JPH0649674B2

JPH0649674B2 - 第二アミドのα−メチレン炭素原子をヨウ素化または臭素化する方法

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Publication number: JPH0649674B2
Application number: JP3215266A
Authority: JP
Inventors: オン−ピングキングアンソニー; アンダーソンケヴィン; カラディサンダー; エル．アブラムソンニュートン; エフ．シュマンリチャード
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-08-27
Filing date: 1991-08-27
Publication date: 1994-06-29
Anticipated expiration: 2009-06-29
Also published as: UA43824C2; US5120847A; EP0473225A2; CA2049882A1; EP0473225B1; DE69126748D1; CA2049882C; JPH04261195A; EP0473225A3; DE69126748T2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の新規な方法は脱ハロゲン化水素化
によって容易にα，β−不飽和アミドに導くことができ
る中間体、α−ヨード−またはα−ブロモ−アミドの製
造に特に有用である。

【０００２】アミドが飽和アザステロイドの場合、新規
な本方法はテストステロン５−α−還元酵素の有力な阻
害剤として有用なΔ−１アザステロイドの製造をきわめ
て容易にする〔Nayfe 等のSteroids, １４，第２６９頁
（１９６９年）； Voigtと Hsia のEndocrinology , ９
２，第１２１６頁（１９７３年）；およびカナダ国特許
第９７０６８２号明細書を参照されたい〕。従来技術と
して、アザステロイドにΔ−１二重結合を導入する知ら
れた方法は：セレン無水物酸化による方法〔Back, T.G.
のJ. Org. Chem.,４６，第１４４２頁（１９８１年）；
Rasmussen等のJ. Med. Chem., ２９，第２２９８頁
（１９８６年）〕、スルホキシド脱離による方法〔米国
特許第４３７７５８４号および同第４２２０７７５号明
細書〕、スルフェネート中間体を含む複雑な５段階脱水
素化による方法〔Magnus等のJ.Am. Chem. Soc，１０
８，第２２１頁（１９８６年）〕、シリル化媒介ＤＤＱ
（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン）酸化による方法〔Bhattacharya等のJ. Am. C
hem. Soc，１１０，第３３１８頁（１９８８年）〕を包
含する。

【０００３】本発明の方法は従来の方法に存在する低収
率、高価な反応試薬、所望されない副生成物、有毒なセ
レン触媒の使用の欠点のいくつかを防止する。

【０００４】本発明の新規な方法はα，β−飽和直鎖
状、分枝鎖状または環式アミドたとえばラクタムやアザ
ステロイドをα−ヨウ素化またはα−臭素化するための
便利で特有な方法である。該方法は該アミドをトリアル
キルシリル -X(R₃Si-X)(式中、ＸはＩ、BrまたはClであ
り、Ｒはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである）と
Ｉ₂または Br₂の存在下で反応させてα−ヨード−また
はα−ブロモ−アミドを反応させることからなる。これ
>らの生成物は脱ハロゲン化水素化によりα，β−不飽
和アミドを製造するために有用である。したがって、出
発アミドがα，β−飽和アザステロイドである本発明の
好ましい実施態様においては、本方法はα−ヨード−ま
たはα−ブロモ−アザステロイドを得る手段を提供す
る。これらの生成物は、当分野で知られた方法により脱
ハロゲン化水素化することにより、有力な５−α−還元
酵素阻害剤として有用なΔ−１−アザステロイドを形成
してもよい。

【０００５】したがって、本発明の目的はα，β−飽和
直鎖状、分枝鎖状または環式アミドたとえばラクタムお
よび好ましくはアザステロイドをα−ヨウ素化またはα
−臭素化するための方法を提供することである。本方法
の生成物はα，β−不飽和アミドを製造するための出発
材料として有用である。

