JPH04261195A - 第二アミドのα−メチレン炭素原子をヨウ素化または臭素化する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の新規な方法は脱ハロゲン化水素化
によって容易にα，β−不飽和アミドに導くことができ
る中間体、α−ヨード−またはα−ブロモ−アミドの製
造に特に有用である。

【０００２】アミドが飽和アザステロイドの場合、新規
な本方法はテストステロン５−α−還元酵素の有力な阻
害剤として有用なΔ−１アザステロイドの製造をきわめ
て容易にする〔Ｎａｙｆｅ　等のＳｔｅｒｏｉｄｓ，　
１４，第２６９頁（１９６９年）；　Ｖｏｉｇｔと　Ｈ
ｓｉａ　のＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　，　９２，第
１２１６頁（１９７３年）；およびカナダ国特許第９７
０６８２号明細書を参照されたい〕。従来技術として、
アザステロイドにΔ−１二重結合を導入する知られた方
法は：セレン無水物酸化による方法〔Ｂａｃｋ，　Ｔ．
Ｇ．のＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，４６，第１４４２
頁（１９８１年）；　Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ等のＪ．　Ｍ
ｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２９，第２２９８頁（１９８６
年）〕、スルホキシド脱離による方法〔米国特許第４３
７７５８４号および同第４２２０７７５号明細書〕、ス
ルフェネート中間体を含む複雑な５段階脱水素化による
方法〔Ｍａｇｎｕｓ等のＪ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ，１０８，第２２１頁（１９８６年）〕、シリル化媒
介ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン）酸化による方法〔Ｂｈａｔｔａｃｈ
ａｒｙａ等のＪ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ，１１
０，第３３１８頁（１９８８年）〕を包含する。

【０００３】本発明の方法は従来の方法に存在する低収
率、高価な反応試薬、所望されない副生成物、有毒なセ
レン触媒の使用の欠点のいくつかを防止する。

【０００４】本発明の新規な方法はα，β−飽和直鎖状
、分枝鎖状または環式アミドたとえばラクタムやアザス
テロイドをα−ヨウ素化またはα−臭素化するための便
利で特有な方法である。該方法は該アミドをトリアルキ
ルシリル　−Ｘ（Ｒ３Ｓｉ−Ｘ）（式中、ＸはＩ、Ｂｒ
またはＣｌであり、Ｒはメチル、エチルまたはｎ−プロ
ピルである）とＩ２　または　Ｂｒ２の存在下で反応さ
せてα−ヨード−またはα−ブロモ−アミドを反応させ
ることからなる。これらの生成物は脱ハロゲン化水素化
によりα，β−不飽和アミドを製造するために有用であ
る。したがって、出発アミドがα，β−飽和アザステロ
イドである本発明の好ましい実施態様においては、本方
法はα−ヨード−またはα−ブロモ−アザステロイドを
得る手段を提供する。 これらの生成物は、当分野で知られた方法により脱ハロ
ゲン化水素化することにより、有力な５−α−還元酵素
阻害剤として有用なΔ−１−アザステロイドを形成して
もよい。

【０００５】したがって、本発明の目的はα，β−飽和
直鎖状、分枝鎖状または環式アミドたとえばラクタムお
よび好ましくはアザステロイドをα−ヨウ素化またはα
−臭素化するための方法を提供することである。本方法
の生成物はα，β−不飽和アミドを製造するための出発
材料として有用である。

【０００６】本発明の新規な方法は第二アミドのα−メ
チレン炭素原子をトリアルキルシリル−Ｘ、すなわちＲ
３Ｓｉ−Ｘ　（式中、ＸはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである）とＩ２
　または　Ｂｒ２の存在下で反応させることを包含する
。この方法のα−ヨウ素化またはα−臭素化生成物は次
に知られた脱ハロゲン化水素化の方法によってα，β−
不飽和アミドを製造するために使用することができる。 この方法は下記反応図式１で示される。

