CN117820241A - 伊曲茶碱中间体的制备方法 - Google Patents
伊曲茶碱中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117820241A CN117820241A CN202311864467.6A CN202311864467A CN117820241A CN 117820241 A CN117820241 A CN 117820241A CN 202311864467 A CN202311864467 A CN 202311864467A CN 117820241 A CN117820241 A CN 117820241A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- solvent
- reaction
- preparation
- mass ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 33
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 23
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical group N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 24
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- GAZDRRFBKXZFCM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-diethyl-5-nitrosopyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=C(N=O)C(=O)N(CC)C1=O GAZDRRFBKXZFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011112 process operation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 5
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYSUETCFMBIADB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-diethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CC)C1=O UYSUETCFMBIADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFYJVITWLNDJA-CSKARUKUSA-N 8-[(e)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-1,3-diethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IZFYJVITWLNDJA-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供伊曲茶碱中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法以1,3‑二乙基‑6‑氨基‑5亚硝基尿嘧啶为起始原料，与(E)‑3,4‑二甲氧基苯丙烯酰氯反应得到化合物B，再使用化合物B进一步合成化合物D。化合物B和化合物D均为伊曲茶碱中间体。本发明中的合成路线选择性强，反应条件温和，副反应少，化合物B和化合物D的纯度均达到98.0％以上，并且工艺操作简单，能耗成本下降，适用于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及伊曲茶碱合成技术领域，具体涉及伊曲茶碱中间体的制备方法。
背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline，KW-6002)是日本Kyowa HakkoKirin株式会社研发的非多巴胺化合物的口服腺苷A2a受体拮抗剂，其主要用于帕金森病的治疗。既可单独用于帕金森病的早期治疗，也可与左旋多巴联用治疗晚期帕金森病，并可以治疗其他中枢神经系统疾病。
(E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(下文以“化合物D”代称)是伊曲茶碱制备过程中的重要中间体。中国专利申请公开文本CN107915735A中公开了一种制备化合物D的方法，该方法是以1,3-二乙基-6-氨基-5亚硝基尿嘧啶为起始原料，在碳酸钾水溶液中加入保险粉还原得到中间体YN-II，然后将(E)-3,4-二甲基苯丙烯酸与草酰氯反应得到的酰氯溶液在低温下缓慢滴入中间体YN-II水溶液中，通过酰化反应得到中间体YN-III，最后在碱性条件下环合得到化合物D。该方案中通过还原反应得到的1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶，由于存在性质相似的两个仲氨基，导致下一步缩合反应选择性很差，极易产生副反应，生成的杂质难以去除，为了控制杂质的产生，需要更严苛的反应条件和复杂繁琐的后处理，不利于实现工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种伊曲茶碱中间体的制备方法。该方法以1,3-二乙基-6-氨基-5亚硝基尿嘧啶和(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酸为起始原料，先合成了伊曲茶碱中间体化合物B，再使用化合物B进一步合成化合物D。该方法的产生的副反应少，产物纯度高，反应条件温，后处理简单，能耗成本下降，适用于大规模的工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种伊曲茶碱中间体的制备方法，所述伊曲茶碱中间体为化合物B，所述化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将化合物A、缚酸剂和第一溶剂配制成第一溶液；将化合物E、氯化亚砜、N,N-二甲基甲酰胺加入到二氯甲烷中，反应得到第二溶液；