【０００６】本発明の新規な方法は第二アミドのα−メ
チレン炭素原子をトリアルキルシリル−Ｘ、すなわちR₃
Si-X (式中、ＸはＩ、BrまたはClであり、Ｒはメチル、
エチルまたはｎ−プロピルである）とＩ₂または Br₂の
存在下で反応させることを包含する。この方法のα−ヨ
ウ素化またはα−臭素化生成物は次に知られた脱ハロゲ
ン化水素化の方法によってα，β−不飽和アミドを製造
するために使用することができる。この方法は下記反応
図式１で示される。

【化７】式中、Ｘは(a) Ｉ、(b) Br または(c) Cl であり、Ｙは(a) Ｉまたは(b) Br であり、 R¹は(a) -(CH₂)_1-5- 、(b) −アリール−、(c) -(C
H₂)_1-5−アリール−、(d) −（メタまたはパラ）−置換
アリール−、または(e) -(CH₂)_1-5−アリール−（ここ
で、アリールは置換アリールである）であり、 R²は水素であり、場合によっては一緒に結合して下記基
を形成する： (a) -(CH₂)_1-5- 、(b) −置換低級アルキル−、(c) −
アリール−、(d) −置換アリール−、または（ｅ）

【化８】（式中、Ｒ^３は(a) −水素、または(b) −R⁵であり R⁴は(a) −ＯＨ、(b) -OR⁵、または(c) -NHR⁵であ
り、ここで、Ｒ⁵は１乃至５個の炭素原子を有する低級
アルキルである）。

【０００７】低級アルキルは１乃至５個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。アリー
ルはフェニルまたはナフチルを含む。置換アルキルまた
は置換アリールは、 -R⁵、-OR⁵、 -CO₂R⁵ 、 -NR⁵ ₂、-C
ONR⁵ ₂、-CONHR⁵ 、 -CO- アリール、 -SR⁵ 、−ハロゲ
ンからなる群から選択された１または２の置換基によっ
て置換されたアルキルまたはアリールを意味する。R₃Si
-Xはトリアルキルシリル−Ｘ媒介物質であり、ＸとＲは
上記で定義した通りである。

【０００８】本発明の１つの実施態様においては、Ｒ²
は水素であり、そして下記反応図式２の直鎖状アミド、
Ｉ−ｓがα−ヨード−またはα−ブロモ−アミドII−ｓ
に変換される。

【化９】式中、Ｘ、ＹおよびＲ¹は前記に定義した通りである。

【０００９】本発明の別の１つの実施態様においては、
Ｒ²が存在し、そして下記反応図式３のラクタムＩ−１
がα−ヨード−またはα−ブロモ−ラクタムII−１に変
換される。

【化１０】式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義した通りで
ある。

【００１０】本発明の方法の好ましい実施態様において
は、出発アミドは３−ケト−アザステロイドである。こ
の方法は最適であり、下記反応図式４に従って式Ｉ−ａ
の化合物への応用は式II−ａの化合物を生成する。II−
ａの化合物は５−α−還元酵素阻害剤として有用なΔ−
アザステロイドをII−ａの脱ハロゲン化水素化により製
造するのに有用である。

【化１１】式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りであり、 R³は(a) −水素、または(b) −R⁵であり、 R⁴は(a) -OR⁵、(b) -NH-R⁵ 、または(c) -OHであ
る。

【００１１】以下に記載する反応条件はアザステロイド
の場合に最適なものである（実施例３参照）。しかし、
ラクタムおよび第二アミド含有化合物の場合にも一般的
に適用しうるものである。トリメチルシリル -X(TMSX)
媒介物質は反応混合物に０．５乃至１０モル当量含有さ
れる。好ましくは、アザステロイドに対して等モル量で
使用される。トリメチルシリルクロライド（TMSCl)は市
場で入手可能であり、比較的安価である。トリメチルシ
リルヨージド（TMSI) は媒介物質としてTMSCl を組み込
む反応混合物中に約２倍モル過剰のＩ₂を含有させるこ
とによってその場で容易に製造される。臭素化生成物に
ついては、媒介物質としてトリメチルシリルブロマイド
（TMSBr)を使用してもよいしTMSIを使用してもよい。 B
r₂の約２乃至５倍モル過剰を使用する。しかし、この場
合、出発物質を生成物に完全に転化するためにはいくら
かのヨウ素の存在が必要であり、得られる２−ブロモ−
生成物と２−ヨード−生成物との比を決定するヨウ素と
臭素との比が用いられる（実施例３参照）。