【化７】 式中、 Ｘは（ａ）　Ｉ、（ｂ）　　Ｂｒ　または（ｃ）　　Ｃ
ｌ　であり、Ｙは（ａ）　Ｉまたは（ｂ）　　Ｂｒ　で
あり、Ｒ１は（ａ）　　−（ＣＨ２）１−５−　、（ｂ
）　−アリール−、（ｃ）　　−（ＣＨ２）１−５−ア
リール−、（ｄ）　−（メタまたはパラ）−置換アリー
ル−、または（ｅ）　　−（ＣＨ２）１−５−アリール
−（ここで、アリールは置換アリールである）であり、
Ｒ２は水素であり、場合によっては一緒に結合して下記
基を形成する： （ａ）　　−（ＣＨ２）１−５−　、（ｂ）　−置換低
級アルキル−、（ｃ）　−アリール−、（ｄ）　−置換
アリール−、または（ｅ）

【化８】 （式中、 Ｒ３は（ａ）　−水素、または（ｂ）　−Ｒ５でありＲ
４は（ａ）　−ＯＨ、（ｂ）　　−ＯＲ５　、または（
ｃ）　　−ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５　は１乃至５
個の炭素原子を有する低級アルキルである）。

【０００７】低級アルキルは１乃至５個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。アリー
ルはフェニルまたはナフチルを含む。置換アルキルまた
は置換アリールは、　−Ｒ５、−ＯＲ５、　−ＣＯ２Ｒ
５　、　−ＮＲ５２、−ＣＯＮＲ５２　、−ＣＯＮＨＲ
５　、　−ＣＯ−　アリール、　−ＳＲ５　、−ハロゲ
ンからなる群から選択された１または２の置換基によっ
て置換されたアルキルまたはアリールを意味する。Ｒ３
Ｓｉ−Ｘはトリアルキルシリル−Ｘ媒介物質であり、Ｘ
とＲは上記で定義した通りである。

【０００８】本発明の１つの実施態様においては、Ｒ２
　は水素であり、そして下記反応図式２の直鎖状アミド
、Ｉ−ｓがα−ヨード−またはα−ブロモ−アミドＩＩ
−ｓに変換される。

【化９】 式中、Ｘ、ＹおよびＲ１　は前記に定義した通りである
。

【０００９】本発明の別の１つの実施態様においては、
Ｒ２　が存在し、そして下記反応図式３のラクタムＩ−
１がα−ヨード−またはα−ブロモ−ラクタムＩＩ−１
に変換される。

【化１０】 式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１　およびＲ２　は前記に定義した通
りである。

【００１０】本発明の方法の好ましい実施態様において
は、出発アミドは３−ケト−アザステロイドである。こ
の方法は最適であり、下記反応図式４に従って式Ｉ−ａ
の化合物への応用は式ＩＩ−ａの化合物を生成する。Ｉ
Ｉ−ａの化合物は５−α−還元酵素阻害剤として有用な
Δ−アザステロイドをＩＩ−ａの脱ハロゲン化水素化に
より製造するのに有用である。

【化１１】 式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りであり、Ｒ３は
（ａ）　−水素、または（ｂ）　−Ｒ５であり、Ｒ４は
（ａ）　　−ＯＲ５　、（ｂ）　　−ＮＨ−Ｒ５　、ま
たは（ｃ）　　−ＯＨである。

【００１１】以下に記載する反応条件はアザステロイド
の場合に最適なものである（実施例３参照）。しかし、
ラクタムおよび第二アミド含有化合物の場合にも一般的
に適用しうるものである。トリメチルシリル　−Ｘ（Ｔ
ＭＳＸ）　媒介物質は反応混合物に０．５乃至１０モル
当量含有される。好ましくは、アザステロイドに対して
等モル量で使用される。トリメチルシリルクロライド（
ＴＭＳＣｌ）は市場で入手可能であり、比較的安価であ
る。トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）　は媒介物
質としてＴＭＳＣｌ　を組み込む反応混合物中に約２倍
モル過剰のＩ２　を含有させることによってその場で容
易に製造される。臭素化生成物については、媒介物質と
してトリメチルシリルブロマイド（ＴＭＳＢｒ）を使用
してもよいしＴＭＳＩを使用してもよい。　Ｂｒ２の約
２乃至５倍モル過剰を使用する。しかし、この場合、出
発物質を生成物に完全に転化するためにはいくらかのヨ
ウ素の存在が必要であり、得られる２−ブロモ−生成物
と２−ヨード−生成物との比を決定するヨウ素と臭素と
の比が用いられる（実施例３参照）。

