RU2008111076A - Нитрооксипроизводные стероидов - Google Patents

Нитрооксипроизводные стероидов Download PDF

Info

Publication number
RU2008111076A
RU2008111076A RU2008111076/04A RU2008111076A RU2008111076A RU 2008111076 A RU2008111076 A RU 2008111076A RU 2008111076/04 A RU2008111076/04 A RU 2008111076/04A RU 2008111076 A RU2008111076 A RU 2008111076A RU 2008111076 A RU2008111076 A RU 2008111076A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
group
integer
ono
alkyl
Prior art date
Application number
RU2008111076/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2415864C2 (ru
Inventor
Франческа БЕНЕДИНИ (IT)
Франческа Бенедини
Эннио ОНГИНИ (IT)
Эннио Онгини
Антонио ГУГЛИЕТТА (ES)
Антонио ГУГЛИЕТТА
Даниель ПАЛОП (ES)
Даниель ПАЛОП
Марта ПРИНСЕП (ES)
Марта Принсеп
Original Assignee
Никокс С.А. (Fr)
Никокс С.А.
Феррер Интернасьональ С.А. (Es)
Феррер Интернасьональ С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37450883&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2008111076(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Никокс С.А. (Fr), Никокс С.А., Феррер Интернасьональ С.А. (Es), Феррер Интернасьональ С.А. filed Critical Никокс С.А. (Fr)
Publication of RU2008111076A publication Critical patent/RU2008111076A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2415864C2 publication Critical patent/RU2415864C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Соединение общей формулы (I) ! ! где R означает кортикостероидный остаток формулы (II): ! , ! где R1 означает - OC(O)OmRi, где m означает 0 или 1, Ri означает разветвленный или линейный C1-С10 алкил; ! R2 означает атом водорода или - СН3; ! R1 и R2 могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β; ! или R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III) ! , ! где RA1 и RA2 означают - СН3; ! R3 означает атом водорода или атом фтора; ! при условии, что когда R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), тогда R3 означает атом фтора; ! Z означает группу, способную связывать X, выбранную из группы, состоящей из: ! -С(O)-, -С(O)O - или ! , ! где R' и R'' независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного C1-C4 алкила; ! Х означает бивалентный радикал, имеющий следующие значения: ! a) линейный или разветвленный C1-C20 алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомов галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т означает -ОС(O) (C1-С10 алкил)-ОNO2 или - O(С1-C10 алкил)-ONO2; ! b) C5-C7 циклоалкиленовая группа, при необходимости замещенная линейной или разветвленной C1-С10 алкильной группой; ! c) ! ! d) ! , ! где n означает целое число от 0 до 20; ! n1 означает целое число от 1 до 20; ! е) ! ! где n1a означает целое число от 1 до 20; ! Z1 означает - С(O)O- или -OC(O)-; ! n является таким как определено выше; ! n1 является таким как определено выше; ! при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO2 группа формулы (I) связана с -(СH2)n 1- группой; ! f) ! ! где Y1 означает -CH2-CH2-(СH2)n 2a- или -СН=СН-(СH2)n 2a-, где n2a означает целое число от 0 до 10; ! Z1a означает -ОС(O)- или -С(O)O-; ! n2 означает 0 или 1; ! R2 означае

Claims (30)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000001
где R означает кортикостероидный остаток формулы (II):
Figure 00000002
,
где R1 означает - OC(O)OmRi, где m означает 0 или 1, Ri означает разветвленный или линейный C1-С10 алкил;
R2 означает атом водорода или - СН3;
R1 и R2 могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β;
или R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III)
Figure 00000003
,
где RA1 и RA2 означают - СН3;
R3 означает атом водорода или атом фтора;
при условии, что когда R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), тогда R3 означает атом фтора;
Z означает группу, способную связывать X, выбранную из группы, состоящей из:
-С(O)-, -С(O)O - или
Figure 00000004
,
где R' и R'' независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного C1-C4 алкила;
Х означает бивалентный радикал, имеющий следующие значения:
a) линейный или разветвленный C1-C20 алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомов галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т означает -ОС(O) (C1-С10 алкил)-ОNO2 или - O(С1-C10 алкил)-ONO2;
b) C5-C7 циклоалкиленовая группа, при необходимости замещенная линейной или разветвленной C1-С10 алкильной группой;
c)
Figure 00000005
d)
Figure 00000006
,
где n означает целое число от 0 до 20;
n1 означает целое число от 1 до 20;
е)
Figure 00000007
где n1a означает целое число от 1 до 20;
Z1 означает - С(O)O- или -OC(O)-;
n является таким как определено выше;
n1 является таким как определено выше;
при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO2 группа формулы (I) связана с -(СH2)n 1- группой;
f)
Figure 00000008
где Y1 означает -CH2-CH2-(СH2)n 2a- или -СН=СН-(СH2)n 2a-, где n2a означает целое число от 0 до 10;
