JP2001508410A - ヒドロキシ複素環式芳香族化合物のアリールアミンへの変換方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 (1)ヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩をアルキル化剤で処理し、そして(2)その反応混合物をSmiles溶媒系で処理し、反応混合物の温度を上げる工程からなる、ヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアリールアミンに変換する方法、および上記の方法により製造された化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシ複素環式芳香族化合物のアリール アミンへの変換方法 本発明は、窒素を含む複素環式芳香族化合物の環上にあるヒドロキシ基をアミ ンに変換するBucherer反応の代替合成方法に関する。この代替合成方法は、中間 体を精製しない改良されたSmiles転位を含み、そのBucherer反応に必要とされる 望ましくない反応条件を回避するものである。 発明の背景 Smiles転位は、芳香族環上の一つのヘテロ原子を別のヘテロ原子に置換し、酸 素、硫黄および窒素を含む種々のヘテロ原子と作用する分子間の求核芳香族置換 を含む一連の反応の型を言うもである。縮合環の複素環式フェノールを含むフェ ノールの対応するアニリンへのSmiles転位は、I.G.C．Coutts and M.R．Southco tt in J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，1990；767-771に記載され、場合によっ て大環系内に縮合された芳香族環上のヒドロキシ基はアミノ基で置換される。し かしながら、couttsとSouthcottは、それぞれの中間体を精製し、明確に異なる 三工程の方法としてその合成を記述する。最初の工程は、アルコール体の２−ア リールオキシアセトアミドへの変換である。第二工程は、アリールオキシアセト アミドの２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへの実際のSmiles転位であ る。最後に、２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドは対応する芳香族アミ ンに加水分解される。芳香族アミドの既知のSmiles転位は、２−アリールオキシ アセトアミド中間体の精製を含んでいる。 ２−アリールオキシアセトアミド中間体の精製を避ける簡略化されたSmiles転 位は、J.J．Weidner，P.M．Weintraub and N.P．Peet，209th National Meeting of the American Chemical Society，March 24-29th， 1996，New Orleans，Louisiana，ORGN 54に最近記載された。この方法は３−ア ミノエストラトリエンへの簡略された工程を提供するもので、２−アリールオキ シアセトアミドの２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへのSmiles転位に より、エストロンを対応するアミノ誘導体へ変換することにより例示される。 Bucherer反応は、ヒドロキシピリジンと関連する複素環式化合物をそれらのア ミノ誘導体に直接変換する方法である。このBucherer反応は、ヒドロキシナフタ レン、ヒドロキシキノリンおよび関連する複素環式化合物をそれらの対応するア ミノに直接変換する、よく文献に記載された方法である。この反応は、Jerry Ma rch，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，3r d edition，John Wiley and Sons，New York，1985，pp.591-592に記載され、こ こに参照により本明細書に加入する。非常に多くの参考文献により、Bucherer反 応の有用性が例示される。例えば、E.C．Hurdis，J．Org．Chem．1958，23；891 -89には、この反応を利用して高収率で８−ヒドロキシキノリンを８−アミノキ ノリンに変換することが記載されている。同様の方法で、一連の置換された８− アミノキノリンが、置換された１,10−フェナントロリンを製造するための出発 物質として最近合成された(P．Belser，S．Bernhard and U．Guerig，Tetrahedr on，1996，52(8)；2937-2944)。８−アミノシンノリンは、この方法により８− ヒドロキシシンノリンから得られている(E.J．Alford，H．Irving，H.S．Marsh and K．Schofield，J．Chem．Soc.，1952；3009-3017)。一連のリセルグ酸誘導 体が同様の方法を用いて合成された(A．Stoll，T．Petrzilka Helv．Chim．Acta ，1953，36；1125-1137)。 この実証されたBucherer方法の有用性にもかかわらず、いくつかの重大な欠点 がある。それは、密閉された容器内での高温で腐食性の液体アンモニア の使用が必要なことである。これらの潜在的な危険性に加えて、大きな特殊な設 備を使用することなしにはその規模が限定される。基質は高温および塩基性条件 に対して抵抗性のあるものに限定される。反応の完結には一週間を要し得る。 それ故、広範囲のヒドロキシピリジンに適用でき、液体アンモニアまたは密閉 された容器の使用を必要とせず、スケールアップしやすく、数工程を必要とせず 、かつ高収率が得られる、ヒドロキシピリジンをそれらの対応するアミノ誘導体 に変換するための一般的な方法が必要とされる。 発明の概要 本発明は、ヒドロキシピリジンをそれらの対応するアミノ誘導体に変換するBu chererの方法の代替方法である。この方法は、改良されたアルキル化、Smiles転 位、それに続く自然発生的の加水分解による対応するアミンを生成するためのも のである。精製工程の回避は、アミノピリジンの合成に要する時間、コストおよ び資材を最小限にする点から重要であり、そしてまた高総収率を提供する。 