CN102911247A - 溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法。它需要解决的技术问题是提供一种原料便宜、反应条件温和、副反应少、反应快，产物分离简单、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氢非那雄胺为原料，通过溴代反应，在温和的反应条件下制备2-溴代二氢非那雄胺中间体，然后通过2-溴代二氢非那雄胺的消去反应，脱去溴化氢，得到非那雄胺。

Description

溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，它涉及一种治疗前列腺疾病药物非那雄胺的合成方法；特别涉及的是以二氢非那雄胺为原料，首先合成2-溴代双氢非那雄胺中间体，然后将2-溴代二氢非那雄胺脱去溴化氢得到非那雄胺的新方法。

背景技术

非那雄胺（finasteride）系统名称N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，用于前列腺疾病的临床治疗已有20余年，其中一种商品名称为Proscar（保列治）的制剂于1991年首次在意大利上市，1992年于美国上市；另一种商品名称为Propecia的制剂于1997年被美国FDA批准用于治疗男性脱发症，先后在意大利、新西兰、美国等国上市，用于防治前列腺癌的研究正在进行中，该药用途广泛，市场需求量大，具有极大的应用前景和发展潜力。

由二氢非那雄胺合成非那雄胺在国内外有较多的报道，其中的核心技术是1,2-位的脱氢，但是，这些报道均存在着反应复杂、收率低、分离困难、毒性高、污染严重、成本高等缺陷，目前，有关以二氢非那雄胺合成非那雄胺在国内外有四种方法。

第一种方法（国际专利：WO2005075497A）是以二氢非那雄胺为原料，苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，其反应式如下所示：

本反应中使用了剧毒的且价格昂贵的苯亚硒酸酐为试剂，收率仅50%左右，产物需要柱层析方法才能分离，同时，使用有一定毒性的氯苯为溶剂，成本很高，环境危害大。

第二种方法（美国专利：US20070167477A1）是以二氢非那雄胺为原料，采用DDQ/BSTFA(即3,3-二氯-5,6-二氰基苯醌/二（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺)氧化法得到非那雄胺，其反应式如下所示：

本反应收率65%左右，产生的含氟废水难处理，醌类物质对环境危害大。

第三种方法（国际专利：WO2008101308A）是以二氢非那雄胺为原料，采用苯硫醚氧化法得到非那雄胺，其反应式如下所示：

该方法步骤多，操作复杂，总收率只有60%左右，使用价格昂贵的双三甲基硅氨基锂试剂，成本较高。

所以，开发一种反应简单、收率高、分离容易、安全性高、成本低、环境友好的生产技术对于改善环境、惠及患者、提升产品的生产水平和竞争力、满足社会需求等都具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种原料便宜、反应条件温和、反应快，副反应少、产物分离简单、收率高的非那雄胺的合成新方法。

本发明目的是通过下列技术方案实现非那雄胺的合成，该技术方案包括下列反应步骤：

一、2-溴-二氢非那雄胺中间体的合成：在有机溶剂中加入缚酸剂和二氢非那雄胺，氮气保护下慢慢加入甲基三氯硅烷为催化剂，加入催化剂的过程中保持温度在-5℃~10℃，然后在1~2小时内加入溴的氢溴酸吡啶溶液或四丁基溴化铵溶液，加完后再在-5℃~50℃温度条件下搅拌反应2~4小时，反应完成后洗去稍微过量的溴，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的2-溴-二氢非那雄胺产品，将粗制产品在40℃~70℃下减压干燥，产品精制采用乙醇水析法；上述反应中所描述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的缚酸剂为DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、LDA（二异丙基氨基锂）、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种；所描述的催化剂是三甲基氯硅烷。