S2、将所述第二溶液加入到所述第一溶液中进行反应，反应结束后过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，得到所述化合物B；
所述化合物A的结构式如下：
所述化合物E的结构式如下：
所述化合物B的结构式如下：
所述化合物B的合成路线如下：
在优选的实施方案中，所述第一溶剂与所述化合物A的质量比为(10～20):1。
在进一步优选的实施方案中，所述第一溶剂与所述化合物A的质量比为(10～16):1。
在更进一步优选的实施方案中，所述第一溶剂与所述化合物A的质量比为16:1。
在优选的实施方案中，所述缚酸剂与所述化合物A的摩尔比为(1～5):1。
在进一步优选的实施方案中，所述缚酸剂与所述化合物A的摩尔比为(1～3):1。
在更进一步优选的实施方案中，所述缚酸剂与所述化合物A的摩尔比为2.3:1。
在优选的实施方案中，所述化合物E与所述化合物A的质量比为(1～2):1。
在进一步优选的实施方案中，所述化合物E与所述化合物A的质量比为(1～1.5):1。
在更进一步优选的实施方案中，所述化合物E与所述化合物A的质量比为1.4:1。
在优选的实施方案中，所述氯化亚砜与所述化合物A的质量比为(0.7～1.4):1。
在进一步优选的实施方案中，所述氯化亚砜与所述化合物A的质量比为(0.7～1.2):1。
在更进一步优选的实施方案中，所述氯化亚砜与所述化合物A的质量比为0.9:1。
在优选的实施方案中，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述化合物A的质量比为(0.02～0.03):1。
在进一步优选的实施方案中，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述化合物A的质量比为0.025:1。
在优选的实施方案中，所述二氯甲烷与所述化合物A的质量比为(5～10):1。
在进一步优选的实施方案中，所述二氯甲烷与所述化合物A的质量比为(5～7.5):1。
在更进一步优选的实施方案中，所述二氯甲烷与所述化合物A的质量比为7:1。
在优选的实施方案中，所述缚酸剂包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、叔胺、酰胺中至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或/和碳酸钠。
在进一步优选的实施方案中，所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或/和碳酸氢钾。
在进一步优选的实施方案中，所述碱土金属碳酸盐为碳酸钙。
在进一步优选的实施方案中，所述叔胺包括三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶中至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述酰胺为N,N-二甲基甲酰胺。
在优选的实施方案中，所述第一溶剂包括烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、芳烃类溶剂、水中至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述烷烃类溶剂包括正己烷、环己烷、石油醚中的至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述醚类溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述酮类溶剂为丙酮。
在进一步优选的实施方案中，所述芳烃类溶剂包括甲苯或/和二甲苯。
在更进一步优选的实施方案中，所述第一溶剂是质量比为0.8:1的二氯甲烷和水的混合溶剂。
在优选的实施方案中，步骤S1中反应得到第二溶液的反应时间为10～30min；进一步优选为30min。
在优选的实施方案中，步骤S2中的反应温度为0～100℃，反应时间为1～24h。
在进一步优选的实施方案中，步骤S2中的反应温度为25～30℃，反应时间为2h。
在优选的实施方案中，步骤S2中洗涤滤饼后包括干燥的步骤，干燥的温度为60～70℃。
本发明还提供根据上述任一项所述的方案制备得到的化合物B。
本发明进一步提供使用所述化合物B制备伊曲茶碱中间体化合物D的方法，包括以下步骤：
P1、将权利要求1中制备得到的所述化合物B加入到第二溶剂中，再加入还原剂进行反应，反应结束后过滤，用水洗涤滤饼，得到化合物C；
P2、将所述化合物C加入到第三溶剂中，再加入酸性试剂或碱性试剂进行反应，反应结束后调节反应体系的pH为1～2，向反应体系中加入水，析晶，过滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到所述化合物D；
所述化合物C的结构式如下：
所述化合物D的结构式如下：
所述化合物D的合成路线如下：
在优选的实施方案中，所述还原剂为保险粉、氢气、硼氢化钠、铁粉、水合氯化亚锡、水合肼中任意一种。
在进一步优选的实施方案中，所述还原剂为保险粉。
在优选的实施方案中，所述第二溶剂包括所述第二溶剂包括C1～C4的醇类溶剂、水中至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述第二溶剂为水。
在优选的实施方案中，所述还原剂与所述化合物B的摩尔比为(2～11)：1。
在进一步优选的实施方案中，所述还原剂与所述化合物B的摩尔比为(2～5)：1。
在更进一步优选的实施方案中，所述还原剂与所述化合物B的摩尔比为2:1。
在优选的实施方案中，所述第二溶剂与所述化合物B的质量比为(10～50)：1。
在进一步优选的实施方案中，所述第二溶剂与所述化合物B的质量比为(10～40)：1。
在更进一步优选的实施方案中，所述第二溶剂与所述化合物B的质量比为40:1。
