JPH0543592A - プレグナン誘導体 - Google Patents
プレグナン誘導体Info
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- JPH0543592A JPH0543592A JP3356520A JP35652091A JPH0543592A JP H0543592 A JPH0543592 A JP H0543592A JP 3356520 A JP3356520 A JP 3356520A JP 35652091 A JP35652091 A JP 35652091A JP H0543592 A JPH0543592 A JP H0543592A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ｒ13及びＲ34はヒドロキシまたはトリフルオロア
セトキシであるか、或いはＲ13は水素であり、そしてＲ
34は離脱性基である、の化合物。 【効果】 本化合物はビタミンＤ3代謝物の合成中間体
として有用である。
セトキシであるか、或いはＲ13は水素であり、そしてＲ
34は離脱性基である、の化合物。 【効果】 本化合物はビタミンＤ3代謝物の合成中間体
として有用である。
Description
【０００１】本発明は、Ｃ−２０−位置に天然のステロ
イドα−配向を有する中間体を介して１７−ケトステロ
イドからビタミンＤ3代謝物、例えば１,２５−ジヒドロ
キシ−、２５−ヒドロキシ−及び２４Ｒ,２５−ジヒド
ロキシ−コレカルシフエロールを合成する際の新規な中
間体に関する。
イドα−配向を有する中間体を介して１７−ケトステロ
イドからビタミンＤ3代謝物、例えば１,２５−ジヒドロ
キシ−、２５−ヒドロキシ−及び２４Ｒ,２５−ジヒド
ロキシ−コレカルシフエロールを合成する際の新規な中
間体に関する。
【０００２】更に詳細には、本発明は式
【０００３】
【化２】
【０００４】式中、Ｒ13及びＲ34はヒドロキシまたはト
リフルオロアセトキシであるか、或いはＲ13は水素であ
り、そしてＲ34は離脱性基である、の化合物に関する。
リフルオロアセトキシであるか、或いはＲ13は水素であ
り、そしてＲ34は離脱性基である、の化合物に関する。
【０００５】上記式ＩＩＩｃの化合物は、式
【０００６】
【化３】
【０００７】式中、Ｗは部分式
【０００８】
【化４】
【０００９】の一つであり、Ｒ1は水素、ヒドロキシま
たはアシルオキシであり、Ｒ2及びＲ3はヒドロキシまた
はアシルオキシであり、Ｒ2がアシルオキシである場合
にはＲ1及びＲ3はヒドロキシとは異なるものである、の
化合物を製造する方法における中間体として有用であ
り、該方法は Ａ） 式
たはアシルオキシであり、Ｒ2及びＲ3はヒドロキシまた
はアシルオキシであり、Ｒ2がアシルオキシである場合
にはＲ1及びＲ3はヒドロキシとは異なるものである、の
化合物を製造する方法における中間体として有用であ
り、該方法は Ａ） 式
【００１０】
【化５】
【００１１】式中、Ｒ11は水素またはヒドロキシであ
る、の化合物をビツテイヒ（Wittig）反応においてエチ
ルトリフエニルホスホニウムハライドと反応させて式
る、の化合物をビツテイヒ（Wittig）反応においてエチ
ルトリフエニルホスホニウムハライドと反応させて式
【００１２】
【化６】
【００１３】式中、Ｒ11は上記の通りである、の化合物
を生成させ、 Ｂ） （ａ）必要に応じて、式ＩＩＩａのステロイドに
含まれる１α−及び／または３β−ヒドロキシ基をアシ
ル化し、そして必要に応じて、得られる式ＩＩＩａのジ
アシル化されたステロイドの３−位置におけるアシル基
を選択的に加水分解し、（ｂ）必要に応じて、Ｒ11が水
素である式ＩＩＩａの化合物に含まれるヒドロキシ基を
更に反応性の離脱性基（leaving group）に転化し、 Ｃ） 式
を生成させ、 Ｂ） （ａ）必要に応じて、式ＩＩＩａのステロイドに
含まれる１α−及び／または３β−ヒドロキシ基をアシ
ル化し、そして必要に応じて、得られる式ＩＩＩａのジ
アシル化されたステロイドの３−位置におけるアシル基
を選択的に加水分解し、（ｂ）必要に応じて、Ｒ11が水
素である式ＩＩＩａの化合物に含まれるヒドロキシ基を
更に反応性の離脱性基（leaving group）に転化し、 Ｃ） 式
【００１４】
【化７】
【００１５】式中、Ｒ1は上記の通りであり、そしてＲ
31はヒドロキシ、アシルオキシまたはＲ1が水素である
場合には、また離脱性基である、の工程Ａ）またはＢ）
の生成物を、必要に応じて、アシル化剤の存在下におい
て、ホルムアルデヒドと反応させて式
31はヒドロキシ、アシルオキシまたはＲ1が水素である
場合には、また離脱性基である、の工程Ａ）またはＢ）
の生成物を、必要に応じて、アシル化剤の存在下におい
て、ホルムアルデヒドと反応させて式
【００１６】
【化８】
【００１７】式中、Ｒ2はヒドロキシであり、そしてＲ
12及びＲ32はそれぞれＲ1及びＲ31に示した意味を有す
るか、或いはＲ2はアシルオキシであり、Ｒ12は水素ま
たはアシルオキシであり、そしてＲ32はアシルオキシま
たは離脱性基である、の化合物を生成させ、 Ｄ） 必要に応じて、式
12及びＲ32はそれぞれＲ1及びＲ31に示した意味を有す
るか、或いはＲ2はアシルオキシであり、Ｒ12は水素ま
たはアシルオキシであり、そしてＲ32はアシルオキシま
たは離脱性基である、の化合物を生成させ、 Ｄ） 必要に応じて、式
【００１８】
【化９】
【００１９】式中、Ｒ2は上記の通りであり、そしてＲ
33は離脱性基である、の化合物を弱塩基及びメタノール
と反応させて式
33は離脱性基である、の化合物を弱塩基及びメタノール
と反応させて式
【００２０】
【化１０】
【００２１】式中、Ｒ2は上記の通りである、の化合物
を生成させ、そして Ｅ） 式
を生成させ、そして Ｅ） 式
【００２２】
【化１１】
【００２３】式中、Ｗ及びＲ2は上記の通りである、の
工程Ｃ）またはＤ）の生成物を接触水素添加することか
ら成る。
工程Ｃ）またはＤ）の生成物を接触水素添加することか
ら成る。
【００２４】「低級アルキル」なる語は、好ましくは炭
素原子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを
意味する。「低級アルコキシ」なる語は、上に定義した
如き低級アルキルの分子に酸素が結合した基を意味す
る。「アリール」なる語は、芳香族基、例えば１個また
はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいフ
エニル、例えばトリルを意味する。「アシルオキシ」な
る語は、カルボキシル基から水素を除去することにより
生じるアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味す
る。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピバル酸、
プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデ
シレン酸及びオレイン酸である。芳香族アシルオキシ基
は炭素原子７〜１５を含む有機カルボン酸の残基例えば
安息香酸またはフエニル酢酸である。好ましいアシルオ
キシ基はＣ1-7アルカノイルオキシ基、特にアセトキシ
であり、該基は１個またはそれ以上のハロゲン原子で置
換されていてもよい。好ましいハロ置換された低級アル
カノイルオキシ基はトリハロアセトキシ基例えばトリフ
ルオロアセトキシである。
素原子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを
意味する。「低級アルコキシ」なる語は、上に定義した
如き低級アルキルの分子に酸素が結合した基を意味す
る。「アリール」なる語は、芳香族基、例えば１個また
はそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよいフ
エニル、例えばトリルを意味する。「アシルオキシ」な
る語は、カルボキシル基から水素を除去することにより
生じるアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味す
る。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピバル酸、
プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデ
シレン酸及びオレイン酸である。芳香族アシルオキシ基
は炭素原子７〜１５を含む有機カルボン酸の残基例えば
安息香酸またはフエニル酢酸である。好ましいアシルオ
キシ基はＣ1-7アルカノイルオキシ基、特にアセトキシ
であり、該基は１個またはそれ以上のハロゲン原子で置
換されていてもよい。好ましいハロ置換された低級アル
カノイルオキシ基はトリハロアセトキシ基例えばトリフ
ルオロアセトキシである。
【００２５】上記方法の工程Ａ）はビツテイヒ反応に対
して公知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例えばブ
チルリチウム、アルコール塩例えばカリウムｔｅｒｔ−
ブチレートまたはカリウムアミレートの存在下におい
て、不活性有機溶媒例えば不活性非プロトン性有機溶媒