二、非那雄胺的合成：氮气保护下，将步骤一中的干燥产品加入到反应瓶中，加入溶剂溶解后，将温度降低到-20℃~0℃，慢慢滴加碱到反应瓶中，控制碱的加入速度，使反应温度维持在-20℃~10℃，碱滴加完后，使温度慢慢上升到室温，再搅拌1~2小时，中和过量的碱后，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的非那雄胺产品，将粗制产品在40℃~70℃下减压干燥得白色的粉末状固体；产品精制采用醋酸异丙酯打浆法，上述反应中所描述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的碱为K₂CO₃、Na₃PO₄、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤一中二氢非那雄胺与溴的物质的量的比为1.0∶1.0~1.3，反应温度为-5℃~50℃，反应时间为2~4小时。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤一中反应体系中过量的溴的去除方法是：在体系中滴加浓度为10~30%的亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、联二亚硫酸钠中的一种，作为优选，硫代硫酸钠作为去除过量的溴效果最好。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤一中反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选1,4-二氧六烷做为反应的溶剂。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤一中反应的缚酸剂为DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、LDA（二异丙基氨基锂）、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选三乙胺为缚酸剂。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤一中反应的催化剂是三甲基氯硅烷。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤二中的反应物2-溴-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0∶1.0~3.0，反应温度为-20℃~30℃。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤二中的过量的碱的去除是：以20~50%醋酸水溶液滴入到反应物体系中，pH值的达到6.0左右合格。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤二中反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选DMF为溶剂。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤二中反应的碱为K₂CO₃、Na₃PO₄、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选乙醇钠为碱，所述的2-溴-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0∶1.5~2.0。

本发明所描述的非那雄胺的新的合成反应，其特征在于步骤一中产品的纯化方法是：将粗品溶解在甲醇、乙醇溶剂中，慢慢地将产品的乙醇溶液加入到水中，析出纯度较高的产品，优选乙醇为产品的溶剂。步骤二产品的纯化方法是：将粗品以少量的醋酸异丙酯打浆法，通过过滤、洗涤、抽滤、干燥步骤得到纯度较高的产品。

本发明与以前所有报道的方法相比具有以下特点：

本发明采用两步法脱氢，使用价格较低的溴和普通的碱为原料，反应条件温和，反应速度快，副反应较少，选择性高，操作简单，收率高，成本大大降低，废物污染少，符合环境友好的生产要求，两步总收率93%以上，产品纯度99.5%以上，具有很强的市场竞争力。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步具体的说明。

实施例1

在1000毫升的三口烧瓶中，氮气保护下，加入50.0克二氢非那雄胺，再加入500毫升二氯甲烷，搅拌使固体溶解，加入65毫升三乙胺，冷却到-5℃，加入35毫升三甲基氯硅烷，保持温度在-5℃左右，慢慢滴加含23.0克溴的吡啶氢溴酸盐的吡啶溶液150毫升，滴加完后，维持在此温度下反应2.5小时，再使温度慢慢上升到10℃，反应1.5小时，反应完成后，加入20%的硫代硫酸钠溶液150毫升，搅拌30分钟，分出有几层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次，静置20分钟，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得浅黄色固体，将浅黄色固体溶解在200毫升无水乙醇中，慢慢加入到800毫升水中析出，得到白色固体，抽滤，40℃下减压干燥恒重，得到2-溴二氢非那雄胺产品59.4克，收率97.9%，熔点209-211℃，纯度99.4%。

取制备得到的2-溴二氢非那雄胺30.0克，加入到干燥的500毫升的三口反应瓶中，氮气保护，加入干燥的180毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，搅拌使固体溶解，降低温度到0℃，慢慢滴加含6.8克乙醇钠的DMF溶液，控制滴加速度，使反应温度不超过5℃，反应完全后，在控制温度不超过5℃条件下，慢慢滴加饱和的氯化铵溶液100毫升，加完后，使其温度自然上升到室温，搅拌30分钟，加入200毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，静置，分出有几层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有几层，用10%碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤2次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，固体用90毫升醋酸异丙酯打浆，过滤，冷的醋酸异丙酯洗涤，抽干，70℃减压干燥到恒重，得白色非那雄胺结晶性粉末24.1克，收率97.8%，熔点253-254℃，纯度99.7%。