【００１２】反応は窒素のごとき不活性雰囲気下、−２
０℃乃至室温、好ましくは−１５乃至０℃の温度で実施
される。適当な溶剤はトルエン、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）などである。たとえば、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（TMED
A)、トリエチルアミン（Et₃N) またはジエチルメチルア
ミン（Et₂MeN) ような塩基はそれらのハロゲン化水素塩
が上記のごとき溶剤に難溶性であるので、塩基の添加は
Ｉ−ａのII−ａへの転化率を増加させる。反応の進行は
監視する必要があり、通常、３０分間乃至３時間を要す
る。反応は完了時に水性亜硫酸ナトリウムを添加して停
止させる。

【００１３】２−ブロモ−または２−ヨード−アザステ
ロイドII−ａを単離した後、脱ハロゲン化水素化反応に
よってΔ−１アザステロイドIII −ａを生成することが
できる。この反応は適当な塩基たとえばテトラブチルア
ンモニウムフッ化物または好ましくはカリウムtert−ブ
トキシドの約１０倍モル過剰を添加することによって実
行することができる（実施例２参照）。

【００１４】実施例１にはＩ₂の存在でアザステロイド
をTMSCl 媒介ヨウ素化して高収率で２−ヨード−４−ア
ザステロイドを得る実施例が示されている。この生成物
は所望の他の官能基の合成に使用することができる。た
とえば実施例２では、実施例１の生成物が５−α−還元
酵素の活性Δ−オレフィン阻害剤に変換される。実施例
３は表の形で臭素化またはヨウ素化をアザステロイドを
得るための各種条件を示す。実施例４および５には７員
ラクタムのヨウ素化が示されているように、本発明によ
る方法は６員またはステロイドラクタムのヨウ素化のみ
に限定されるものではない。実施例７は本発明の方法を
直鎖状アミドに適用した例を示すものである。以下に記
載するこれら実施例は本発明をさらに詳細に説明するも
のであって、本発明を限定するものではない。

【００１５】実施例１２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５−α−アンドロ
スタン−１７β−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−カ
ルボキシアミド α−アザステロイドアミド２０．０ｇ（５．３×１０
^-2モル）、トルエン２００mlおよびテトラエチルエチレ
ンジアミド（TMEDA)２５．０ml（１．７×１０^-1 モル）
を窒素雰囲気下で攪拌しながら−１５℃まで冷却し、そ
してTMSCl １３．５ml（１．１×１０^-1モル）を添加し
た。このスラリーを５分間攪拌したあとヨウ素２０．５
ｇ（８．１×１０^-2モル）を添加した。反応混合物を０
℃まで加温しそしてＨＰＬＣにより完了を検査した。反
応を０℃１０％亜硫酸ナトリウムと１３％塩化ナトリウ
ムの１００mlで停止させ、そして相を分離した。有機相
をイソプロピルアルコール１００mlで稀釈し、そして１
０％亜硫酸ナトリウム溶液と１３％塩化ナトリウムとの
第２の１００mlで洗い、続いて１００mlの１３％塩化ナ
トリウム溶液で洗った。集めた水性相をトルエン中３３
％イソプロピルアルコール２０mlで逆抽出し、そして有
機相を集めた。この有機相の体積を真空中加熱して４０
mlまで減らし、そして室温で攪拌しながらゆっくりとヘ
キサン１００mlを添加した。結晶化固体を濾過し、６０
℃で真空乾燥し、ややオレンジ色を帯びた標記化合物が
得られた。 ¹H NMR （CDCl₃)δ 7.04(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.71(d
d, J=10.5, 8.1 Hz, 1H), 3.11(dd, J=12.3, 3.2 Hz, 1
H), 2.52(dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H),2.20-1.75(m, 4
H), 1.75-1.45(m, 5H), 1.45-1.10(m, 5H), 1.28(s, 9
H), 1.10-0.70(m,3H), 0.81(s, 3H), 0.61(s, 3H).

