JPS6163657A - キノロン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療活性を有する化合物に間する。さらに詳し
くは、本発明は、抗高血圧活性を有するキノロン誘導体
、そのキノロン誘導体を含有する医薬組成物、およびそ
のキノロン誘導体の製造方法に関する。

日本特許出願用６９−１２１４３号（ケミカル・アブス
トラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＡｂＳｔｒａＣｔＳ）、
第７１巻、１０１７３５Ｑ（１９６９年）；ダウエンド
・ファームドック・アブストラクト（Ｄｅ＋”ｗｅｎｔ
　Ｆａｒｍｄｏｃ　Ａｂｓｔｒａｃｔ）　３８１２７　
Ｆ　）には、式Ａ （式中、Ｘは水素または低級アルコキシ、Ｒは低級アル
キル、フェニルまたはフェニルアルキル、Ｒ４は水素ま
たは低級アルキル、Ｒ２は低級アルキルであるか、ある
いはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子ととも
にフルキレンイミノ、モルホリノまたは４−低級アルキ
ルピベラジンー１−イル基を形成する）で示される化合
物が記載されている。これらの化合物は抗炎症活性を有
すると述べられている。

本発明は、式■ 〔式中、キノロン環の２，３ｆｆｆ−間の点線はこの結
合が単結合のほか二重結合であってもよいことを示し、
Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ
，２、Ｒ３およびＲ４はたがいに同種でも異種でもよく
、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニル、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ
素化低級アルコキシ；または低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１個もしくは２個の基で置換されていて
もよいフェニル；または基−０Ａｒもしくは基−８（０
）。Ａｒ（式中Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、ハロおよびトリフルオロメチルから
選ばれる１個もしくは２叫の基で置換されていてもよい
フェニルであり、ｎｌ、ｔｏ、１または２である）；ま
たは基−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はたがいに
同種でも異種でもよく低級アルキルであるか、またはそ
れらが結合する窒素原子とともに、酸素、窒素およびイ
オウから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよい
５〜７員環を形成することを示す）もしくはそのＮ−オ
キシドである〕で示されるキノロン誘導体が抗高血圧活
性を有することを発見し、完成されたものである。これ
らの化合物を高血圧の動物に投与すると、血圧が低下す
る。

したがって、本発明は、上記式Ｉの化合物を投与するこ
とからなる高血圧動物の血圧低下方法を提供するもので
ある。

式■の化合物の多くは新規化合物である。本発明は、式
■において、（ａ１２，３位間が二重結合であり、Ｒ１
がメチル、Ｒが水素である場合には、Ｒ２，ＲおよびＲ
４の中の少なくとも１個は水素以外の基であり、（ハ）
　２，３位間が二重結合であり、Ｒが低級アルキル、Ｒ
３およびＲ４が水素である場合には、Ｒ２は水素または
低級アルコキシ以外の基である新規なキノロン誘導体を
提供するものである。

本明細書における「低級］の語は、炭素原子１〜８ｇを
含む基、とくに炭素原子１〜４個を含む基を意味する。

この基は直鎖でも分枝鎖でもよい。

このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、二級ブチル、三級ブチル、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよび
イソプロピルスルホニルを挙げることができる。基Ｒ１
はメチルであることが好ましい。「ハロ」の語は、塩素
、フッ素および臭素を包含する。

「フッ素化低級アルコキシ」の語は、１個または２個以
上のフッ素原子を有する低級アルコキシ基、たとえばジ
フルオロメトキシ、２，２．２−トリフルオロエトキシ
基を意味する。基−ＮＲ５Ｒ６の例としては、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリ
ジノ、パーヒドロ−１日−アゼピン−１−イル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、４−メチルビペラジン−１−イ
ル基を挙げるこができる。

本技術分野の熟練者には自明のように、キノロン環の２
．３位間が単結合の場合、式■の化合物は不斉中心を有
し、したがって２個の鏡像異性体が存在する。本発明は
、この両鏡像異性体およびその混合物を包含する。

式Ｉの化合物は、強酸、たとえば塩酸と酸付加塩を形成
することができる。このような塩も、それが医薬として
許容されるものである限り、式■の相当する化合物に代
えて治療に使用できることは自明であろう。