实施例2

在1000毫升的三口烧瓶中，氮气保护下，加入50.0克二氢非那雄胺，再加入500毫升甲苯，搅拌使固体溶解，加入65毫升三乙胺，冷却到0℃，加入40毫升三甲基氯硅烷，保持温度在0℃左右，慢慢滴加含25.0克溴的吡啶氢溴酸盐的吡啶溶液150毫升，滴加完后，维持在此温度下反应2.5小时，再使温度慢慢上升到20℃，反应1.5小时，反应完成后，加入20%的硫代硫酸钠溶液150毫升，搅拌30分钟，分出有几层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次，静置20分钟，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得浅黄色固体，将浅黄色固体溶解在200毫升无水乙醇中，慢慢加入到800毫升水中析出，得到白色固体，抽滤，40℃下减压干燥恒重，得到2-溴二氢非那雄胺产品58.2克，收率96.2%，熔点208-210℃，纯度99.3%。

取制备得到的2-溴二氢非那雄胺30.0克，加入到干燥的500毫升的三口反应瓶中，氮气保护，加入干燥的180毫升二氯甲烷，搅拌使固体溶解，降低温度到0℃，慢慢滴加8.2克甲醇钠（含量65%）的甲醇溶液，控制滴加速度，使反应温度不超过10℃，反应完全后，在控制温度不超过5℃条件下，慢慢滴加饱和的氯化铵溶液100毫升，加完后，使其温度自然上升到室温，搅拌30分钟，加入200毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，静置，分出有几层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有几层，用10%碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤2次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，固体用100毫升醋酸异丙酯打浆，过滤，冷的醋酸异丙酯洗涤，抽干，70℃减压干燥到恒重，得白色非那雄胺结晶性粉末23.7克，收率96.2%，熔点252.5-254℃，纯度99.5%。

实施例3

在1000毫升的三口烧瓶中，氮气保护下，加入40.0克二氢非那雄胺，再加入500毫升1,4-二氧六烷，搅拌使固体溶解，加入50毫升四甲基乙二胺，冷却到5℃，加入30毫升三甲基氯硅烷，保持温度在0℃左右，慢慢滴加预先配置好的含20.0克溴的四丁基溴化铵1,4-二氧六烷溶液150毫升，滴加完后，维持在此温度下反应2.5小时，再使温度慢慢上升到20℃，反应2小时，反应完成后，加入20%的硫代硫酸钠溶液150毫升，搅拌30分钟，分出有几层，水层用100毫升二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次，静置20分钟，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得浅黄色固体，将浅黄色固体溶解在200毫升无水乙醇中，慢慢加入到900毫升水中析出，得到白色固体，抽滤，40℃下减压干燥恒重，得到2-溴二氢非那雄胺产品45.9克，收率94.7%，熔点209-212℃，纯度99.2%。

取制备得到的2-溴二氢非那雄胺30.0克，加入到干燥的500毫升的三口反应瓶中，氮气保护，加入干燥的200毫升四氢呋喃，搅拌使固体溶解，降低温度到0℃，慢慢滴加15.0克DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)，控制滴加速度，使反应温度不超过10℃，滴加完后升温到50℃反应1小时，反应完全后，在控制温度不超过10℃条件下，慢慢滴加饱和的氯化铵溶液100毫升，加完后，使其温度自然上升到室温，搅拌30分钟，加入200毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，静置，分出有几层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有几层，用10%碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤2次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，固体用100毫升醋酸异丙酯打浆，过滤，冷的醋酸异丙酯洗涤，抽干，70℃减压干燥到恒重，得白色非那雄胺结晶性粉末24.1克，收率98.2%，熔点253-254℃，纯度99.8%。

实施例4

在1000毫升的三口烧瓶中，氮气保护下，加入40.0克二氢非那雄胺，再加入400毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，搅拌使固体溶解，加入33毫升DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)，冷却到0℃，加入30毫升三甲基氯硅烷，保持温度在0℃左右，慢慢滴加预先配置好的含20.0克溴的吡啶氢溴酸盐的吡啶溶液150毫升，滴加完后，维持在此温度下反应2.5小时，再使温度慢慢上升到20℃，反应2小时，反应完成后，加入20%的硫代硫酸钠溶液150毫升，搅拌30分钟，分出有几层，水层用100毫升二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次，静置20分钟，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得浅黄色固体，将浅黄色固体溶解在200毫升无水乙醇中，慢慢加入到900毫升水中析出，得到白色固体，抽滤，40℃下减压干燥恒重，得到2-溴二氢非那雄胺产品47.7克，收率98.6%，熔点200-212℃，纯度99.2%。