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンまたはヘキサ
ン中で０〜１５０℃の反応温度範囲、好ましくは室温で
行うことができる。
して公知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例えばブ
チルリチウム、アルコール塩例えばカリウムｔｅｒｔ−
ブチレートまたはカリウムアミレートの存在下におい
て、不活性有機溶媒例えば不活性非プロトン性有機溶媒
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンまたはヘキサ
ン中で０〜１５０℃の反応温度範囲、好ましくは室温で
行うことができる。
【００２６】式ＩＩＩａの化合物の位置３でのアシル化
はかかる化合物１モルをアシル化剤１モルと反応させて
選択的に行うことができる。Ｒ11がヒドロキシである式
ＩＩＩａの化合物の位置１及び３でのアシル化はかかる
化合物１モルをアシル化剤２モルと反応させて行うこと
ができる。アシル化剤の例は低級アルキルカルボン酸無
水物例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物、芳香族
無水物例えば安息香酸無水物、ニトロ安息香酸無水物ま
たはトルイル酸無水物である。アシル化剤を有利には弱
塩基例えばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加える。反
応を触媒するために場合によつてはジメチルアミノピリ
ジンを加えることができる。
はかかる化合物１モルをアシル化剤１モルと反応させて
選択的に行うことができる。Ｒ11がヒドロキシである式
ＩＩＩａの化合物の位置１及び３でのアシル化はかかる
化合物１モルをアシル化剤２モルと反応させて行うこと
ができる。アシル化剤の例は低級アルキルカルボン酸無
水物例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物、芳香族
無水物例えば安息香酸無水物、ニトロ安息香酸無水物ま
たはトルイル酸無水物である。アシル化剤を有利には弱
塩基例えばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加える。反
応を触媒するために場合によつてはジメチルアミノピリ
ジンを加えることができる。
【００２７】位置１におけるヒドロキシ基のみがアシル
化される式ＩＩＩａのステロイドを製造したい場合に
は、Ｒ11がヒドロキシである式ＩＩＩａのステロイドを
上記の如くして位置１及び３でアシル化することがで
き、得られる化合物１モルを還流条件下で塩基１モルと
反応させることができ、これによつて位置３でのアシル
基が選択的に加水分解されよう。
化される式ＩＩＩａのステロイドを製造したい場合に
は、Ｒ11がヒドロキシである式ＩＩＩａのステロイドを
上記の如くして位置１及び３でアシル化することがで
き、得られる化合物１モルを還流条件下で塩基１モルと
反応させることができ、これによつて位置３でのアシル
基が選択的に加水分解されよう。
【００２８】上記方法の工程Ｂ）の別法態様（ｂ）にお
いて、Ｒ11が水素である式ＩＩＩａの化合物の位置３に
おけるヒドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の
離脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分野に
おいてはよく知られた基であり、例えばハライド、低級
アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキ
シ、好ましくはアリールスルホニルオキシであり、ｐ−
トルエンスルホニルが特に好ましい。この反応は弱塩基
例えばピリジンの存在下において、不活性雰囲気下にて
室温で行うことができる。
いて、Ｒ11が水素である式ＩＩＩａの化合物の位置３に
おけるヒドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の
離脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分野に
おいてはよく知られた基であり、例えばハライド、低級
アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキ
シ、好ましくはアリールスルホニルオキシであり、ｐ−
トルエンスルホニルが特に好ましい。この反応は弱塩基
例えばピリジンの存在下において、不活性雰囲気下にて
室温で行うことができる。
【００２９】上記方法の主要な工程Ｃ）において、式Ｉ
ＩＩｂの化合物をホルムアルデヒドと反応させる。この
反応は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化炭
素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素例えば
ベンゼンもしくはトルエン、または低級脂肪族炭化水素
例えばヘキサンもしくはオクタン中で、或いはまたプロ
トン酸を用いて水性系中で行うことができる。この反応
は−２０〜４５℃の温度範囲で行うことができ、特定の
反応温度は臨界的ではない。この反応をルイス酸または
プロトン酸（protic acid）例えば三フツ化ホウ素エー
テレート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及びト
リフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素エーテレー
トによつて触媒することができる。ホルムアルデヒドの
代りに、その場でホルムアルデヒドを生成し得る化合
物、好ましくはパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。
ＩＩｂの化合物をホルムアルデヒドと反応させる。この
反応は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化炭
素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化水素例えば
ベンゼンもしくはトルエン、または低級脂肪族炭化水素
例えばヘキサンもしくはオクタン中で、或いはまたプロ
トン酸を用いて水性系中で行うことができる。この反応
は−２０〜４５℃の温度範囲で行うことができ、特定の
反応温度は臨界的ではない。この反応をルイス酸または
プロトン酸（protic acid）例えば三フツ化ホウ素エー
テレート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及びト
リフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素エーテレー
トによつて触媒することができる。ホルムアルデヒドの
代りに、その場でホルムアルデヒドを生成し得る化合
物、好ましくはパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。
【００３０】工程Ｃ）をアシル化剤の存在下において行
う場合、Ｒ2がアシルオキシである式ＩＶａの化合物が
得られる。
う場合、Ｒ2がアシルオキシである式ＩＶａの化合物が
得られる。
【００３１】工程Ｄ）は有利には還流温度で行われ、無
水ピリジンが好ましい弱塩基である。
水ピリジンが好ましい弱塩基である。
【００３２】工程Ｅ）の選択的水素添加は水素添加触
媒、好ましくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持
させた５％白金、酸化白金及びラネーニツケルの存在下
において水素雰囲気下で行われる。この反応は有利には
不活性溶媒中にて水素雰囲気下で０〜４０℃の温度範囲
で行われる。
媒、好ましくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持
させた５％白金、酸化白金及びラネーニツケルの存在下
において水素雰囲気下で行われる。この反応は有利には
不活性溶媒中にて水素雰囲気下で０〜４０℃の温度範囲
で行われる。
【００３３】上記方法の式Ｉの生成物は化合物例えば
１,２５−ジヒドロキシ、２５−ヒドロキシ−及び２４
Ｒ,２５−ジヒドロキシコレステロールを製造する際に
利用することができ、また該化合物は上記の如く、対応
するビタミンＤ3代謝物を製造する際の中間体として利
用することができる。
１,２５−ジヒドロキシ、２５−ヒドロキシ−及び２４
Ｒ,２５−ジヒドロキシコレステロールを製造する際に
利用することができ、また該化合物は上記の如く、対応
するビタミンＤ3代謝物を製造する際の中間体として利
用することができる。
【００３４】例えば１α,２５−ジヒドロキシコレステ
ロールは、ＷがＷ1であり、Ｒ1及びＲ3がアシルオキシ
であり、そしてＲ2がヒドロキシである式Ｉの化合物、
例えば（２０Ｓ）−２０−メチルプレグン−５−エン−
１α,３β,２１−トリオール−１,３−ジアセテートを
弱塩基例えばピリジンの存在下において−１０〜４０℃
の温度範囲でｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応