本発明は、式■の化合物と医薬的に許容される担体とか
らなる医薬組成物を提供する。

以下に使用する「活性化合物」の語は、先に定義した一
般式■の新規キノロン誘導体を意味する。

治療的使用に際しては、活性化合物を、経口的に、経直
腸的に、非経口的にあるいは局所的に投与する。とくに
経口投与が好ましい。すなわら、本発明の治療用組成物
は、経口、経直腸、非経口または局所投与用医薬組成物
の公知の任意の剤型とすることができる。このような組
成物に使用するのに適した医薬的に許容される担体は、
薬剤学の技術分野においてよく知られている。本発明の
組成物は、活性化合物０．１〜９０重１％を含有するの
が適当である。一般に、本発明の組成物は単位投与量剤
型にＷ４製される。

経口投与用組成物は本発明の好ましい組成物であり、経
口投与用の公知医薬剤型、たとえば、錠剤、カプセル、
シロップおよび水性または油性懸濁剤である。これらの
組成物ｆ７）ｔＪ造に用いられる賦形剤については薬剤
学の分野において公知である。錠剤は、活性化合物を不
活性希釈剤たとえばリン酸カルシウムと、崩壊剤たとえ
ばトーモロコシデンプン、滑沢剤たとえばステアリン酸
マグネシウムの存在下に混合し、混合物を公知方法で打
錠することにより製造される。このような錠剤には、所
望により、公知方法でたとえばセルロースアセテートフ
タレート奢用いて、腸溶性コーティングを施すことがで
きる。同様に、賦形剤を添加したまたは添加しない活性
化合物を含有するカプセル、たとえば硬質または軟質ゼ
ラチンカプセルは、慣用方法によって製造することがで
き、また所望により公知方法で腸溶性コーティングを施
すことができる、。腸溶性コーティングを施した本発明
の組成物は活性化合物の性質によっては有利である。錠
剤またはカプセル剤は通常、１個に１〜．５００　ｑの
活性化合物を含有する。その他の経口投与用組成物とし
ては、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのような非毒性懸濁剤の存在下に水性メジウム中に活
性化合物を含有する水性懸濁剤、落花生油ような適当な
植物油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁剤がある
。

経直腸投与に適した本発明の組成物としては、このよう
な投与のための公知な医薬剤型、たとえばカカオ脂また
はポリエチレングリコール基剤を用いた坐剤がある。

非経口投与に適当な本発明の組成物としては、このよう
な投与のための公知な医薬剤型たとえば水性および油性
メジウム中の滅菌懸濁液または適当な溶媒中の滅菌溶液
がある。

局所投与用組成物としては、活性化合物を経皮的に投与
されるように皮膚に接触させておくため活性化合物をマ
トリックス中に分６敗させた組成物がある。また、活性
化合物をクリームまたは軟膏基剤中に分散させることも
できる。

ある種の処方においては、本発明の化合物を、たとえば
、流動エネルギーミル造粒法によって得られる微小粒子
剤型として使用するのが有利である。

本発明の組成物には所望にＪ：す、活性化合物に、他の
適合性ある薬理活性成分、たとえばプロプラノロール、
オキシブレノロールもしくはチモクールのようなβ−ブ
ロッカ−１またはベンド０フルアジドのような利尿剤を
配合させることもできる。

一般式Ｉの化合物の治療活性は、標準実験動物に対する
試験により明らかにされた。たとえば高血圧自然発症ラ
ットへの式Ｉの化合物の経口投与試験、正常血圧ラット
への式Ｉの化合物の十二指腸内投与試験等により、式１
の化合物は高血圧哺乳類動物の血圧を降下させるのに有
用であることが示されたのである。ヒトを含めた哺乳類
動物に腸内投与する場合、適切な用量は、一般的に０、
１〜２５ａｙ／Ｎｇ／Ｅｌ、通常０．５〜１０１１ｇ／
に９７日の範囲であり、これを１回にまたは分割して投
与する。非経口投与の場合、適切な用量は一般的に０．
０１〜２．５ＲＩ／に９／日、とくに０．０５〜１．０
ＩＦＩ／Ｋｇ／日の範囲である。経口投与が好ましい。

式１の化合物は、アンモニアまたはアミンＲＮＨ２を、
式■ で示されるアシル基を与えるこが可能なアシル化剤と反
応させることにより製造できる。

２．３位間が二重結合である場合、適当なアシル化剤に
は、相当するカルボン酸、エステルたとえばメチルエス
テルまたはエチルエステルのような低級アルキルエステ
ル、酸無水物、他の酸たとえばエトキシギ酸との混合酸
無水物、酸ハライドたとえば酸クロライド、および酸と
カルボジイミドたとえば１．３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド る場合、適当なアシル化剤は相当するカルボン酸のエス
テル、たとえばメチルエステルまたはエチルエステルの
ような低級アルキルエステルである。