本発明は、 (1) ヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアルキル化剤で処理し、そして (2) その反応混合物をSmiles溶媒系で処理し、反応混合物の温度を上げる工程か らなる、ヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアリールアミンに変換する方法であ る。 発明の詳述 本発明は、Bucherer反応に代わる代替方法であり、中間体を精製することなく 、アルキル化、Smiles転位、続いてヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアリール アミンへ加水分解する方法を提供する。場合によってヒドロキシ複素環式芳香族 化合物の塩をアルキル化溶媒系の存在下に生成させ、そこにア ルキル化剤を加える。Smiles溶媒系を２−アリールオキシアセトアミド中間体を 含むその反応混合物に加え、次いでSmiles転位を行ない、そしてアシル化された アリールアミン中間体を生成させるためにその反応混合物を加熱する。最後に、 アシル化されたアリールアミン中間体を対応する複素環式芳香族アミンに加水分 解する。 本反応に適切なヒドロキシ複素環式芳香族化合物は、当業者によく知られてい る。好ましいヒドロキシ複素環式芳香族化合物としては、窒素を含む芳香族環、 例えば一つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されている、Ｎ−置換さ れたピロール、ピリジン、Ｎ−置換されたインドール、キノリン、イソキノリン 、カルバゾールおよびアクリジンが挙げられる。部分的にまたは完全に芳香族性 のヒドロキシ複素環式芳香族化合物がここで用いられてもよい。しかしながら、 部分的に不飽和のヒドロキシ複素環式芳香族化合物が用いられる時には、ヒドロ キシ基は芳香族環上になければならない。ヒドロキシ複素環式芳香族化合物は、 一つまたはそれ以上の電子供与基あるいは一つまたはそれ以上の電子吸引基のい ずれかで場合によって置換されていてもよい。しかし、好ましくは、窒素を含む 芳香族環は、末置換または電子吸引基で置換されている。好ましいヒドロキシ複 素環式芳香族化合物はメタ位およびパラ位で置換されている。電子供与基がヒド ロキシ複素環式芳香族系上で置換される時には、それらがヒドロキシ置換基から 遠位にあり、そして多環化合物内のヒドロキシ基を有する環上にないのが好まし い。 好ましい電子吸引基は、NR₁R₂R₃ ⁺（第四級アンモニウム塩）であり、R₁、R₂お よびR₃は独立してＨ、C_1-6アルキル、-NO₂、-CN、-SO₃H、-COOH、-CHO、COR₄で あり、R₄はC_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシおよびＸであり、ＸはCl、Br、I 、Ｆから選択されるハロゲンである。 好ましい電子供与基としては、-NH₂、-OH、-OCH₃、-NHCOCH₃、-C₆H₅、 -C_1-6アルキルおよび-C_1-6アルコキシが挙げられる。 本明細書中、「アルキル」という用語は、１個から６個の炭素の炭素鎖を意味 し、そして一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、 直鎖または分枝鎖であり、さらに一つまたはそれ以上のハロゲンで場合によって 置換されているものである。このアルキルの用語内には、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、cis−２−ブテン、t rans−２−ブテン、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。 本明細書中、「アルコキシ」という用語は、酸素を含む１個から６個の炭素の 炭素鎖を意味し、そして一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んで いてもよく、直鎖または分枝鎖であり、さらに一つまたはそれ以上のハロゲンで 場合によって置換されているものである。このアルコキシの用語内には、メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ヘキシ ルオキシ、ヘプトキシなどが含まれる。 本明細書中、「ハロゲン」という用語には、Cl、Br、I、Ｆが含まれる。 好ましいヒドロキシ芳香族化合物は式１〜４で示される化合物である。 上記式中、Ｒは電子吸引基および電子供与基から独立して選択される、１個か ら８個の置換基を場合によって表わす。ヒドロキシ芳香族化合物は一つの芳香族 環、例えばヒドロキシピリジンおよび置換されたヒドロキシピリジンを有する単 純なヒドロキシ芳香族化合物であってもよい。Ｒ基が飽和度合いの異なる、多く の炭素縮合環構造を形成するために結合されていることもあり、または環構造が 置換基のように結合している、複雑なヒドロキシ芳香族化合物が本発明で使用さ れてもよい。適切な複雑な環構造としては、完全に芳香族性の複雑な環構造、例 えばピリジン、イソキノリン、キノリン、アクリジンなどが挙げられ、同様にこ れらの部分的におよび完全に飽和された対応するもの、例えばテトラヒドロイソ キノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロアクリジンなどが挙げられる。 複雑な環構造において、ヒドロキシ基を持つ環内の炭素原子とは異なる環内の 炭素原子は、当業者に知られた幅広い種類の置換基、例えばNH₂、NO₂、SH、SO₃H 、C0₂H、CN、ハロゲン、チオエーテル、アルキル、アルコキシ基並びに他の官能 基、例えばカルバメート、エーテル、アミドおよびエステルで場合によって置換 されている。 本発明の方法により出発物質として利用されうる、その他の好ましいヒドロキ シ芳香族化合物としては、次の一般式５ のニコチン誘導体が挙げられ、その複素環式芳香族環は少なくとも一つのヒドロ キシ基を含み、そして１個から３個の独立して選択された、上記に定義されたＲ 基で更に置換されている。