【００１２】反応は窒素のごとき不活性雰囲気下、−２
０℃乃至室温、好ましくは−１５乃至０℃の温度で実施
される。適当な溶剤はトルエン、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）などである。たとえば、Ｎ，Ｎ
，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥ
ＤＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）　またはジエチ
ルメチルアミン（Ｅｔ２ＭｅＮ）　ような塩基はそれら
のハロゲン化水素塩が上記のごとき溶剤に難溶性である
ので、塩基の添加はＩ−ａのＩＩ−ａへの転化率を増加
させる。反応の進行は監視する必要があり、通常、３０
分間乃至３時間を要する。反応は完了時に水性亜硫酸ナ
トリウムを添加して停止させる。

【００１３】２−ブロモ−または２−ヨード−アザステ
ロイドＩＩ−ａを単離した後、脱ハロゲン化水素化反応
によってΔ−１アザステロイドＩＩＩ　−ａを生成する
ことができる。この反応は適当な塩基たとえばテトラブ
チルアンモニウムフッ化物または好ましくはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドの約１０倍モル過剰を添加すること
によって実行することができる（実施例２参照）。

【００１４】実施例１にはＩ２　の存在でアザステロイ
ドをＴＭＳＣｌ　媒介ヨウ素化して高収率で２−ヨード
−４−アザステロイドを得る実施例が示されている。こ
の生成物は所望の他の官能基の合成に使用することがで
きる。たとえば実施例２では、実施例１の生成物が５−
α−還元酵素の活性Δ−オレフィン阻害剤に変換される
。実施例３は表の形で臭素化またはヨウ素化をアザステ
ロイドを得るための各種条件を示す。実施例４および５
には７員ラクタムのヨウ素化が示されているように、本
発明による方法は６員またはステロイドラクタムのヨウ
素化のみに限定されるものではない。実施例７は本発明
の方法を直鎖状アミドに適用した例を示すものである。 以下に記載するこれら実施例は本発明をさらに詳細に説
明するものであって、本発明を限定するものではない。

【００１５】実施例１ ２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５−α−アンドロ
スタン−１７β−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−カ
ルボキシアミド 　　α−アザステロイドアミド２０．０ｇ（５．３×１
０−２モル）、トルエン２００ｍｌおよびテトラエチル
エチレンジアミド（ＴＭＥＤＡ）２５．０ｍｌ（１．７
×１０−１モル）を窒素雰囲気下で攪拌しながら−１５
℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣｌ　１３．５ｍｌ（１．
１×１０−１モル）を添加した。このスラリーを５分間
攪拌したあとヨウ素２０．５ｇ（８．１×１０−２モル
）を添加した。反応混合物を０℃まで加温しそしてＨＰ
ＬＣにより完了を検査した。反応を０℃１０％亜硫酸ナ
トリウムと１３％塩化ナトリウムの１００ｍｌで停止さ
せ、そして相を分離した。有機相をイソプロピルアルコ
ール１００ｍｌで稀釈し、そして１０％亜硫酸ナトリウ
ム溶液と１３％塩化ナトリウムとの第２の１００ｍｌで
洗い、続いて１００ｍｌの１３％塩化ナトリウム溶液で
洗った。集めた水性相をトルエン中３３％イソプロピル
アルコール２０ｍｌで逆抽出し、そして有機相を集めた
。この有機相の体積を真空中加熱して４０ｍｌまで減ら
し、そして室温で攪拌しながらゆっくりとヘキサン１０
０ｍｌを添加した。結晶化固体を濾過し、６０℃で真空
乾燥し、ややオレンジ色を帯びた標記化合物が得られた
。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．０４（ｓ，　１Ｈ
），　　５．０９（ｓ，　１Ｈ），　４．７１（ｄｄ，
　Ｊ＝１０．５，　８．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．１
１（ｄｄ，　Ｊ＝１２．３，　３．２　Ｈｚ，　１Ｈ）
，　　２．５２（ｄｄ，　Ｊ＝１３．６，　８．１　Ｈ
ｚ，　１Ｈ），２．２０−１．７５（ｍ，　４Ｈ），　
１．７５−１．４５（ｍ，　５Ｈ），　　１．４５−１
．１０（ｍ，　５Ｈ），　１．２８（ｓ，　９Ｈ），　
１．１０−０．７０（ｍ，３Ｈ），　０．８１（ｓ，　
３Ｈ），　０．６１（ｓ，　３Ｈ）．