反応条件により、アンモニアまはたアミン試薬は、たと
えば気体状のアンモニアもしくはアミン、または適当な
溶媒たとえば水もしくはエタノールのようなアルコール
中アンモニアもしくはアミンの溶液として使用する。式
■ で示される酸を、アミンＲＮＨ２と三塩化リンとの反応
で生成した錯化合物と反応させる方法も便利である。こ
の反応は、アミドの製造方法として本技術分野で公知の
方法と同様にして実施できる。

式■において２．３位間が二重結合の酸、相当する低級
アルキルエステル、およびそれらから誘導される他のア
シル化剤は、公知の型の化合物であり、本技術分野にお
いて公知の方法により製造できる。たとえば、Ｒ，Ｒ３
およびＲ４が一ＮＲ５Ｒ６以外の基である低級アルキル
エステルは、一般式■ （式中Ｒ７は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエ
チルである）で示される４−ヒト０キシリキノリンのア
ルキル化によって製造できる。

式■において２．３位間が単結合であるアシル基に相当
するカルボン酸の低級アルキルエステルは、式Ｖ で示される陰イオンとクロルギ酸低級アルキルエステル
たとえばクロルギ酸エチルエステルとの反応で製造でき
る。

式■の陰イオンは、相当する２．３−ジヒドロ−４−キ
ノリノンを、適当な溶媒たとえばテトラヒドロフラン中
、リチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウム
と反応させて製造できる。

必要な２．３−ジヒドロ−４−キノリノンは１位に置換
基をもたない相当する化合物をアルキル化することによ
り得られる。

式■の酸の低級アルキルエステルは、本技術分野で公知
の方法により、相当するカルボン酸または他のアシル化
剤に変換，することができる。

式Ｉにおいて、２，３位間が二重結合であり、Ｒ２．Ｒ
３およびＲ４がシアノ以外の基であり、Ｒが水素である
化合物は、式■ （式中Ｒ．Ｒ３およびＲ４はシアノ以外の塁である）で
示されるニトリルの水和によっても製造できる。

式■においてＲ　　、Ｒ　　およびＲ４が基一ＮＲｓＲ
６以外の基であるニトリルは、式■に４ で示される４−ヒドロキシキノリンのアルキル化によっ
て製造できる。

式■の化合物は、たとえば米国特許 第４．０３５．３６８号に記載されている公知の型の化
合物である。

式１において７位にシアノ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルホニル、フッ素化低級アル
コキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスル
ホニルおよびアミノ基−ＮＲ５Ｒ６から選ばれる置換基
を有する化合物は、相当する７−フルオロ化合物を、シ
アニドイオン、低級アルコキシドイオン、低級アルカン
チオレートイオン、低級アルカンスルホネートイオン、
フッ素化低級アルコキシドイオン、アリールオキシドイ
オン、アリールチオレートイオン、アリールスルホネー
トイオンまたはアミン）−ＩＮＲ５Ｒ６と反応させるこ
とによって製造できる。７−アミノ基をたとえば有機過
カルボン酸で酸化すると、そのＮ−、ｔ−キシドが得ら
れる。

７−フルキルスルフィニル、７−アリールスルフィニル
、７−フルキルスルホニルまたは７−アリールスルホニ
ル置換基を有する式Ｉの化合物は、相当する７−フルキ
ルチオまたは７−アリールチオ化合物を、酸化剤として
たとえば有機過カルボン酸を用いて酸化すると製造でき
る。

７−（フッ素化低級アルコキシ）ｌｉ置換基有する式Ｉ
の化合物は、相当する７−フルオロ化合物をヒドロキシ
トイオンと反応させて相当する７−ヒドロキシ化合物に
導き、これを次に適当なフッ素化クロロアルカンたとえ
ばクロロジフルオロメタンと反応させて７−（フッ素化
低級アルコキシ）化合物たとえば７−ジフルオロメトキ
シ化合物を得る方法によっても製造できる。

式Ｉの各種７−置換化合物の製造法として上述した反応
は、類似の反応について公知の方法を用いることにより
実施できる。たとえば、式Ｉの７−フルオロ化合物とシ
アニドイオンの間の反応に際しては、７−フルオロ化合
物とシアン化ナトリウムを、適当な溶媒たとえばアセト
ニトリル中、好ましくは触媒の存在下、たとえば１８−
クラウン−６のようなりラウンエーテルの存在下に加熱
する。