更なる改良がヘテロヘプタン環になされてもよく、そ の環は１個から４個の独立して選択された、上記に定義されたＲ基で更に置換さ れている。 ヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩は当該技術でよく知られた方法により形 成されうる。好ましくは、このヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩はアルキル 化溶媒系の存在下に形成され、それにアルキル化剤が加えられる。 アルキル化剤は、分子間求核置換またはSmiles転位を受けることができる置換 基の供与体として働く。本発明で有効なアルキル化剤は当業者によく知られてい る。一般に、適切なアルキル化剤は、次の一般式 (R')(R")(X)-C-C-(O)-NH₂ （式中、Ｘは脱離基である）の一つの炭素原子により分けられたアミドおよびハ ロゲン官能基から成る。適切な脱離基としては、ハロゲンおよびOR（Ｒはｐ−ト ルエンスルホニルまたはメチルスルホニルである）が挙げられる。好ましい脱離 基は、臭素、塩素およびヨウ素から選択される。特に好ましい脱離基は臭素であ る。 アルキル化剤のR'およびR"は独立してＨまたは直鎖若しくは分枝鎖のC_1-6アル キルである。R'またはR"の一方が水素である時、他方はより大きなアルキル、例 えばイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルまたは同等のペンチルまた はヘキシル基であるのが好ましい。R'またはR"の一方が水素である時、他方はte rt−ブチルであるのが特に好ましい。C_1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよび ヘキシルを含む、直鎖および分枝鎖の１個から６個の炭素基である。 好ましいアルキル化剤はＸがハロゲンであり、R'およびR"がC_1-4アルキルであ る。特に好ましいアルキル化剤はＸが臭素であり、R'およびR"の少なくとも一つ がメチルまたはエチルである。好ましいアルキル化剤は第二ハロアルキルアミド であり、非常に好ましいのは第三ハロアルキルアミドであり、２−ブロモ−２− メチルプロパンアミドおよび２−ブロモ−２−エチルブタンアミドが特に好まし い。 アルキル化溶媒系は一般に強い塩基、エーテル溶媒および大きなアルカリ金属 陽イオンからなる。 強塩基はヒドロキシ芳香族化合物のアルコール性プロトンを抽出することがで きる。一つの強塩基が使用されてもよく、また二つ若しくはそれ以上の塩基を組 合せて用いてもよい。適切な強塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ ム、水素化リチウム、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、ナトリウムビス −トリメチルシリルアミド、カリウムビス−トリメチルシリルアミド、ｎ−ブチ ルリチウム、sec−ブチルリチウム、iso−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウ ムおよびこれらの混合物が挙げられる。塩基水素化物、例えば水素化ナトリウム 、水素化リチウム、水素化カリウムおよびこれらの混合物が好ましい。水素化ナ トリウムが特に好ましい。 エーテル溶媒はアルキル化剤と大きなアルカリ金属陽イオンを含む反応成分と を溶媒和するために使用される。エーテル溶媒は極性で、かつ非求核性でなけれ ばならない。適切なエーテル溶媒としては、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン 、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、２−メトキシエチルエー テル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、sec− ブチルエーテル、tert−ブチルエーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、tert−ブ チルメチルエーテル、ｎ−ブチルエチルエーテル、sec−ブチルエチルエーテル 、tert−ブチルエチルエーテル、ｎ−ブチルプ ロピルエーテル、sec−ブチルプロピルエーテル、tert−ブチルプロピルエーテ ルおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましいエーテル溶媒は相対的に低い沸 点を有する。1,4−ジオキサンおよび1,3−ジオキサンが好ましい。1,4−ジオキ サンが特に好ましい。 大きなアルカリ金属陽イオンは電子移動促進剤として機能すると考えられる。 特に、大きな金属陽イオンはラジカルアルキル化反応を促進すると考えられる。 無機のセシウム化合物が好ましい。大きなアルカリ金属陽イオンの適切な例とし ては、炭酸セシウム(Cs₂CO₃)、酢酸セシウム(CsCO₂CH₃)、重炭酸セシウム(CsHCO₃ )、臭化セシウム(CsBr)、塩化セシウム(CsCl)、フッ化セシウム(CsF)、ヨウ化 セシウム(Csl)が挙げられる。炭酸セシウムが好ましい。 Smiles溶媒系をSmiles転位を促進するために反応混合物に加える。Smiles溶媒 系は、陰イオンへの変換を通して、２−アリールオキシアセトアミド中間体の陰 イオン形態を促進および／または安定することにより、そして２−アリールオキ シアセトアミド中間体を配位結合またはより強い求核性とするために、そしてSm iles転位を促進することにより、試薬を溶媒和し、陰イオン配位結合剤として作 用するために設計される。 Smiles溶媒系は、アミド溶媒、陰イオン配位結合剤および強塩基の組合せであ る。好ましくは、アルカリ金属陽イオンに対して少なくともモル当量の陰イオン 配位結合剤である。 Smiles溶媒系は、使用前に混合してもよく、またはそれぞれの成分を反応混合 物に任意の順で連続的に加えてもよい。 強塩基は２−アリールオキシアセトアミド中間体のアミドプロトンを抽出する ことができる。一つの強塩基または二つまたはそれ以上の強塩基の組合せが本発 明において使用されてもよい。