Z1a означает -ОС(O)- или -С(O)O-;
n2 означает 0 или 1;
R2 означает Н или СН3;
X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a является таким, как определено выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n1 являются такими, как определено выше;
при условии, что в формуле (VII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
g)
Figure 00000009
,
где
Y1 означает -CH2-CH2-(СH2)n 2a- или -СН=CН-(СH2)n 2a-, где n2a означает целое число от 0 до 10;
n3a означает 0 или 1;
Z1 означает -С(O)O- или -ОС(O)-;
n2 означает 0 или 1;
R2 означает Н или СН3;
X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a является таким, как указано выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n1 являются такими, как определено выше;
при условии, что в формуле (VIII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
h)
Figure 00000010
,
где Х2 означает -О- или -S-;
n3 означает целое число от 1 до 6;
n3b означает целое число от 1 до 10;
n3c означает целое число от 1 до 10;
i)
Figure 00000011
,
где n4 означает целое число от 0 до 10;
n5 означает целое число от 1 до 10;
R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и означают Н или линейный или разветвленный C1-C4 алкил;
где -ONO; группа формулы (I) связана с
Figure 00000012
,
где n5 является таким, как определено выше;
Y2 является гетероциклическим насыщенным, ненасыщенным или ароматическим 5 или 6-членным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы,
и выбран из
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
при условии, что когда в формуле (I) Z означает -С(O)-, и в формуле (II) R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где RA1 и RA2 означают -СН3, R3 означает атом фтора, тогда Х не имеет следующее значение:
а) линейный или разветвленный C1-C20 алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т означает -ОС(O)(C1-С10 алкил)-ОNO2 или -O(C1-C10 алкил)-ONO2.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где:
в радикале R формулы (II) группы R1, R2 и R3 имеют следующие значения:
R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где RA1 и RA2 означают - СН3, R3 означает атом фтора; или
R1 означает -OC(O)OmRi в положении α, где m означает 1, и Ri означает этил, и R2 и R3 означают атомы водорода; или
R1 означает -ОС(O)ОmRi в положении α, где m означает 0, Ri означает н-бутил, R2 означает -СН3 в положении β, R3 означает атом фтора.
3. Соединения формулы (I) по п.2, где
Z означает -С(O)- или -С(O)O-;
Х имеет следующие значения:
а) линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т означает -ОС(O) (C1-С10 алкил)-ОNO2 или -OC10алкил)-ОNO2;
c)
Figure 00000026
d)
Figure 00000027
,
где n означает целое число от 0 до 5;
n1 означает целое число от 1 до 5;
e)
Figure 00000028
,
где n1a означает целое число от 1 до 10;
Z1 означает -С(O)O- или -ОС(O)-;
n является таким, как определено выше;
n1 является таким, как определено выше;
при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-e), -ONO2 группа формулы (I) связана с -(СН2)n 1- группой;
f)
Figure 00000029
,
где Y1 означает -СН2-СH2-(СH2)n 2a- или -CH=CH-(CH2)n 2a-, где n2a означает 0 или целое число от 0 до 6;
Z1a означает -ОС(O)- или -С(O)O-;
n2 означает 0 или 1;
R2 означает Н или СН3;
X1 означает -(CH)n 1a-, где n1a является таким, как определено выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n1 являются такими, как определено выше;
при условии, что в формуле (VII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
g)
Figure 00000030
,
где Y1 означает -СН2-СН2-(СН2)n 2a- или -CH=CH-(CH2)n 2a-, где n2a означает 0 или целое число от 1 до 6;
n3a означает 0 или 1;
Z1 означает -С(O)O- или -ОС(O)-;
n2 означает 0 или 1;
R2 означает Н или СН3;
X1 означает -(СH)n 1a-, где n1a является таким, как указано выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n1 являются такими, как определено выше;
при условии, что в формуле (VIII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
h)
Figure 00000031
,
где Х2 означает -О- или -S-;
n3 означает целое число от 1 до 6,
n3b означает целое число от 1 до 6,
n3с означает целое число от 1 до 6;
i)
Figure 00000032
,
где n4 означает целое число от 0 до 10;
n5 означает целое число от 1 до 10;
R4, R5, R6, R7 означают Н;
где -ONO2 группа формулы (I) связана с
Figure 00000033
,
где n5 является таким, как определено выше;
Y2 является гетероциклическим насыщенным, ненасыщенным или ароматическим 5 или 6-членным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы,
и выбран из
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
при условии, что когда в формуле (I) Z означает -С(O)-, и в формуле (II) R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где RA1 и RA2 означают - СН3, R3 означает атом фтора, тогда Х не имеет следующее значение:
а) линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т означает -ОС(O)(C1-С10 алкил)-ОNO2 или -O(C1-С10 алкил)-ONO2; предпочтительно Х означает линейный C1-С10 алкилен.