式Ｉの代表的化合物としては、実施例に記載の化合物な
らびに以下の化合物を挙げることができる。

咎　１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシアミド ＠　１．Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１，４−、ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシアミド（０７−ジアツー１
−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキシアミド（２）　７−フルオロ−６−メドキ
シー１−メチル−１４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキシアミド （８７−クロロ−６−メドキシー１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミド （１１６−メドキシー１．７−シメチルー４−オキソ−
１，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボキシアミド （し　１．７−シメチルー４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシアミド上述のように、一般
式１のキノ０ン誘導体の治療活性は、（ハ）　化合物の
高血圧自然発症ラットへの経口投与、および０化合物の
正常血圧ラットへの十三ｍｓ内投与を含めた試験によっ
て明らかにされた。これらの試験は以下の方法で実施さ
れたものである。

試験Ａ 体重１８０〜２４０ｇの雌性、高血圧自然発症、青水−
岡本ラットを用いた。ラットを４群に分け、試験化合物
投与前、−夜絶食させた。血圧は次の方法で測定した。

ラットを、３８℃に保ったキャビネット中に置き、キャ
ビネットに設けた孔部から尾を外部に誘導した。キャビ
ネットに収容して３０分後に、尾のつけ根の周囲に膨張
させたカフを装着し、気体脈波トランスジューサーで動
脈拍動をモニターして血圧を測定した。期待された面圧
以上の圧力をカフに与え、この圧力を徐々に低下させる
。動脈拍動が再び発現したときのカフの圧力を血圧とし
た。ラットをキャビネットから取り出し、試験化合物の
所定用命を０．２５％カルボキシメチルセルロース水溶
液に溶解または懸濁して経口投与した。投与前の血圧に
加え、投与１．５および５．０時間後に血圧を測定した
。この投与後のいずれかの時間に２０％以上の血圧低下
がみられた場合、その化合物を活性とした。

試験Ｂ 体重２１０〜２４０ｇの雄性、正常血圧ラット（ウィス
ター系）を用いた。ラットを麻酔し、頚動脈および十二
指腸にカニユーレを挿入した。血圧は動脈カニユーレに
接続した圧トランスジューサーにより電気的に記録した
。試験化合物は０．２５％カルボキシメチルセルロース
水溶液に溶解または懸濁して十二指腸内に投与した。血
圧は薬剤投与前と投与後３０分間記録した。結果は、１
用縫あたり３匹のラットでの測定結果の平均として求め
た。投与後３０分間、相聞依存性の明らかな、１４％以
上の血圧低下を示した化合物を活性と判定した。

例１．２．４．５．６．７．８および９に示した式１の
化合物は９０ｒＩＰｇ・／に９またはそれ以下の用量で
、試験Ａにおいて活性であった。先に挙げた化合物Ａお
よびＢも、この試験において、９０■／　Ｋｙまたはそ
れ以下の用量で活性であった。

例３に示した式１の化合物は９０ｍ９／に９の投与口で
試験Ａにおいては活性ではなかったが、９０■／Ｋｇの
用量で試験Ｂにおいては活性であった。

試験へにおいて９０１４９／に９またはそれ以下の用量
で活性を有する化合物が好ましい。

式■において２．３位間に二重結合を有する化合物は、
２．３位間が単結合の化合物より好ましい。

本発明の化合物中好ましいサブグループは、式１におい
てＲ４が水素、Ｒ２およびＲ３は同種でも異種でもよく
、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノまたはフッ素化低級アルコキシの
新規化合物群である。

本発明の化合物中さらに好ましいサブグループは、式■ （式中、Ｒは水素または１個から４個までの炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ１は１個から４個までの炭素
原子を有するアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロ、１個
から４個までの炭素原子を有するアルキルまたは１個か
ら４個までの炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ３
は水素、ハロ、１個から４個までの炭素原子を有するア
ルキル、１個から４個までの炭素原子を有するアルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノまたは１ｆｌｌａから
４個までの炭素原子を有するフッ素化アルコキシである
。ただし、＠　Ｒが水素でＲ１がメチルの場合には、Ｒ
およびＲ３の少なくとも一方は水素以外の基であり、（
ハ）　Ｒが１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
ルでＲおよびＲ３の一方が、２ 水素である場合には、Ｒ２およびＲ３の他方は水素また
は１個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ以外
の基である）で示される化合物群である。

Ｒは水素であることが好ましい。Ｒ３はメチルであるこ
とが好ましい。

本発明を次に、以下の実施例によって例示するが、これ
は本発明をいかなる意味でも限定するものではない。実
施例中、部または％は重恒部または重石％であり、混合
溶媒の組成は容量化である。