適切な強塩基としては、水素化ナトリウム、水素 化カリウム、水素化リチウム、リチウムビス−トリメチルシリ ルアミド、ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド、カリウムビス−トリメチ ルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、iso−ブチルリチ ウム、tert−ブチルリチウムまたはこれらの混合物が挙げられる。塩基水素化物 、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カリウムが好ましい。 水素化ナトリウムが特に好ましい。この強塩基はアルキル化に対する強塩基とし て使用される強塩基と同じであってもよい。 アミド溶媒は、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン(NMP)、ジメチルホ ルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)またはこれらの混合物である。NM Pが好ましいアミド溶媒である。 陰イオン配位結合剤は、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン としても知られているN,N'−ジメチル−N,N'−プロピレンウレア(DMPU)またはヘ キサメチルリン酸トリアミド(HMPA)またはこれらの混合物であってもよい。DMPU が好ましい陰イオン配位結合剤である。 陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の体積比は約１：１から約40：１まで の随意である。好ましくは、陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の比は約５ ：１から約15：１までである。陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の比は約 ７：１から約12：１までの間が特に好ましい。陰イオン配位結合剤に対するアミ ド溶媒の最も好ましい比は約10：１である。 ヒドロキシ芳香族化合物の塩は、アルキル化溶媒系の存在下にヒドロキシ芳香 族化合物を反応させることにより形成される。この反応混合物をヒドロキシ芳香 族化合物の塩を形成するのに十分な時間任意に攪拌する。好ましくは、水素化ナ トリウムをアルキル化溶媒系に使用する時には、ヒドロキシ芳香族化合物の塩の 形成が実質的に完了するまで水素ガスの発生が続く。この反応混合物を塩の形成 する間加熱するのが好ましい。一般に、塩の形成に対して、温度が高いほど必要 とされる反応時間はより短くなり、温度が低いほ ど必要とされる反応時間はより長くなる。 ヒドロキシ芳香族化合物の塩の形成後、アルキル化剤を反応混合物に加える。 アルキル化が実質的に完了するまで、反応混合物を還流で攪拌するのが好ましい 。アルキル化の反応の進行は既知の技術、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC) 、ガスクロマトグラフィー(GC)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により モニターしてもよい。TLCが好ましい。アルキル化後、Smiles溶媒系、好ましく はアミド溶媒、陰イオン配位結合剤および強塩基の組合せを反応混合物に加える 。 反応混合物の温度はSmiles転位を達成するのに十分な温度に上げられる。より 高い温度ではより早い反応時間が期待され、より低い温度ではより長い反応時間 が期待される。好ましい反応温度は約65℃から約250℃の間であり、好ましくは 約125℃から200℃の間である。更に好ましい反応温度は約125℃から約175℃の間 である。最も好ましい反応温度は約150℃である。Smiles転位の間、反応混合物 を攪拌するのは任意である。 Smiles転位の反応の進行は既知の技術、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC) 、ガスクロマトグラフィー(GC)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により 任意にモニターされる。TLCが好ましい。Smiles転位の完了ののちに、複素環式 アリールアミン生成物は既知の方法により精製される。 本発明の方法により合成され得る化合物としては次の実施例が挙げられ、そし てこれらに限定されるものではないが、本発明の有用性を説明するものである。 実施例１ ８−ヒドロキシキノリン ８−アミノキノリンの製造 ジオキサン（20mL）中の８−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の 溶液に、NaH(Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol)とCs₂CO₃(4.00g、12.2mmol)を加 えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチルー プロパンアミド(2.03ｇ、12.2mmol)を加え、そして生じた混合物を還流で16時間 攪拌した。還流時間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥 、100mｇ、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応 物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc （100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄ )、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色油状物をシリカカラムク ロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、30：70：１ EtOAc／ヘ キサン／NEt₃で溶離すると、８−アミノキノリンがオフホワイトの固体として得 られた(220mg、1.53mmol、収率41.3％）。 