在优选的实施方案中，步骤P1中的反应温度为25～60℃，反应时间为0.5～3h。
在进一步优选的实施方案中，步骤P1中的反应温度为25～30℃，反应时间为1h。
在优选的实施方案中，步骤P1中洗涤滤饼后包括干燥的步骤，干燥温度为60～70℃。
在优选的实施方案中，所述第三溶剂包括C1～C4的醇类溶剂、醚类溶剂、六甲基二硅烷、水中至少一种。
在进一步优选的实施方案中，所述醚类溶剂为1,4-二氧六环。
在优选的实施方案中，所述碱性试剂包括碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中至少一种，所述酸性试剂为硫酸铵。
在进一步优选的实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或/和碳酸钠。
在进一步优选的实施方案中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
在优选的实施方案中，所述第三溶剂与所述化合物C的质量比为(5-10)：1。
在进一步优选的实施方案中，所述第三溶剂与所述化合物C的质量比为(5-7)：1。
在更进一步优选的实施方案中，所述第三溶剂与所述化合物C的质量比为5:1。
在优选的实施方案中，所述酸性试剂或所述碱性试剂与所述化合物C的摩尔比为(1-5)：1。
在进一步优选的实施方案中，所述酸性试剂或所述碱性试剂与所述化合物C的摩尔比为(1-3)：1。
在更进一步优选的实施方案中，所述酸性试剂或所述碱性试剂与所述化合物C的摩尔比为2.6:1。
在优选的实施方案中，步骤P2中的反应温度为20～100℃，反应时间为1～10h。
在进一步优选的实施方案中，步骤P2中的反应温度为70～80℃，反应时间为1.5h。
在优选的实施方案中，步骤P2中的干燥温度为60～70℃。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：本发明中合成了两种伊曲茶碱中间体，分别为化合物B和化合物D反应。本发明中的合成路线选择性强，产生的副反应少，得到的产物纯度高，化合物B和化合物D的纯度均达到98％以上。并且，本发明的方法反应条件温和，后处理简单，无需重结晶，工艺操作方便，能耗成本下降，适用于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物B的ESIMS图谱；
图2为实施例1中化合物B的氢原子核磁共振图谱；
图3为实施例1中化合物B的碳原子核磁共振图谱；
图4为实施例1中化合物C在负离子模式下的ESIMS图谱；
图5为实施例1中化合物C在正离子模式下的ESIMS图谱；
图6为实施例1中化合物C的氢原子核磁共振图谱；
图7为实施例1中化合物C的碳原子核磁共振图谱；
图8为实施例1中化合物B的HPLC图谱；
图9为实施例1中化合物C的HPLC图谱；
图10为实施例1中化合物D的HPLC图谱。
具体实施方式
以下内容结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域技术人员能够充分地理解本发明。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分优选的实施例，而不是全部的实施例。本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下，对以下实施方式所作的任何等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明中使用的序数词，如“第一”、“第二”等仅用于描述目的以区别类似的对象，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。
实施例中化合物B、化合物C、化合物D的高效液相色谱(HPLC)检测条件如下：
溶剂：乙腈：水＝20：80(体积比)；
色谱条件：色谱柱为Welch Ultimate XB-C18(4.6×250mm，5μm)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L的醋酸铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为30℃，流速为1.0mL/min，检测波长为226nm；进样量为10μL。
梯度洗脱程序如下表：
实施例1
本实施例提供一种伊曲茶碱中间体化合物B的制备方法和一种伊曲茶碱中间体化合物D的制备方法。
化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将2.73g化合物E、0.05g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、14.4g二氯甲烷、1.87g氯化亚砜投入50mL三口瓶中，在30℃下加热搅拌，30分钟后反应完毕，得到第二溶液。
将2.0g化合物A、3.0g碳酸钾和18g纯化水投入100mL三口瓶中，室温下溶解后加入14.4g二氯甲烷，混合均匀得到第一溶液。
S2、将第一溶液升温至30℃，边搅拌边加入第二溶液。2h后反应完毕，抽滤，用20g二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到2.17g紫色固体，即为化合物B，收率为57.2％。
化合物B的电喷雾电离质谱(ESIMS)分析图谱、氢原子核磁共振(1H-NMR)分析图谱、碳原子核磁共振(13C-NMR)分析图谱分别如图1、图2和图3所示；高效液相色谱(HPLC)分析图谱如图8所示，纯度为98.1％。
ESI-MS(m/z)：401.1[M-H]-，425.1[M+Na]+。
1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)，δ：7.26～7.09(m,2H)，6.98(dd,J＝18.5Hz,8.0Hz,1H)，6.89(d,J＝8.0Hz,1H)，6.67(d,J＝16.0Hz,1H)，6.31(d,J＝16.0Hz,1H)，4.12～3.82(m,4H)，3.79～3.70(m,6H)，1.27～1.02(m,6H)。
