JPS6352631B2

JPS6352631B2 -

Info

Publication number: JPS6352631B2
Application number: JP16441980A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Nitsuta; Toshio Haruyama
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1988-10-19
Also published as: JPS5788197A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は副腎皮質ホルモン（プレドニソロン、
プレドニソン等）の製造のための新規な中間体の
その製造方法に関するものである。最近、コレステロールあるいはシトステロール
等のステロール類よりミコバクテリウム属に属す
る微生物によつて大量かつ安価に22−ヒドロキシ
−22，23−ビスノルコラ−１，４−ジエン−３−
オンが生産されることがわかつた。（例えば特開
昭54−67094号公報、同54−67095号公報、西独特
許2571560号公報参照）さらに22−ヒドロキシ22，23−ビスノルコラー
１，４−ジエン−３−オンは22，23−ビスノルコ
ラ−１，４−ジエン−３−オン−22−アールを経
て、プレグナー１，４−ジエン−３，20−ジオン
に収率良く誘導できることも提案されている。
（特願昭55−54642）本発明者らはプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオンから、プレドニソロンあるいはプレド
ニソンの新規な製造法を開拓すべく鋭意研究した
結果、たとえば下式に示すように（式中、Acはアセチル基を表わす。）プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを
オキシム化してプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン20−オキシムとし、続いてアセチル化
して20−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンとし、次いで加水分
解して20−アセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンとする。最後にエポ
キシ化そして加水分解して17α−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンに誘導す
ることができた。さらに17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオンからは、特公昭50−8080号
公報記載の方法を応用して、21位をヨード化そし
てアセトリシスして、17，，21−ジヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン21−ア
セテートとし、次いで醗酵法によつて11β位に水
酸基を導入してプレドニソロンを得ることができ
た。プレドニソロンからは、自体公知の方法でプ
レドニソンが製造される。本発明の主旨は、20−アシルアミノプレグナ−
１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンを過酸化物
でエポキシ化し、得られるエポキシステロイドを
加水分解することによつて、17α−ヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを製造
する製造法に関するものである。以下に本発明を詳細に説明する。原料の20−アシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンは、20−ジアシルア
ミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−
オンを加水分解することにより容易に製造され
る。通常、20−ジアシルアミノプレグナ−１，
４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンは下記構造式で
示される