m.p.65〜67℃(文献62.5〜64℃、Dewar，M.J.S．et．al.，Journal of the Che mical Society，1956，2556および62.5〜64℃、Richardson，A．et．al.，Journ al of Organic Chemistry，1960，25，1138)。 分析： 計算値：Ｃ 74.98、Ｈ 5.59、Ｎ 19.43 実測値：Ｃ 74.88、Ｈ 5.67、Ｎ 19.26 実施例２ ４−ヒドロキシアクリジン ４−アミノアクリジンの製造 ジオキサン（20mL）中の４−ヒドロキシアクリジン（722mg、3.70mmol） の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs₂CO₃（4.00g、12.2 mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２ −メチループロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を 還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）およびN aH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時 間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配し た。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し 、乾燥し(Na₂SO₄)、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物 をシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、１： ９次いで３：７ EtOAc／ヘキサンで溶離すると、４−アミノアクリジンが褐色固 体として得られた(130mg、0.67mmol、収率18.1％)。 m.p.98〜100℃（文献105〜106℃、Albert，A．et．al.，Chemistry and Indus try(London)，1941，60，122T）。 別のフラクション（90mgの物質）はNMRにより転位生成物を含んでいたが、MS ではm／z 113のみを示した。出発物質４−ヒドロキシアクリジン(90mg、12.4％) もまた回収した。 実施例３ ８−ヒドロキシキナルジン ２−ヒドロキシ−Ｎ−(８−キナルジニル)−２−メチルプロピオンアミド ジオ キサン（20mL）中の８−ヒドロキシキナルジン（722mg、3.70mmol） の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs₂CO₃（4.00ｇ、12. 2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ− ２−メチル−プロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物 を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）およ びNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72 時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配 した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（50mL）で洗浄し、 乾燥し(Na₂SO₄)、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物、 すなわち転位生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(200mL、直径４cm、カラ ム）に付し、３：７ EtOAc／ヘキサンで溶離すると、生成物がオフホワイトの固 体として得られた(610mg、2.50mmol、収率67.6％)。m.p.143〜144℃。 分析： 計算値：Ｃ 68.83、Ｈ 6.60、Ｎ 11.47 実測値：Ｃ 68.78、Ｈ 6.56、Ｎ 11.37 実施例４ ５−ヒドロキシキノリン ５−アミノキノリンの製造 ジオキサン（20mL）中の５−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液 に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs₂CO₃（4.00g、 12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ −２−メチループロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合 物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）お よびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で 72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分 配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗 浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油 状物をシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、 ７：３ EtOAc／ヘキサンで溶離すると、５−アミノキノリンが褐色固体として得 られた(90mg、0.62mmol、収率16.8％)。m.p.98〜100℃(文献108〜109℃、Akita ，Y.，et．al.，Synthesis，1977，792)。 転位生成物もまた褐色固体としてカラムから単離した(480mg、2.08mmol、収率 56.2％)。m.p.177〜179℃。 