させ、Ｒ2がｐ−トルエンスルホニルオキシである対応
する式Ｉの化合物、例えば（２０Ｓ）−１α,３β−ジ
アセトキシ−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプレグン−５−エンを生成させることができ
る。
ロールは、ＷがＷ1であり、Ｒ1及びＲ3がアシルオキシ
であり、そしてＲ2がヒドロキシである式Ｉの化合物、
例えば（２０Ｓ）−２０−メチルプレグン−５−エン−
１α,３β,２１−トリオール−１,３−ジアセテートを
弱塩基例えばピリジンの存在下において−１０〜４０℃
の温度範囲でｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応
させ、Ｒ2がｐ−トルエンスルホニルオキシである対応
する式Ｉの化合物、例えば（２０Ｓ）−１α,３β−ジ
アセトキシ−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプレグン−５−エンを生成させることができ
る。
【００３５】上記化合物を不活性溶媒例えばテトラヒド
ロフランの存在下において−２０〜０℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして（２０
Ｓ）−１α,３β−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグン−５−エンが
生じる。この化合物をヒドロキシ保護基を与える普通の
化合物例えば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び無水
ｐ−トルエンスルホン酸、次いで重炭酸ナトリウムと反
応させ、かくして（２０Ｓ）−１α,３β−ビス［（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ］−２
０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グン−５−エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書
第３,１０４,９４８号に記載された如くして、１α,２
５−ジヒドロキシコレステロールに転化することができ
る。
ロフランの存在下において−２０〜０℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして（２０
Ｓ）−１α,３β−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグン−５−エンが
生じる。この化合物をヒドロキシ保護基を与える普通の
化合物例えば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び無水
ｐ−トルエンスルホン酸、次いで重炭酸ナトリウムと反
応させ、かくして（２０Ｓ）−１α,３β−ビス［（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ］−２
０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グン−５−エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書
第３,１０４,９４８号に記載された如くして、１α,２
５−ジヒドロキシコレステロールに転化することができ
る。
【００３６】１α,２５−ジヒドロキシコレステロール
を製造する際の他の態様においては、式Ｉのトリアシル
化された化合物、例えば（２０Ｓ）−２０−メチル−１
α,３β,２１−トリアセトキシプレグン−５−エンを還
流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで処理して（２
０Ｓ）−２０−メチルプレグン−５−エン−１α,３β,
２１−トリオールを生成させ、このものをまた例えばジ
メチルホルムアミドの如き弱塩基中の二酢酸鉛−三水和
物の存在下において室温で酢酸無水物との反応により、
２１−位置で選択的にアシル化する。得られる化合物、
例えば（２０Ｓ）−２１−アセトキシ−２０−メチルプ
レグン−５−エン−１α,３β−ジオールを上記の如く
して、ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反応さ
せて化合物、例えば（２０Ｓ）−２１−アセチルオキシ
−１α,３β−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）−オキシ］−２０−メチルプレグン−５−エ
ンを生成させる。この化合物を−２０〜１００℃の温度
範囲で塩基例えばメタノール性水酸化カリウムと反応さ
せ、アシルオキシ基を加水分解し、かくして化合物、例
えば（２０Ｓ）−１α,３β−ビス［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ］−２０−メチルプ
レグン−５−エン−２１−オールを生成させ、次にこの
ものを弱塩基例えばピリジンの存在下において−１０〜
４０℃の温度範囲で、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドとの反応によつて、上記の化合物例えば（２０Ｓ）−
１α,３β−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）−オキシ］−２０−メチル−２１−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシプレグン−５−エンに転化する。
を製造する際の他の態様においては、式Ｉのトリアシル
化された化合物、例えば（２０Ｓ）−２０−メチル−１
α,３β,２１−トリアセトキシプレグン−５−エンを還
流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで処理して（２
０Ｓ）−２０−メチルプレグン−５−エン−１α,３β,
２１−トリオールを生成させ、このものをまた例えばジ
メチルホルムアミドの如き弱塩基中の二酢酸鉛−三水和
物の存在下において室温で酢酸無水物との反応により、
２１−位置で選択的にアシル化する。得られる化合物、
例えば（２０Ｓ）−２１−アセトキシ−２０−メチルプ
レグン−５−エン−１α,３β−ジオールを上記の如く
して、ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反応さ
せて化合物、例えば（２０Ｓ）−２１−アセチルオキシ
−１α,３β−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）−オキシ］−２０−メチルプレグン−５−エ
ンを生成させる。この化合物を−２０〜１００℃の温度
範囲で塩基例えばメタノール性水酸化カリウムと反応さ
せ、アシルオキシ基を加水分解し、かくして化合物、例
えば（２０Ｓ）−１α,３β−ビス［（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ］−２０−メチルプ
レグン−５−エン−２１−オールを生成させ、次にこの
ものを弱塩基例えばピリジンの存在下において−１０〜
４０℃の温度範囲で、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドとの反応によつて、上記の化合物例えば（２０Ｓ）−
１α,３β−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）−オキシ］−２０−メチル−２１−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシプレグン−５−エンに転化する。
【００３７】２５−ヒドロキシコレステロール及び２４
Ｒ,２５−ジヒドロキシコレステロールは、例えばＹ．
Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｉ、１９７５、２３０２及びＲ．Ｒ．Ｍｕｃｃ
ｉｎｏ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，３６，６４５（１９７
８）、並びに米国特許第３,８２２,２５４号及び同第
４,０３８,２７２号に記載された方法によつて、Ｒ1が
水素でありそしてＲ3がアシルオキシである式Ｉの化合
物から製造することができる。
Ｒ,２５−ジヒドロキシコレステロールは、例えばＹ．
Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｉ、１９７５、２３０２及びＲ．Ｒ．Ｍｕｃｃ
ｉｎｏ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，３６，６４５（１９７
８）、並びに米国特許第３,８２２,２５４号及び同第
４,０３８,２７２号に記載された方法によつて、Ｒ1が
水素でありそしてＲ3がアシルオキシである式Ｉの化合
物から製造することができる。
【００３８】式
【００３９】
【化１２】
【００４０】式中、Ｗ及びＲ2は上記の通りである、の
中間体及び式
中間体及び式
【００４１】
【化１３】
【００４２】式中、Ｒ13及びＲ34はヒドロキシまたはト