4. Соединения формулы (I) по п.3, где
Х имеет следующие значения:
а) линейный или разветвленный C1-С10 алкилен;
с)
Figure 00000005
где n означает 0 или 1, и n1 означает 1;
е)
Figure 00000034
,
где n1a означает целое число от 1 до 10;
Z1 означает -С(O)O- или -ОС(О)-;
n означает 0 или 1 и n1 означает 1;
при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO2 группа формулы (I) связана с -(СН2)n 1- группой;
f)
Figure 00000035
,
где Y1 означает -СН=СН-(СН2)n 2a-, где n2a означает 0, Z1a означает -ОС(O)-, n2 означает 1; R2 означает СН3; X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a означает целое число от 1 до 10;
при условии, что в формуле (VII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
g)
Figure 00000036
,
где n3a означает 1, Y1 означает -CH=CH-(CH2)n 2a-, где n2a означает 0,
Z1 означает -С(O)O-, n2 означает 1, R2 означает СН3, X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a означает целое число от 1 до 10;
или в формуле (VIII) n3a означает 0, Z1 означает -ОС(O)- или -С(O)O-, n2 означает 1, R2 означает СН3, и X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a означает целое число от 1 до 10;
при условии, что в формуле (VIII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
h)
Figure 00000037
,
где Х2 означает -O-;
n3 означает целое число от 1 до 4;
n3b означает 1;
n3c означает 2;
при условии, что когда в формуле (I) Z означает -С(O)-, и в формуле (II) R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где RA1 и RA2 означают -СН3, R3 означает атом фтора, тогда Х не может быть линейным C1-С10 алкиленом.
5. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из следующей группы:
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
6. Соединение формулы (I) по п.2, которое представляет собой (11β,16α)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-[1-метилэтилиденбис(окси)]-21-[1-оксо-[4-(нитрооксиметил)бензоксил]]прегна-1,4-диен-3,20-дион.
7. Соединения по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственных средств.