【００１６】実施
例２ ３−オキソ−４−アザ−５−α−アンドロスタ−１−エ
ン−１７β−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−カルボ
キシアミド カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８．０ｇ（７．０×１０
−２モル）を乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中に攪拌しながら溶解
し、そしてこの溶液を−１０℃まで冷却する。乾燥ＤＭ
Ｆ１５ｍｌ中２−ヨード−α−アミド３．５ｇ（７．１
×１０−３モル）の溶液を滴下により添加した。この混
合物を１０分間激しく攪拌したあと１０℃以下の温度で
酢酸７．２ｍｌ（７．１×１０−２モル）を滴下添加し
て反応を停止させた。この反応物を５分間攪拌し、そし
て２１％塩化ナトリウム２００ｍｌを０℃の温度でゆっ
くりと添加するとステロイドが晶出した。０℃でこの反
応物を一晩攪拌した。試料を濾過により単離して６０℃
の真空炉で乾燥し、９３重量％純度の純白ではない固体
２．５ｇを得た。酢酸イソプロピルから再結晶させると
標記化合物が与えられた。

【００１７】実施例３ ４−アザ−５−α−アンドロスタン−３−オン誘導体の
ヨウ素化および臭素化 反応条件を最適化するため、いくつかのパラメータを変
更して、得られたヨウ素化または臭素化アザステロイド
の収率を表Ｉにまとめて示す。

【００１８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　Ｉ４−アザ−５−α−アンドロス
タン−３−オン誘導体のヨウ素化および臭素化　　　　
　　　　　　　　　　モ　　ル　　当　　量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　比率（Ｌ
Ｃ　面積　％）　実験番号　　　　Ｒ４　　　　　ＴＭ
ＥＤＡ　　　　ＴＭＳＸ　　　　　Ｉ２　　　　　　Ｂ
ｒ２　　　　　ＳＭ　　　　２−Ｂｒ　　　２−Ｉ　　
　　　１　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　５　　　　
　　Ｂｒ，　　５　　　　　−　　　　　　５　　　　
　　５０　　　　　５０　　　　　−　　　　２　　　
　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　５　　　　　　Ｉ，　　　
１　　　　　−　　　　　　５　　　　　　−　　　　
　　９０　　　　１０　　　　３　　　　　−ＮＨｔＢ
ｕ　　　　　５　　　　　　Ｉ，　　　１　　　　　−
　　　　　　２　　　　　　−　　　　　　２２　　　
　７８　　　　４　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　５
　　　　　　Ｉ，　　　１　　　　　２　　　　　　−
　　　　　　−　　　　　　　−　　　１００　　　　
５　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　５　　　　　　Ｉ
，　　０．２　　　　２　　　　　　−　　　　　　２
５　　　　　　−　　　　７５　　　　６　　　　　−
ＮＨｔＢｕ　　　　　５　　　　　　Ｃｌ，　　１　　
　　　１．５　　　　−　　　　　　２０　　　　　　
−　　　　８０　　　　７　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　
　　　３　　　　　　Ｃｌ，　　２　　　　　１．５　
　　　−　　　　　　−　　　　　　　−　　　１００
　ａ　　　　８　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　３　
　　　　　Ｃｌ，　　２　　　　　１．５　　　　−　
　　　　　−　　　　　　　−　　　１００　ｂ　　　
　９　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　４　　　　　　
Ｃｌ，　　３　　　　　２．５　　　　−　　　　　　
−　　　　　　　−　　　１００　ｃ　　　１０　　　
　　−ＯＭｅ　　　　　　　５　　　　　　Ｉ，　　０
．５　　　　２　　　　　　−　　　　　　−　　　　
　　　−　　　１００　　　１１　　　　　−ＯＭｅ　
　　　　　　３　　　　　　Ｃｌ，　　２　　　　　２
　　　　　　−　　　　　　−　　　　　　　−　　　
１００　ｄ　　　１２　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　
　ｅ　　　　　　Ｃｌ，　　３　　　　　２　　　　　
　−　　　　　　−　　　　　　　−　　　１００　　
　　　１３　　　　　−ＯＨ　　　　　　　　ｆ　　　
　　　Ｃｌ，　　３　　　　　２　　　　　　−　　　
　　０．８　　　　　　−　　　　９９．２　　　１４
　　　　　−ＮＨｔＢｕ　　　　　ｇ　　　　　　Ｃｌ
，　　３　　　　　２　　　　　　−　　　　　５９　
　　　　　　−　　　　４１　　　　　１５　　　　　
−ＯＨ　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　
Ｃｌ，　　　　４　　　　　　　　　　３　　　　　　
　　　　　　−　　　　　　　　　　　　２　　　　　
　　　　　　　　　−　　　　　　　　９８　　　　　
　　　　　（特に別途記載のない限り反応はＣＨ２Ｃｌ
２中で実施された）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　表Ｉに対する注： ＳＭ　　＝出発物質、 −ＮＨｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチルアミン、−ＯＭｅ＝　
メトキシ −ＯＨ＝ヒドロキシ、 ａ）９５％単離、 ｂ）トルエン中０℃、 ｃ）ＴＨＦ中−１０℃、 ｄ）９６％単離、 ｅ）４モル当量のトリエチルアミン使用、ｆ）４モル当
量のジエチルメチルアミン使用、ｇ）４モル当量のジイ
ソプロピルエチルアミン使用。

【００１９】上記の表Ｉから、Ｒ＝　−ＯＭｅ　（実験
番号１０）の場合、Ｉの完全なヨウ素化を触媒するため
にはわずか０．５モル当量ほどの少量のＴＭＳＩで十分
であった。ハロゲン化反応は塩化メチレン、トルエンま
たはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶剤中で等しくよく
行われた（実験番号７、８、９）。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、実験番
号１乃至１１と１５）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、
実験番号１２）およびジエチルメチルアミン（Ｅｔ２Ｍ
ｅＮ、実験番号１４）はこの反応のために適当な塩基で
あることがわかった。

【００２０】驚くべきことに、塩化メチレン中でジイソ
プロピルエチルアミンは出発物質：２−ヨード生成物の
５９：４１混合物を与え（実験番号１４）、そして同様
条件下のトルエン中では、わずかの痕跡量の２−ヨード
生成物が観察されたにすぎなかった。ジイソプロピルエ
チルアミンでは良好でない結果であるのに対して、ＴＭ
ＥＤＡ、Ｅｔ３ＮおよびＥｔ２ＭｅＮのハロゲン化水素
塩が上記の溶剤中で低い溶解性であることがこれらの有
用性をもたらすものと推察される。これらのハロゲン化
水素塩の沈殿が反応物から十分な量の酸を除去するので
平衡は生成物の方向へ移動し、反応が完結するように進
行する。

【００２１】反応混合物中のヨウ素化物の存在は反応を
１００％の転化を達成するために重要である。５当量の
　ＴＭＳＢｒと５当量の臭素を使用した場合には反応は
決して１００％転化に至らず、出発物質：２−ブロモ−
生成物の５０：５０混合物が得られた（実験番号１）。 しかしながら、　ＴＭＳＩ　と臭素の量を調節すること
によって、生成される２−ブロモ−生成物と２−ヨード
−生成物との割合を制御することが可能であった。１当
量の　ＴＭＳＩ　と５当量の臭素を使用した場合、２−
ブロモ−生成物：２−ヨード−生成物の比は９０：１０
であった。（実験番号２）。臭素の量を２当量まで低下
させると、２−ブロモ−生成物：２−ヨード−生成物の
比は２２：７８となった（実験番号３）。１当量の　Ｔ
ＭＳＩ　と２当量のヨウ素を使用すると、１００％の２
−ヨード−生成物を得ることができた（実験番号４）。 さらに、ヨウ素を２当量に維持したまま、　ＴＭＳＩ　
の量を０．２当量まで低減させると、同じ条件で、２−
ヨード生成物への転化率はわずか７５％となった（実験
番号５）。

【００２２】ＴＭＳＩ　を　ＴＭＳＣｌとヨウ素からそ
の場で生成させることもまた可能であった。しかしなが
ら、　ＴＭＳＩ　を単独使用した場合よれもやや多くの
量の　ＴＭＳＣｌが必要となる。　ＴＭＳＣｌの１当量
とヨウ素の１．５当量を使用した場合では、反応は８０
％転化まで進行するにすぎなかった（実験番号６）。し
かし、ヨウ素の量を１．５当量に保持したまま　ＴＭＳ
Ｃｌの量を２当量まで増加させると１００％の転化が得
られた（実験番号７）。Ｃ−１７位置のエステル官能基
とカルボン酸官能基は反応中でそのまま保持され得た。 そして好収率で対応する２−ヨード−類似体を与える（
実験番号１０、１１）。ジハロゲン化は全く見られなか
った。

【００２３】実施例４ α−ヨード−ε−カプロラクタムの　ＴＭＳＩ　媒介製
造ε−カプロラクタム（１．７８ｇ、１．５７×１０−
２モル）とＴＭＥＤＡ（１２．０ｍｌ、７．９５×１０
−２モル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌ中に溶解し、そ
して窒素雰囲気下−１０℃まで冷却した。　ＴＭＳＩ　
（６．９ｍｌ、４．４８×１０−２モル）をゆっくりと
添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した。この反
応物の温度を−１０℃に保持して、Ｉ２　（６．０ｇ、
２．３１×１０−２モル）を一度に添加した。反応を−
１０℃で３０分間実施し、そして亜硫酸ナトリウム（１
０ｍｌ、１０％水性溶液）で反応を停止させた。層を分
離し、そしてそのＣＨ２Ｃｌ２相を１．２規定の塩酸２
０ｍｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、乾燥し、そ
して除去し、やや黄色を帯びた生成物として標記化合物
を得られた。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ）．　　６．４４（ｓ
，　１Ｈ），　　４．７５−４．８８（ｍ，　１Ｈ），
　３．３８−３．６０（ｍ，　１Ｈ），　　３．１０−
３．３４（ｍ，　１Ｈ），　１．７８−２．０６（ｍ，
　４Ｈ），　１．３７−１．７８（ｍ，　２Ｈ）．

【０
０２４】実施例５ ３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−
〔１−（ベンズアゼピン−２−オン）〕の　ＴＭＳＩ　
媒介製造 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−〔１−（ベン
ズアゼピン−２−オン）〕（０．１ｇ、６．２×１０−
４モル）とＴＭＥＤＡ（０．５ｍｌ、３．３×１０−３
モル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌ中に溶解し、そして
窒素雰囲気下−１０℃まで冷却した。　ＴＭＳＩ　（０
．１８ｍｌ、１．２６×１０−３モル）をゆっくりと添
加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した。反応物の
温度を−１０℃に保持して、Ｉ２　（０．２４ｇ、９．
２×１０−４モル）を一度に添加した。反応を−１０℃
で３０分間実施し、そして亜硫酸ナトリウム（５ｍｌ、
１０％水溶液）で反応を停止させた。層を分離し、そし
てそのＣＨ２Ｃｌ２相を１．２規定の塩酸５ｍｌで洗浄
した。ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、乾燥し、そして除去し、
白色固体生成物として標記化合物が得られた。 １Ｈ　　ＮＭＲ　　（３００　　ＭＨｚ）．　　　　８
．５０（ｓ，　　１Ｈ），　　　　７．１２−７．４０
（ｍ，　　３Ｈ），　　７．０７（ｄ，　　Ｊ＝７．７
　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　４．７０（ｔ，　　Ｊ＝８
．７　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　２．９０−３．１２（
ｍ，　　１Ｈ），　　２．５９−２．９０（ｍ，　　３
Ｈ）．

【００２５】実施例６ ２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸

【化１２】 トルエン（２０ｍｌ）中３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスタン−１７β−カルボン酸（１ｇ、３．１３
ミリモル）の懸濁液にテトラメチルエチレンジアミン（
１．８ｍｌ、１２ミリモル）とトリメチルシリルクロラ
イド（１．１４ｍｌ、９ミリモル）を添加した。室温で
１時間攪拌した後、この溶液を氷浴で冷却した。ヨウ素
（１．５１ｇ、６ミリモル）を添加し、そしてこの混合
物を冷却しながら６時間攪拌した。このトルエン溶液を
１０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液で抽出し、次いで
１規定塩酸で酸性化して生成物を沈殿させ、それを濾過
により回収した。トルエンとアセトニトリルで洗浄した
あと、無色結晶として標記化合物１．３ｇが得られた。 この生成物の構造はＮＭＲとＦＡＢ−ＭＳによって確認
された。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）　　δ　４．９６（
ｄｄ，　Ｊ＝１０．０，　８．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　
３．２１（ｄｄ，　Ｊ＝１２．４，　３．５Ｈｚ，　１
Ｈ），　２．６２（ｄｄ，　Ｊ＝１３．６，　８．２　
Ｈｚ，　１Ｈ），　２．４３（ｔ，　Ｊ＝９．６　Ｈｚ
，　１Ｈ），　２．２０−１．９１（ｍ，　３Ｈ），　
１．９１−１．６４（ｍ，　４Ｈ），　１．６４−０．
９８（ｍ，　１０Ｈ），　０．９８−０．７９（ｍ，　
１Ｈ），０．８８（ｓ，　３Ｈ），　０．７３（ｓ，　
３Ｈ）．

【００２６】実施例７ Ｎ−４−メチルベンジル−２−ヨード−プロピオンアミ
ド 直鎖状Ｎ−４−メチルベンジル−プロピオンアミドから
出発した以外は実質的に実施例４に記載した操作を実施
して標記化合物が製造された。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ）．　　７．１６（ｄ
ｄ，　Ｊ＝１１．３　Ｈｚ，　８．４　Ｈｚ，　４Ｈ）
，　４．４７（ｑ，　Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．３０−
４．４６（ｍ，　２Ｈ），　２．３４（ｓ，　３Ｈ），
　１．９８（ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ，　３Ｈ）．

【０
０２７】実施例８ ２−ヨード−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチル 実質的に実施例４に記載した操作を実施して標記化合物
が製造された。 １Ｈ　ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ　　６．９９（ｓ，　
　１Ｈ），　　　　４．７４（ｄｄ，　　Ｊ＝１０．５
，　　８．０　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　３．６３（ｓ
，　　３Ｈ），　　　　３．１４（ｄｄ，　　Ｊ＝１２
．４，　　３．４　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　２．５６
（ｄｄ，　　Ｊ＝１３．６，　　８．１　　Ｈｚ，　　
１Ｈ），　　２．３２（ｔ，Ｊ＝９．１　　Ｈｚ，　　
１Ｈ），　　２．２−１．９０（ｍ，　　３Ｈ），　　
　　１．９０−１．５７（ｍ，　　　　４Ｈ），　　１
．５７−０．５３（ｍ，　　９Ｈ），　　０．８４（ｓ
，　　３Ｈ），　　０．６２（ｓ，　　３Ｈ）．