【式】

【式】Ｅ体、Ｚ体の混合物として得られる。本発明に使用される原料としては、混合物より
Ｅ体の20−アシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンとＺ体の20−アシル
アミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３
−オンをそれぞれ単離して使用してもよいが、混
合物を使用しても何ら不都合が無いので通常混合
物で使用される。エポキシ化剤の過酸化物としては過酢酸、モノ
過フタル酸、ｍ−クロル過安息香酸などの過酸
類、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのヒドロ
ペルオキシド類が挙げられるが、好適の過酸化物
は過酸類である。過酸の使用量は、原料ステロイドに対し当モル
以上であり、通常1.0〜1.3倍モルである。多過ぎ
ると、原料ステロイドのＡ環二重結合もエポキシ
化され好ましくない副生成物が生ずる。エポキシ化反応の溶媒としては、ジクロルメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭素類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類が挙げられる
が、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素が
好適である。反応温度は、50℃以下が好ましく、通常−10゜
〜30℃である。この様にして得られたエポキシステロイド
（）は、アルカリ性条件下に加水分解される。加水分解反応の溶媒としては、含水低級アルコ
ールが好適である。含水低級アルコールとは、メ
タノール、エタノール等の低級アルコールと水の
混合物である。その水含量は通常５〜60wt％で
ある。加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの塩基性物質の共存下に実施される。塩基
性物質の濃度は0.1〜1mole／であり、濃度が
低く過ぎても、高過ぎても副生成物が多く好まし
くない。反応温度は100℃以下であり、通常20〜70℃で
ある。以下の実施例で本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施
例に限定されるものではない。＜原料合成＞参考例１プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン20
−オキシムプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
10.0ｇに90％メタノール水溶液150ml、酢酸ナト
リウム5.0ｇを加え、3゜〜５℃に冷却する。そこ
に、ヒドロキシルアミン（塩酸塩）2.3ｇを添加
し、1.5時間撹拌する。冷蔵庫内に16時間放置後、
水1800ml滴下し析出した結晶を別する。乾燥後
粗プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン20
−オキシム10.3ｇを得る。この結晶を液体クロマ
トグラフイーで分析すると93.5％のプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン20−オキシムを
含むことが判る。（収率91.9％）オクタン−テトラヒドロフラン（１：１）で再
結晶すると6.8ｇのプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン20−オキシムが得られる。参考例２ 20−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン20
−オキシム2.91ｇに無水酢酸50ml、ピリジン75ml
加え、窒素気流下40時間還流する。反応液を減圧
留去し、残渣をベンゼン100mlに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液30mlを加えよく振り、セ
ライトを用いて過処理する。セライトを充分酢
酸エチルで洗浄し有機層を分離する。有機層を無
水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮する。これを
“ワコーゲルＣ−100”（和光純薬工業(株)シリカゲ
ル）15ｇを用いてカラム処理して、20−ジアセチ
ルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−
３−オン3.77ｇを得る。参考例３ 20−アセチルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾
−トリエン−３−オン参考例２で得た20−ジアセチルアミノプレグナ
−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン3.77ｇにメ
タノール60ml、水20ml、炭酸水素カリウム3.5ｇ
を加え窒素気流下1.5時間還流する。反応液を酢
酸で中和後メタノールを減圧留去する。その後ジ
クロルメタン抽出、水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮し、20−アセチルアミノプレグ
ナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン3.14ｇを
得る。（Ｅ体：Ｚ体≒４：１の混合物）実施例１参考例３で得た20−アセチルアミノプレグナ−
１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン1.54ｇにジク
ロロメタン５ml、無水酢酸ナトリウム0.22ｇを加
えて、3゜〜５℃に冷却する。その後、40％過酢酸
0.99ｇ／ジクロルメタン15mlをゆつくり滴下し３
〜５℃で1.5時間撹拌する。反応液を10％亜硫酸
ナトリウム水溶液、つづいて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。反応液を減圧濃縮したのち、メタノール20
ml、0.3N NaOH20ml加え窒素気流下１時間還流
する。冷却後、反応液を酢酸で中和しメタノール
を減圧留去し、ジクロルメタン抽出する。有機層
を水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧濃縮すると粗17α−ヒドロキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン1.39ｇを得る。これ
を高速液体クロマトグラフイーで分析すると、
44.3％の17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオンを含む。オクタン−テトラヒドロフラン（１：１）混合
溶媒より２回再結晶すると0.47ｇの白色結晶を得
る。また、17α−ヒドロキシプロゲステロンをジク
ロロジシアノベンゾキノンで脱水素して合成した
17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンとNMRスペクトルは全く一致し
た。実施例２参考例３で得た20−アセチルアミノプレグナ−
１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン1.60ｇにジク
ロルメタン５mlを加え、3゜〜５℃に冷却する。こ
れに85％ｍ−クロル過安息香酸1.02ｇ／ジクロル
メタン20mlをゆつくり滴下し、３〜５℃で1.5時
間撹拌する。あとは実施例１と同様の処理を行ない粗17α−
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン1.49ｇを得る。これを高速液体クロマトグ
ラフイーで分析すると42.8wt％の17α−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを
含む。プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン20
−オキシムからの一貫収率は40.5モル％に相当す
る。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）の20−アシルアミノプレグ
ナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン（式中Ｒは炭素数５以下のアルキル基、は20位
炭素に置換しているメチル基とアシルアミノ基の
立体配置がＥ型、Ｚ型どちらでもよいことを示
す。）を過酸化物でエポキシ化し、一般式（）のエポ
キシステロイドを（式中Ｒは一般式（）と同じ、は20位に置換
したメチル基とアシルアミノ基の立体配置は相互
に交換されたものでもよいことを示す。）製造し、続いて加水分解して、17α−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを製
造することを特徴とする17α−ヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの製造法。