実施例５ ６−ヒドロキシキノリン ６−アミノキノリンの製造 ジオキサン（20mL）中の６−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液 に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs₂CO₃(4.00ｇ、12.2mmol） を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチ ループロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下 に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）およびNaH（Al drich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌 した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水 層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥 し(Na₂S0₄)、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をKuge lrohrにより蒸留し、残留するNMPとDMPUを除去し、次いでシリカカラムクロマト グラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、70：30：１ EtOAc／ヘキサン ／NEt₃で溶離すると、６−アミノキノリンが褐色固体として得られた(210mg、1. 45mmol、収率39.2％)。m.p．111〜113℃（文献116℃、Sykes，W.O.，Journal of the Chemical Society，1956，3087）。 転位生成物もまたカラムから褐色固体として単離した(250mg、1.21mmol、収率 32.7％)。m.p.162〜165℃。 実施例６ ４−ヒドロキシキノリン ４−アミノキノリンの製造 ジオキサン（20mL）中の４−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液 に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs₂CO₃（4.00g、12.2mmol） を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチ ループロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下 に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）およびNaH（Al drich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌 した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水 層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥 し(Na₂SO₄)、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をKuge lrohrにより蒸留し、残留するNMPとDMPUを除去し、次いでシリカカラムクロマト グラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、９：１ CHCl₃／MeOH、次いで ７：３ CHCl₃／MeOHで溶離すると、４−アミノキノリンがオフホワイトの固体と して得られた(140mg、0.97mmol、収率26.2％)。m.p.146〜148℃（文献154〜155 ℃、Suzuki，Y.，Ｊ．Pharm．Soc．Jpn.，1961，81，1146）。 実施例７ ４−ヒドロキシピリジン ４−アミノピリジンの製造 ジオキサン（20mL）中の４−ヒドロキシピリジン（352mg、3.70mmol）の溶液 に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）とCs₂CO₃（4.00g、12.2mmol）を加 えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル− プロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16 時間攪拌した。この還流期間後に、NMP(20mL)、DMPU（２mL）およびNaH（Aldric h、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した 。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層を EtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し(N a₂SO₄)、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をKugelroh rにより蒸留し、残留するNMPとDMPUの殆どを除去した。この点で粗NMR において、４−アミノピリジンの形跡と、NMPとDMPUを特徴づけるピークがあっ た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 213/68 Ｃ０７Ｄ 213/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(1) ヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩をアルキル化剤で処理し、そして (2) その反応混合物をSmiles溶媒系で処理し、反応混合物の温度を上げる 工程からなる、ヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアリールアミンに変換する 方法。 ２．アルキル化溶媒系が強塩基、エーテル溶媒および大きなアルカリ金属陽イオ ンからなる請求項１記載の方法。 ３．強塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウム ビス−トリメチルシリルアミド、ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド、カ リウムビス−トリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチ ウム、iso−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムおよびこれらの混合物から なる群から選択される請求項１記載の方法。 ４．強塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムおよびこれ らの混合物からなる群から選択される請求項３記載の方法。 ５．強塩基が、水素化ナトリウムである請求項４記載の方法。 ６．エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラン 、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプ ロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、sec−ブチルエーテル、tert−ブチルエ ーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチル エチルエーテル、sec−ブチルエチルエーテル、tert−ブチルエチルエーテル、 ｎ−ブチルプロピルエーテル、sec−ブチルプロピルエーテル、tert−ブチルプ ロピルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の 方法。 ７．エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラン 、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６記 載の方法。 ８．エーテル溶媒が、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサンおよびこれらの混合物か らなる群から選択される請求項７記載の方法。 ９．大きなアルカリ金属陽イオンが、無機のセシウム化合物の形態である請求項 １記載の方法。 10．無機のセシウム化合物が、炭酸セシウム、酢酸セシウム、重炭酸セシウム、 臭化セシウム、塩化セシウム、フッ化セシウム、ヨウ化セシウムおよびこれらの 混合物からなる群から選択される請求項９記載の方法。 11．無機のセシウム化合物が、炭酸セシウムである請求項１０記載の方法。 12．アルキル化剤が、第二ハロアルキルアミドおよび第三ハロアルキルアミドか らなる群から選択される請求項１記載の方法。 13．アルキル化剤が、第三ハロアルキルアミドである請求項１２記載の方法。 14．第三ハロアルキルアミドが、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドおよび ２−ブロモ−２−エチルブタンアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択 される請求項１３記載の方法。 15．アルキル化剤が、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドである請求項１４ 記載の方法。 16．(1) 塩を形成するためにアルキル化溶媒系とヒドロキシ複素環式芳香族化合 物からなる反応混合物を処理し、 (2) その反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (3) その反応混合物をSmiles溶媒系で処理し、反応混合物の温度を上げる 工程からなる、ヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアリールアミンに変換する 方法。 17．Smiles溶媒系がアミド溶媒、陰イオン配位結合剤および強塩基からなる請求 項１６記載の方法。 18．アミド溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジ メチルアセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１７ 記載の方法。 19．アミド溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである請求項１８記載の方法 。 20．陰イオン配位結合剤が、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)− オン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択 される請求項１６記載の方法。 21．陰イオン配位結合剤が、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)− オンである請求項１６記載の方法。 22．反応混合物の温度が約65℃から約250℃の間である請求項１６記載の方法。 23．反応温度が約125℃から約175℃の間である請求項２２記載の方法。 24．エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサンおよびこれらの混合物 からなる群から選択され、大きなアルカリ金属陽イオンが炭酸セシウムの形態で あり、アルキル化剤が２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドであり、強塩基が 水素化ナトリウムであり、陰イオン配位結合剤が1,3−ジメチルテトラヒドロピ リミジン−２(1H)−オンであり、アミド溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンで あり、そして反応温度が約125℃から約175℃の間である、請求項１６記載の方法 。 25．請求項１記載の方法により製造された生成物。 26．請求項１６記載の方法により製造された生成物。