13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)，δ：175.29，171.30，162.66，150.37，140.27，137.26，136.16，128.36，125.94，124.01，121.28，111.64，109.92，55.51，55.45，35.70，33.92，13.29，12.91。
根据图1～图3的结果可以确定，化合物B的结构式如下：
化合物B的制备过程中涉及的主要反应方程式如下：
化合物D的制备方法包括以下步骤：
P1、将1.0g化合物B和40g纯化水投入100mL三口瓶中，在25℃下边搅拌边缓慢加入0.82g保险粉(Na2S2O4)，紫色固体逐渐变黄，1h后反应完毕。抽滤，用20g纯化水洗涤滤饼，然后将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到0.75g浅黄色固体，即为化合物C，收率为77.7％。化合物C的ESIMS图谱、1H-NMR图谱和13C-NMR图谱分别如图4～7所示；HPLC图谱如图9所示，纯度为93.8％。
P2、将0.53g化合物C、0.14g氢氧化钠和3mL体积分数为50％的乙醇水溶液投入10mL三口瓶，在75℃下搅拌回流。1.5h后反应完毕，加入浓盐酸调节pH为1，加入2mL纯化水析晶，并将温度降至25℃。1h后抽滤，然后用5mL纯化水洗涤，将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到0.44g白色固体，即为化合物D，收率为87.1％。化合物D的HPLC图谱如图10所示，纯度为98.0％。
根据图4～7，可以确定化合物C的结构式如下：
化合物D的制备过程中涉及的主要反应方程式如下：
实施例2
本实施例提供一种伊曲茶碱中间体化合物B的制备方法和一种伊曲茶碱中间体化合物D的制备方法。
化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将2.00g化合物E、0.04g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、10.0g二氯甲烷、1.40g氯化亚砜投入50mL三口瓶中，在30℃下加热搅拌，10分钟后反应完毕，得到第二溶液。
将2.0g化合物A、1.44g DBU和20g丙酮投入100mL三口瓶中，室温下混合均匀得到第一溶液。
S2、将第一溶液降温至0℃，边搅拌边加入第二溶液。24h后反应完毕，抽滤，用20g二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤饼在60℃下鼓风干燥至恒重，得到2.15g紫色固体，即为化合物B，收率为56.7％，纯度为98.5％。
化合物D的制备方法包括以下步骤：
P1、将1.0g化合物B和10g乙醇投入100mL三口瓶中，在30℃下边搅拌边缓慢加入0.50g硼氢化钠，紫色固体逐渐变黄，2h后反应完毕。抽滤，用20g纯化水洗涤滤饼，然后将滤饼在60℃下鼓风干燥至恒重，得到0.73g浅黄色固体，即为化合物C，收率为75.6％，纯度为94.7％。
P2、将0.60g化合物C、0.20g硫酸铵和3g 1,4-二氧六环投入10mL三口瓶，在100℃下搅拌回流。1h后反应完毕，加入浓盐酸调节pH为2，加入2mL纯化水析晶，并将温度降至25℃。1h后抽滤，然后用5mL纯化水洗涤，将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到0.49g白色固体，即为化合物D，收率为85.6％，纯度为98.6％。
实施例3
本实施例提供一种伊曲茶碱中间体化合物B的制备方法和一种伊曲茶碱中间体化合物D的制备方法。
化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将4.00g化合物E、0.06g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、20.0g二氯甲烷、2.80g氯化亚砜投入50mL三口瓶中，在30℃下加热搅拌，20分钟后反应完毕，得到第二溶液。
将2.0g化合物A、6.50g三乙胺和40g正己烷投入100mL三口瓶中，室温下混合均匀得到第一溶液。
S2、将第一溶液升温至100℃，边搅拌边加入第二溶液。1h后反应完毕，抽滤，用20g二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤饼在70℃下鼓风干燥至恒重，得到2.16g紫色固体，即为化合物B，收率为57.0％，纯度为98.0％。
化合物D的制备方法包括以下步骤：
P1、将1.0g化合物B和50g正丁醇投入100mL三口瓶中，在60℃下边搅拌边缓慢加入0.50g水合肼，紫色固体逐渐变黄，0.5h后反应完毕。抽滤，用20g纯化水洗涤滤饼，然后将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到0.72g浅黄色固体，即为化合物C，收率为74.6％，纯度为94.5％。
P2、将0.50g化合物C、0.68g碳酸钠和5g六甲基二硅烷投入10mL三口瓶，在20℃下搅拌回流。10h后反应完毕，加入浓盐酸调节pH为1，加入2mL纯化水析晶。1h后抽滤，然后用5mL纯化水洗涤，将滤饼在60℃下鼓风干燥至恒重，得到0.41g白色固体，即为化合物D，收率为86.0％，纯度为98.1％。
实施例4
本实施例提供一种伊曲茶碱中间体化合物B的制备方法和一种伊曲茶碱中间体化合物D的制备方法。
化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将3.00g化合物E、0.05g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、14.0g二氯甲烷、2.40g氯化亚砜投入50mL三口瓶中，在30℃下加热搅拌，25分钟后反应完毕，得到第二溶液。
将2.0g化合物A、2.00g吡啶和40g正己烷投入100mL三口瓶中，室温下混合均匀得到第一溶液。