リフルオロアセトキシであるか、或いはＲ13は水素であ
り、そしてＲ34は離脱性基である、の中間体並びに上記
の中間体から出発して得られる化合物（２０Ｓ）−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシ−２０−メチル
プレグン−５−エン−２１−オール及び（２０Ｓ）−２
０−メチル−１α,３β−ビストリフルオロアセトキシ
プレグン−５−エン−２１−オールは新規のものであ
り、本発明の範囲内である。
リフルオロアセトキシであるか、或いはＲ13は水素であ
り、そしてＲ34は離脱性基である、の中間体並びに上記
の中間体から出発して得られる化合物（２０Ｓ）−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシ−２０−メチル
プレグン−５−エン−２１−オール及び（２０Ｓ）−２
０−メチル−１α,３β−ビストリフルオロアセトキシ
プレグン−５−エン−２１−オールは新規のものであ
り、本発明の範囲内である。
【００４３】
【実施例】実施例１ テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の１α−ヒドロキシデ
ヒドロエピアンドロステロン９.１２ｇ（３０ミリモ
ル）及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオダイド
２５.１ｇ（６０ミリモル）の窒素雰囲気下で撹拌され
た懸濁液に、カリウムｔ−ブチレート６.７ｇ（６０ミ
リモル）を加えた。室温で撹拌した後、混合物を還流下
で加熱し、（Ｚ）−１α,３β−プレグナ−５,１７（２
０）−ジエン−１,３−ジオールを生成させた。
ヒドロエピアンドロステロン９.１２ｇ（３０ミリモ
ル）及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオダイド
２５.１ｇ（６０ミリモル）の窒素雰囲気下で撹拌され
た懸濁液に、カリウムｔ−ブチレート６.７ｇ（６０ミ
リモル）を加えた。室温で撹拌した後、混合物を還流下
で加熱し、（Ｚ）−１α,３β−プレグナ−５,１７（２
０）−ジエン−１,３−ジオールを生成させた。
【００４４】５０°に冷却した際、ピリジン６０ｍｌ及
び酢酸無水物３０ｍｌを加え、この溶液を撹拌しながら
放置し、次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全で
あり、４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノールで
希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出した。有機相を
水性メタノールで洗浄し、蒸発させ、粗製の生成物１
２.０ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにか
け、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、不純な生成物６.
８ｇ及び純粋な生成物４.２ｇを得た。不純な生成物を
クロマトグラフイにかけ、純生成物６.２ｇを得た。か
くして、それぞれＺ及びＥ異性体混合物として、且つ無
定形固体として純粋な１α,３β−ジアセトキシプレグ
ナ−５,１７（２０）−ジエンの合計１０.４ｇ（８７
％）が得られた。メタノールから再結晶することによ
り、（Ｚ）−１α,３β−ジアセトキシプレグナ−５,１
７（２０）−ジエンの分析用試料が得られた、融点９０
〜９１°。
び酢酸無水物３０ｍｌを加え、この溶液を撹拌しながら
放置し、次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全で
あり、４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノールで
希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出した。有機相を
水性メタノールで洗浄し、蒸発させ、粗製の生成物１
２.０ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにか
け、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、不純な生成物６.
８ｇ及び純粋な生成物４.２ｇを得た。不純な生成物を
クロマトグラフイにかけ、純生成物６.２ｇを得た。か
くして、それぞれＺ及びＥ異性体混合物として、且つ無
定形固体として純粋な１α,３β−ジアセトキシプレグ
ナ−５,１７（２０）−ジエンの合計１０.４ｇ（８７
％）が得られた。メタノールから再結晶することによ
り、（Ｚ）−１α,３β−ジアセトキシプレグナ−５,１
７（２０）−ジエンの分析用試料が得られた、融点９０
〜９１°。
【００４５】実施例２ 塩化メチレン５０ｍｌ中の（Ｚ）−プレグナ−５,１７
（２０）−ジエン−１α,３β−ジオールジアセテート
４.０ｇ（１０.０ミリモル）及びパラホルムアルデヒド
０.９０ｇ（単量体３０ミリモル）の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレートの塩化
メチレン（１：９０、Ｖ／Ｖ）１０ｍｌを加えた。次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、濁つた
２相混合物を濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発し、固体の泡状物４.３ｇを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離し、純粋な生成物３.００ｇを得た。不純フラク
シヨンをクロマトグラフイにかけ、生成物の追加量０.
４６ｇが得られた；かくして、無定形固体として（２０
Ｓ）−２０−メトキシプレグナ−５,１６−ジエン−１
α,３β,２１−トリオール−１,３−ジアセテートの合
計３.４６ｇが得られた。ヘキサン−酢酸エチルから結
晶化させ、次いでメタノール−水から再結晶して得られ
た分析用試料は１２１〜１２２°の融点をもつていた。
（２０）−ジエン−１α,３β−ジオールジアセテート
４.０ｇ（１０.０ミリモル）及びパラホルムアルデヒド
０.９０ｇ（単量体３０ミリモル）の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレートの塩化
メチレン（１：９０、Ｖ／Ｖ）１０ｍｌを加えた。次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、濁つた
２相混合物を濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発し、固体の泡状物４.３ｇを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離し、純粋な生成物３.００ｇを得た。不純フラク
シヨンをクロマトグラフイにかけ、生成物の追加量０.
４６ｇが得られた；かくして、無定形固体として（２０
Ｓ）−２０−メトキシプレグナ−５,１６−ジエン−１
α,３β,２１−トリオール−１,３−ジアセテートの合
計３.４６ｇが得られた。ヘキサン−酢酸エチルから結
晶化させ、次いでメタノール−水から再結晶して得られ
た分析用試料は１２１〜１２２°の融点をもつていた。
【００４６】実施例３ 無水エタノール５０ｍｌ中の（２０Ｓ）−２０−メチル
プレグナ−５,１６−ジエン−１α,３β,２１−トリオ
ール−１.３−ジアセテート８６０ｍｇ（２.０ミリモ
ル）の溶液に、木炭に担持させた５％白金８９ｍｇを加
えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて２３°で、水素吸
収が４８ｍｌ（理論量４８.８ｍｌ）になるまで撹拌し
た。触媒を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸
発させ、残渣、８３５ｍｇ（８７％）をヘキサン２０ｍ
ｌから再結晶し、白色結晶として（２０Ｓ）−２０−メ
チルプレグン−５−エン−１α,３β,２１−トリオール
−１,３−ジアセテート７４６ｍｇ（８６％）を得た、
融点１３３.５〜１３４.５°。
プレグナ−５,１６−ジエン−１α,３β,２１−トリオ
ール−１.３−ジアセテート８６０ｍｇ（２.０ミリモ
ル）の溶液に、木炭に担持させた５％白金８９ｍｇを加
えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて２３°で、水素吸
収が４８ｍｌ（理論量４８.８ｍｌ）になるまで撹拌し
た。触媒を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸
発させ、残渣、８３５ｍｇ（８７％）をヘキサン２０ｍ
ｌから再結晶し、白色結晶として（２０Ｓ）−２０−メ
チルプレグン−５−エン−１α,３β,２１−トリオール
−１,３−ジアセテート７４６ｍｇ（８６％）を得た、
融点１３３.５〜１３４.５°。
【００４７】実施例４ 塩化メチレン５ｍｌ中の（Ｚ）−プレグナ−５,１７
（２０）−ジエン−１α,３β−ジオールジアセテート
２.２ｇ（５.５ミリモル）、パラホルムアルデヒド０.