新規化合物については、ＮＭＲ，赤外スペクトルおよび
マススペルから１種または２種以上の分光学的特性を求
めた。温度は摂氏で表示する。

ｒＩＭｓＪは工業用メタノール変性アルコールの略であ
る。

例１ （ａ）　　７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（４，７９＞、無水炭酸カ
リウム（３，０９）、ジメチル硫酸（２，５２ｇ）およ
びブタノン（２０１）　ＩＩＩｇ　）混合物を還流下に
１４時間煮沸した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（１５０ｍ）と摩砕した。

混合物をろ過し、ろ液を小容社に濃縮した。ジエチルエ
ーテルを加えると固体が沈殿した。この固体を集め、エ
ーテルで洗浄し、乾燥し、ＩＭＳから再結晶すると、新
規化合物、７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ルが得られた。

融点１６４〜１６６°。

（ハ）　上記カルボン酸エステル（１９，０９）、アン
モニア水（比重０．８８．７５０ｄ）およびカプリルア
ルコール（２滴）の混合物を蒸気浴で１．５時間攪拌し
、ついで室温に冷却した。固体生成物をろ過して集め、
ＩＭＳ／水３：２から再結晶すると、新規化合物、７−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキシアミドが得られた。融点３１
７〜３１８°。

λユ ６．７−シメトキシー、１−メチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（４，０ｇ）およびアンモニア飽和エタノール（２００
ｄ＞の混合物をステンレス鋼製耐圧容器中、１００°に
２０時間加熱し、ついで室温まで冷却した。混合物を蒸
発させ、残留物を、シリカゲル上、溶出液としてジクロ
ロメタン／ＩＭＳ９６．５：３．５を用いた＾圧液体り
Ｏマドグラフィーによって精製した。得られた生成物を
ＩＭＳから再結晶すると、新規化合物、６゜７−シメト
キシー１−メチル−４−オキソ−１゜４−２ヒトキノリ
ン−３−カルボキシアミドが得られた。融点３２３〜３
２５°　（分解）。

匠ユ ＠　３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（４４ｇ）およ
びエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（６９ｍ
）の混合物を蒸気浴上で２時間加熱し、生成したエタノ
ールは蒸留により除去した。

残留物をｖｍに冷却すると、新規化合物、（３−メトキ
シ−Ｎ−メチルアニリノ）メチレンマロン酸ジエチルエ
ステルが油状物として得られた。

（ハ）　上記ステージで生成したマロン酸エステルすべ
てとポリリンｌｉ！（２５０ａｉりを混合し、蒸気浴上
で４０分間加熱し、ついで室温に冷却した。

この混合物を氷と水の混合物中に注ぎ、生成した混合物
を５Ｎ＊酸化ナトリウム水溶液で中和した。

生じた沈殿をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥し、ＩＭ
Ｓから再結晶すると、新規化合物、７−メドキシー１−
メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルられた。融点１９８〜２００
°。

（へ）　上記カルボン酸エステル（１　１．８ｇ）とア
ンモニア水（比重０．８８、３００＃Ｉｉりの混合物を
蒸気浴上で６時間、攪拌、加熱した。固体生成物をろ過
して集め、乾燥し、［ＭＳから再結晶すると、新規化合
物、７−メドキシー１−メチル−４−オキソ−１．４−
ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミドが得られた。

融点３０４〜３０６°。

匠Ａ ７−りＯロー１−メ禾ルー４ーオキソー１．４ージヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０９
）とアンモニア水（比重０．８８、１００ａｄりの混合
物を蒸気浴上で３．５時間、攪拌、加熱した。さらにア
ンモニア水（１００ｄ）を加え、加熱をさらに２１時間
続けた。混合物を氷冷し、固体生成物をろ過して集め、
乾燥すると、新規化合物、７−りＯロー１−メチル−４
−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシ
アミドが得られた。融点〉２４０°。

例５ ＠　７−エチル−４−ヒトＯキシキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 水炭酸カリウム（６．８ｇ）およびジメチルホルムアミ
ド（１２５ａｉりの混合物を室温で攪拌しながら、ヨー
ドメタン（７．７ｇ）を滴加した。攪拌を３０分間続け
た。この溶液を水冷し、２倍容の水で希釈し、ジクロロ
メタン（３Ｘ１００ｄ）で抽出した。抽出液を合し、水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上ｐ乾燥し、蒸発させた
。残った油状物を冷酢酸エチル中で摩砕した。生成した
固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルから再結
晶すると、ｖｒ規化合物、７−エチル−１−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステルが得られた。融点９２〜９４°。