8. Применение соединений формулы (I)
Figure 00000001
для получения лекарственных средств для лечения чувствительного к кортикостероидам дерматоза, атопического дерматита, контактного дерматита, псориаза, себорейной экземы, где в формуле (I):
R означает кортикостероидный остаток формулы (II):
Figure 00000002
,
где R1 означает -ОС(O)ОmRi, где m означает 0 или 1, Ri означает разветвленный или линейный C1-C10 алкил, предпочтительно Ri означает разветвленный или линейный С1-С6 алкил, предпочтительными Ri группами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил;
R2 означает атом водорода или - СН3;
R1 и R2 могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β;
или R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III)
Figure 00000003
,
где RA1 и RA2 означают - СН3;
R3 означает атом водорода или атом фтора;
при условии, что когда R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), тогда R3 означает атом фтора;
предпочтительно в формуле (II) R1, R2 и R3 имеют следующие значения:
R1 и R2 оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где RA1 и RA2 означают - СН3, R3 означает атом фтора; или
R1 означает -OC(O)OmRi в положении α, где m означает 1, и Ri означает этил, и R2 и R3 означают атомы водорода; или
R1 означает -OC(O)ОmRi в положении α, где m означает 0, Ri означает н-бутил, R2 означает -СН3 в положении β, R3 означает атом фтора;
Z означает группу, способную связывать X, выбранную из группы, состоящей из:
-С(O)-, -С(O)O- или
Figure 00000004
,
где R' и R'' независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного C1-C4 алкила; предпочтительно Z означает -С(O)- или -С(O)O-;
Х означает бивалентный радикал, имеющий следующие значения:
a) линейный или разветвленный C1-С20 алкилен, предпочтительно линейный или разветвленный C1-С10 алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO2 или Т, где Т означает -ОС(O)(C1-С10 алкил)-ОNO2 или -O(C1-C10 алкил)-ONO2; предпочтительно Х означает линейный C1-С10 алкилен;
b) C5-C7 циклоалкиленовая группа, при необходимости замещенная линейной или разветвленной C1-С10 алкильной группой, предпочтительно СН3;
c)
Figure 00000005
d)
Figure 00000101
,
где n означает целое число от 0 до 20, предпочтительно n означает целое число от 0 до 5; более предпочтительно n означает 0 или 1;
n1 означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n1 означает целое число от 1 до 5; более предпочтительно n1 означает 1;
е)
Figure 00000102
где n1a означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n1а означает целое число от 1 до 10;
Z1 означает -С(O)O- или -ОС(O)-; предпочтительно Z1 означает -С(O)O-;
n является таким, как определено выше;
n1 является таким, как определено выше;
предпочтительно в формуле (VI) n1a означает целое число от 1 до 10; Z1 означает -С(O)O-, n означает 0 или 1, и n1 означает 1;
при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO2 группа формулы (I) связана с -(СH2)n 1- группой;
f)
Figure 00000103
где Y1 означает -СН2-СН2-(СН2)n 2a- или -CH=CH-(CH2)n 2a-, где n2a означает целое число от 0 до 10; предпочтительно n2a означает 0 или означает целое число от 1 до 6;
Z1a означает -ОС(O)- или -С(O)O-;
n2 означает 0 или 1; предпочтительно n2 означает 1;
R2 означает Н или СН3; предпочтительно R2 означает СН3;
X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a является таким, как определено выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n1 являются такими, как определено выше;
предпочтительно в формуле (VII) Y1 означает -СН=CН(СH2)n 2a-, где n2a означает 0, Z1a означает -ОС(O)-, n2 означает 1, R2 означает СН3, X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a означает целое число от 1 до 10;
при условии, что в формуле (VII) -ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
g)
Figure 00000104
,
где Y1 означает -CH2-СН2(СH2)n 2a- или -СН=СН-(СH2)n 2a-, где n2a означает целое число от 0 до 10; предпочтительно n2a означает 0, или n2a означает целое число от 1 до 6;
n3a означает 0 или 1;
Z1 означает -С(O)O- или -ОС(O)-;
n2 означает 0 или 1; предпочтительно n2 означает 1;
R2 означает Н или СН3; предпочтительно R2 означает СН3;
X1 означает -(СН)n 1a-, где n1a является таким, как указано выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n1 являются такими, как определено выше;
предпочтительно в формуле (VIII) n3 означает 1, Y1 означает -СН=CН-(СН2)n 2a-, где n2 означает 0, Z1 означает -С(O)O-, n2 означает 1, R2 означает СН3, X1 означает -(CH)n 1a-, где n1a означает целое число от 1 до 10; или в формуле (VIII) n3a означает 0, Z1 означает -ОС(O)- или -С(O)O-, n2 означает 1, R2 означает СН3, и X1 означает -(CH)n 1a-, где n1a означает целое число от 1 до 10;
при условии, что в формуле (VIII) - ONO2 группа формулы (I) связана с X1 группой;
h)
Figure 00000105
,
где X2 означает -О- или -S-;
n3 означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и
n3b означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно n3b означает 1 или 2;
n3с означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно n3c означает 2;
i)
Figure 00000106
,
где n4 означает целое число от 0 до 10;
n5 означает целое число от 1 до 10;
R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и означают Н или линейный или разветвленный C1-C4 алкил, предпочтительно R4, R5, R6, R7 означают Н;
где -ONO2 группа формулы (I) связана с
Figure 00000107
,
где n5 является таким, как определено выше;
Y2 является гетероциклическим насыщенным, ненасыщенным или ароматическим 5 или 6-членным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы,
и выбран из
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
9. Применение соединений формулы (I), как описано в п.8, для получения лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений кожи или слизистой оболочки, которые включают экзему, эритему, образование папул, шелушение, эрозию, выделение, образование струпьев, зуд, воспаление, буллезный эпидермолиз, эритему, бородавки, опрелость, окаймленную экзему, красный плоский лишай.