【００１６】実施例２３−オキソ−４−アザ−５−α−アンドロスタ−１−エ
ン−１７β−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−カルボ
キシアミドカリウムtert−ブトキシド８．０ｇ（７．０×１０^-2モ
ル）を乾燥ＤＭＦ２０ml中に攪拌しながら溶解し、そし
てこの溶液を−１０℃まで冷却する。乾燥ＤＭＦ１５ml
中２−ヨード−α−アミド３．５ｇ（７．１×１０^-3モ
ル）の溶液を滴下により添加した。この混合物を１０分
間激しく攪拌したあと１０℃以下の温度で酢酸７．２ml
（７．１×１０^-2モル）を滴下添加して反応を停止させ
た。この反応物を５分間攪拌し、そして２１％塩化ナト
リウム２００mlを０℃の温度でゆっくりと添加するとス
テロイドが晶出した。０℃でこの反応物を一晩攪拌し
た。試料を濾過により単離して６０℃の真空炉で乾燥
し、９３重量％純度の純白ではない固体２．５ｇを得
た。酢酸イソプロピルから再結晶させると標記化合物が
与えられた。

【００１７】実施例３４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン誘導体の
ヨウ素化および臭素化反応条件を最適化するため、いくつかのパラメータを変
更して、得られたヨウ素化または臭素化アザステロイド
の収率を表Ｉにまとめて示す。

【００１８】表Ｉ４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン誘導体のヨウ素化および臭素化モル当量比率(LC 面積 %) 実験番号 R⁴ TMEDA TMSX I₂ Br₂ SM 2-Br 2-I 1 -NHtBu 5 Br, 5 - 5 50 50 - 2 -NHtBu 5 I, 1 - 5 - 90 10 3 -NHtBu 5 I, 1 - 2 - 22 78 4 -NHtBu 5 I, 1 2 - - - 100 5 -NHtBu 5 I, 0.2 2 - 25 - 75 6 -NHtBu 5 Cl, 1 1.5 - 20 - 80 7 -NHtBu 3 Cl, 2 1.5 - - - 100^a 8 -NHtBu 3 Cl, 2 1.5 - - - 100^b 9 -NHtBu 4 Cl, 3 2.5 - - - 100^c 10 -OMe 5 I, 0.5 2 - - - 100 11 -OMe 3 Cl, 2 2 - - - 100^d 12 -NHtBu e Cl, 3 2 - - - 100 13 -OH f Cl, 3 2 - 0.8 - 99.2 14 -NHtBu g Cl, 3 2 - 59 - 41 15 -OH ５Ｃｌ，４３
− ２ − ９８（特に別途記載のない限り反応はＣＨ_２Ｃｌ_２中で実施された）表Ｉに対する注： SM ＝出発物質、 -NHtBu=tert-ブチルアミン、 -OMe= メトキシ -OH=ヒドロキシ、ａ）９５％単離、ｂ）トルエン中０℃、ｃ）ＴＨＦ中−１０℃、ｄ）９６％単離、ｅ）４モル当量のトリエチルアミン使用、ｆ）４モル当量のジエチルメチルアミン使用、ｇ）４モル当量のジイソプロピルエチルアミン使用。

【００１９】上記の表Ｉから、Ｒ＝ -OMe （実験番号１
０）の場合、Ｉの完全なヨウ素化を触媒するためにはわ
ずか０．５モル当量ほどの少量のＴＭＳＩで十分であっ
た。ハロゲン化反応は塩化メチレン、トルエンまたはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶剤中で等しくよく行われ
た（実験番号７、８、９）。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、実験番号１乃
至１１と１５）、トリエチルアミン（Et₃N、実験番号１
２）およびジエチルメチルアミン（Et₂MeN、実験番号１
４）はこの反応のために適当な塩基であることがわかっ
た。