（ハ）　上記カルボン酸エステル（５，８７ｇ）とアン
モニア水（比重０．８８．１００ａｄりの混合物を攪拌
しながら、蒸気浴上で４時間加熱した。

さらにアンモニア水（１００ａｊりを加え、加熱を２時
間続けた。さらにアンモニア水（１００ｍ）を加え、加
熱を一夜継続し、ついで、混合物を室温まで冷却した。

生成した沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥すると、新規化
合物、７−エチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミドが得られた。

融点２５５〜２５６″″。

例６ ＠　４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリン
ー３−カルボン酸エチルエステル（３７０．５９）、無
水炭酸カリウム （１７９．４９＞、ヨードメタン（２０２．４！ｊ）お
よび無水ジメチルホルムアミド（２１）の混合物を、室
温で一夜＠痒した。ざらにジメチルホルムアミド（５０
０ａｉりを加え、攪拌を２４時間続けた。ジメチルホル
ムアミドを真空中で留去し、残留物に水（２１）を加え
た。生成した固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、ＩＭｓ
から再結晶すると、新規化合物、１−メチル−４−オキ
ソ−７−トリフルオロメチル−１．４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルが得られた。融点２
２２〜２２４４。

（ハ）　上記エステル（６．８９）とアンモニア水（比
重０．８８、１００ｍ）の混合物を攪拌しながら蒸気浴
上で加熱した。さらにアンモニア水（１００ｄ）を加え
、加熱攪拌を２４時間続けた。

混合物を全部まで冷却し、生成した固体を集め、水で洗
浄し、乾燥した。固体を、沸騰ジクロロメタン／ＩＭＳ
１：１に溶解し、ジクロロメタンを共沸蒸留によって除
去し、混合物を冷却することにより再結晶した。得られ
た固体を集め、乾燥すると、新規化合物、１−メチル−
４−オキソ−７−トリフルオロメチル−１．４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシアミドが得られた。融点２
８８〜２９２°。

例７ ツークロロ−１−メチル−４−オキソ−゛１，４ージヒ
ドロキノリンー３ーカルボン酸エチルエステル（５ｇ）
とメチルアミンの１ＭＳ溶液（３２％：３５ａｅ）の混
合物に三フッ化ホウ素エーテラート（５ａｅ）を注意深
く加え、この混合物を還流化に８時間煮沸した。周分の
三フッ化ホウ素エーテラートおよびメチル７４２１ＭＳ
溶液を加え、混合物を還流下に２４時間煮沸した。さら
に同量の三フッ化ホウ素エーテラートおよびメチル７４
２１ＭＳ溶液を加え、混合物を還流下に８時間煮沸した
。混合物を室温に１６時間１１ｉ置したのち、ろ過した
。残留物をＩＭＳで洗浄し、乾燥し、含水ＩＭＳから再
結晶すると、新規化合物、７−クロロ−１．Ｎ−ジメチ
ル−４−オキソ−１．４−ジヒドロキノリン−３−、カ
ルボキシアミドが得られた。融点２６６〜２６３°。

例８ （２）　例５＠に記載したと同様にして、７−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルをメチル化すると、新規化合物、７−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルが得られ
た。融点１３７、５〜１３９．５°。

（ハ）　上記エステル（７．６６９＞とアンモニア飽和
メタノール（１５０−）の混合物をステンレス製耐圧容
器にとり、１５０°で２３時間加熱した。冷却後、固体
生成物をろ過して集め、メタノールで洗浄した。生成物
を、商品名キーゼルゲル６０（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　６
　０　）で市販されているシリカゲル上、溶出液として
ジクロロメタン：ＩＭＳ９５：５を用いてフラッシュク
ロマドグラフイー〔ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー　（Ｊ、　Ｏｒｏ、　Ｃｈｅｔ　）　、第
４３巻、２９２３〜５（１９７８）参照）により精製し
た。新規化合物、７−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
シアミド、融点２６８〜２７０’　　（ＩＭＳより）が
得られた。

例９ （２）　例１（２）に記載したと同様にして、６−フル
オロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エステルをメチル化すると、新規化合物、６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルが得られた。融点１９
３〜１９５°。

（へ）　上記エステル（１０９）、アンモニア水溶液（
比重０．８８．２００ｍ）およびカプリルアルコール（
２〜３滴）の混合物を攪拌しながら、９５〜１００°に
２４時間加熱した。ざらにアンモニア＜１５０ｉｄ）を
追加し、９５〜１００°でさらに２４時間攪拌した。固
体生成物をろ過して集め、沸１１１１Ｍｓで洗浄すると
、新規化合物、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミドが
得られた。融点２９５〜２９９°。

ｉ１及 カプセルの製造に際しては、活性化合物１００重１部と
乳糖２５０重量部を粉砕し、混合する。

この混合物を、１カプセル中の活性化合物含量が１００
＃ｉＦになるように硬質ゼラチンカプセルに充填する。

例１１ 以下の成分から錠剤を製造する。

１監１ 活性化合物　　　　　　　　　　　１００乳糖　　　　
　　　　　　　　　　１００トーモロコシデンプン　　
　　　　　２２ポリビニルピロリドン　　　　　　　１
０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３活性化合物
、乳糖およびデンプンの一部を粉砕、配合し、得らた混
合物をポリビニルビＯリドンのエタノール溶液で顆粒化
する。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび残っ
たデンプンと混合する。ついで混合物を打錠機で圧縮し
、活性化合ＷΩ邑１００１９の錠剤を得る。

例１２ 例１１の方法により錠剤を製造する。エタノール：ジク
ロロメタン１：１中２０％セルロースアセテートフタレ
ートおよび３％ジエチルフタレートの溶液を用い、慣用
方法によって、錠剤にＩＩＩ溶性コーティングを施す。

例１３ 坐剤の製造に際しては、活性化合物１００重緻部をトリ
グリセライド坐剤基剤１３０（１１ｄ部に加え、この混
合物を活性化合物１００ηを含有する坐剤に成型する。

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、キノロン環の２、３位間の点線はこの結合が単
   結合のほか二重結合であつてもよいことを示し、Ｒは水
   素または低級アルキル、Ｒ＿１は低級アルキル、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３およびＲ＿４はたがいに同種でも異種でもよく
   、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
   ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
   スルホニル、トリフルオロメチル、シアノもしくはフッ
   素化低級アルコキシ；または低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルキルチオ、ハロおよびトリフルオロメチ
   ルから選ばれる１個もしくは２個の基で置換されていて
   もよいフェニル；または基−ＯＡｒもしくは基−Ｓ（Ｏ
   ）＿ｎＡｒ（式中、Ａｒは低級アルキル、低級アルコキ
   シ、低級アルキルチオ、ハロおよびトリフルオロメチル
   から選ばれる１個もしくは２個の基で置換されていても
   よいフェニルであり、ｎは０、１または２である）；ま
   たは基 −ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６はたがい
   に同種でも異種でもよく低級アルキルであるか、または
   それらが結合する窒素原子とともに、酸素、窒素および
   イオウから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよ
   い５〜７員環を形成することを示す）もしくはそのＮ−
   オキシドである。ただし、（８）２，３位間が二重結合
   であり、Ｒ＿１がメチル、Ｒが水素の場合には、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３およびＲ＿４の中の少なくとも１個は水素以外
   の基であり、（ｂ）２、３位間が二重結合であり、Ｒが
   低級アルキル、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素である場合に
   は、Ｒ＿２は水素または低級アルコキシ以外の基である
   〕で示されるキノロン誘導体。
2. （２）キノロン環の２、３位間が二重結合であり、Ｒは
   水素である特許請求の範囲第１項記載のキノロン誘導体
   。
3. （３）キノロン環の２、３位間が二重結合であり、Ｒは
   低級アルキルである特許請求の範囲第１項記載のキノロ
   ン誘導体。
4. （４）Ｒ＿４が水素、Ｒ＿２およびＲ＿３はたがいに同
   種または異種であつて、水素、ハロ、低級アルキル、低
   級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはフッ
   素化低級アルコキシである特許請求の範囲第２項記載の
   キノロン誘導体。
5. （５）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中、Ｒは水素、Ｒ＿１は１個から４個までの炭素原
   子を有するアルキル、Ｒ＿２は水素、ハロ、１個から４
   個までの炭素原子を有するアルキルまたは１個から４個
   までの炭素原子を有するアルコキシ、Ｒ＿３は水素、ハ
   ロ、１個から４個までの炭素原子を有するアルキル、１
   個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ、トリフ
   ルオロメチル、シアノまたは１個から４個までの炭素原
   子を有するフッ素化アルコキシである。ただし、Ｒ＿１
   がメチルである場合にはＲ＿２およびＲ＿３の少なくと
   も一方は水素以外の基である〕で示されるキノロン誘導
   体。
6. （６）Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第５項記載の
   キノロン誘導体。
7. （７）Ｒ＿１がメチルである特許請求の範囲第６項記載
   のキノロン誘導体。
8. （８）Ｒ＿３がフッ素、塩素またはトリフルオロメチル
   である特許請求の範囲第７項記載のキノロン誘導体。
9. （９）Ｒ＿４が水素、Ｒ＿２およびＲ＿３はたがいに同
   種または異種であつて、水素、ハロ、低級アルキル、低
   級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはフッ
   素化低級アルコキシである特許請求の範囲第３項記載の
   キノロン誘導体。
10. （１０）式VIIIにおいて、ＲおよびＲ＿１はたがいに同
    種または異種であつて１個から４個までの炭素原子を有
    するアルキルであり、Ｒ＿２は水素、ハロ、１個から４
    個までの炭素原子を有するアルキルまたは１個から４個
    までの炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ＿３は水
    素、ハロ、１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル、１個から４個までの炭素原子を有するアルコキシ、
    トリフルオロメチル、シアノまたは１個から４個までの
    炭素原子を有するフッ素化アルコキシであるが、Ｒ＿２
    およびＲ＿３の一方が水素である場合は、Ｒ＿２および
    Ｒ＿３の他方は水素または１個から４個までの炭素原子
    を有するアルコキシ以外の基であるキノロン誘導体。
11. （１１）Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第１０項記
    載のキノロン誘導体。
12. （１２）ＲおよびＲ＿１がメチルである特許請求の範囲
    第１１項記載のキノロン誘導体。
13. （１３）７−クロロ−１，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミドであ
    る特許請求の範囲第１０項記載のキノロン誘導体。
14. （１４）特許請求の範囲第１項記載のキノロン誘導体と
    医薬的に許容される担体とからなる医薬組成物。
15. （１５）特許請求の範囲第２項および第４項から第８項
    までのいずれかに記載のキノロン誘導体と医薬的に許容
    される担体とからなる医薬組成物。
16. （１６）単位投与量剤型とした特許請求の範囲第１５項
    記載の医薬組成物。
17. （１７）特許請求の範囲第３項および第９項から第１３
    項までのいずれかに記載のキノロン誘導体と医薬的に許
    容される担体とからなる医薬組成物。
18. （１８）単位投与量剤型とした特許請求の範囲第１７項
    記載の医薬組成物。
19. （１９）式 I においてキノロン環の２、３位間の点線
    はこの結合が単結合のほか二重結合であつてもよいこと
    を示し、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ＿１は低級ア
    ルキル、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はたがいに同種で
    も異種でもよく、水素、ハロ、低級アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
    、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シア
    ノもしくはフッ素化低級アルコキシ；または低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロおよびト
    リフルオロメチルから選ばれる１個もしくは２個の基で
    置換されていてもよいフェニル；または基−ＯＡｒもし
    くは基−Ｓ（Ｏ）＿ｎＡｒ（式中、Ａｒは低級アルキル
    、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロおよびトリ
    フルオロメチルから選ばれる１個もしくは２個の基で置
    換されていてもよいフェニルであり、ｎは０．１または
    ２である）；または基−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５
    およびＲ＿６はたがいに同種でも異種でもよく低級アル
    キルであるか、またはそれらが結合する窒素原子ととも
    に、酸素、窒素およびイオウから選ばれるヘテロ原子を
    さらに含んでいてもよい５〜７員環を形成することを示
    す）もしくはそのＮ−オキシドである化合物を哺乳類動
    物に投与する高血圧哺乳類動物の血圧を降下させる方法
    。
20. （２０）キノロン環の２、３位間が二重結合であり、Ｒ
    は水素である特許請求の範囲第１９項記載の方法。
21. （２１）キノロン環の２、３位間が二重結合であり、Ｒ
    は低級アルキルである特許請求の範囲第１９項記載の方
    法。
22. （２２）アンモニアまたはアミンＲＮＨ＿２を式II▲数
    式、化学式、表等があります▼II （式中、キノロン環の２、３位間の点線はこの結合が単
    結合のほか二重結合であつてもよいことを示し、Ｒ＿１
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項
    において定義したと同義である）で示されるアシル基を
    与えることが可能なアシル化剤と反応させる特許請求の
    範囲第１項おける式 I のキノロン誘導体の製造方法。
23. （２３）キノロン環の２、３位間は二重結合であり、Ｒ
    は水素であり、アシル化剤は相当するカルボン酸、カル
    ボン酸エステル、酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド
    および酸とカルボジイミドの混合物から選ばれる特許請
    求の範囲第２２項記載の製造方法。
24. （２４）キノロン環の２、３位間は二重結合であり、Ｒ
    は低級アルキルであり、アシル化剤は相当するカルボン
    酸、カルボン酸エステル、酸無水物、混合酸無水物、酸
    ハライドおよび酸とカルボジイミドの混合物から選ばれ
    る特許請求の範囲第２２項記載の製造方法。