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　第二アミドのα−メチレン炭素原子を
   ヨウ素化または臭素化する方法において、第二アミドを
   式　　Ｒ３Ｓｉ−Ｘ（式中、ＸはＩ、　Ｂｒ　または　
   Ｃｌ　であり、およびＲはメチル、エチルまたはｎ−プ
   ロピルである）の化合物と、Ｉ２　または　Ｂｒ２の存
   在下、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジア
   ミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）　
   、ジエチルメチルアミン（Ｅｔ２ＭｅＮ）　からなる群
   から選択された塩基の存在下、トルエン、塩化メチレン
   、テトラヒドロフランからなる群から選択された非プロ
   トン有機溶剤中で反応させ、そしてヨウ素化または臭素
   化された生成物を単離することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】　　第二アミド反応物が下記構造式（ａ）
   　を有しおよび生成物が下記構造式（ｂ）　を有する請
   求項１記載の方法。 【化１】 〔式中、 Ｘは（ａ）　Ｉ、（ｂ）　　Ｂｒ　または（ｃ）　　Ｃ
   ｌ　であり、Ｙは（ａ）　Ｉまたは（ｂ）　　Ｂｒ　で
   あり、Ｒ１は（ａ）　　−（ＣＨ２）１−５−　、（ｂ
   ）　−アリール−、（ｃ）　　−（ＣＨ２）１−５−ア
   リール−、（ｄ）　−（メタまたはパラ）−置換アリー
   ル−、または（ｅ）　　−（ＣＨ２）１−５−アリール
   −（ここで、アリールは置換アリールである）であり、 Ｒ２は水素であるか場合によっては一緒に結合して下記
   基を形成する： （ａ）　　−（ＣＨ２）１−５−　、（ｂ）　−置換低
   級アルキル−、（ｃ）　−アリール−、（ｄ）　−置換
   アリール−、または（ｅ）【化２】 （式中、 Ｒ３は（ａ）　−水素、または（ｂ）　−Ｒ５であり、
   Ｒ４は（ａ）　−ＯＨ（ｂ）　　−ＯＲ５　、または（
   ｃ）　　−ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５　は１乃至５
   個の炭素原子を有する低級アルキルである）〕。
3. 【請求項３】　　Ｒ２　が水素であり、下記反応図式に
   従って反応物Ｉ−ｓから生成物ＩＩ−ｓを製造する請求
   項２記載の方法。 【化３】
4. 【請求項４】　　下記反応図式に従って構造式Ｉ−１の
   ラクタムから構造式ＩＩ−１の化合物を製造する請求項
   ２記載の方法。 【化４】
5. 【請求項５】　　下記反応図式に従って構造式Ｉ−ａの
   ３−ケト−４−アザステロイドから構造式ＩＩ−ａの化
   合物を製造する請求項２記載の方法 【化５】 （式中、 Ｒ３は（ａ）　−水素、または（ｂ）　−Ｒ５であり、
   Ｒ４は（ａ）　　−ＯＲ５　、（ｂ）　　−ＮＨ−Ｒ５
   　、または（ｃ）　−ＯＨである）。
6. 【請求項６】　　−Ｒ５−が　−ＣＨ−　であり、Ｒ３
   が　−ＣＨ３　であり、および　Ｒ４　が　−ＯＣＨ３
   または　−ＯＨである請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】　　Ｒ４が　−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルで
   ある請求項５記載の方法。
8. 【請求項８】　　Ｙがヨウ素であり、式ＩＩ−ａの化合
   物を塩基で処理してΔ−１不飽和アザステロイドを生成
   させる付加的工程を含む、請求項５記載の方法。
9. 【請求項９】　　４−アザ−５−α−アンドロスタン−
   ３−オンステロイドの２−ブロモまたは２−ヨード誘導
   体。
10. 【請求項１０】　　下記式の請求項９記載の化合物【化
    ６】 （式中、 Ｙは（ａ）　Ｉまたは（ｂ）　　Ｂｒ　であり、Ｒ３は
    （ａ）　−水素、または（ｂ）　−Ｒ５であり、Ｒ４は
    （ａ）　　−ＯＲ５　、または（ｂ）　　−ＮＨＲ５で
    あり、そしてＲ５は１乃至５個の炭素原子を有する低級
    アルキルである）。
11. 【請求項１１】　　−Ｙが−Ｉまたは−Ｂｒであり、−
    Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が　−ＯＣＨ３　　、
    −ＯＨ　または　−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルである請求
    項１０記載の化合物。