RU2009132993A - Стероиды, высвобождающие оксид азота - Google Patents

Стероиды, высвобождающие оксид азота Download PDF

Info

Publication number
RU2009132993A
RU2009132993A RU2009132993/04A RU2009132993A RU2009132993A RU 2009132993 A RU2009132993 A RU 2009132993A RU 2009132993/04 A RU2009132993/04 A RU 2009132993/04A RU 2009132993 A RU2009132993 A RU 2009132993A RU 2009132993 A RU2009132993 A RU 2009132993A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ono
group
nhr
branched
alkylene
Prior art date
Application number
RU2009132993/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2442790C2 (ru
Inventor
Франческа БЕНЕДИНИ (IT)
Франческа Бенедини
Стефано БИОНДИ (IT)
Стефано Бионди
Эннио ОНГИНИ (IT)
Эннио Онгини
Original Assignee
Никокс С.А. (Fr)
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. (Fr), Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А. (Fr)
Publication of RU2009132993A publication Critical patent/RU2009132993A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2442790C2 publication Critical patent/RU2442790C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Соединения общей формулы (I) и их фармакологически приемлемые соли или стереоизомеры ! ! где R представляет остаток кортикостероида формулы (II) ! ! где R1 представляет ОН, R2 представляет СН3, или R1 и R2 взятые вместе образуют группу формулы (III) ! ! R3 представляет Сl или F; ! R4 представляет Н или F; ! где R1, R2, R3 и R4 могут быть присоединены к соответствующим атомам углерода стероидной структуры в положении α или β; ! при условии, что: ! когда R1 и R2 представляют группу формулы (III), тогда R3 представляет F, R4 представляет Н или F; ! когда R1 представляет ОН, R2 представляет -СН3, тогда R4 представляет Н, R3 представляет Сl или F; ! предпочтительными кортикостероидными радикалами являются R формулы (II), где R1 представляет ОН в положении α, R2 представляет -СН3 в положении β, R3 представляет Сl в положении α, R4 представляет Н; или ! R1 представляет ОН в положении α, R2 представляет -СН3 в положении β, R3 представляет F в положении α, R4 представляет Н; или ! R1 и R2 взятые вместе образуют группу формулы (III) ! ! R3 представляет F и R4 представляет Н; R1, R2 и R3 находятся в положении α; или ! R1 и R2 взятые вместе образуют группу формулы (III) ! ! R3 и R4 представляют F; R1, R2, R3 и R4 находятся в положении α; ! а в формуле (I) равно 0 или 1; ! Z представляет группу, способную связываться с Rx и выбранную из -С(O)-или -CH(R')-O-, где R' выбран из Н или прямого или разветвленного C1-C4 алкила; ! Rx представляет собой радикал и выбран из следующих значений: ! А) ! (a1) -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2), ! (a2) -С(О)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2), ! (a3) -HN-CH(R1a-Т''-Y'-ОNО2)-COOR3a, ! (a4) -С(О)-СH(R1a-Т''-Y'-ONO2)-NHR4a, ! (a5) -R1b-CH(NHR4a)-С(О)-(T-Y-ONO2), ! (a6) -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2), !(a7) -HN-CH(Rla-T''-Y'-ONO2)-C(О)-(T-Y-ONO2), !(a8) -C(O)-CH(R1a-T''-Y'-ONO2)-NH-(Т'-Y-ONO2), ! (a9) -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-С(О)-(T-Y-ONO2), ! где R1 выбран из ! A1) Н, -СН3, изоп

Claims (16)

1. Соединения общей формулы (I) и их фармакологически приемлемые соли или стереоизомеры
Figure 00000001
где R представляет остаток кортикостероида формулы (II)
Figure 00000002
где R1 представляет ОН, R2 представляет СН3, или R1 и R2 взятые вместе образуют группу формулы (III)
Figure 00000003
R3 представляет Сl или F;
R4 представляет Н или F;
где R1, R2, R3 и R4 могут быть присоединены к соответствующим атомам углерода стероидной структуры в положении α или β;
при условии, что:
когда R1 и R2 представляют группу формулы (III), тогда R3 представляет F, R4 представляет Н или F;
когда R1 представляет ОН, R2 представляет -СН3, тогда R4 представляет Н, R3 представляет Сl или F;
предпочтительными кортикостероидными радикалами являются R формулы (II), где R1 представляет ОН в положении α, R2 представляет -СН3 в положении β, R3 представляет Сl в положении α, R4 представляет Н; или
R1 представляет ОН в положении α, R2 представляет -СН3 в положении β, R3 представляет F в положении α, R4 представляет Н; или
R1 и R2 взятые вместе образуют группу формулы (III)
Figure 00000003
R3 представляет F и R4 представляет Н; R1, R2 и R3 находятся в положении α; или
R1 и R2 взятые вместе образуют группу формулы (III)
Figure 00000003
R3 и R4 представляют F; R1, R2, R3 и R4 находятся в положении α;
а в формуле (I) равно 0 или 1;
Z представляет группу, способную связываться с Rx и выбранную из -С(O)-или -CH(R')-O-, где R' выбран из Н или прямого или разветвленного C1-C4 алкила;
Rx представляет собой радикал и выбран из следующих значений:
А)
(a1) -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2),
(a2) -С(О)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2),