７５ｇ（単量体２.５ミリモル）及び酢酸無水物５ｍｌ
（５０ミリモル）のアルゴン雰囲気下で撹拌された溶液
に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液（１：９０、Ｖ
／Ｖ）５ｍｌを加えた。この溶液を５％重炭酸ナトリウ
ム溶液５００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する前に撹
伴した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて残渣３.０
ｇを得た。シリカゲル５００ｇ上でクロマトグラフイに
かけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、１.２７５ｇ、
次に０.８７４ｇの生成物を得た。後者のフラクシヨン
を高速液体クロマトグラフイによつてヘキサン−酢酸エ
チルを用いて処理し、更に０.５８０ｇを得た。かくし
て、融点１１６〜１１８°の（２０Ｓ）−２０−メチル
プレグナ−５,１６−ジエン−１α,３β,２１−トリオ
ールトリアセテートの合計１.８５５ｇが得られた。メ
タノールから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
れた分析用試料は１１９.５〜１２０.５°の融点を有す
る。
（２０）−ジエン−１α,３β−ジオールジアセテート
２.２ｇ（５.５ミリモル）、パラホルムアルデヒド０.
７５ｇ（単量体２.５ミリモル）及び酢酸無水物５ｍｌ
（５０ミリモル）のアルゴン雰囲気下で撹拌された溶液
に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液（１：９０、Ｖ
／Ｖ）５ｍｌを加えた。この溶液を５％重炭酸ナトリウ
ム溶液５００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する前に撹
伴した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて残渣３.０
ｇを得た。シリカゲル５００ｇ上でクロマトグラフイに
かけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、１.２７５ｇ、
次に０.８７４ｇの生成物を得た。後者のフラクシヨン
を高速液体クロマトグラフイによつてヘキサン−酢酸エ
チルを用いて処理し、更に０.５８０ｇを得た。かくし
て、融点１１６〜１１８°の（２０Ｓ）−２０−メチル
プレグナ−５,１６−ジエン−１α,３β,２１−トリオ
ールトリアセテートの合計１.８５５ｇが得られた。メ
タノールから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
れた分析用試料は１１９.５〜１２０.５°の融点を有す
る。
【００４８】実施例５ 塩化メチレン１６ｍｌ中の（Ｚ）−３β−アセトキシプ
レグナ−５,１７（２０）−ジエン１.３７０ｇ（４.０
ミリモル）、パラホルムアルデヒド１.２０ｇ（４０ミ
リモル）及び酢酸無水物８ｍｌ（８５ミリモル）の窒素
雰囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレート溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）４ｍｌ
を加えた。塩化メチレンの大部分を蒸発させて除去し、
残つた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１２０ｍｌに
注ぎ、撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機相をケイ
ソウ土を通して濾過し、乾燥し、そして蒸発させて固体
１.７６ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点
１１６〜１１７°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ
−５,１６−ジエン−３β,２１−ジオールジアセテート
０.９８ｇ（５９％）を得た。
レグナ−５,１７（２０）−ジエン１.３７０ｇ（４.０
ミリモル）、パラホルムアルデヒド１.２０ｇ（４０ミ
リモル）及び酢酸無水物８ｍｌ（８５ミリモル）の窒素
雰囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレート溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）４ｍｌ
を加えた。塩化メチレンの大部分を蒸発させて除去し、
残つた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１２０ｍｌに
注ぎ、撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機相をケイ
ソウ土を通して濾過し、乾燥し、そして蒸発させて固体
１.７６ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点
１１６〜１１７°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ
−５,１６−ジエン−３β,２１−ジオールジアセテート
０.９８ｇ（５９％）を得た。
【００４９】実施例６ （２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン
−３β,２１−ジオールジアセテート４１４ｍｇ（１ミ
リモル）及び木炭に担持させた５％白金５０ｍｇのアル
コール性懸濁液５０ｍｌを水素雰囲気下にて、水素２
２.３ｍｌ（理論量２４ｍｌ）の吸収が認められるま
で、２０°で撹拌した；触媒をケイソウ土床を通して濾
別し、そして洗浄した。濾液を蒸発させ、融点１２１〜
１２５°の白色固体４１３ｍｇを得た。アセトニトリル
から再結晶し、融点１２５〜１２７°の白色結晶とし
て、（２０Ｓ）−２０−メチルプレグン−５−エン−３
β,２１−ジオールジアセテート２９８ｍｇ（７１％）
を得た。
−３β,２１−ジオールジアセテート４１４ｍｇ（１ミ
リモル）及び木炭に担持させた５％白金５０ｍｇのアル
コール性懸濁液５０ｍｌを水素雰囲気下にて、水素２
２.３ｍｌ（理論量２４ｍｌ）の吸収が認められるま
で、２０°で撹拌した；触媒をケイソウ土床を通して濾
別し、そして洗浄した。濾液を蒸発させ、融点１２１〜
１２５°の白色固体４１３ｍｇを得た。アセトニトリル
から再結晶し、融点１２５〜１２７°の白色結晶とし
て、（２０Ｓ）−２０−メチルプレグン−５−エン−３
β,２１−ジオールジアセテート２９８ｍｇ（７１％）
を得た。
【００５０】実施例７ ａ） 塩化メチレン５００ｍｌ中の（Ｚ）−プレグナ−
５,１７（２０）−ジエン−３β−オールアセテート３
４.２ｇ（０.１０モル）及びパラホルムアルデヒド９.
０ｇ（単量体０.３０モル）の窒素雰囲気下で撹拌され
た溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレー
トの溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）９１ｍｌを加えた。飽和
重炭酸ナトリウム溶液１０００ｍｌの添加後、この懸濁
液を濾過した。濾液の塩化メチレン相を分離し、乾燥
し、そして蒸発させ、残渣２７.１ｇを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶離し、融点１７０〜１７１°の（２０
Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３β,
２１−ジオール３−アセテート３１.２ｇ（８４％）を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は融点１６
８〜１７０°を有していた。
５,１７（２０）−ジエン−３β−オールアセテート３
４.２ｇ（０.１０モル）及びパラホルムアルデヒド９.