取制备得到的2-溴二氢非那雄胺30.0克，加入到干燥的500毫升的三口反应瓶中，氮气保护，加入干燥的200毫升四氢呋喃，搅拌使固体溶解，降低温度到0℃，慢慢滴加含10.0克叔丁醇钾的四氢呋喃溶液120毫升，控制滴加速度，使反应温度不超过10℃，滴加完后升温到40℃反应1小时，反应完全后，在控制温度不超过10℃条件下，慢慢滴加饱和的氯化铵溶液100毫升，加完后，使其温度自然上升到室温，搅拌30分钟，加入200毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，静置，分出有几层，水层用50毫升二氯甲烷萃取2次，合并有几层，用10%碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤2次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，固体用100毫升醋酸异丙酯打浆，过滤，冷的醋酸异丙酯洗涤，抽干，70℃减压干燥到恒重，得白色非那雄胺结晶性粉末24.2克，收率98.4%，熔点253-254℃，纯度99.8%。 

Claims (12)

1.溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法，该方法包括下列两个步骤：

2-溴-二氢非那雄胺中间体的合成：在有机溶剂中加入缚酸剂和二氢非那雄胺，氮气保护下慢慢加入甲基三氯硅烷为催化剂，加入催化剂的过程中保持温度在-5℃~10℃，然后在1~2小时内加入溴的氢溴酸吡啶溶液或四丁基溴化铵溶液，加完后再在-5℃~50℃温度条件下搅拌反应2~4小时，反应完成后洗去稍微过量的溴，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的2-溴-二氢非那雄胺产品，将粗制产品在40℃~70℃下减压干燥，产品精制采用乙醇水析法；上述反应中所描述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种；所描述的缚酸剂为DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、LDA（二异丙基氨基锂）、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种；所描述的催化剂是三甲基氯硅烷。

2.非那雄胺的合成：氮气保护下，将步骤一中的干燥产品加入到反应瓶中，加入溶剂溶解后，将温度降低到-20℃~0℃，慢慢滴加碱到反应瓶中，控制碱的加入速度，使反应温度维持在-20℃~10℃，碱滴加完后，使温度慢慢上升到室温，再搅拌1~2小时，中和过量的碱后，经过洗涤、分液、浓缩、过滤等步骤获得粗制的非那雄胺产品，将粗制产品在40℃~70℃下减压干燥得白色的粉末状固体；产品精制采用醋酸异丙酯打浆法，上述反应中所描述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种；所描述的碱为K₂CO₃、Na₃PO₄、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU(1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种。

3.根据权利要求1所描述的方法，其特征在于步骤一中二氢非那雄胺与溴的物质的量的比为1.0∶1.0~1.3，反应温度为-5℃~50℃，反应时间为2~4小时。

4.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应体系中过量的溴的去除方法是：在体系中滴加浓度为10~30%的亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、联二亚硫酸钠中的一种，作为优选，硫代硫酸钠作为去除过量的溴效果最好。

5.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选1,4-二氧六烷做为反应的溶剂。

6.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的缚酸剂为DBU、LDA、正丁基锂、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选三乙胺为缚酸剂。

7.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中反应的催化剂是三甲基氯硅烷。

8.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中的反应物2-溴-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0∶1.0~3.0，反应温度为-20℃~30℃。

9.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一种，优选DMF为溶剂。

10.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中反应的碱为K₂CO₃、Na₃PO₄、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一种，优选乙醇钠为碱，所述的2-溴-二氢非那雄胺与碱的物质的量的比为1.0∶1.5~2.0。

11.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤一中产品的纯化方法是：将粗品溶解在甲醇、乙醇溶剂中，慢慢地将产品的乙醇溶液加入到水中，析出纯度较高的产品，优选乙醇为水析溶剂。

12.根据权利要求1所描述的合成方法，其特征在于步骤二中产品的的纯化方法是：将粗品以少量的醋酸异丙酯打浆法，通过过滤、洗涤、抽滤、干燥步骤得到纯度较高的产品。