(a3) -HN-CH(R1a-Т''-Y'-ОNО2)-COOR3a,
(a4) -С(О)-СH(R1a-Т''-Y'-ONO2)-NHR4a,
(a5) -R1b-CH(NHR4a)-С(О)-(T-Y-ONO2),
(a6) -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2),
(a7) -HN-CH(Rla-T''-Y'-ONO2)-C(О)-(T-Y-ONO2),
(a8) -C(O)-CH(R1a-T''-Y'-ONO2)-NH-(Т'-Y-ONO2),
(a9) -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-С(О)-(T-Y-ONO2),
где R1 выбран из
A1) Н, -СН3, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метилтио-(СH2)-, фенила, бензила, С6Н5-СН2-СН2-, 2-монозамещенного бензила или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель у бензила выбран из -F, -Сl, -I, -NO2, -СF3, -СН3, CN, С6Н5СО-; 2,4-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, 3,4-дифторбензила, 2-пирролидила, 3-триптофанил-СН2-, 3-бензотиенил-СН2-, 4-имидазолил-СН2-, 9-антранил-СН2-, циклогексила, циклогексил-СН2-, циклогексил-(СН2)2-, циклопентил-СН2-, (С6Н5)2СН-, 4-В(ОН)2-бензила, 4-хинолил-СН2-, 3-хинолил-СН2-, 2-хинолил-СН2-, 2-хиноксалил-СН2-, 2-фурил-СН2-, 1-нафтил-СН2-, 2-нафтил-СН2-, 2-пиридил-СН2-, 3-пиридил-СН2-, 4-пиридил-СН2-, 2-тиенил-СН2-, 3-тиенил-СН2-, С6Н4-СН=СН-СН2-, СН2-СН-СН2-, СН=СН-CH2-, NH2-CO-CH2-, NH2-CO-(СН2)2-, NH2(=NH)NH-(CH2)3-, P(=0)(ОСН3)2, I-CH2-;
A2) -CH2-SH, -СН2-ОН, -СН(СН3)-ОН, -СН2[(С6Н4)-(4-ОН)], -СН2-[(С6Н2)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН2-[(С6Н3)-(3-нитро)-(4-ОН)];
A3) -CH2-NHR'', -(CH2)2-NHR'', -(CH2)3-NHR'', -(СH2)4-NHR'', где R'' представляет Н, -С(O)СН3 или
Figure 00000004
где R5a представляет Н или линейную или разветвленную алкильную цепь C1-С10, предпочтительно R5a представляет Н или линейный (С1-С5)алкил, где R'' как указано выше;
А4) -CH2-C(O)R''', -(CH2)2-C(O)R''', -(CH2)4-С(О)R''', где R''' представляет -OR5a или
Figure 00000005
где R5a как указано выше, где R''' как указано выше;
R1a выбран из:
А5) -CH2-S-, -СН2-O-, -СН(СН3)-O-, -СH2[(С6Н4)-(4-O)-], -CH2[(3,5-дииодо)-(С6Н2)-(4-O)-], -CH2[(3-нитро)-(С6Н3)-(4-O)-];
А6) -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(СН2)3-NН-, -(CH2)4-NH-;
А7) -СН2-С(O)-, -(СН2)2-С(О)-, -(СН2)4-С(O)-;
R3a выбран из Н, -R5a, или
Figure 00000005
где R5a как указано выше;
R4a выбран из Н или -С(O)СН3 или
Figure 00000004
где R5a как указано выше;
R1b выбран из
А8) -S-CH2, -О-СН(СН3)-, -O-СН2-, [-(4-O)-(С6Н4)]-СН2-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С6Н2)]-СН2, [-(4-O)-(3-нитро)-(С6Н3)]-СН2;
А9) -HN-CH2-, -HN-(CH2)2-, -НN-(СН2)3-, -НN-(СН2)4-;
А10) -С(O)-СН2, -C(O)-(CH2)2, -С(O)-(СН2)4-;
Т выбран из -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(О)- или
-O-CH(R')-O-C(O)O-, где R' как указано выше;
Т' представляет -С(O)-, -С(O)-Х''-, где X'' представляет -О- или -S-, или Т' представляет -C(O)-NR'-, где R' как указано выше;
Т'' независимо выбран из -С(O)-, -С(O)-Х''-, -C(O)-NR'-, -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, -O-CH(R')-O-C(O)O-, где X'' и R' как указано выше, при условии, что Т'' представляет -С(O)-, -С(O)-Х''- или -C(O)-NR'-, когда Т'' связан с -NH-, -О- или -S-; или
Т'' представляет -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, -O-CH(R')-O-C(O)O-, когда Т'' связан с -С(O)-;
Y и Y' как указано ниже;
В)
(b1) -HN-CH(R2)-СН2С(О)-(T-Y-ONO2),
(b2) -С(О)-СН2-СН(R2)-NH-(Т''-Y-ONO2),
(b3) -HN-CH(R2a-T''-Y'-ONO2)-CH2COOR3a,
(b4) -С(О)-СН2-СН(R2a-T''-Y'-ONO2)-NHR4a,
(b5) -R2b-CH(NHR4a)-СН2С(О)-(T-Y-ONO2),
(b6) -R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2),
(b7) -HN-CH(R2a-T''-Y'-ONO2)-CH2-C(O)-(T-Y-ONO2),
(b8) -C(O)-СН2-СН(R2a-T''-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2),
(b9) -R2b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-СН2С(O)-(T-Y-ONO2),
(b10) -R2b-CH(CH2C(О)-Т-Y'-ONO2)-NH-(Т'-Y-ONO2),
где R2 выбран из
B1) Н, -СН3, СF3, изопропила, изобутила, втор-бутила, метилтио-(СН2)2-, фенила, бензила, 3-триптофанил-СН2-, NH2-C(O)-CH2-, NH2-C(O)-(СН2)2-, NH2(=NH)NH-(CH2)3-, трет-BuO-CH(СН3)-, бензил-O-СН2-, 4-третбутокси-бензила, 4-фенилбензила;
B2) -CH2-SH, -СН2-ОН, -СН(СН3)-ОН, -СН2[(С6Н4)-(4-ОН)], -СН2-[(С6Н2)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН2-[(С6Н3)-(3-нитро)-(4-ОН)];
B3) -CH2-NHR", -(CH2)2-NHR", -(СН2)3-NНR", -(CH2)4-NHR", где R" как указано выше;
B4) -CH2-C(O)-R''', -(CH2)2-C(O)-R''', -(CH2)4-С(О)-R''', где R''' как указано выше;
R2a выбран из
B5) -CH2-S-, -СН2-O-, -СН(СН3)-O- или -СН2[(С6Н4)-(4-O)-], -СН2-[(3,5-дииодо)-(С6Н2)-(4-O)-], -СН2-[(3-нитро)-(С6Н3)-(4-O)-];
B6) -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-;
B7) -CH2-C(O)-, -(CH2)2-C(O)-, -(СН2)4-С(O)-;
R2b выбран из
B8) -S-CH2-, -О-СН(СН3)-, -O-СН2-, [-(4-O)-(С6Н4)]-СН2-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С5Н2)]-СН2-, [-(4-O)-(3-нитро)-(С6Н3)]-СН2-;
B9) -HN-CH2-, -HN-(CH2)2-, -HN-(CH2)3-, -HN-(CH2)4-;
В10) -С(O)-СН2, -С(O)-(СН2)2-, -С(O)-(СН2)4-;
R3a и R4a как указано выше;
Т, Т' и Т" как указано выше, Y и Y' как указано ниже;
C)