10. Применение соединения формулы (I) по п.6 для получения лекарственных средств для лечения чувствительного к кортикостероидам дерматоза, воспаления, экземы, эритемы, образования папул, шелушения, эрозии, выделения, образования струпьев, зуда, буллезного эпидермолиза, эритемы, бородавок, опрелости, окаймленной экземы, красного плоского лишая, себорейной экземы.
11. Применение соединения формулы (I) по п.6 для получения лекарственных средств для лечения атонического дерматита.
12. Применение соединения формулы (I) по п.6 для получения лекарственных средств для лечения контактного дерматита.
13. Применение соединения формулы (I) по п.6 для получения лекарственных средств для лечения псориаза.
14. Фармацевтический состав для местного применения, содержащий, по меньшей мере, соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 и 8 и фармацевтически приемлемые наполнители.
15. Фармацевтические составы для местного применения по п.14, выбранные из группы, содержащей составы в виде кремов, лосьонов, мазей или композиции для местного распыления.
16. Фармацевтический состав для местного применения, содержащий соединение формулы (I) по п.6 и фармацевтически приемлемые наполнители.
17. Фармацевтические составы для местного применения по п.16, выбранные из группы, содержащей составы в виде кремов, лосьонов, мазей или композиции для местного распыления.
18. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где Z означает -СО-, предусматривающий:
1а) реакцию соединения формулы (IIa),
Figure 00000108
,
где R1 означает -OC(O)OmRi, где m означает 0 или 1, Ri означает разветвленный или линейный С1-С10 алкил;
R2 означает атом водорода или -СН3;
или R1 и R2, взятые вместе, являются группой формулы (III)
Figure 00000109
,
где RA1 и RA2 независимо выбраны из Н, C1-С10 линейной или разветвленной алкильной цепи;
R1 и R2 могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β;
R3 означает атом водорода или атом фтора;
с соединением формулы (Ib)
Figure 00000110
где W означает -ОН, Сl или -OC(O)Ra, где Ra означает линейный или разветвленный C1-C5 алкил или Ra означает Ra1, выбранный из группы, состоящей из: пентафторфенокси, 4-нитрофенокси или сукцимидинилокси;
Х является таким, как описано в п.1;
Q означает -ONO2 или Z2, где Z2 выбирают из группы, состоящей из: атом хлора, атом брома, атом йода, мезиловая группа или тозиловая группа, в присутствии конденсирующего агента, и
1b) когда Q означает Z2, превращение соединения, полученного на стадии а), в нитропроизводное реакцией с источником нитрата.
19. Способ по п.18, где, если W означает - ОН, на стадии 1а) конденсирующий агент выбирают из группы, содержащей дициклогексилкарбодиимид, N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид и катализатор, N,N-диметиламинопиридин или N,N'-карбонилдиимидазол.
20. Способ по п.18, где, если W означает -OC(O)Ra, на стадии 1а) конденсирующий агент является катализатором, выбранным из группы, содержащей: N,N-диметиламинопиридин, или N,N-диметиламинопиридин и кислота Льюиса, выбранная из Sc(OTf)3 или Bi(OTf)3.
21. Способ по п.18, в котором, если W означает Сl и Q означает Z2, на стадии 1а) конденсирующий агент означает органическое основание, выбранное из группы, содержащей N,N-диметиламинопиридин, триэтиламин или пиридин.
22. Способ по п.18, в котором стадию 1а) проводят в подходящем органическом растворителе, выбранном из N,N'-диметилформамида, тетрагидрофурана, толуола, диоксана или полигалогенированного алифатического углеводорода, при температуре от -20°С до 40°С.