０ｇ（単量体０.３０モル）の窒素雰囲気下で撹拌され
た溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレー
トの溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）９１ｍｌを加えた。飽和
重炭酸ナトリウム溶液１０００ｍｌの添加後、この懸濁
液を濾過した。濾液の塩化メチレン相を分離し、乾燥
し、そして蒸発させ、残渣２７.１ｇを得た。シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶離し、融点１７０〜１７１°の（２０
Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３β,
２１−ジオール３−アセテート３１.２ｇ（８４％）を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は融点１６
８〜１７０°を有していた。
【００５１】ｂ） 具体化例ａ）と同様の方法で、（２
０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３
β,２１−ジオール３−アセテートを製造するために、
触媒として次の化合物を用いた：三フツ化ホウ素水和
物、三フツ化ホウ素メタノール錯体、三フツ化ホウ素エ
チルアミン錯体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム
（及び溶媒としてベンゼン）塩化亜鉛、塩化第二スズ、
三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物、トルフルオロ酢酸または
シウ酸一水和物。
０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３
β,２１−ジオール３−アセテートを製造するために、
触媒として次の化合物を用いた：三フツ化ホウ素水和
物、三フツ化ホウ素メタノール錯体、三フツ化ホウ素エ
チルアミン錯体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム
（及び溶媒としてベンゼン）塩化亜鉛、塩化第二スズ、
三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物、トルフルオロ酢酸または
シウ酸一水和物。
【００５２】ｃ） 具体化例ａ）と同様の方法で、（２
０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３
β,２１−ジオール３−アセテートを製造するために、
溶媒として次の化合物を用いた。
０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３
β,２１−ジオール３−アセテートを製造するために、
溶媒として次の化合物を用いた。
【００５３】クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢酸。
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢酸。
【００５４】ｄ） 具体化例ａ）と同様の方法で、（２
０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３
β,２１−ジオール３−アセテートを製造するために、
触媒としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸一水
和物または硫酸を用い、そしてパラホルムアルデヒドを
ホルマリン水性ホルムアルデヒドに替えた。
０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン−３
β,２１−ジオール３−アセテートを製造するために、
触媒としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸一水
和物または硫酸を用い、そしてパラホルムアルデヒドを
ホルマリン水性ホルムアルデヒドに替えた。
【００５５】実施例８ （Ｚ）−プレグナ−５,１７（２０）−ジエン−３β−
オール６０１ｍｇ（２ミリモル）、パラホルムアルデヒ
ド１８０ｍｇ（単量体３ミリモル）及び塩化メチレン１
０ｍｌの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩化メチ
レン中の三フツ化ホウ素エーテレート（１：９０、Ｖ／
Ｖ）２ｍｌを加えた。次に飽和重炭酸ナトリウムを加え
た。この懸濁液を塩化メチレンで抽出し、このものを塩
水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を上記の如く再循環させ、処理後に固体６９４ｍｇを
得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、塩化メ
チレン−酢酸エチル（５：１）で溶離し、融点１９０〜
１９２.５°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,
１６−ジエン−３β,２１−ジオール４０６ｍｇ（６１
％）を得た。
オール６０１ｍｇ（２ミリモル）、パラホルムアルデヒ
ド１８０ｍｇ（単量体３ミリモル）及び塩化メチレン１
０ｍｌの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩化メチ
レン中の三フツ化ホウ素エーテレート（１：９０、Ｖ／
Ｖ）２ｍｌを加えた。次に飽和重炭酸ナトリウムを加え
た。この懸濁液を塩化メチレンで抽出し、このものを塩
水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を上記の如く再循環させ、処理後に固体６９４ｍｇを
得た。シリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、塩化メ
チレン−酢酸エチル（５：１）で溶離し、融点１９０〜
１９２.５°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,
１６−ジエン−３β,２１−ジオール４０６ｍｇ（６１
％）を得た。
【００５６】実施例９ メタノール２５ｍｌ中の（２０Ｓ）−２０−メチルプレ
グナ−５,１６−ジエン−３β,２１−ジオールジアセテ
ート１.２ｇ（２.９ミリモル）及び水酸化ナトリウム
０.１６ｇの溶液を還流下で加熱し、次いで水２５０ｍ
ｌに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、この
ものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて固体
０.９５ｇを得た。酢酸エチルから再結晶し、融点１８
２〜１８７°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−
５,１６−ジエン−３β,２１−ジオール０.８６ｇ（９
０％）を得た。
グナ−５,１６−ジエン−３β,２１−ジオールジアセテ
ート１.２ｇ（２.９ミリモル）及び水酸化ナトリウム
０.１６ｇの溶液を還流下で加熱し、次いで水２５０ｍ
ｌに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、この
ものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて固体
０.９５ｇを得た。酢酸エチルから再結晶し、融点１８
２〜１８７°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−
５,１６−ジエン−３β,２１−ジオール０.８６ｇ（９
０％）を得た。
【００５７】実施例１０ ピリジン８ｍｌ中の（Ｚ）−プレグナ−５,１７（２
０）−ジエン−３β−オール１.８０ｇ（６.０ミリモ
ル）の溶液に窒素雰囲気下にてｐ−トルエンスルホニル
クロライド１.２６ｇ（６.６ミリモル）、次に１.０３
ｇ（５.４ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌し、
次に７°に冷却した５％重炭酸ナトリウム水溶液１５０