(c1) -HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-ONO2);
(с2) -С(O)-(CH2)b-NH-(T'-Y-ONO2);
где b целое число от 3 до 6,
Т и Т" как указано выше, Y и Y' как указано ниже;
D)
(d1) -HN-CH(R12)-CH2-O-(T'''-Y-ONO2),
(d2) -O-СН2-СН(R12)-NH-(T'-Y-ONO2),
(d3) -HN-CH(R12a-Т"-Y'-ONO2)-CH2OH,
(d4) -O-СН2-СН(R12a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a,
(d5) -R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(Т'''-Y-ONO2),
(d6) -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-ONO2),
(d7) -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2-O-(T'''-Y-ONO2),
(d8) -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NH-(Т'-Y-ONO2),
(d9) -R12b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2-O-(T'''-Y-ONO2),
(d10) -R12b-CH(CH2-O-T'''-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2),
где Т''' независимо выбран из -С(O)-, -С(O)Х"-, где X" представляет -О- или -S-, или -C(O)-NR'-, где R' как указано выше;
Т' и Т" как указано выше;
Y и Y' как указано выше;
R12 выбран из
D1) H, -СН3, изопропила, изобутила, втор-бутила, метилтио-(СН2)2- бензила, 3-триптофанил-СН2-, 4-имидазолил-СН2-, NH2-CO-CH2-, NH2-CO-(СН2)2-, NH2(-NH)NH-(CH2)3-;
D2) -СН2-ОН, -СН(СН3)-ОН, -СН2[(С6Н4)-(4-ОН)], -СН2-[(С6Н3)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН2-[(С6Н3)-(3-нитро)-(4-ОН)];
D3) -CH2-NHR", -(CH2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(CH2)4-NHR", где R" как указано выше, предпочтительно R12 представляет -(СН2)4-NHR";
D4) -CH2-C(O)R''', -(CH2)2-C(O)R''', -(СН2)4-С(О)R''', где R''' как указано выше;
R12a выбран из
D5) -CH2-O-, -СН(СН3)-O- или -СН2[(С6Н4)-(4-O)-], -СН2-[3,5-дииодо-(С6Н2)-(4-O)-], -СН2-[3-нитро-(С6Н3)-4-O-];
D6) -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-;
D7) -СН2-С(O)-, -(СН2)2-С(O)-, -(СН2)4-С(O)-;
R12b выбран из
D8) -О-СН2, -О-СН(СН3)-, [-(4-O)-(С6Н4)]-СН2-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С6Н2]-СН2, [-(4-O)-(3-нитро)-(С5Н3)]-СН2-;
D9) -HN-CH2-, -HN-(CH2)2-, -НN-(СН2)3-, -HN-(CH2)4-;
D10) -С(O)-СН2-, -С(O)-(СН2)2-, -С(O)-(СН2)4-;
R4a как указано выше;
E)
Figure 00000006
Figure 00000007
где с равно 0 или 1, d - целое число от 0 до 3 при условии, что с равно 0 или 1, когда d равно 0, с равно 0, когда d равно 1, 2 или 3, Т и Т' как указано выше;
F)
Figure 00000008
Figure 00000009
где е и f равны 0 или 1 при условии, что f равно 0, когда е равно 0, f равно 0 или 1, когда е равно 1,
Т и Т' как указаны выше;
G)
Figure 00000010
Figure 00000011
где R3 представляет Н, СН3, пропил, (С6H5)2СН-, 1-нафтил-СН2-, бензил, аллил, 2-бромбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-бромбензил, 4-метилбензил, Т и Т' как указаны выше;
Н)
Figure 00000012
Figure 00000013
где R4 представляет Н, бензил, 4-бромбензил, 2-бромбензил, Т и Т' как указаны выше;
I)
Figure 00000014
Figure 00000015
где R5 представляет Н, R6 представляет Н, или R5 и R6 взятые вместе представляют двойную связь, Т и Т' как указаны выше;
L)
Figure 00000016
Figure 00000017
где Т и Т' как указаны выше;
М)
Figure 00000018
Figure 00000019
где Т и Т' как указаны выше;
N)
Figure 00000020
Figure 00000021
где с как указано выше, d равно 0 или 1, Т и Т' как указаны выше;
О)
Figure 00000022
Figure 00000023
где R7 представляет Н, R8 представляет Н, или R7 и R8 взятые вместе представляют двойную связь, с как указано выше, Т и Т' как указаны выше;
Р)
Figure 00000024
Figure 00000025
где Т и Т' как указаны выше;
Q)
Figure 00000026
Figure 00000027
где Т и Т' как указаны выше;
R)
Figure 00000028
Figure 00000029
где Т и Т' как указаны выше;
S)
Figure 00000030
Figure 00000031
где Т и Т' как указаны выше;
Figure 00000032
Figure 00000033
где Т и Т' как указаны выше;
Figure 00000034
Figure 00000035
где R9 и R13 представляют Н, СН3, R11 представляет СН3 или 4-пиперидинил при условии, что R9 и R10 представляют Н, когда R11 представляет 4-пиперидинил, R9 и R10 представляют СН3, когда R11 представляет СН3, Т и Т' как указаны выше;
V)
Figure 00000036
Figure 00000037
где Т и Т' как указаны выше;
при условии, что в формуле (I)
а равно 0 или а равно 1, Z представляет -CH(R')-O-, где R' как указано выше, когда Rx представляет:
(а2), (а4) или (а8);
(а5), (а6), (а9) или (а10), R1b выбран из группы А10);
(b2), (b4) или (b8);
(b5), (b6), (b9) или (b10), R2b выбран из группы В10);
(с2);
(d5), (d6), (d9) или (d10), R12b выбран из группы D10);
(е2), (f1), (g2), (h1), (i1), (l2), (m2), (n2), (o2), (p2), (q2), (r2), (s2), (t1) или (u2);
а равно 1, Z представляет -С(O)-, когда Rx представляет:
(a1), (a3) или (а7);
(a5), (a6), (a9) или (a10), R1b выбpaн из группы A8) и A9);
(b1), (b3) или (b7);
(b5), (b6), (b9) или (b10), R2b выбран из группы В8) или В9);
(с1);
(d1), (d2), (d3), (d4), (d7) или (d8);
(d5), (d6), (d9) или (d10), R12b выбран из групп D8) или D9);
(el), (f2), (g1), (h2), (i2), (l1), (m1), (n1), (o1), (p1), (q1), (r1), (s1), (t2) или (u1).
Y и Y' представляют двухвалентные радикалы, где каждый независимо выбран из следующих значений:
а)
прямой или разветвленный С1-С20 алкилен,
прямой или разветвленный C1-C20 алкилен, замещенный одним или более заместителями, выбранными из следующей группы: атомы галоида, гидрокси, -ONO2 или T2, где T2 представляет -ОС(O)(C1-С10 алкил)-ОNO2 или -O(C1-C10 алкил)-ОNO2;
циклоалкилен с от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкиленовом кольце, где кольцо необязательно замещено одной или более прямой или разветвленной C1-С10 алкильными цепями;
Figure 00000038
где n0 представляет целое число от 0 до 20;
n1 представляет 0 или 1;
U представляет линейный или разветвленный С1-С20 алкилен, необязательно замещенный группой -ONO2;
Figure 00000039
где n0 представляет целое число от 0 до 20;
n1 представляет 0 или 1;
U представляет линейный или разветвленный C1-С20алкилен, необязательно замещенный группой -ONO2;
Figure 00000040
где
n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 и U указано выше;
Figure 00000041
n2 представляет целое число от 0 до 2;
R13 представляет Н или СН3;
Y1 представляет -СН2-СН2- или -СН=СН-(СН2)n 2'-, где n2' представляет 0 или 1;
Т1=-О-С(О)- или -С(O)O-;
U представляет линейный или разветвленный C1-C20алкилен, необязательно замещенный группой -ONO2;
Figure 00000042
где n2 представляет целое число от 0 до 2, предпочтительно n2 представляет 1;
R13 представляет Н или СН3, предпочтительно R13 представляет СН3;
Y1 представляет -СН2-СН2- или -(СН2)n 2'-СН=СН-, где n2' представляет 0 или 1;
(Т1)'=-О-С(О)-;
n1 представляет 0 или 1;
U представляет линейный или разветвленный C1-C20алкилен, необязательно замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из b), с), d), е) или е'), группа -ONO2 в -(T-Y-ONO2), -(T'-Y-ONO2), -(Т"-Y'-ONO2), -(Т'-Y'-ONO2), -(T'''-Y-ONO2) и -(T'''-Y'-ONO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где Т2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет целое число от 1 до 6;
Figure 00000044
где n4 представляет целое число от 0 до 10;
n5 представляет целое число от 1 до 10;
R14, R15, R16, R17 одинаковые или разные представляют Н или прямой или разветвленный C1-C4алкил;
где группа -ONO2 связана с
Figure 00000045
где n5 как указано выше;
Y2 представляет гетероциклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и выбран из группы, состоящей из
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R, R1, R2, R3 и R4 как указано по п.1;
а равно 0,
Rx выбран из
(а2) -С(О)-CH(R')-NH-(T'-Y-ONO2), где
R1 группы А1) выбран из Н, изобутила, бензила, С6Н5-СН2-СН2-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель бензильного радикала выбран из -F, -Сl, I, -NO2, -СF3, -СН3, CN, С6Н5СО;
R1 группы А2) выбран из -CH2-ОН, -СН(СН3)ОН- или -СН2[(С6Н4)-(4-ОН)]
или
R1 группы A3) выбран из -CH2-NHR", -(СH2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(CH2)4-NHR", где R" представляет Н или -С(O)СН3;
R1 группы А4) выбран из -CH2-С(О)R''', -(CH2)2-C(O)Rm, -(CH2)4-C(O)Rni,
где R''' представляет 0R5a, где R5a представляет Н или линейный (С1-С5)алкил;
Т' представляет -С(O)-, -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -О-;
или Rx представляет
(а4) -С(О)-СН(R1a-Т"-Y'-ONO2)-NHR4a,
где R1a формулы А5) выбран из -CH2-O, -СН(СН3)O- или
-СН2[(С6Н4)-(4-O)-], или
R1a группы А6) выбран из -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(СН2)3-NН-, -(CH2)4-NH-,
или
R1a группы А7) выбран из -СН2-С(O)-, -(СН2)2-С(О)-, -(СН2)4-С(O)-;
R4a представляет Н или -С(O)СН3;
Т" представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -0-, когда
R1a выбран из группы А5) или А6);
Т" представляет -O-, -S-, -NR'- или -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или -СН3, когда R1a выбран из группы А7);
или Rx выбран из
(а5) -RIb-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2),
(аб) -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2),
(а9) -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(О)-(T-Y-ONO2) или
(а10) -R1b-CH(С(О)-T-Y'-ONO2)-NH-(Т'-Y-ONO2),
где R1b группы А10) выбран из -С(O)-СН2-, -С(О)-(CH2)2 -, -С(O)-(СН2)4-;
R3a представляет Н или (С1-С5)алкил;
R4a представляет Н или -С(O)СНЗ;
Т представляет -O-, -S-, -NR'- или -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или -СН3;
Т представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-;
или Rx представляет
(а8) -С(О)-СН(R1a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2),
где R1a группы А5) выбран из -СН2-O-, -СН(СН3)-O- или
-СН2[(С6Н4)-(4-O)-], или
R1a группы А6) выбран из -СН2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(СН2)3-NН-, -(CH2)4-NH-,
или
R1a группы А7) выбран из -СН2-С(O)-, -(СН2)2-С(О)-, -(СН2)4-С(O)-;
Т" представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-, когда
R1a выбран из группы А5) или А6);
Т" представляет -O-, -S-, -NR'- или -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или -СН3, когда R1a выбран из группы А7);
Т' представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -О-;
или Rx представляет
(b2) -С(О)-СН2-СН(R2)-NH-(Т'-Y-ONO2),
где R2 группы В1) выбран из Н, СН3, изобутила, изопропила, бензила;
Т' представляет -С(O)-, -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -О-;
Y и Y' каждый независимо выбран из
а)
прямого или разветвленного C1-С10алкилена,
прямого или разветвленного C1-С10алкилена, замещенного группой -ONO2;
Figure 00000049
где n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 представляет 1 и U представляет линейный C1-С10алкилен или U представляет линейный или разветвленный С1-С10алкилен, замещенный группой -ONO2;
Figure 00000050
n2 представляет 1; R13 представляет СН3; Y1 представляет -СН=СН-(СН2)n 2'-, n2' представляет 0; T1=-О-С(О)-, U представляет линейный С1-С20 алкилен;
Figure 00000051
где n2 представляет 1; R13 представляет СН3;
Y1 представляет -(СН2)n 2'-CH=CH-, n2' представляет 0;
(Т1)'=-О-С(О)-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U
представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из b), с), d), е) или е'), группа -ONO2 в -(T-Y-ONO2), -(T'-Y-ONO2), -(Т"-Y'-ONO2), -(Т'-Y'-ONO2), -(T'''-Y-ONO2) и -(T'''-Y'-ONO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где Т2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет 1 или 2.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R, R1, R2, R3 и R4 как указано по п.1,
А равно 1, Z представляет -С(O)-;
Rx представляет
(al) -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2),
где R1 группы А1) выбран из Н, изобутила, бензила, С6Н5-СН2-СН2-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель бензильного радикала выбран из -F, -Сl, I, -NO2, -СF3, -СН3, CN, С6Н5СО-;
или
R1 группы А2) выбран из -CH2-ОН, -СН(СН3)ОН- или -СН2[(С6Н4)-(4-ОН)],
или
R1 группы A3) выбран из -CH2-NHR", -(СН2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(CH2)4-NHR", где R" представляет Н или -С(O)СН3;
R1 группы А4) представляет -CH2-С(О)R''', -(CH2)2-C(O)R''', -(СН2)4-C(O)R'", где R'" представляет OR5a, где R5a представляет Н или линейный (C1-C5) алкил;
Т представляет -O-, -S-, NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или прямой или разветвленный C1-C4 алкил;
Y как указано ниже;
или Rx представляет
(а3) -HN-CH(R1a-Т"-Y'-ONO2)-COOR3a,
где R1a группы А5) выбран из -CH2-О-, -СН(СН3)O- или -СH2[(С6Н4)Ор-], или
R1a группы А6) выбран из -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-,
или
R1a группы А7) выбран из -СН2-С(O)-, -(CH2)2-С(О)-, -(СН2)4-С(O)-;
R3a представляет Н или (С1-С5) алкил;
Т" представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-, когда
R1a выбран из группы А5) или А6);
Т" представляет -O-, -S-, -NR'- или -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или прямой или разветвленный C1-C4 алкил, когда R1a выбран из группы А7);
Y' как указано ниже;
или Rx выбран из
(а5) -R1b-CH(NHR4a)-С(О)-(T-Y-ONO2),
(а6) -R1b-СH(СООR3a)NН-(T'-Y-ONO2),
(а9) -R1b-CH(NH-r-Yl-0N02)-C(О)-(T-Y-ONO2) или
(а10) -R1b-CH(С(О)-T-Y1-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2),
где R1b группы А8) выбран из -О-СН(СН3)-, -О-СН2-, [-(4-O)-(С6Н4)]-СН2-, или
R1b группы А9) выбран из -HN-CHr, -HN-(CH2)r, -HN-(CH2)3-, -HN-(CH2)4-;
R3a представляет Н или (C1-C5) алкил;
R4a представляет Н или -С(O)СН3;
Т представляет -O-, -S-, -NR1- или -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или прямой или разветвленный C1-C4 алкил;
Т' представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-;
Y и Y' как указано ниже;
или Rx представляет
(а7) -HN-CH(Rla-T"-Y'-ONO2)-C(О)-(T-Y-ONO2),
где R1a группы А5) выбран из -СН2-O-, -СН(СН3)-O- или
-СН2[(С6Н4)-(4-O)-], или
R1a группы А6) выбран из -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(СН2)3-NН-, -(CH2)4-NH-,
или
R1a группы А7) представляет -СН2-С(O)-, -(СН2)2-С(О)-, -(СН2)4-С(O)-;
Т" представляет -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-;
Т" представляет -O-, -S-, -NR1- или -O-CH(R')-O-C(O)-, где R1 представляет Н или прямой или разветвленный C1-C4 алкил, когда R1a выбран из группы А7);
Т представляет -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, где R1 представляет Н или прямой или разветвленный C1-C4 алкил;
Y и Y' как указано ниже;
или Rx представляет
(b1) -HN-CH(R2)-СН2С(О)-(T-Y-ONO2),
где R2 группы В1) выбран из Н, СН3, изобутила, изопропила, бензила;
R2 группы В2) выбран из -СН2-ОН, -СН(СН3)-ОН или -СН2[(С6Н4)(4-ОН),
или
R2 группы В3) выбран из -CH2-NHR", -(СН2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(СН2)4-NНR", где R" представляет Н или -С(O)СН3,