【００２０】驚くべきことに、塩化メチレン中でジイソ
プロピルエチルアミンは出発物質：２−ヨード生成物の
５９：４１混合物を与え（実験番号１４）、そして同様
条件下のトルエン中では、わずかの痕跡量の２−ヨード
生成物が観察されたにすぎなかった。ジイソプロピルエ
チルアミンでは良好でない結果であるのに対して、ＴＭ
ＥＤＡ、Et₃NおよびEt₂MeNのハロゲン化水素塩が上記の
溶剤中で低い溶解性であることがこれらの有用性をもた
らすものと推察される。これらのハロゲン化水素塩の沈
殿が反応物から十分な量の酸を除去するので平衡は生成
物の方向へ移動し、反応が完結するように進行する。

【００２１】反応混合物中のヨウ素化物の存在は反応を
１００％の転化を達成するために重要である。５当量の
TMSBrと５当量の臭素を使用した場合には反応は決して
１００％転化に至らず、出発物質：２−ブロモ−生成物
の５０：５０混合物が得られた（実験番号１）。しかし
ながら、 TMSI と臭素の量を調節することによって、生
成される２−ブロモ−生成物と２−ヨード−生成物との
割合を制御することが可能であった。１当量の TMSI と
５当量の臭素を使用した場合、２−ブロモ−生成物：２
−ヨード−生成物の比は９０：１０であった。（実験番
号２）。臭素の量を２当量まで低下させると、２−ブロ
モ−生成物：２−ヨード−生成物の比は２２：７８とな
った（実験番号３）。１当量の TMSI と２当量のヨウ素
を使用すると、１００％の２−ヨード−生成物を得るこ
とができた（実験番号４）。さらに、ヨウ素を２当量に
維持したまま、 TMSI の量を０．２当量まで低減させる
と、同じ条件で、２−ヨード生成物への転化率はわずか
７５％となった（実験番号５）。

【００２２】TMSI を TMSClとヨウ素からその場で生成
させることもまた可能であった。しかしながら、 TMSI
を単独使用した場合よれもやや多くの量の TMSClが必要
となる。 TMSClの１当量とヨウ素の１．５当量を使用し
た場合では、反応は８０％転化まで進行するにすぎなか
った（実験番号６）。しかし、ヨウ素の量を１．５当量
に保持したまま TMSClの量を２当量まで増加させると１
００％の転化が得られた（実験番号７）。Ｃ−１７位置
のエステル官能基とカルボン酸官能基は反応中でそのま
ま保持され得た。そして好収率で対応する２−ヨード−
類似体を与える（実験番号１０、１１）。ジハロゲン化
は全く見られなかった。

【００２３】実施例４ α−ヨード−ε−カプロラクタムの TMSI 媒介製造 ε−カプロラクタム（１．７８ｇ、１．５７×１０^-2モ
ル）とＴＭＥＤＡ（１２．０ml、７．９５×１０^-2モ
ル）を乾燥CH₂Cl₂６０ml中に溶解し、そして窒素雰囲気
下−１０℃まで冷却した。 TMSI （６．９ml、４．４８
×１０^-2モル）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物
を１５分間攪拌した。この反応物の温度を−１０℃に保
持して、Ｉ₂（６．０ｇ、２．３１×１０^-2モル）を一
度に添加した。反応を−１０℃で３０分間実施し、そし
て亜硫酸ナトリウム（１０ml、１０％水性溶液）で反応
を停止させた。層を分離し、そしてそのCH₂Cl₂相を１．
２規定の塩酸２０mlで洗浄した。CH₂Cl₂を分離し、乾燥
し、そして除去し、やや黄色を帯びた生成物として標記
化合物を得られた。 ¹H NMR (300 MHz) . 6.44(s, 1H), 4.75-4.88(m, 1H),
3.38-3.60(m, 1H), 3.10-3.34(m, 1H), 1.78-2.06(m,
4H), 1.37-1.78(m, 2H).