S2、25℃下，边搅拌边将第二溶液加入第一溶液。4h后反应完毕，抽滤，用20g二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到2.14g紫色固体，即为化合物B，收率为56.4％，纯度为98.3％。
化合物D的制备方法包括以下步骤：
P1、将1.0g化合物B和20g异丙醇投入100mL三口瓶中，在25℃下边搅拌边缓慢加入1.58g铁粉，紫色固体逐渐变黄，3h后反应完毕。抽滤，用20g纯化水洗涤滤饼，然后将滤饼在70℃下鼓风干燥至恒重，得到0.73g浅黄色固体，即为化合物C，收率为75.6％，纯度为93.9％。
P2、将0.55g化合物C、0.40g碳酸钾和5g六甲基二硅烷投入10mL三口瓶，在80℃下搅拌回流。1.5h后反应完毕，加入浓盐酸调节pH为1，加入2mL纯化水析晶，并将温度降至25℃。1h后抽滤，然后用5mL纯化水洗涤，将滤饼在70℃下鼓风干燥至恒重，得到0.45g白色固体，即为化合物D，收率为85.8％，纯度为98.0％。
实施例5
本实施例提供一种伊曲茶碱中间体化合物B的制备方法和一种伊曲茶碱中间体化合物D的制备方法。
化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将2.60g化合物E、0.06g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、12.0g二氯甲烷、2.00g氯化亚砜投入50mL三口瓶中，在30℃下加热搅拌，15分钟后反应完毕，得到第二溶液。
将2.0g化合物A、3.65g二异丙基乙胺和30g甲苯投入100mL三口瓶中，室温下混合均匀得到第一溶液。
S2、将第一溶液升温至50℃，边搅拌边加入第二溶液。1.5h后反应完毕，抽滤，用20g二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到2.16g紫色固体，即为化合物B，收率为57.0％，纯度为98.2％。
化合物D的制备方法包括以下步骤：
P1、将1.0g化合物B、15g甲醇和钯碳(或雷尼镍)投入100mL三口瓶中，在25℃下边搅拌边通入氢气，紫色固体逐渐变黄，1.5h后反应完毕。抽滤，用20g纯化水洗涤滤饼，然后将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到0.74g浅黄色固体，即为化合物C，收率为76.6％，纯度为93.7％。
P2、将0.50g化合物C、0.10g氢氧化锂和3.5g正丁醇投入10mL三口瓶，在70℃下搅拌回流。2h后反应完毕，加入浓盐酸调节pH为2，加入2mL纯化水析晶，并将温度降至25℃。1h后抽滤，然后用5mL纯化水洗涤，将滤饼在65℃下鼓风干燥至恒重，得到0.40g白色固体，即为化合物D，收率为83.9％，纯度为98.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明的保护范围。对于任何熟悉本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。任何依据本发明申请保护范围及说明书内容所作的简单的等效变化和修饰，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述伊曲茶碱中间体为化合物B，所述化合物B的制备方法包括以下步骤：
S1、将化合物A、缚酸剂和第一溶剂配制成第一溶液；将化合物E、氯化亚砜、N,N-二甲基甲酰胺加入到二氯甲烷中，反应得到第二溶液；
S2、将所述第二溶液加入到所述第一溶液中进行反应，反应结束后过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，得到所述化合物B；
所述化合物A的结构式如下：
所述化合物E的结构式如下：
所述化合物B的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂与所述化合物A的质量比为(10～20)：1；或/和所述缚酸剂与所述化合物A的摩尔比为(1～5)：1。
3.根据权利要求1所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物E与所述化合物A的质量比为(1～2)：1；或/和所述氯化亚砜与所述化合物A的质量比为(0.7～1.4)：1；或/和所述N,N-二甲基甲酰胺与所述化合物A的质量比为(0.02～0.03)：1；或/和所述二氯甲烷与所述化合物A的质量比为(5～10)：1。
4.根据权利要求1所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、叔胺、酰胺中至少一种；或/和所述第一溶剂包括烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、芳烃类溶剂、水中至少一种。
5.权利要求1～4任一项所述的伊曲茶碱中间体的制备方法制备得到的化合物B。
6.一种伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述伊曲茶碱中间体为化合物D，所述化合物D的制备方法包括以下步骤：
P1、将权利要求1中制备得到的所述化合物B加入到第二溶剂中，再加入还原剂进行反应，反应结束后过滤，用水洗涤滤饼，得到化合物C；
P2、将所述化合物C加入到第三溶剂中，再加入酸性试剂或碱性试剂进行反应，反应结束后调节反应体系的pH为1～2，向反应体系中加入水，析晶，过滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到所述化合物D；
所述化合物C的结构式如下：
所述化合物D的结构式如下：
7.根据权利要求6所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述还原剂为保险粉、氢气、硼氢化钠、铁粉、水合氯化亚锡、水合肼中任意一种；或/和所述第二溶剂包括所述第二溶剂包括C1～C4的醇类溶剂、水中至少一种。
8.根据权利要求6所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述还原剂与所述化合物B的摩尔比为(2～11)：1；或/和所述第二溶剂与所述化合物B的质量比为(10～50)：1。