23. Способ по п.18, в котором на стадии 1b) источник нитрата выбирают из группы, содержащей: нитрат серебра, нитрат лития, нитрат натрия, нитрат калия, нитрат магния, нитрат кальция, нитрат железа, нитрат цинка или нитрат тетраалкиламмония.
24. Способ по п.18, где стадию 1b) проводят в темноте в растворителе, выбранном из группы, содержащей: ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, этилацетат или N,N'-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
25. Способ получения соединения формулы (1) по п.1, где Z означает -С(O)O-, предусматривающий:
2а) реакцию соединения формулы (IIа)
Figure 00000108
,
где R1 означает -OC(O)OmRi, где m означает 0 или 1, Ri означает разветвленный или линейный С1-С10 алкил;
R2 означает атом водорода или -СН3;
или R1 и R2, взятые вместе, являются группой формулы (III)
Figure 00000109
,
где RA1 и RA2 независимо выбраны из Н, C1-С10 линейной или разветвленной алкильной цепи;
R1 и R2 могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β;
R3 означает атом водорода или атом фтора;
с соединением формулы (1с)
Figure 00000111
где Q означает -ONO2 или Z2, где Z2 выбирают из группы, состоящей из: атом хлора, атом брома, атом йода, мезиловая группа или тозиловая группа;
Rb означает Сl, Вr или Ra1, где Ra1 выбирают из группы, состоящей из: пентафторфенокси, 4-нитрофенокси или сукцимидинилокси;
2b) когда Q означает Z2, превращение соединения, полученного на стадии 2а) в нитропроизводное реакцией с источником нитрата.
26. Способ по п.25, в котором стадию 2а) проводят в присутствии неорганического или органического основания в апротонном полярном/неполярном растворителе, выбранном из группы, содержащей: N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран или полигалогенированный алифатический углеводород, в температурном интервале между 0°-65°С.
27. Способ по п.25, где стадию 2а) проводят в присутствии неорганического или органического основания в двухфазной системе H2O/Et2O в температурном интервале между 20°-40°С.
28. Способ по п.25, в котором стадию 2а) проводят в присутствии N,N-диметиламинопиридина и кислоты Льюиса, выбранной из Sс(ОТf)3 или Bi(OTf)3, в растворителе, выбранном из N,N'-диметилформамида или полигалогенированного алифатического углеводорода.
29. Способ по п.25, в котором на стадии 2b) источник нитрата выбран из группы, содержащей: нитрат серебра, нитрат лития, нитрат натрия, нитрат калия, нитрат магния, нитрат кальция, нитрат железа, нитрат цинка или нитрат тетраалкиламмония.
30. Способ по п.25, в котором стадию 2b) проводят в темноте в растворителе, выбранном из группы, содержащей: ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, этилацетат или N,N'-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
RU2008111076/04A 2005-09-02 2006-08-04 Нитрооксипроизводные стероидов RU2415864C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05019155 2005-09-02
EP05019155.0 2005-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008111076A true RU2008111076A (ru) 2009-10-10
RU2415864C2 RU2415864C2 (ru) 2011-04-10

Family

ID=37450883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008111076/04A RU2415864C2 (ru) 2005-09-02 2006-08-04 Нитрооксипроизводные стероидов

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20080221073A1 (ru)
EP (1) EP1940863B1 (ru)
JP (1) JP5216589B2 (ru)
KR (1) KR20080039442A (ru)
CN (2) CN101300265A (ru)
AR (1) AR056868A1 (ru)
AU (1) AU2006286838C1 (ru)
BR (1) BRPI0614967A2 (ru)
CA (1) CA2621117A1 (ru)
ES (1) ES2393363T3 (ru)
IL (2) IL189337A0 (ru)
NO (1) NO20081614L (ru)
NZ (1) NZ566128A (ru)
RU (1) RU2415864C2 (ru)
SG (1) SG158916A1 (ru)
TW (1) TW200801031A (ru)
UY (1) UY29779A1 (ru)
WO (1) WO2007025632A2 (ru)
ZA (1) ZA200801789B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8802726B2 (en) 2006-02-03 2014-08-12 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies
EP2109617A1 (en) 2007-02-05 2009-10-21 Nicox S.A. Nitric oxide releasing steroids
EP1964550A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-03 NicOx S.A. Glucocorticoid-nitrooxyderivative compositions
ES2324007A1 (es) * 2007-10-25 2009-07-28 Ferrer Internacional, S.A. Una forma amorfa de un compuesto antiinflamatorio.
CA2731513C (en) 2008-07-31 2016-09-20 Nicox S.A. Glucocorticoids attached to nitrate esters via an aromatic linker in position 21 and their use in ophthalmology
CA2731520A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Nicox S.A. New no-releasing steroids for the treatment of retina and macula lutea diseases
CN102186874A (zh) * 2008-08-05 2011-09-14 尼科克斯公司 新的释放no的类固醇衍生物
WO2010096320A2 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
US8062653B2 (en) * 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
US9022788B2 (en) * 2009-10-17 2015-05-05 Gregory John Stahler System and method for cardiac defibrillation response simulation in health training mannequin
ES2359708B1 (es) * 2009-11-16 2012-03-30 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación de la (11beta,16alfa)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil-etilidenebis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]preña-1,4-dien-3,20-diona.
ES2362894B1 (es) 2009-11-16 2012-05-21 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.
CN110382033B (zh) * 2016-10-14 2022-04-15 范安德尔研究所 用于设计高效力糖皮质激素的结构与机制
AU2021241591A1 (en) 2020-03-24 2022-10-20 Michael W. BURNET Anti-infective and anti-viral compounds and compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81976B (en) 1980-02-15 1982-07-28 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US5985862A (en) * 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5837698A (en) * 1996-05-02 1998-11-17 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1311922B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
ITMI20020148A1 (it) * 2002-01-29 2003-07-29 Nicox Sa Nuovi corticosteroidi
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2621117A1 (en) 2007-03-08
IL216516A0 (en) 2011-12-29
RU2415864C2 (ru) 2011-04-10
AU2006286838C1 (en) 2013-05-02
JP2009506994A (ja) 2009-02-19
AR056868A1 (es) 2007-10-31
US20090264394A1 (en) 2009-10-22
CN101300265A (zh) 2008-11-05
KR20080039442A (ko) 2008-05-07
US20080221073A1 (en) 2008-09-11
WO2007025632A2 (en) 2007-03-08
IL189337A0 (en) 2008-06-05
CN102134269A (zh) 2011-07-27
AU2006286838A1 (en) 2007-03-08
WO2007025632A3 (en) 2007-04-19
US20090264393A1 (en) 2009-10-22
NO20081614L (no) 2008-05-28
UY29779A1 (es) 2006-12-29
JP5216589B2 (ja) 2013-06-19
EP1940863A2 (en) 2008-07-09
ES2393363T3 (es) 2012-12-20
NZ566128A (en) 2011-03-31
US20110294769A1 (en) 2011-12-01
TW200801031A (en) 2008-01-01
EP1940863B1 (en) 2012-09-05
SG158916A1 (en) 2010-02-26
AU2006286838B2 (en) 2012-03-29
ZA200801789B (en) 2008-12-31
BRPI0614967A2 (pt) 2013-01-01
US20090258849A1 (en) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008111076A (ru) Нитрооксипроизводные стероидов
JP2009506994A5 (ru)
EP3310801B1 (en) Tgr5 modulators and methods of use thereof
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
US4975537A (en) Δ9(11) -angiostatic steroids
RU2240325C2 (ru) Стероидное соединение, фармацевтические композиции
MXPA01010213A (es) Compuestos farmaceuticos.
PT1789432E (pt) Sais metanossulfonato de abiraterona-3-ésteres e recuperação de sais de abiraterona-3-ésteres a partir de solução em éter metil-terc-butílico
NO311646B1 (no) Androstenderivater
EP0221705A1 (en) Tetrahydro angiostatic steroids
CA2731477A1 (en) New no releasing steroids derivatives
FI57114B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider
IE58309B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters
US4155917A (en) Process for preparing D-homo oxasteroids
NO165298B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16,17-acetalsubstituerte androstan-17beta-karboksylsyreestere.
GB2091266A (en) 16,17-pyrazolino-and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
NO151043B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater
MX2008003029A (en) Nitrooxy derivatives op glucocorticoids
JP3096480B2 (ja) 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物
Aristoff et al. Δ 9 (11)-angiostatic steroids
IE43218B1 (en) New pregnanoic acid derivatives
NO864979L (no) Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140805