ambiante, 4,0 g de 5-nitro-2-aminothiazole (0,0275 mol, 1 équiv.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 3 h. La dicyclohexylurée formée est filtrée sur fritté, le filtrat est lavé avec une solution HCl 0,1 N puis avec une solution de NaHCO3. La phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est précipité. Le précipité blanc est purifié par recristallisation dans l’isopropanol. Après recristallisation dans l’isopropanol, le produit est de nouveau recristallisé dans l’acétone. On obtient 6,4 g de nitazoxanide.
Préparation 2
de
nitazoxanide
5,0 g d’acide acétylsalicylique (0,0277 mol, 1 équiv.) sont dissous dans 200 ml de THF anhydre auxquels sont ajoutés 6,30 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,0305 mol, 1,1 équiv.), 339 mg de 4-diméthylaminopyridine (0,0028 mol, 0,1 équiv.). Après 10 minutes d’agitation à température ambiante, 4,0 g de 5-nitro-2-aminothiazole (0,0275 mol, 1 équiv.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 3 h. La dicyclohexylurée formée est filtrée sur fritté, le filtrat est lavé avec une solution HCl 0,1 N puis avec une solution de NaHCO3. La phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est précipité. Le précipité blanc est purifié par recristallisation dans l’isopropanol. Après recristallisation dans l’éthanol, le produit est de nouveau recristallisé dans l’acétone. On obtient 6 g de nitazoxanide. .
Exemple 2 :
Caractérisation,
analyse et contrôle de la pureté du nitazoxanide obtenu selon le procédé de synthèse selon l’invention
Le point de fusion du nitazoxanide est déterminé selon la méthode décrite par la Pharmacopée Européenne 2.2.31 (méthode du point de fusion instantanée). Le point de fusion du nitazoxanide doit être compris entre 201 et 203°C.
Des analyses du contrôle de la pureté ont également été réalisées selon la méthode CLHP/UV et le rendement a été calculé.
Préparation 1 de nitazoxanide
La préparation 1 de nitazoxanide telle que décrite à l’exemple 1 a permis d’obtenir 6,4 grammes de nitazoxanide.
Le rendement est de 75%.
Le point de fusion instantanée est de 202°C.
La pureté est de 99,9%.
Préparation 2 de nitazoxanide
La préparation 2 de nitazoxanide telle que décrite à l’exemple 1 a permis d’obtenir 6 grammes de nitazoxanide.
Le rendement est de 70%.
Le point de fusion instantanée est de 202°C.
La pureté est de 99,8%.
Avantageusement, le procédé selon l’invention permet d’obtenir du nitazoxanide de pureté pharmaceutique. En effet, le procédé de synthèse selon l’invention permet d’obtenir une seule impureté d’acide acétylsalicylique avec des taux 0,1 % après purification.
De tels niveaux d’impuretés satisfont totalement les exigences requises par la Pharmacopée Européenne et les exigences ICH Q3A.
Avantageusement, le produit ainsi obtenu peut être utilisé dans la préparation d’un médicament, notamment car c’est la forme polymorphe stable I qui est obtenue selon le procédé selon l’invention.
Exemple
3
: Préparation
et caractérisation
du tizoxanide
Préparation du tizoxanide à
partir du nitazoxanide obtenu à l’exemple 1
(préparation 1)
A une dispersion de nitazoxanide 1,0 g (0,0038 mol, 1 équiv.) dans 50 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et eau (90V - 10V), sont additionnés 180 mg (0,0076 mol, 2 équiv.) d'hydroxyde de lithium (LiOH). Après chauffage pendant 3 heures à 60°C, la solution devient limpide. Après neutralisation par l'acide chlorhydrique 2 N, le produit est extrait avec l'acétate d'éthyle. Après évaporation sous vide, le produit est repris dans le tétrahydrofurane anhydre et séché avec du sulfate de sodium, puis évaporé sous vide.
Après séchage, on obtient le tizoxanide avec un rendement de 80%.
Le produit obtenu a été identifié et caractérisé comme du tizoxanide par analyse spectrale.
Exemple 4 : Préparation du tizoxanide phosphate
disodique
A une solution de tizoxanide, 1,0 g (0,004 mol, 1 équiv.) dissous dans 40 ml de DMF anhydre sont ajoutés 0,8 g (0,008 mol, 2 équiv.) de triéthylamine et après refroidissement dans un bain de glace à 0 °C sont ajoutés 1,4 g le chlorure de pyrophosphoryle (0,006 mol, 1,5 équiv.). Le mélange réactionnel est progressivement remis à température ambiante et laissé sous agitation pendant 30 minutes. Ensuite, le mélange réactionnel est hydrolysé dans 100 ml d’eau et extrait à l’acétate d’éthyle. Après évaporation sous vide, le produit est repris dans 20 ml de méthanol et traité en milieu basique avec 2 ml de soude (NaOH 1N). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes, le précipité est filtré sous vide et lavé à l’alcool (éthanol absolu).
Après séchage, on obtient le tizoxanide phosphate disodique avec un rendement de 80 %.
Exemple
5
: préparation
d
u tizoxanide
métasulfobenzoate
de sodium
A une solution de tizoxanide 1,0 g (0,004 mol, 1 équiv.) dissous dans 40 ml de DMF anhydre, sont ajoutés 0,8 g de triéthylamine (0,008 mol, 2 équiv.) et après refroidissement dans un bain de glace à 0 °C sont ajoutés 1,25 g de chlorure de l’acide métasulfobenzoique (0,006 mol, 1.5 équiv.). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 30 minutes après retour progressif de la température à 25 °C.
Ensuite, le mélange réactionnel est hydrolysé avec 100 ml d’eau et extrait à l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée avec de l’eau, puis avec de l’eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé sous vide. Le produit obtenu est dissous dans 20 ml de méthanol et traité en milieu basique avec 2 ml de soude (NaOH 1N). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes, le précipité obtenu est filtré sous vide et lavé à l’alcool (éthanol absolu).Après séchage, on obtient le tizoxanide métasulfobenzoate de sodium avec un rendement de 75 %.
Claims (12)
- Procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés comprenant une première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique, ladite étape de couplage étant réalisée dans du tétrahydofurane, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine.
- Procédé de synthèse selon la revendication 1 caractérisé en ce que le 2-amino-5-nitrothiazole et l’acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport équimolaire 1 :1.
- Procédé de synthèse selon la revendication 1 ou 2, comprenant une seconde étape de purification consistant en une double recristallisation du nitazoxanide obtenu à la première étape, dans un solvant choisi parmi l’isopropanol, l’éthanol ou l’acétone.
- Procédé de synthèse selon la revendication 3, caractérisée en ce que le nitazoxanide obtenu à la première étape subit une première étape de recristallisation dans l’isopropanol et une seconde étape de recristallisation dans l’acétone.
- Nitazoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé de synthèse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4.
- Procédé de synthèse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’il comprend une étape supplémentaire d’hydrolyse en milieu basique du nitazoxanide obtenu par le procédé selon les revendications 1 à 4.
- Tizoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon la revendication 6.
- Procédé de synthèse selon la revendication 6, comprenant en outre une étape selon laquelle de l’acide phosphorique et/ou du chlorure de pyrophosphoryle ou du chlorure de l’acide métasulfobenzoïque est additionné au tizoxanide obtenu.
- Tizoxanide phosphate disodique ou tizoxanide métasulfobenzoate de sodium susceptibles d’être obtenus par le procédé selon la revendication 8.
- Nitazoxanide et de ses dérivés obtenus par le procédé selon es revendications 1 à 4, 6et 8, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus.
- Nitazoxanide et ses dérivés obtenus selon la revendication 10, caractérisé en ce que l’état pathologique est dû à l’infection par un virus du type SARS-CoV-2. .