9.根据权利要求6所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂包括C1～C4的醇类溶剂、醚类溶剂、六甲基二硅烷、水中至少一种；或/和所述碱性试剂包括碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中至少一种，所述酸性试剂为硫酸铵。
10.根据权利要求6所述的伊曲茶碱中间体的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂与所述化合物C的质量比为(5-10)：1；或/和所述酸性试剂或所述碱性试剂与所述化合物C的摩尔比为(1-5)：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311864467.6A CN117820241A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 伊曲茶碱中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311864467.6A CN117820241A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 伊曲茶碱中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117820241A true CN117820241A (zh) | 2024-04-05 |
Family
ID=90516774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311864467.6A Pending CN117820241A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 伊曲茶碱中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117820241A (zh) |
-
2023
- 2023-12-28 CN CN202311864467.6A patent/CN117820241A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111995627B (zh) | 枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用 | |
| CN108467396A (zh) | 一种更昔洛韦的制备方法 | |
| CN117820241A (zh) | 伊曲茶碱中间体的制备方法 | |
| JP2003522798A (ja) | ２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法 | |
| CN114751836B (zh) | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 | |
| CN114206873B (zh) | 一种依匹斯汀的制备方法 | |
| CN112778189A (zh) | （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 | |
| CN112898277B (zh) | 一种阿法替尼中间体的制备方法 | |
| CN114835765B (zh) | 一种2＇-o-(2-甲氧乙基)鸟苷的合成工艺 | |
| CN111333528B (zh) | 一种多构型o-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法 | |
| CN113603693B (zh) | 一种2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的制备方法 | |
| CN1045437C (zh) | 恩丹西酮及其生理盐的合成 | |
| WO2020256084A1 (ja) | 架橋型ヌクレオシド中間体の結晶及びその製造方法、並びに架橋型ヌクレオシドアミダイトの製造方法 | |
| CN113105436B (zh) | 吡唑类化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN110759957B (zh) | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 | |
| CN112300059B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN117263941A (zh) | 一种egfr抑制剂的制备方法 | |
| CA2406872C (en) | A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives | |
| CN116874382A (zh) | 一种新斯的明中间体的制备方法 | |
| US20020107418A1 (en) | Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide | |
| AU2020259813A1 (en) | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives | |
| CN116490490A (zh) | 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法 | |
| CN116478090A (zh) | 一种替沃扎尼关键中间体的制备方法 | |
| CN118271315A (zh) | 用于合成维利西呱的中间体及其制备方法和用途 | |
| CN117820150A (zh) | 一种2-羧基-n,n,n-三甲基丁烷-1-胺及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |