CN111606852B - 一种一氧化氮供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体涉及一种一氧化氮(NO)供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途。这些衍生物保留了较强的ROCK抑制活性,在人小梁网细胞中可释放一定量的NO,二者协同降低新西兰白兔眼内压,且没有眼结膜的刺激性。本发明涉及此类NO供体型Netarsudil衍生物,或其药学上可接受的盐,他们的制备方法,含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途,特别是在制备预防和/或治疗青光眼、高眼压等眼科疾病方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,涉及一种一氧化氮(NO)供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途,具体涉及NO供体和Netarsudil协同舒张小梁网,调节细胞骨架重构的联合用药策略、合成及抗青光眼活性评价。该类化合物可用于房水流出阻力增大而导致的眼内压升高。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合及其用途。
背景技术
青光眼(Glaucoma)是一类多种因素导致的视神经疾病,以持续性的眼内压(IOP)升高、视神经损伤而视野缺损为主要特征。其最终会导致视网膜神经节细胞(RGCs)死亡及支撑视盘的结缔组织变形,从而造成完全的失明。青光眼是全球范围内第二大不可逆致盲疾病,目前据统计已有6000多万患者。该数字预计在2020年会增长到8000万,并在2040年达到1.12亿。临床上,降低IOP仍然是防止其进一步发展致视力损伤或失明的唯一手段。
目前,许多研究报道了ROCK抑制剂(HA-1077,H-1152P,AR-13324,Y-27632,Y-39983,AMA0076等)的细胞作用和降低IOP作用。研究结果表明,ROCK抑制剂可有效降低正常眼压或高眼压动物模型中的IOP,而不会产生严重的副作用。
2017年12月,ROCK抑制剂Netarsudil(AR-13324)滴眼液由美国FDA批准上市。它是一种ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体(NET)双重抑制剂,通过松弛小梁网(TM)和收缩睫状肌,减少房水流出阻力从而直接降低IOP,并且它还可以通过降低巩膜静脉压和减少房水的生成来降低IOP。
研究证明,Netarsudil可以抑制人类ROCK-1(Ki=1nM)和ROCK-2(Ki=1nM),比其他ROCK抑制剂更有效,如Y27632和fasudil。在对正常眼压的兔和猴进行的实验结果表明,0.04%Netarsudil显著降低眼压,在治疗的第3天,观察到兔和猴的最大眼压降低值分别为8.1±0.7和7.5±1.1mmHg(两者均P<0.01)。研究发现,以不同的浓度对兔和猴单次、单侧局部给药,可以观察到明显的呈剂量依赖性降低眼压的作用。此外,Netarsudil和Latanoprost联合给药可产生更强的降低IOP作用,并且不良反应发生率与单独使用Netarsudil相当。2019年3月12日,美国FDA批准Rocklatan(Netarsudil/Latanoprost)的新药上市申请,临床上用于治疗青光眼和高眼压症。
通过TM和SC的传统途径是哺乳动物房水外流的主要途径。在正常眼和青光眼中,房水外流的阻力都是由SC的内壁和TM的近微管区产生的。细胞骨架结构特征,相互粘连作用,SC细胞通透性和TM细胞分泌都在调节房水外流中起着重要作用。Netarsudil具有破坏TM细胞中肌动蛋白应激纤维和粘着斑的能力,因此Netarsudil能够松弛TM,增加SC通透性从而降低IOP。此外,Netarsudil能阻断TGF-β2诱导的纤维标记物的表达能力,具有抗纤维化活性,这说明Netarsudil能够改变TM中与IOP升高相关的纤维化疾病过程。此外,类固醇性青光眼可以用ROCK抑制剂治疗,这类青光眼背后的机制是通过与ROR2/RhoA/ROCK结合的非经典Wnt途径。Yuan等确定地塞米松可以激活该途径,促进肌动蛋白网络的交联,并引起TM细胞骨架的结构改变。鉴于Netarsudil对ROCK抑制的关键作用,它可能是类固醇性青光眼的可行治疗选择。
研究证明抑制NET可以阻断去甲肾上腺素在突触中的再摄取,从而增加内源性去甲肾上腺素信号传导的强度和持续时间。这一机制可能涉及房水的生成,由于去甲肾上腺素诱导血管收缩,抑制NET可减少血管中血液流量,从而减少流入睫状体的血液,进而减少房水的生成。因此,Netarsudil作为一种NET抑制剂,可以通过抑制房水生成降低IOP。
发明内容
目的:本发明提供一种NO供体型Netarsudil衍生物及其制备方法和用途。药理实验证明,该类化合物具有良好的降眼压作用,因此,它们可用于预防和治疗青光眼。
近年来,NO/NO供体用于青光眼治疗的研究越来越多。大量文献证实,NO在IOP的控制中扮演着重要角色。NO及其信号通路的调节与房水动力学密切相关。与健康受试者相比,高眼压症患者的NO生成减少,外源给予NO显示可降低患者的眼压。eNOS敲除小鼠或GCs活性受损的动物,与其野生型相比,具有较高的IOP,进一步证实NO信号在调节IOP中的重要性。初步机制研究证实,NO可通过多种通路减小房水流出阻力,其中最主要为舒张TM/SC。亦有部分研究证实,NO可一定程度减少房水的生成。
临床研究表明,和单一药物治疗相比,2~3种不同作用机制的滴眼液联合使用可大程度地减少副作用,并有效地降低IOP。
有鉴于此,本发明提出将NO供体化合物硝酸酯或者亚硝基硫醇化合物和ROCK/NET双重抑制Netarsudil的活性代谢物偶联,得到的化合物具有多方面降眼压的作用,比单一作用的药物具有更好的青光眼治疗效果。
技术方案:为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:
第一方面,本发明公开了一种化合物,为通式A所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物,或其药学上可接受的盐:
其中:m为2时,X为O;m为1时,X为S;Linker代表亚烷基酰基或亚烷基,其中亚烷基为C1-C10直链、支链、包含有环状结构或包含有酯键的亚烷基、亚烯基、亚炔基,杂环基,其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。
在一些实施例中,式A所示的化合物选自:
其中:
R1选自亚甲基,C2-C9直链、支链或包含有环状结构的亚烷基、亚烯基、亚炔基,杂环基,其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。
在一些实施例中,R1代表亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基,或,
进一步的,所述化合物选自:
R2、R3各自独立地代表烷基,包括C2-C5直链或支链烷基,或R2、R3共同构成环状烷基。
具体的,所述化合物选自:
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-4-(硝基氧基)丁酸酯(I1)及其盐酸盐(I1·2HCl);
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-5-(硝基氧基)戊酸酯(I2);
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-6-(硝基氧基)己酸酯(I3);
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]-苄基-琥珀酸单硝酸异山梨酯(I4)
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酸酯(I5)
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-甲基-2-(亚硝基硫丙基)丙基]琥珀酸酯(II1)
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-甲基-2-(亚硝基硫代)丁基]琥珀酸酯(II2)
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-乙基-2-(亚硝基硫代)丁基]琥珀酸酯(II3)
{1-[(λ2-氮杂亚基)(氧代)-λ5-硫烷基]环己基}甲基{4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]苄基}琥珀酸酯(II4)
第二方面,还提供式I、式II所示的化合物的制备方法,包括:
化合物III与化合物IV反应得到化合物V,化合物V氨基脱保护得到目标化合物I、II;合成路线如下:
其中:m为2时,X为O;m为1时,X为S;R1选自亚甲基,C2-C9直链、支链或包含有环状结构的亚烷基、亚烯基、亚炔基,杂环基,其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。
在一些实施例中,所述的制备方法,其特征在于,
从化合物III制备化合物V的反应中,溶剂选自无水乙腈,无水二氯甲烷,氯仿,乙酸乙酯,重蒸丙酮,无水四氢呋喃,无水N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种;碱选自碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钠,氢氧化钠,氢氧化钾,吡啶,4-甲氨基吡啶,三乙胺,N,N-二异丙基甲胺;反应温度为-20℃至加热回流;和/或,
从化合物V制备化合物I、II的反应中,溶剂选择无水二氯甲烷;酸选择三氟乙酸;反应温度为0℃至室温。
进一步的,在一些实施例中,从化合物III制备化合物V的反应中,溶剂选择无水二氯甲烷,反应温度为室温。
从化合物V制备化合物I、II的反应中,溶剂选择无水二氯甲烷,反应温度为0℃至室温。
这些化合物可按照常规分离技术加以纯化。
第三方面,提供一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物,或其药学上可接受的盐及可药用的载体、佐剂或媒剂。
第四方面,提供本发明的化合物在制备预防和/或治疗与眼压升高有关的疾病药物中的应用。更为具体的,所述与眼压升高有关的疾病包括但不限于高眼压症、青光眼、糖尿病并发性眼症等。
NO供体型Netarsudil衍生物通过滴眼给药,在眼内释放Netarsudil和适量NO,前者抑制ROCK,后者激活sGC-cGMP通路,协同产生舒张小梁网、降低眼内压、增加血流量以及保护视网膜神经节细胞的作用。
有益效果:本发明设计、合成了NO供体型Netarsudil衍生物,被证明可通过抑制ROCK并释放NO,产生双重降IOP和保护视网膜神经节细胞的作用,且对新西兰白兔眼结膜无刺激性。含有目标化合物的药用组合物以及它们的医药用途,特别是在预防和治疗青光眼相关的疾病中,具有良好的应用前景。
附图说明
图1为I1·2HCl与Netarsudil盐酸盐滴眼给药后对家兔眼结膜的影响。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明,下面给出一系列实施例,这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
本发明化合物I和II抗青光眼的药理实验方法与结果如下:
NO供体型Netarsudil化合物在人小梁网细胞(HTMC)中释放NO情况
研究了化合物在HTMC细胞中的NO释放。使用DAF-FM DA荧光探针发现化合物I1和II3以时间依赖性释放NO(表1)。进一步,选择24h这一时间点,用流式细胞仪检测细胞内NO的情况,发现化合物I1、I2、I4、II3释放的NO较多(表2)。其中,ISMN为单硝酸异山梨醇。
表1.化合物I1和II3在HTMC细胞中释放NO的情况
表2 DAF-FM DA荧光探针检测TM细胞内化合物释放NO含量(流式)
NO供体型Netarsudil化合物I1对ROCK-I激酶或ROCK-II激酶具有抑制作用
研究了化合物对ROCK-I激酶或ROCK-II激酶的抑制作用。发现化合物I1对ROCK-I和ROCK-II激酶具有抑制作用,IC50分别为24.40±3.22nM和15.70±0.44nM(表3)。
表3化合物I1和Netarsudil抑制ROCK-I及ROCK-II酶活性的IC50
NO供体型Netarsudil衍生物I1盐酸盐与Netarsudil盐酸盐对正常家兔眼内压的影响
实验方法:采用成年新西兰白兔(重量在2-3kg之间),左眼滴加生理盐水,右眼滴加化合物I1·2HCl(0.3%)或Netarsudil盐酸盐(0.3%)。使用非接触式眼压计分别测量0h、1h、2h、4h、8h、24h的眼内压(IOP)变化。实验发现,I1在0-4h内可快速降低IOP,降低幅度与Netarsudil相当。(表4)。
值得注意的是,Netarsudil盐酸盐(0.3%)滴眼给药后2h即引起白兔眼结膜充血,并引起白色絮状分泌物增多(见图1,箭头部位),这一副作用持续24h;而I1·2HCl给药组并没有发生此类副作用。提示I1·2HCl相比于Netarsudil具有更好的安全性。
表4化合物I1·2HCl及Netarsudil盐酸盐对家兔眼内压的影响
以上药理学数据显示,本发明涉及的一种有关NO供体型Netarsudil衍生物I1能够发挥显著的抗青光眼作用且安全性较高,值得进一步研究。
实施例1
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-4-(硝基氧基)丁酸酯及其盐酸盐(I1,I1·2HCl)
将4-(氮氧基)丁酸(77mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ1(157mg)。将Ⅴ1溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡黄色油状液体I1(103mg)。将I1溶于无水乙醇,向其中通入HCl,反应得到白色固体I1·2HCl(112mg)。
I1:MS:[M+H]+=453.2.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.26(s,1H),9.09(s,1H),8.42(d,J=5.73Hz,1H),8.33(s,1H),7.85(d,J=8.79Hz,1H),7.56~7.51(m,2H),7.33(s,4H),5.10(s,2H),4.48(t,J=6.23Hz,2H),3.76(dd,J1=6.96Hz,J2=4.32Hz,1H),3.46~3.39(m,1H),3.25~3.20(m,1H),2.48(t,J=7.11Hz,2H),2.10~2.01(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:174.62,174.30,154.27,145.96,142.34,140.42,139.51,137.76,131.53,131.19,131.08,123.75,123.02,116.91,74.51,68.72,57.42,47.32,32.28,24.89.
I1·2HCl:1H NMR(D2O,300MHz)δ:9.42(s,1H),8.45~8.44(m,1H),8.38(s,1H),8.31~8.08(m,2H),7.87~7.80(m,1H),7.59(s,4H),5.21(s,2H),4.46~4.40(m,2H),3.83~3.81(m,1H),3.62~3.60(m,1H),2.52~2.46(q,J=7.02Hz,2H),2.13(d,J=4.20Hz,1H),2.01~1.93(m,1H).
实施例2
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-5-(硝基氧基)戊酸酯(I2)
将5-(氮氧基)戊酸(85mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ2(161mg)。将Ⅴ2溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡黄色油状液体I2(106mg)。MS:[M+H]+=467.1.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.37(s,1H),8.98(s,1H),8.34(d,J=5.28Hz,1H),8.25(s,1H),7.70(d,J=8.70Hz,1H),7.52~7.44(m,2H),7.39~7.29(m,4H),5.07(s,2H),4.42(t,J=5.31Hz,2H),4.07~4.00(m,1H)3.52~3.49(m,1H),3.37~3.34(m,1H),2.38(t,J=6.30Hz,2H),1.75~1.73(m,4H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:172.66,171.37,151.35,142.83,139.80,137.29,136.76,135.51,128.84,128.48,128.36,121.15,120.49,114.15,72.66,65.83,50.58,44.35,29.64,29.31,26.17,21.06.
实施例3
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-6-(硝基氧基)己酸酯(I3)
将6-(氮氧基)己酸(92mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ3(165mg)。将Ⅴ3溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡黄色油状液体I3(109mg)。MS:[M+H]+=481.2.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.33(s,1H),9.03(s,1H),8.37(d,J=5.64Hz,1H),8.29(s,1H),7.78(d,J=8.79Hz,1H),7.49(d,J=8.79Hz,2H),7.35~7.29(m,4H),5.07(s,2H),4.39(t,J=6.54Hz,2H),3.85(s,1H),3.49~3.42(m,1H),3.21~3.18(m,1H),2.34(t,J=7.34Hz,2H),2.15(s,2H),1.72~1.60(m,4H),1.27~1.26(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:173.06,171.63,151.51,143.09,139.82,137.51,136.85,135.53,128.78,128.58,128.39,121.16,120.46,114.23,72.97,65.72,54.60,53.41,44.63,33.87,26.45,25.15,24.30.
实施例4
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]-苄基-琥珀酸单硝酸异山梨酯(I4)
将4-单硝酸异山梨醇氧基-4-氧代丁酸(151mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ4(198mg)。将Ⅴ4溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得白色胶状物I4(135mg)。MS:[M+H]+=595.2.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.30(s,1H),9.01(s,1H),8.37(d,J=5.76Hz,1H),8.26(s,1H),7.76(d,J=8.79Hz,1H),7.50~7.47(m,2H),7.36~7.29(m,4H),5.34~5.30(m,1H),5.19(s,1H),5.08(s,2H),4.93~4.89(m,1H),4.43~4.40(m,1H),4.00~3.82(m,5H),3.51~3.45(m,1H),3.24~3.19(m,1H),2.64(s,4H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:171.82,171.51,151.53,143.14,139.73,137.55,136.81,135.25,128.84,128.54,128.42,125.64,121.14,120.43,114.21,86.47,81.47,81.26,77.64,73.37,69.23,66.12,54.29,53.39,44.47,29.66,29.01.
实施例5
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基-4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酸酯(I5)
将4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酸(103mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ5(171mg)。将Ⅴ5溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得白色固体I5(114mg)。mp:>300℃.MS:[M+H]+=501.2.1H NMR(DMSO,300MHz)δ:10.59(s,1H),9.15(s,1H),8.40(d,J=5.70Hz,1H),8.36(s,1H),8.05~7.99(m,3H),7.70(d,J=8.79Hz,2H),7.58(d,J=7.89Hz,2H),7.47~7.41(m,4H),5.64(s,2H),5.33(s,2H),4.03~3.98(m,2H),3.81(s,1H),1.98(s,2H).13C NMR(75MHz,DMSO,25℃,TMS)δ:170.49,165.56,141.09,138.36,137.29,136.67,130.46,129.99,129.45,128.94,128.48,121.71,113.77,74.44,66.38.
实施例6
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-甲基-2-(亚硝基硫丙基)丙基]琥珀酸酯(II1)
将4-[2-甲基-2-(亚硝基硫)丙氧基]-4-氧代丁酸(122mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ6(182mg)。将Ⅴ6溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡绿色油状液体II1(123mg)。MS:[M+H]+=539.3.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.10(s,1H),8.40(d,J=9.06Hz,1H),8.29(s,1H),7.83(d,J=8.70Hz,1H),7.57(d,J=4.89Hz,1H),7.46(d,J=7.68Hz,1H),7.39~7.28(m,4H),5.09(s,2H),4.63(s,2H),4.15~4.08(m,1H),3.60~3.53(m,2H),2.65(s,4H),1.41(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:171.37,170.54,55.81,150.34,148.10,141.31,139.42,136.64,136.32,135.14,128.42,128.20,128.03,127.88,120.73,113.71,70.72,70.22,70.04,65.53,53.17,47.43,43.34,27.85,25.36,24.45,24.38.
实施例7
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-甲基-2-(亚硝基硫代)丁基]琥珀酸酯(II2)
将4-[2-甲基-2-(亚硝基)丁氧基]-4-氧代丁酸(130mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ7(186mg)。将Ⅴ7溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡绿色油状液体II2(126mg)。MS:[M+H]+=553.3.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.05(s,1H),9.12(s,1H),8.45(d,J=5.88Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J=8.64Hz,1H),7.57(d,J=6.27Hz,1H),7.53(d,J=8.40Hz,1H),7.35(s,4H),5.12(s,2H),4.70(d,J=4.62Hz,2H),3.79~3.76(m,1H),3.48~3.25(m,2H),2.66(s,4H),1.37~1.33(m,7H),1.04(t,J=7.35Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:174.60,174.48,153.86,145.27,142.46,139.29,138.08,131.40,130.93,128.10,127.11,126.96,126.56,126.05,121.67,121.42,116.73,72.52,68.64,56.88,46.59,32.27,31.70,31.57,25.37,22.80,11.08.
实施例8
4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-氨基)-1-氧丙烷-2-基]苄基[2-乙基-2-(亚硝基硫代)丁基]琥珀酸酯(II3)
将4-[2-乙基-2-(亚硝基硫代)丁氧基]-4-氧代丁酸(137mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ8(190mg)。将Ⅴ8溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡绿色油状液体II3(129mg)。MS:[M+H]+=567.3.1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:10.03(s,1H),9.08(s,1H),8.42(d,J=4.85Hz,1H),8.29(s,1H),7.84(s,1H),7.54~7.48(m,2H),7.34(s,4H),5.10(s,2H),4.79(s,2H),3.84(s,1H),3.49~3.24(m,2H),2.65(s,4H),2.31~2.21(m,6H),1.02(t,J=7.43Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:171.83,171.70,171.45,151.59,143.273,139.61,137.44,136.86,135.36,128.87,128.58,128.41,125.70,121.09,120.39,114.25,67.62,66.06,63.08,54.79,54.30,44.39,29.00,27.77,8.05.
实施例9
{1-[(λ2-氮杂亚基)(氧代)-λ5-硫烷基]环己基}甲基{4-[3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]苄基}琥珀酸酯(II4)
将4-{{1-[(λ2-氮杂亚基)(氧代)-λ5-硫烷基]环己基}甲氧基}-4-氧代丁酸(143mg,0.52mmol)溶解于15mL的无水DCM中,加入EDCI(100mg,0.52mmol),DMAP(6.4mg,0.052mmol),化合物Ⅳ(200mg,0.47mmol),0℃升至室温搅拌过夜。反应液EA萃取,饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得Ⅴ9(193mg)。将Ⅴ9溶解于无水DCM中,加入TFA(DCM:TFA=10:1),0℃反应2h,NaHCO3将反应液pH调至7。反应液EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得淡绿色油状液体II4(132mg)。MS:[M-NO]=549.3.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.17(s,1H),9.03(s,1H),8.38(d,J=5.67Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(d,J=8.76Hz,1H),7.50~7.47(m,2H),7.36~7.29(m,4H),5.08(s,2H),4.72(s,2H),3.87~3.82(m,1H),3.50~3.43(m,1H),3.23~3.20(m,1H),2.63(s,4H),1.68~1.42(m,10H).13C NMR(75MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ:171.87,171.82,171.51,151.52,143.12,139.69,137.43,136.81,135.51,135.34,128.82,128.71,128.53,128.38,121.12,120.89,120.43,119.06,118.81,114.22,70.89,66.04,54.37,52.49,44.47,33.27,29.01,28.98,25.36,21.71.
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
4.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗与眼压升高有关疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,与眼压升高有关的疾病为高眼压症、青光眼、糖尿病并发性眼症。
6.一种药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐及可药用的载体。
7.权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与眼压升高有关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,与眼压升高有关的疾病为高眼压症、青光眼、糖尿病并发性眼症。
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WO2019179525A1 (en) * | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Deuterated compounds as rock inhibitors |
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