【００２４】実施例５３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−
〔１−（ベンズアゼピン−２−オン）〕の TMSI 媒介製
造２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−〔１−（ベン
ズアゼピン−２−オン）〕（０．１ｇ、６．２×１０^-4
モル）とＴＭＥＤＡ（０．５ml、３．３×１０^-3モル）
を乾燥CH₂Cl₂６０ml中に溶解し、そして窒素雰囲気下−
１０℃まで冷却した。 TMSI （０．１８ml、１．２６×
１０^-3モル）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を
１５分間攪拌した。反応物の温度を−１０℃に保持し
て、Ｉ₂（０．２４ｇ、９．２×１０^-4モル）を一度に
添加した。反応を−１０℃で３０分間実施し、そして亜
硫酸ナトリウム（５ml、１０％水溶液）で反応を停止さ
せた。層を分離し、そしてそのCH₂Cl₂相を１．２規定の
塩酸５mlで洗浄した。CH₂Cl₂ を分離し、乾燥し、そして
除去し、白色固体生成物として標記化合物が得られた。 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）．８．５０
（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，３
Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５
９−２．９０（ｍ，３Ｈ）．

【００２５】実施例６２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸

【化１２】トルエン（２０ｍｌ）中３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスタン−１７β−カルボン酸（１ｇ、３．１３
ミリモル）の懸濁液にテトラメチルエチレンジアミン
（１．８ml、１２ミリモル）とトリメチルシリルクロラ
イド（１．１４ml、９ミリモル）を添加した。室温で１
時間攪拌した後、この溶液を氷浴で冷却した。ヨウ素
（１．５１ｇ、６ミリモル）を添加し、そしてこの混合
物を冷却しながら６時間攪拌した。このトルエン溶液を
１０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液で抽出し、次いで
１規定塩酸で酸性化して生成物を沈殿させ、それを濾過
により回収した。トルエンとアセトニトリルで洗浄した
あと、無色結晶として標記化合物１．３ｇが得られた。
この生成物の構造はＮＭＲとＦＡＢ−ＭＳによって確認
された。 ¹H NMR (CD₃CO₂D) δ 4.96(dd, J=10.0, 8.3 Hz, 1H),
3.21(dd, J=12.4, 3.5Hz, 1H), 2.62(dd, J=13.6, 8.2
Hz, 1H), 2.43(t, J=9.6 Hz, 1H), 2.20-1.91(m, 3H),
1.91-1.64(m, 4H), 1.64-0.98(m, 10H), 0.98-0.79(m,
1H),0.88(s, 3H), 0.73(s, 3H).

【００２６】実施例７Ｎ−４−メチルベンジル−２−ヨード−プロピオンアミ
ド直鎖状Ｎ−４−メチルベンジル−プロピオンアミドから
出発した以外は実質的に実施例４に記載した操作を実施
して標記化合物が製造された。 ¹H NMR (300 MHz) . 7.16(dd, J=11.3 Hz, 8.4 Hz, 4
H), 4.47(q, J=7.0,1H),4.30-4.46(m, 2H), 2.34(s, 3
H), 1.98(d, J=7.0 Hz, 3H).

【００２７】実施例８２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチル実質的に実施例４に記載した操作を実施して標記化合物
が製造された。 ¹H NMR ：（CDCl₃)δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），
４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，
１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９
０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５７−０．５３
（ｍ，９Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．６
２（ｓ，３Ｈ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 233/16 Ｃ０７Ｊ 51/00 9051−4Ｃ 73/00 9051−4Ｃ 75/00 9051−4Ｃ (72)発明者ケヴィンアンダーソンアメリカ合衆国，08536 ニュージャーシィ，プレインズボロ，アスペンドライヴ 1007 (72)発明者サンダーカラディアメリカ合衆国，07092 ニュージャーシィ，マウンテンサイド，ロングヴュードライヴ 348 (72)発明者ニュートンエル．アブラムソンアメリカ合衆国，08817 ニュージャーシィ，エジソン，スタンレープレイス 11 (72)発明者リチャードエフ．シュマンアメリカ合衆国，07090 ニュージャーシィ，ウェストフィールド，ウィロウグローヴロード 915