ｍｌの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物を濾別し、フイ
ルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、次の工程に適する
粗製の生成物２.５０ｇ（９２％）を得た。分析用試料
をヘキサンから再結晶し、融点１１９〜１１９.３°の
（Ｚ）−プレグナ−５,１７（２０）−ジエン−３β−
オールｐ−トルエンスルホネートを得た。
０）−ジエン−３β−オール１.８０ｇ（６.０ミリモ
ル）の溶液に窒素雰囲気下にてｐ−トルエンスルホニル
クロライド１.２６ｇ（６.６ミリモル）、次に１.０３
ｇ（５.４ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌し、
次に７°に冷却した５％重炭酸ナトリウム水溶液１５０
ｍｌの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物を濾別し、フイ
ルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、次の工程に適する
粗製の生成物２.５０ｇ（９２％）を得た。分析用試料
をヘキサンから再結晶し、融点１１９〜１１９.３°の
（Ｚ）−プレグナ−５,１７（２０）−ジエン−３β−
オールｐ−トルエンスルホネートを得た。
【００５８】実施例１１ 塩化メチレン１００ｍｌ中の（Ｚ）−プレグナ−５,１
７（２０）−ジエン−３β−オールｐ−トルエンスルホ
ネート１１.３ｇ（２５ミリモル）、パラホルムアルデ
ヒド７.５１ｇ（０.２５モル）及び酢酸無水物５０ｍｌ
（０.５３モル）の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ素
エーテレートの塩化メチレン溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）
２５ｍｌを加えた。この濁つた溶液を濾過し、濾液に撹
拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌ
を加えた。この懸濁液を塩化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗製の生成
物１４.５ｇが得られ、このものを次の工程に直接使用
することができた。分析用試料をヘキサンから再結晶
し、融点１０９〜１１０°の（２０Ｓ）−２０−メチル
プレグナ−５,１６−ジエン−３,２１−ジオール２１−
アセテート３−ｐ−トルエンスルホネートを得た。
７（２０）−ジエン−３β−オールｐ−トルエンスルホ
ネート１１.３ｇ（２５ミリモル）、パラホルムアルデ
ヒド７.５１ｇ（０.２５モル）及び酢酸無水物５０ｍｌ
（０.５３モル）の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ素
エーテレートの塩化メチレン溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）
２５ｍｌを加えた。この濁つた溶液を濾過し、濾液に撹
拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌ
を加えた。この懸濁液を塩化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗製の生成
物１４.５ｇが得られ、このものを次の工程に直接使用
することができた。分析用試料をヘキサンから再結晶
し、融点１０９〜１１０°の（２０Ｓ）−２０−メチル
プレグナ−５,１６−ジエン−３,２１−ジオール２１−
アセテート３−ｐ−トルエンスルホネートを得た。
【００５９】実施例１２ （２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５,１６−ジエン
−３,２１−ジオール２１−アセテート３−ｐ−トルエ
ンスルホネート１１.０ｇ（１９ミリモル）、無水ピリ
ジン４.６ｍｌ及びメタノール７０ｍｌの溶液を還流下
で加熱し、次に蒸発させた。トルエン５０ｍｌを加え
た。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解し、そし
て濾過した。フイルターケーキをヘキサンで洗浄し、濾
液を蒸発させ、残渣をヘキサン中のシリカゲルのカラム
に塗布した。４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、粗
製の生成物７.６１ｇを得た。１０：１ヘキサン−酢酸
エチルを用いて高速液体クロマトグラフイにより、無定
形の（２０Ｓ）−３β,５α,６β−メトキシ−２０−メ
チル−３,５−シクロプレグン−１６−エン−２１−オ
ールアセテート４.８４ｇ（６６％）を得た。
−３,２１−ジオール２１−アセテート３−ｐ−トルエ
ンスルホネート１１.０ｇ（１９ミリモル）、無水ピリ
ジン４.６ｍｌ及びメタノール７０ｍｌの溶液を還流下
で加熱し、次に蒸発させた。トルエン５０ｍｌを加え
た。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解し、そし
て濾過した。フイルターケーキをヘキサンで洗浄し、濾
液を蒸発させ、残渣をヘキサン中のシリカゲルのカラム
に塗布した。４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、粗
製の生成物７.６１ｇを得た。１０：１ヘキサン−酢酸
エチルを用いて高速液体クロマトグラフイにより、無定
形の（２０Ｓ）−３β,５α,６β−メトキシ−２０−メ
チル−３,５−シクロプレグン−１６−エン−２１−オ
ールアセテート４.８４ｇ（６６％）を得た。
【００６０】実施例１３ （２０Ｓ）−３β,５α,６β−メトキシ−２０−メチル
−３,５−シクロプレグン−１６−エン−２１−オール
アセテート３８０ｍｇ（１.０ミリモル）、重炭酸ナト
リウム１００ｍｇ（１.２ミリモル）、木炭に担持させ
た５％白金５０ｍｇ及び無水エタノール２５ｍｇの懸濁
液を水素雰囲気下で撹拌した（水素吸収は２０ｍｌであ
つた：理論量２４ｍｌ）。触媒を濾別し、エタノールで
洗浄した。濾液を蒸発させ、水の添加後、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させ、融点１１６〜１２３°の（２０Ｓ）−３β,５α,
６β−メトキシ−２０−メチル−３,５−シクロプレグ
ナ−２１−オールアセテート３５２ｍｇ（９０％）を得
た。
−３,５−シクロプレグン−１６−エン−２１−オール
アセテート３８０ｍｇ（１.０ミリモル）、重炭酸ナト
リウム１００ｍｇ（１.２ミリモル）、木炭に担持させ
た５％白金５０ｍｇ及び無水エタノール２５ｍｇの懸濁
液を水素雰囲気下で撹拌した（水素吸収は２０ｍｌであ
つた：理論量２４ｍｌ）。触媒を濾別し、エタノールで
洗浄した。濾液を蒸発させ、水の添加後、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させ、融点１１６〜１２３°の（２０Ｓ）−３β,５α,
６β−メトキシ−２０−メチル−３,５−シクロプレグ
ナ−２１−オールアセテート３５２ｍｇ（９０％）を得
た。
【００６１】実施例１４ ピリジン１００ｍｌ中の（Ｚ）−１α,３β−プレグネ
ン−５,１７（２０）−ジエン−１,３−ジオール１０.
０ｇ（３１.６ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフルオロ酢酸無
水物１２.５ｍｌ（８８.１ミリモル）を加え、この冷混
合物を撹拌し、次に酢酸エチル２５０ｍｌで希釈した。
有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタノール１０ｍｌと
共に水／飽和塩化ナトリウム（１：１）３００ｍｌ、次
いで水／飽和重炭酸ナトリウム（１０：１）１００ｍｌ
及び水１５０ｍｌで行つた。乾燥後、溶媒を除去し、粗
製の（Ｚ）−１α,３β−プレグネン−５,１７（２０）
−ジエン−１,３−ジオール−１,３−ビストリフルオロ
アセテートを得た。収量：黄色油として１５.４８ｇ。
ン−５,１７（２０）−ジエン−１,３−ジオール１０.
０ｇ（３１.６ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフルオロ酢酸無
水物１２.５ｍｌ（８８.１ミリモル）を加え、この冷混
合物を撹拌し、次に酢酸エチル２５０ｍｌで希釈した。
有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタノール１０ｍｌと
共に水／飽和塩化ナトリウム（１：１）３００ｍｌ、次
いで水／飽和重炭酸ナトリウム（１０：１）１００ｍｌ
及び水１５０ｍｌで行つた。乾燥後、溶媒を除去し、粗
製の（Ｚ）−１α,３β−プレグネン−５,１７（２０）
−ジエン−１,３−ジオール−１,３−ビストリフルオロ
アセテートを得た。収量：黄色油として１５.４８ｇ。
【００６２】実施例１５ （Ｚ）−１α,３β−プレグネン−５,１７（２０）−ジ
エン−１,３−ジオール１,３−ビストリフルオロアセテ
ート１５.４８ｇ（３０.４ミリモル）を塩化メチレン１
５５ｍｌに溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド
０.９６ｇ（１.０５当量）及び塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレートの溶液３１ｍｌを加えた。この溶
液をアルゴン雰囲気下にて室温で撹拌した。有機相を水
／飽和重炭酸ナトリウム（７５：５）、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒を除去
し、帯褐色の泡状物として、（２０Ｓ）−２０−メチル
−１α,３β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−
５,１６−ジエン−２１−オール１５.８１ｇを得た。
エン−１,３−ジオール１,３−ビストリフルオロアセテ
ート１５.４８ｇ（３０.４ミリモル）を塩化メチレン１
５５ｍｌに溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド
０.９６ｇ（１.０５当量）及び塩化メチレン中の三フツ
化ホウ素エーテレートの溶液３１ｍｌを加えた。この溶
液をアルゴン雰囲気下にて室温で撹拌した。有機相を水
／飽和重炭酸ナトリウム（７５：５）、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒を除去
し、帯褐色の泡状物として、（２０Ｓ）−２０−メチル
−１α,３β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−
５,１６−ジエン−２１−オール１５.８１ｇを得た。
【００６３】実施例１６ 酢酸エチル５０ｍｌ中の（２０Ｓ）−２０−メチル−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−５,１
６−ジエン−２１−オール（１５.８１ｇ）を室温にて
木炭１.０ｇで処理した。濾過後、この溶液を酢酸エチ
ル１７０ｍｌで処理し、５％Ｐｔ／Ｃ１.６３ｇを加
え、水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合計７４１
ｍｌ（理論量７０６ｍｌ）のＨ2吸収後、触媒を濾別
し、溶媒を除去し、白色泡状物として（２０Ｓ）−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシ−２０−メチル
プレグン−５−エン−２１−オール１５.４２ｇを得
た。
α,３β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−５,１
６−ジエン−２１−オール（１５.８１ｇ）を室温にて
木炭１.０ｇで処理した。濾過後、この溶液を酢酸エチ
ル１７０ｍｌで処理し、５％Ｐｔ／Ｃ１.６３ｇを加
え、水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合計７４１
ｍｌ（理論量７０６ｍｌ）のＨ2吸収後、触媒を濾別
し、溶媒を除去し、白色泡状物として（２０Ｓ）−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシ−２０−メチル
プレグン−５−エン−２１−オール１５.４２ｇを得
た。
【００６４】実施例１７ （２０Ｓ）−１α,３β−ビストリフルオロアセトキシ
−２０−メチルプレグン−５−エン−２１−オール１
５.４２ｇ（２８.５ミリモル）をピリジン７０ｍｌに溶
解し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして撹拌
し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド８.５１ｇ（４
４.６ミリモル）で処理した。次に水１５０ｍｌを加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を２Ｎ
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。乾燥しそして溶媒を除去した
後、白色の泡状物として（２０Ｓ）−２０−メチル−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシプレグン−５−
エン−２１−オールｐ−トルエンスルホネート１８.０
３ｇが得られた。
−２０−メチルプレグン−５−エン−２１−オール１
５.４２ｇ（２８.５ミリモル）をピリジン７０ｍｌに溶
解し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして撹拌
し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド８.５１ｇ（４
４.６ミリモル）で処理した。次に水１５０ｍｌを加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を２Ｎ
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄した。乾燥しそして溶媒を除去した
後、白色の泡状物として（２０Ｓ）−２０−メチル−１
α,３β−ビストリフルオロアセトキシプレグン−５−
エン−２１−オールｐ−トルエンスルホネート１８.０
３ｇが得られた。
【００６５】実施例１８ （２０Ｓ）−２０−メチル−１α,３β−ビストリフル
オロアセトキシプレグン−５−エン−２１−オールｐ−
トルエンスルホネート１８.０３ｇ（２５.９ミリモル）
をメタノール１５０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下に
て撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これに２０％炭酸
カリウム溶液２０ｍｌを加えた。浴を除去し、室温で反
応を進行させた。メタノール１００ｍｌ、次に４０％炭
酸カリウム溶液１０ｍｌを加えた。生成物を水の添加、
次いで冷却によつて結晶化させた。生成物を濾過し、メ
タノール−水（２５０：１３０）で洗浄し、乾燥し、融
点９１〜９９°の（２０Ｓ）−２０−メチル−２１−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プレグン−５−エン
−１α,３β−ジオール１０.０５ｇ（６３.３％）を得
た。
オロアセトキシプレグン−５−エン−２１−オールｐ−
トルエンスルホネート１８.０３ｇ（２５.９ミリモル）
をメタノール１５０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下に
て撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これに２０％炭酸
カリウム溶液２０ｍｌを加えた。浴を除去し、室温で反
応を進行させた。メタノール１００ｍｌ、次に４０％炭
酸カリウム溶液１０ｍｌを加えた。生成物を水の添加、
次いで冷却によつて結晶化させた。生成物を濾過し、メ
タノール−水（２５０：１３０）で洗浄し、乾燥し、融
点９１〜９９°の（２０Ｓ）−２０−メチル−２１−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プレグン−５−エン
−１α,３β−ジオール１０.０５ｇ（６３.３％）を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・イー・バーガー・ジユニア アメリカ合衆国カリフオルニア州94040・ マウンテンビユー・デルメデイオアベニユ ー181 (72)発明者 ミラン・アール・ウスココビク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07043・アツパーモントクレア・ハイラン ドアベニユー253
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｒ13及びＲ34はヒドロキシまたはトリフルオロア
セトキシであるか、或いはＲ13は水素であり、そしてＲ
34は離脱性基である、の化合物。 - 【請求項２】 （Ｚ）−１α,３β−プレグナ−５,１７
（２０）−ジエン−１,３−ジオール、（Ｚ）−プレグ
ナ−５,１７（２０）−ジエン−３β−オールｐ−トル
エンスルホネート及び（Ｚ）−１α,３β−プレグナ−
５,１７（２０）−ジエン−１,３−ジオール１,３−ビ
ストリフルオロアセテートである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 （２０Ｓ）−１α,３β−ビストリフル
オロアセトキシ−２０−メチルプレグン−５−エン−２
１−オール及び（２０Ｓ）−２０−メチル−１α,３β
−ビストリフルオロアセトキシプレグン−５−エン−２
１−オールｐ−トルエンスルホネートである請求項１記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/199,167 US4310467A (en) | 1980-10-22 | 1980-10-22 | Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites |
| US199167 | 1980-10-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1143179A Division JPH0228194A (ja) | 1980-10-22 | 1989-06-07 | プレグナン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543592A true JPH0543592A (ja) | 1993-02-23 |
| JPH0660195B2 JPH0660195B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56167986A Granted JPS5798300A (en) | 1980-10-22 | 1981-10-22 | Manufacture of pregnane derivative |
| JP1143179A Granted JPH0228194A (ja) | 1980-10-22 | 1989-06-07 | プレグナン誘導体 |
| JP3356520A Expired - Lifetime JPH0660195B2 (ja) | 1980-10-22 | 1991-12-25 | プレグナン誘導体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56167986A Granted JPS5798300A (en) | 1980-10-22 | 1981-10-22 | Manufacture of pregnane derivative |
| JP1143179A Granted JPH0228194A (ja) | 1980-10-22 | 1989-06-07 | プレグナン誘導体 |
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| EP (1) | EP0050325B1 (ja) |
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| US5218109A (en) * | 1988-07-05 | 1993-06-08 | Kuraray Co., Ltd. | Steroid compounds |
| AU5185790A (en) * | 1989-02-16 | 1990-09-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Treatment of tibial dyschondroplasia |
| US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
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| CN108383767B (zh) | 2018-02-06 | 2020-03-24 | 山东海能生物工程有限公司 | 25-羟基胆钙化醇一水合物晶体及其制备方法以及使用其的微乳液 |
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|---|---|---|---|---|
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1980
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1981
- 1981-10-15 AT AT81108386T patent/ATE14317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 EP EP81108386A patent/EP0050325B1/de not_active Expired
- 1981-10-15 DE DE8181108386T patent/DE3171414D1/de not_active Expired
- 1981-10-22 JP JP56167986A patent/JPS5798300A/ja active Granted
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| EP0050325B1 (de) | 1985-07-17 |
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