R2 группы В4) представляет -СН2-С(О)R'", -(CH2)2-С(О)R'", -(CH2)4-C(O)R''', где R''' представляет OR5a, где R5a представляет H или линейный (С1-С5) алкил;
Т представляет -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или прямой или разветвленный C1-C4 алкил;
Y как указано ниже;
или Rx выбран из
(d1) -НN-СH(R12)-СH2-О-(T'"-Y-ONO2),
(d2) -O-CH2-CH(R12)-NH-(T'-Y-ONO2),
где R12 группы D1) выбран из Н, СН3, изобутила, изопропила, бензила, или
R12 группы D2) выбран из -CH2-ОН, -СН(СН3)ОН- или -CH2[(С6Н4)-(4-ОН)],
или
R12 группы D3) выбран из -CH2-NHR", -(СH2)2-NHR", -(CH2)3-NHR", -(СН2)4-NHR", где R" представляет Н, или
R12 группы D4) представляет -СН2-С(О)R'", -(СН2)2-С(О)R'",
-(CH2)4-C(O)R'", где R'" представляет OR5a, где R5a представляет Н или линейный (C1-С5) алкил;
Т' и Т'" каждый независимо выбран из -С(O)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-;
Y как указано ниже;
или Rx выбран из
(d3) -HN-CH(R12a-Т"-Y'-ONO2)-СН2OН,
(d4) -O-CHrCH(R12a-T"-Y(-ONO2)-NHR4a,
(d7) -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2) или
(d8) -O-CH2-CH(R12a-Т"-Y'-ONO2)-NH-(Т'-Y-ONO2)
где R12a группы D5) выбран из -СН2-O, -СН(СН3)-O- или -СН2[(С6Н4)-(4-O)-],
или
R12a группы D6) выбран из -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NН-, -(CH2)4-NH-,
или
R12a группы D7) представляет -CH2-C(O)-, -(СН2)2-C(О)-, -(СН2)4-С(О)-;
R4a представляет Н или -С(O)СН3;
Т" выбран из -С(О)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -О-;
Т" представляет -O-, -S-, -NR'-, -O-CH(R')-O-C(O)-, где R' представляет Н или прямой или разветвленный С1-С4 алкил;
Т'" выбран из -С(О)- или -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-;
Y и Y' как указано ниже;
или Rx выбран из
(d5) -R12b-CH(NHR4a)-СН2-O-(T"'-Y-ONO2),
(d6) -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-ONO2),
(d9) -R12b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2) или
(d10) -R12b-СH(CH2-О-Т'''-Y'-ОNO2)-NН-(T'-Y-ONO2),
где R12b группы D8) выбран из -О-СН(СН3)-, -O-СН2-, [-ОP(С6Н4)]-СН2-, или
R12b группы D9) выбран из -HN-CHr-, -HN-(CH2)2-, -HN-(CH2)r, -HN-(CH2)4-;
R4a представляет Н или -С(O)-СН3,
Т1 и Т'" каждый независимо выбран из -С(O)-, -С(O)-Х", где X" представляет -S- или -O-;
Y и Y' каждый независимо выбран из
а)
прямой или разветвленный C1-С10 алкилен,
прямой или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный -ONO2 группой;
d)
Figure 00000052
где n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 представляет 1, U представляет линейный С1-С10 алкилен или U
представляет линейный или разветвленный С1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
Figure 00000053
n2 представляет 1, R13 представляет СН3, Y1 представляет -СН=СН-(СН2)n 2'-, n2' представляет 0; T1 представляет -О-С(О)-, U представляет линейный C1-С10 алкилен;
Figure 00000054
где n2 представляет 1; R13 представляет СН3;
Y1 представляет -(CH2)n 2'-CH=CH-, n2' представляет 0;
(Т1)'=-O-С(O)-;
n1 представляет 1, U представляет линейный С1-С10 алкилен или U
представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из d), е) или е'), группа -ONO2 групп -(T-Y-ONO2), -(T'-Y-ONO2), -(T"-Y'-ONO2), -(T'-Y'-ONO2), -(T"'-Y-ONO2),
- (T"'-Y'-ONO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где Т2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет 1 или 2.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где R, R1, R2, R3 и R4 как указано по п.1, а равно 0,
Rx представляет
(а2) -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2),
где R1 представляет Н,
Т' представляет -С(O)-;
Y выбран из
а)
прямого или разветвленного С1-С10 алкилена,
прямого или разветвленного C1-С10 алкилена, замещенного группой -ONO2;
d)
Figure 00000052
где n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U
представляет линейный или разветвленный С1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
Figure 00000053
n2 представляет 1, R13 представляет СН3, Y1 представляет -СН=СН-(СН2)n 2'-, n2' представляет 0; T1 представляет -О-С(О)-, U представляет линейный C1-С10 алкилен;
Figure 00000054
где n2 представляет 1; R13 представляет СН3;
Y1 представляет -(СН2)n 2'-СН=СН-, n2' представляет 0;
(Т1)'=-O-С(O)-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U
представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из d), e) или е'), группа -ONO2 группы -(T'-Y-ONO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где T2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет 1 или 2;
5. Соединение формулы (I) по п.1, где R, R1, R2, R3 и R4 как указано по п.1,
А представляет 0;
Rx представляет
(а5) -R1b-СH(NНR4a)-С(О)-(T-Y-ONO2) или
(а9) -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-С(О)-(T-Y-ONO2), где
R1b представляет -О-СН2-,
R4a представляет Н или -С(О)СН3;
Т выбран из -O-, -S-, -NR'-, где R' как указано выше,
Т' представляет -С(O)-,
Y и Y' каждый независимо выбран из
а)
прямого или разветвленного C1-С10 алкилена,
прямого или разветвленного С1-С10 алкилена, замещенного группой -ONO2;
d)
Figure 00000052
где n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 равно 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
Figure 00000053
n2 равно 1, R13 представляет СН3, Y1 представляет -СН=СН-(СН2)n 2'-, n2' представляет 0; T1 представляет С(O)-O-, U представляет линейный C1-С10 алкилен;
Figure 00000054
где n2 представляет 1; R13 представляет СН3;
Y1 представляет -(СН2)n 2'-СН=СН-, n2' представляет 0;
(T1)'=-O-C(O)-;
n1 представляет 1, U представляет линейный С1-С10 алкилен или U представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из d), е) или е'), группа -ONO2 групп -(T-Y-ONO2), (Т'-Y-ONO2), -(T"-Y'-ONO2), -(T'-Y'-ONO2), -(T'"-Y-ONO2) и -(T'"-Y'-ONO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где Т2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет 1 или 2.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где R, R1, R2, R3 и R4 как указано по п.1,
А равно 1, Z представляет -С(O)-,
Rx представляет
(а5) -Rlb-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2) или
(а9) -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-С(О)-(T-Y-ONO2), где
R1b группы А10) представляет -O-СН2- или [-Op,-(С6Н4)]-СН2-,
R4a представляет Н или -С(О)СН3;
Т выбран из -O-, -S-, -NR'-, где R' как указано выше,
Т' представляет -С(O)-,
Y и Y' каждый независимо выбран из
а)
прямого или разветвленного C1-С10 алкилена,
прямого или разветвленного С1-С10 алкилена, замещенного группой -ONO2;
d)
Figure 00000052
где n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U
представляет линейный или разветвленный С1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
Figure 00000053
n2 представляет 1, R13 представляет СН3, Y1 представляет -СН=СН-(СН2)n 2'-, n2' представляет 0; T1 представляет -С(O)O-, U представляет линейный C1-С10 алкилен;
Figure 00000054
где n2 представляет 1; R13 представляет СН3;
Y1 представляет -(CH2)n 2'-CH=CH-, n2' представляет 0;
(Т1)'=-O-С(O)-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из d), е) или е'), группа -ONO2 групп -(T-Y-ONO2), (Т'-Y-ONO2), -(T"-Y'-ONO2), -(T'-Y'-ONO2), -(T'''-Y-ONO2) и -(Т'''-Y'-ОNO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где Т2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет 1 или 2.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где R, R1, R2, R3 и R4 как указано по п.1, a равно 0
Rx представляет
(b2) -С(О)-СН2-СН(R2)-NH-(Т'-Y-ONO2),
где R2 представляет Н,
Т' представляет -С(O)-,
Y и Y' каждый независимо выбран из
а)
прямого или разветвленного C1-С10 алкилена,
прямого или разветвленного C1-С10 алкилена, замещенного группой -ONO2;
d)
Figure 00000052
где n2 представляет целое число от 0 до 2, R13 представляет Н или СН3, T1 представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U представляет линейный или разветвленный С1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
Figure 00000053
n2 представляет 1, R13 представляет СН3, Y1 представляет -СН=СН-(СН2)n 2'-, n2' представляет 0; T1 представляет -С(O)O-, U представляет линейный C1-С10 алкилен;
Figure 00000054
где n2 представляет 1; R13 представляет СН3;
Y1 представляет -(СН2)n 2'-СН=СН-, n2' представляет 0;
(Т1)'=-O-С(O)-;
n1 представляет 1, U представляет линейный C1-С10 алкилен или U представляет линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, замещенный группой -ONO2;
когда Y и Y' выбраны из d), е) или е'), группа -ONO2 групп -(T-Y-ONO2), -(T'-Y-ONO2), -(T"-Y'-ONO2), -(T'-Y'-ONO2), -(T'''-Y-ONO2) и -(Т'''-Y'-ONO2) связана с группой -(СН2)-;
Figure 00000043
где Т2 представляет -О- или -S-, -NH-, n3 представляет 1 или 2.
8. Соединение формулы (I) по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
9. Соединение формулы (1) по пп.1-8 для применения в качестве медикамента.
10. Соединение формулы (1) по пп.1-8 для применения для лечения глазных заболеваний.
11. Соединение по п.10 для применения для лечения глазной гипертонии, возрастной макулярной дистрофии, диабетического отека желтого пятна, диабетической ретинопатии, гипертонической ретинопатии и ретинальной васкулопатии.
12. Соединение формулы (1) по пп.1-8 для применения для лечения респираторных заболеваний.
13. Соединение по п.12 для применения для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ).
14. Соединение формулы (1) по пп.1-8 для применения для лечения дерматологических заболеваний.
15. Соединение по п.14 для применения для лечения дерматита, атопического дерматита, воспаления, экземы, эритемы, образования папул, снятия зубных отложений, изъязвлений, мокнутия, покрытия струпьями, прурита, псориаза, буллезного дерматита, гнойного гидраденита, бородавок, опрелости, паховой эпидермофитии.
16. Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, соедиенение формулы (I), как описано по одному из пп.1-8, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
RU2009132993/04A 2007-02-05 2008-01-28 Стероиды, высвобождающие оксид азота RU2442790C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89937607P 2007-02-05 2007-02-05
US60/899,376 2007-02-05
US92945607P 2007-06-28 2007-06-28
US60/929,456 2007-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009132993A true RU2009132993A (ru) 2011-03-20
RU2442790C2 RU2442790C2 (ru) 2012-02-20

Family

ID=39232800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009132993/04A RU2442790C2 (ru) 2007-02-05 2008-01-28 Стероиды, высвобождающие оксид азота

Country Status (15)

Country Link
US (4) US20100041633A1 (ru)
EP (3) EP2109618A1 (ru)
JP (1) JP5216782B2 (ru)
KR (1) KR20090107525A (ru)
CN (1) CN101652380A (ru)
AU (1) AU2008213046B2 (ru)
BR (1) BRPI0807078A2 (ru)
CA (3) CA2677442A1 (ru)
ES (1) ES2601102T3 (ru)
IL (1) IL199815A (ru)
MX (1) MX2009008334A (ru)
NZ (1) NZ579067A (ru)
RU (1) RU2442790C2 (ru)
WO (3) WO2008095808A1 (ru)
ZA (1) ZA200905067B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011132171A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Piramal Life Sciences Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
US8846723B2 (en) 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof
CN104010626A (zh) 2011-10-12 2014-08-27 阿森迪斯药物眼科部股份有限公司 眼病症的预防和治疗
EP2862600B1 (en) * 2011-12-20 2020-02-12 Oriflame Research and Development Ltd. Compounds with Anti-aging activities
AU2013328774B2 (en) 2012-10-11 2017-11-30 Ascendis Pharma A/S Diagnosis, prevention and treatment of diseases of the joint
WO2014111957A1 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
RU2545416C1 (ru) * 2014-02-18 2015-03-27 Ксения Юрьевна Еременко Способ лечения возрастной макулярной дистрофии
CN103880907A (zh) * 2014-03-11 2014-06-25 天津金耀集团有限公司 丁酸氢化可的松半水合物
SG10202104259RA (en) 2016-11-08 2021-06-29 Regeneron Pharma Steroids and protein-conjugates thereof
KR20200007905A (ko) 2017-05-18 2020-01-22 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로덱스트린 단백질 약물 접합체
SG11202010909RA (en) 2018-05-09 2020-12-30 Regeneron Pharma Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof
US11059789B2 (en) * 2018-08-31 2021-07-13 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline-steroid conjugates and uses thereof
WO2022135332A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 映恩生物制药（苏州）有限公司 一种甾体偶联物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3183252A (en) 1963-09-05 1965-05-11 Syntex Corp 16-nitratoalkyl-pregnanes
US3494941A (en) * 1967-12-04 1970-02-10 American Home Prod Nitrate esters of 17beta-(hydroxyalkoxy)steroid 3-ols,3-ones and 3-amidinohydrazones
HU164115B (ru) 1971-05-07 1973-12-28
IT1285770B1 (it) * 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1311922B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
ITMI20020148A1 (it) * 2002-01-29 2003-07-29 Nicox Sa Nuovi corticosteroidi
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
CN101300265A (zh) * 2005-09-02 2008-11-05 尼科克斯公司 糖皮质激素硝酰氧基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008095806A1 (en) 2008-08-14
CA2677290A1 (en) 2008-08-14
MX2009008334A (es) 2009-08-12
CN101652380A (zh) 2010-02-17
EP2109617A1 (en) 2009-10-21
ES2601102T3 (es) 2017-02-14
EP2118120A1 (en) 2009-11-18
CA2677441C (en) 2016-04-12
US20150105547A1 (en) 2015-04-16
IL199815A (en) 2015-03-31
JP5216782B2 (ja) 2013-06-19
CA2677441A1 (en) 2008-08-14
WO2008095809A1 (en) 2008-08-14
IL199815A0 (en) 2010-04-15
CA2677442A1 (en) 2008-08-14
AU2008213046A1 (en) 2008-08-14
US8933062B2 (en) 2015-01-13
ZA200905067B (en) 2010-04-28
US20100234334A1 (en) 2010-09-16
AU2008213046B2 (en) 2013-02-14
NZ579067A (en) 2012-02-24
EP2109618A1 (en) 2009-10-21
JP2010517955A (ja) 2010-05-27
RU2442790C2 (ru) 2012-02-20
US20100041633A1 (en) 2010-02-18
US20100093685A1 (en) 2010-04-15
WO2008095808A1 (en) 2008-08-14
BRPI0807078A2 (pt) 2014-04-08
EP2118120B1 (en) 2016-10-05
KR20090107525A (ko) 2009-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009132993A (ru) Стероиды, высвобождающие оксид азота
JP2003509428A5 (ru)
AU2004260830B2 (en) Nitrooxy derivatives of losartan, valsatan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan as angiotensin-II receptor blockers for the treatment of cardiovascular diseases
WO2008074450A2 (en) Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
CA2440714A1 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
RU2014131014A (ru) Димерные соединения-агонисты рецептора fgf (fgfr), способ их получения и их терапевтическое применение
EP1497268A2 (en) Nitric oxide donors, compositions and methods of use
AU1841300A (en) Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds
CA2526866A1 (en) Substituted 3-sulfur indoles for treating a disease mediated by crth2
JP2001504457A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
WO2008071421A1 (en) Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors
NZ589019A (en) 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
JP2010517955A5 (ru)
JP2011513269A (ja) 新規アンジオテンシンｉｉレセプターブロッカー誘導体
AU2015215335B2 (en) Pyrrole-substituted indolone derivative, preparation method therefor, composition comprising same and use thereof
NZ571820A (en) Nitrated heterocyclic compounds as endothelin receptor antagonist
CN111606852B (zh) 一种一氧化氮供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途
CA2333963C (en) Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of n-heterocyclic compounds
NO170934B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme 1,4-dihydropyridinderivater
WO2006079610A1 (en) Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases
RU2374228C2 (ru) Производные 4-фенилпиперидина в качестве ингибиторов ренина
CA2641501A1 (en) Nitrooxy-comprising derivatives of apraclonidine and brimodnidine as al pha2 -adrenergic receptor agonists
WO2015043342A1 (zh) 新型萘脲类衍生物及其医疗应用
AU2020296050B2 (en) Isoquinolinone derivatives serving as ROCK protein kinase inhibitors and use thereof
RU2011106173A (ru) Глюкокортикоиды, присоединенные посредством ароматического линкера в положении 21 к нитроэфирам, и их применение в офтальмологии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160129