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】第二アミドのα−メチレン炭素原子をヨ
ウ素化または臭素化する方法において、第二アミドを式
R₃Si-X（式中、ＸはＩ、 Br または Cl であり、およ
びＲはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである）の化
合物と、Ｉ₂または Br₂の存在下、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリ
エチルアミン（Et₃N) 、ジエチルメチルアミン（Et₂Me
N) からなる群から選択された塩基の存在下、トルエ
ン、塩化メチレン、テトラヒドロフランからなる群から
選択された非プロトン有機溶剤中で反応させ、そしてヨ
ウ素化または臭素化された生成物を単離することを特徴
とする方法。
【請求項２】第二アミド反応物が下記構造式(a) を有
しおよび生成物が下記構造式(b) を有する請求項１記載
の方法。【化１】〔式中、Ｘは(a) Ｉ、(b) Br または(c) Cl であり、Ｙは(a) Ｉまたは(b) Br であり、 R¹は(a) -(CH₂)_1-5- 、(b) −アリール−、 (c) -(CH₂)_1-5−アリール−、(d) −（メタまたはパ
ラ）−置換アリール−、または(e) -(CH₂)_1-5−アリー
ル−（ここで、アリールは置換アリールである）であ
り、 R²は水素であるか場合によっては一緒に結合して下記基
を形成する： (a) -(CH₂)_1-5- 、(b) −置換低級アルキル−、(c) −
アリール−、(d) −置換アリール−、または(e) 【化２】（式中、 R³は(a) −水素、または(b) −R⁵であり、 R⁴は(a) −ＯＨ(b) -OR⁵、または(c) -NHR⁵であり、ここで、Ｒ⁵は１乃至５個の炭素原子を有する低級アル
キルである）〕。
【請求項３】Ｒ₂が水素であり、下記反応図式に従っ
て反応物Ｉ−ｓから生成物II−ｓを製造する請求項２記
載の方法。【化３】
【請求項４】下記反応図式に従って構造式Ｉ−１のラ
クタムから構造式II−１の化合物を製造する請求項２記
載の方法。【化４】
【請求項５】下記反応図式に従って構造式Ｉ−ａの３
−ケト−４−アザステロイドから構造式II−ａの化合物
を製造する請求項２記載の方法【化５】（式中、 R³は(a) −水素、または(b) −R⁵であり、 R⁴は(a) -OR⁵、(b) -NH-R⁵ 、または(c) −ＯＨであ
る）。
【請求項６】 -R⁵-が -CH- であり、R³が -CH₃であ
り、および R⁴ が -OCH₃または -OHである請求項５記載
の方法。
【請求項７】 R⁴が -NH-tert-ブチルである請求項５記
載の方法。
【請求項８】Ｙがヨウ素であり、式II−ａの化合物を
塩基で処理してΔ−１不飽和アザステロイドを生成させ
る付加的工程を含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】４−アザ−５−α−アンドロスタン−３
−オンステロイドの２−ブロモまたは２−ヨード誘導
体。
【請求項１０】下記式の請求項９記載の化合物【化６】（式中、Ｙは(a) Ｉまたは(b) Br であり、 R³は(a) −水素、または(b) −R⁵であり、 R⁴は(a) -OR⁵、または(b) -NHR⁵であり、そして R⁵は１乃至５個の炭素原子を有する低級アルキルであ
る）。
【請求項１１】 −Ｙが−Ｉまたは−Brであり、−R³が
メチルであり、そしてR⁴が -OCH₃ 、-OH または -NH-t
ert-ブチルである請求項１０記載の化合物。