- Tizoxanide phosphate disodique et/ou tizoxanide métasulfobenzoate de sodium pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, préférentiellement du type SARS-CoV-2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2004877A FR3110164A1 (fr) | 2020-05-15 | 2020-05-15 | Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2004877 | 2020-05-15 | ||
| FR2004877A FR3110164A1 (fr) | 2020-05-15 | 2020-05-15 | Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3110164A1 true FR3110164A1 (fr) | 2021-11-19 |
Family
ID=71784302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR2004877A Withdrawn FR3110164A1 (fr) | 2020-05-15 | 2020-05-15 | Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR3110164A1 (fr) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101007792A (zh) * | 2007-01-31 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法 |
| US8772502B2 (en) * | 2010-11-01 | 2014-07-08 | Romark Laboratories, L.C. | Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds |
| CN105175352A (zh) * | 2015-10-27 | 2015-12-23 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种硝唑尼特的制备方法 |
| EP3239160A1 (fr) * | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China | Phosphate de tizoxanide et sulfonate d'alcane et leurs applications pharmaceutiques |
-
2020
- 2020-05-15 FR FR2004877A patent/FR3110164A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101007792A (zh) * | 2007-01-31 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法 |
| US8772502B2 (en) * | 2010-11-01 | 2014-07-08 | Romark Laboratories, L.C. | Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds |
| EP3239160A1 (fr) * | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China | Phosphate de tizoxanide et sulfonate d'alcane et leurs applications pharmaceutiques |
| CN105175352A (zh) * | 2015-10-27 | 2015-12-23 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种硝唑尼特的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BERNHARD NEISES ET AL: "Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, VERLAG CHEMIE, vol. 17, no. 7, 1 July 1978 (1978-07-01), pages 522 - 524, XP002656658, ISSN: 1433-7851, [retrieved on 20031222], DOI: 10.1002/ANIE.197805221 * |
| JEAN-FRANCOIS ROSSIGNOL ET AL: "Syntheses and Antibacterial Activities of Tizoxanide, an N-(Nitrothiazolyl)salicylamide, and its O-Aryl Glucuronide6", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, no. 1, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 44 - 45, XP055763795 * |
| ROSSIGNOL JEAN-FRANÇOIS ED - BILLIAU A ET AL: "Nitazoxanide: A first-in-class broad-spectrum antiviral agent", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER BV, NL, vol. 110, 7 August 2014 (2014-08-07), pages 94 - 103, XP029061607, ISSN: 0166-3542, DOI: 10.1016/J.ANTIVIRAL.2014.07.014 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2375017C (fr) | Chlorhydrate de compose heterocyclique fusionne | |
| US20140206729A1 (en) | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron | |
| HU213211B (en) | Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR20170061616A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| US20150031732A1 (en) | Febuxostat solid dispersion | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR3110164A1 (fr) | Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 | |
| CA1216859A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique | |
| JP2001039976A (ja) | 縮合複素環化合物の塩酸塩 | |
| WO2002100870A1 (fr) | Nouveaux sels de napsylate ii | |
| FR2924343A1 (fr) | Nouvelles utilisations therapeutiques de molecules duales contenant un derive peroxydique. | |
| US20130317078A1 (en) | Phenylalkyl n-hydroxyureas for treating leukotriene related pathologies | |
| US11111208B2 (en) | Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate | |
| FR2701261A1 (fr) | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| CH634080A5 (fr) | Nouveaux acetals formes entre un glycoside benzopyrannique. | |
| WO2014096093A1 (fr) | 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer | |
| CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
| LU82434A1 (fr) | Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci | |
| WO2005023803A1 (fr) | Sel d'acide phosphorique de 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione | |
| JPH0772190B2 (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
| CN113402414A (zh) | 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途 | |
| WO2022239020A1 (fr) | Formes solides de tafamidis et leurs procédés de préparation | |
| EP3884932A1 (fr) | Inhibiteurs de cxcl8 pour leur utilisation dans le traitement de la covid-19 | |
| JPH09124471A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| LU85410A1 (fr) | 1-phenoxy-3-hydroxyindolylalkylamino-3-propanols et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
| PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20211119 |
|
| CD | Change of name or company name |
Owner name: GENERYZE, FR Effective date: 20211221 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20240105 |