NO342009B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk pyrazolo[1,5-a]pyrimidin forbindelse - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk pyrazolo[1,5-a]pyrimidin forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO342009B1 NO342009B1 NO20091624A NO20091624A NO342009B1 NO 342009 B1 NO342009 B1 NO 342009B1 NO 20091624 A NO20091624 A NO 20091624A NO 20091624 A NO20091624 A NO 20091624A NO 342009 B1 NO342009 B1 NO 342009B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- temperature
- polymorph
- pyrazolo
- phenyl
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- -1 pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compound Chemical class 0.000 title abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NQPOCLFSADOXBR-UHFFFAOYSA-N lorediplon Chemical compound C1=C(F)C(N(C(C)=O)C)=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 NQPOCLFSADOXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- MCFNMZWGYPPPNS-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-2-fluorophenyl]-n-methylacetamide Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=C(F)C(N(C)C(C)=O)=C1 MCFNMZWGYPPPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKSHGSCMEXOBRE-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1h-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound NC1=NNC=C1C(=O)C1=CC=CS1 DKSHGSCMEXOBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Det beskrives en ny fremgangsmåte for industriell fremstilling av polymorf B av N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[l,5-a] pyrimidin-7-yl-fenyl}-N-metylacetamid.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av polymorf B av N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid og anvendelse derav som et sedativ-hypnotisk, angstdempende, antikonvulsivt og skjelettmuskelavslappende middel er beskrevet i US 6399621.
N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metylacetamid er en potent ligand for γ-aminosmørsyre A (GABAA) reseptorer, som er nyttige ved terapi eller forebygging av angst, epilepsi, søvnforstyrrelser og insomni, for indusering av sedasjon-hypnose, anestesi samt muskelrelaksasjon, og for å modulere den nødvendige tid for å indusere søvn og dennes varighet, som beskrevet i WO 2006/136530 og US 60/692866.
I foreliggende beskrivelse henviser uttrykket “forbindelse (I)” til N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid.
Krystallformer av forbindelse (I) som oppnås i søknadene ovenfor, er her angitt som polymorf A.
Denne formen av forbindelse (I) viser et smeltepunkt på 165-167ºC. I forbindelse med den foreliggende forskning, viste denne formen en DSC med en skarp smeltetopp mellom 166,2°C og 167,4°C. Den lille forskjellen til det tidligere rapporterte smeltepunkt er akseptabel og ligger innenfor området for eksperimentelle feil. Denne form angis her som polymorf A.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for den industrielle fremstillingen av en ny form av N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid, polymorf B, som omfatter syntese in situ av forbindelse (I) fulgt av tilsetting av en (C1-C4)-alkohol til reaksjonsblandingen for å forårsake presipitering av sluttproduktet, som så isoleres som et fast stoff ved filtrering.
Polymorf B av forbindelse (I) viser et pulverrøntgendiffraksjonsmønster inneholdende de mest intense toppene ved 2θ = 7,1°(±0,1°) og 21,4°(±0,1°). Polymorf B av forbindelse (I) viser også et FT-Raman spekter med karakteristiske signaler ved 3107 cm<-1>, 1605 cm<-1>, 1593 cm<-1>, 1538 cm<-1>, 1336 cm<-1>og 102 cm<-1>og en differensialskanderende kalorimetri med en smeltetopp ved rundt 158°C.
Sammenlignet med polymorf A kan polymorf B av forbindelse (I) hensiktsmessig håndteres og prosesseres på grunn av dens høyere stabilitet. Dette er av viktighet, ikke bare ut fra et synspunkt med oppnåelse av en kommersielt brukbar fremstillingsprosess, men også ut fra et synspunkt med henblikk på etterfølgende fremstilling av farmasøytiske formuleringer omfattende den aktive forbindelsen.
Medikamentsubstansen og preparater inneholdende denne er i stand til effektivt å kunne lagres over betydelige tidsrom, uten å vise vesentlige forandringer av den aktive komponents fysikalsk-kjemiske karakteristika.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Oppfinnelsen beskrives i forbindelse med de vedlagte figurene der:
Fig. 1 er pulverrøntgendiffraksjonskurven for polymorf B. Intensiteten langs ordinaten er uttrykt i cps.
Fig. 2 er Fourier-Transform Raman (FT-Raman)-spekteret for polymorf B.
Fig. 3 er den differensialskanderende kalorimetri (DSC)-kurven for polymorf B.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende søkere har funnet at fremstillingen av forbindelse (I) in situ ved omsetting av (5-amino-1H-pyrazolo-4-yl)-tiofen-2-yl-metanon og N-[5-(3-dimetylaminoakryloyl)-2-fluor-fenyl]-N-metyl-acetamid i eddiksyre, fulgt av tilsetting av en (C1-C4)-alkohol som 2-propanol, i kombinasjon med valgte arbeidsbetingelser, er av stor betydning for å muliggjøre at det oppnås et sluttprodukt på enkel måte uten problemer med reproduserbarhet, kvalitet og utbytte.
I henhold til dette tilveiebringes det en mer effektiv industriell fremstillingsprosess som gir høyt utbytte og konstante renhetsstandarder i form av kilo-målestokk preparater av polymorf B av N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]fenyl}-N-metyl-acetamid, som omgår de ovenfor angitte problemene. Således omfatter, i en første utførelsesform, foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for industriell fremstilling av polymorf B av N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid, og som omfatter følgende trinn:
(i) omsetting av (5-amino-1H-pyrazolo-4-yl)-tiofen-2-yl-metanon med N-[5-(3-dimetylamino-akryloyl)-2-fluor-fenyl]-N-metyl-acetamid i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av eddiksyre, propionsyre og maursyre, ved en temperatur i området fra 50ºC til blandingens kokepunkt;
(ii) tilsetting av en (C1-C4)-alkohol som metanol, etanol, 2-propanol eller 1-propanol, ved en temperatur mellom 40ºC og 80ºC;
(iii) aldring i minst 30 min. ved en temperatur mellom 30 og 55ºC for å initiere krystalliseringen; og
(iv) gjenvinning av det krystalliserte produktet.
Trinn (I) i fremgangsmåten kan også gjennomføres i en alkohol som metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid.
I en spesiell utførelsesform omfatter prosessen de følgende trinnene:
(i) omsetting av (5-amino-1H-pyrazolo-4-yl)-tiofen-2-yl-metanon og N-[5-(3-dimetylamino-akryloyl)-2-fluor-fenyl]-N-metyl-acetamid i eddiksyre ved en temperatur fra 100ºC til kokepunktet under omrøring, under nitrogen;
(ii) avkjøling av reaksjonsblandingen til 40-80ºC og tilsetting av 2-propanol;
(iii) avkjøling av reaksjonsblandingen til 30-55ºC og aldring i 1⁄2 til 2 timer;
(iv) avkjøling av reaksjonsblandingen i 2-3 timer til 0-10 ºC; aldring i 1 til 4 timer; filtrering og vasking av det resulterende, krystallinske materialet med 2-propanol; og tørking av produktet under vakuum ved 40-60ºC.
I en annen utførelsesform er den foretrukne prosesstemperaturen i trinn (i) mellom 115ºC og 125ºC. I en annen spesiell utførelsesform er den foretrukne temperaturen 100ºC.
I nok en utførelsesform blir reaksjonsblandingen i trinn (ii) avkjølt til 60-70ºC.
I en annen utførelsesform blir reaksjonsblandingen i trinn (iii) avkjølt til 40-45ºC. I en annen utførelsesform tar aldringen i trinn (iii) minst 1 time.
I en annen utførelsesform gjenvinnes det krystalliserte produktet ved avkjøling av blandingen ved en temperatur mellom 0 og 10�C, fulgt av filtrering av det oppnådde produktet. I en mer foretrukket utførelsesform blir reaksjonsblandingen i trinn (iv) avkjølt i minst 1 time til 0-5�C.
I en annen utførelsesform varer aldringen i trinn (iv) minst 2 timer og fortrinnsvis over 2,5 timer.
I en annen utførelsesform blir produktet i trinn (iv) tørket ved en temperatur mellom 45 og 55ºC.
Oppfinnelsen og den beste modus for utføring av denne er illustrert ved det følgende, ikke-begrensende eksempelet.
Eksempel 1: Polymorf B av N-{2-Fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid
En 300 liters beholder ble spylt med nitrogen.40,0 liter eddiksyre ble brakt inn, og deretter ble 7,312 kg (37,84 mol) (5-amino-1H-pyrazolo-4-yl)-tiofen-2-yl-metanon og 10,000 kg (37,84 mol) N-[5-(3-dimetylamino-akryloyl)-2-fluor-fenyl]-N-metylacetamid tilsatt etter hverandre. Blandingen ble varmet opp til 120ºC (±5ºC) under omrøring. Reaksjonen ble kontrollert ved HPLC inntil ferdig reaksjon (<1% av hvert utgangsmateriale), noe som typisk inntrådte i løpet av 4 timer. Reaksjonsmassen ble avkjølt til 60-70ºC.80,0 liter 2-propanol ble satt til reaksjonsblandingen, det hele avkjølt til 40-45ºC og så aldret i minst 1 time. Blandingen ble avkjølt i løpet av rundt 2,5 timer til 0-5 ºC og aldret i minst 2 timer. Faststoffene ble filtrert fra og vasket to ganger med 10,0 liter avkjølt 2-propanol. Det faste produktet ble tørket under vakuum ved 50ºC (± 5ºC) for å fjerne gjenværende oppløsningsmidler (<0,5 vekt-% eddiksyre og <0,5 vekt-% 2-propanol). N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl}-N-metyl-acetamid ble oppnådd som et krystallinsk materiale (12,686 kg) i et utbytte på 85% og med en renhet ≥95%.
<1>H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1,98 (3H, s,), 3,3 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,18-7,20 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 2,4 og 7,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 395 (MH<+>)
Det oppnådde krystallinske materialet ble identifisert som polymorf B ved bruk av de følgende prosedyrene:
Instrument- og forsøksbetingelser
Pulverrøntgendiffraksjon: Bruker D8 Advance. Cu Kα�� stråling; rørenergi 35kV/45mA; detektor VANTEC1; 0,017° 2 θ trinnstørrelse, 105±5 s pr. trinn, 2°-50° 2 θ skanningområde (trykket område kan være forskjellig). Silisium enkeltkrystall prøveholdere ble benyttet, og prøvediameteren var 12 mm, dybden 0,1 mm.
FT-Raman spektroskopi: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 nm eksitering, 100 mW laserenergi, Ge-detektor, 64 skanderinger, område 50-3500 cm<-1>, 2 cm<-1>oppløsning, aluminium prøveholder.
Differensialskanderende kalorimetri: Perkin Elmer DSC 7. Gulldigler, oppvarmingshastighet 2ºC min<-1>eller 10°C min<-1>, varierende start- og sluttemperaturer.
Enkeltkrystall røntgendiffraksjon: Krystallen ble målt på et Nonius Kappa CCD diffraktometer ved 173 K ved bruk av grafitt-monokromatert Mo Kα stråling med λ=0,71073 Å. COLLECT-følgen ble benyttet for datasamling og integrering. Strukturen ble løst ved direkte metoder ved bruk av programmet SIR92. Minste kvadraters raffinering mot F ble gjennomført på alle ikke-hydrogen atomer ved bruk av programmet CRYSTALS. Sheldrick-vekter ble benyttet for å fullføre raffineringen. Plottene ble fremstilt ved bruk av ORTEP III for Windows.
Resultater
Pulverrøntgendiffraksjon: De mest intense toppene i røntgendiffraktogrammet var lokalisert ved 2 θ= 7,1°(±0,1°) og 21,4°(±0,1°). Røntgendiffraktogrammet er vist i figur 1.
FT-Raman spektroskopi: Karakteristiske signaler i Raman-spekteret av polymorf B ble funnet ved 3107 cm<-1>(den mest intense toppen i C-H området), 1605 cm<-1>, 1593 cm<-1>, 1538 cm<-1>, 1336 cm<-1>og 102 cm<-1>. FT-Raman spekteret er vist i figur 2.
Differensialskanderende kalorimetri: DSC-målingen viste en skarp smeltetopp rundt 158°C med en smelteentalpi ΔfusH = 104 J/g. DSC-kurven er vist i figur 3.
Enkeltkrystall struktur: Forbindelsen krystalliserte i den centro-symmetriske romgruppen P-1. Strukturen viste to molekyler i den asymmetriske enheten som ikke var relatert ved romgruppesymmetri. Disse to molekylene kunne legges på hverandre så å si perfekt ved dreiing rundt α-aksen, men enhetscellen kunne ikke transformeres for å oppnå høyere gittersymmetri.
Strukturen kunne interpreteres som basert på dimerer av forbindelsen. Drivkraften for dannelsen av disse dimerene var mest sannsynlig π-π interaksjon mellom fenylringen og tiofenringen på én side og N-heterosyklene på den annen side. De to forskjellige typene molekyler i enhetscellen dannet to forskjellige typer dimerer med lett forskjellige korte avstander mellom de kondenserte N-heterosyklene (3.348 Å og 3.308 Å for den korteste avstanden, respektivt). Dimerene var anordnet i sjikt med fiskebenstruktur. Bånd av de to typene dimerer alternerte alltid i fiskebenstruktur så vel som at de alternerte fra ett sjikt til det neste. Krystalldata er rapportert i tabell 1.
Tabell 1. Krystalldata for polymorf B
Molekylformel C20H15FN4O2S
Molekylvekt 394,43 g/mol
Molekyler pr. enhetscelle Z 4
Beregnet densitet 1,478 g/cm<3>
Antall elektroner pr. enhetscelle F(000) 816
Krystallstørrelse 0,14 x 0,18 x 0,24 mm<3>Absorbsjonskoeffisient 0,218 mm<-1>
Min./maks. transmisjon 0,96 / 0,97
Temperatur 173 K
Stråling (bølgelengde) Mo Kα (α = 0,71073 Å) Krystallsystem triklinisk
Romgruppe P-1
a 8,9236(2) Å
b 14,0292(3) Å
c 15,6218(3) Å
α 65,3449(14)°
β 87,0440(14)°
γ 86,0799(14)°
Volum for enhetscellen 1772,69(7) Å<3>
Min./maks. θ 1,435° / 27,883°
Antall samlede refleksjoner 16548
Antall uavhengige refleksjoner 8448 (merging r = 0,034)
Antall observerte refleksjoner (I > 2.00σ(I)) 5430
Antall raffinerte parametre 506
r (observerte data) 0,0455
rW (alle data) 0,0734
Tilpasningskvalitet 0,9980
Restelektrondensitet -0,37 / 0,39 e Å<-3>
Røntgendiffraktogram, FT-Raman spekter og DSC-kurve er identiske med det som er beskrevet i den angitte europeiske patentsøknaden EP 1918 290 A1 med tittelen “Polymorf B of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide” ved sammenligning ved overlegging. Videre er krystalldata konsistente med det som er rapportert i nevnte søknad.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85101106P | 2006-10-11 | 2006-10-11 | |
| EP06122143A EP1956021A1 (en) | 2006-10-11 | 2006-10-11 | Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound |
| PCT/EP2007/060796 WO2008043799A1 (en) | 2006-10-11 | 2007-10-10 | Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20091624L NO20091624L (no) | 2009-05-07 |
| NO342009B1 true NO342009B1 (no) | 2018-03-12 |
Family
ID=37808282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20091624A NO342009B1 (no) | 2006-10-11 | 2009-04-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk pyrazolo[1,5-a]pyrimidin forbindelse |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8008486B2 (no) |
| EP (2) | EP1956021A1 (no) |
| JP (1) | JP5270555B2 (no) |
| KR (1) | KR101409573B1 (no) |
| CN (1) | CN101573362B (no) |
| AR (1) | AR065831A1 (no) |
| AT (1) | ATE503758T1 (no) |
| AU (1) | AU2007306318B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0717836A2 (no) |
| CA (1) | CA2664900C (no) |
| CL (1) | CL2007002929A1 (no) |
| DE (1) | DE602007013596D1 (no) |
| DK (1) | DK2081934T3 (no) |
| ES (1) | ES2362631T3 (no) |
| HK (2) | HK1130250A1 (no) |
| MX (1) | MX2009003567A (no) |
| NO (1) | NO342009B1 (no) |
| PL (1) | PL2081934T3 (no) |
| PT (1) | PT2081934E (no) |
| RU (1) | RU2404984C1 (no) |
| SI (1) | SI2081934T1 (no) |
| TW (1) | TWI425000B (no) |
| UY (1) | UY30619A1 (no) |
| WO (1) | WO2008043799A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1884516A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-06 | Ferrer Internacional, S.A. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399621B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE269082T1 (de) * | 1999-09-02 | 2004-07-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Polymorphe des n-methyl-n-(3-(2-thienylcarbonyl)- pyrazol(1,5-a)pyrimidin-7-yl phenyl)acetamid und zusammenstellungen und diesbezügliche methoden |
| NZ527455A (en) * | 2000-08-03 | 2005-07-29 | Wyeth Corp | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
| JP4522859B2 (ja) * | 2002-08-26 | 2010-08-11 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの新規の多形ならびにそれに関連した組成物および方法 |
| ES2222813B1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-12-16 | Ferrer Internacional, S.A. | N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. |
| US20060064488A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ebert Robert F | Electronic software distribution method and system using a digital rights management method based on hardware identification |
| EP1736475A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-27 | Ferrer Internacional, S.A. | Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates |
-
2006
- 2006-10-11 EP EP06122143A patent/EP1956021A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-09-28 TW TW096136170A patent/TWI425000B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-10-02 UY UY30619A patent/UY30619A1/es active IP Right Grant
- 2007-10-04 AR ARP070104402A patent/AR065831A1/es unknown
- 2007-10-10 US US12/445,221 patent/US8008486B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 KR KR1020097008778A patent/KR101409573B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-10 EP EP07821163A patent/EP2081934B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-10 AT AT07821163T patent/ATE503758T1/de active
- 2007-10-10 AU AU2007306318A patent/AU2007306318B2/en not_active Ceased
- 2007-10-10 DK DK07821163.8T patent/DK2081934T3/da active
- 2007-10-10 SI SI200730614T patent/SI2081934T1/sl unknown
- 2007-10-10 PT PT07821163T patent/PT2081934E/pt unknown
- 2007-10-10 CA CA2664900A patent/CA2664900C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 WO PCT/EP2007/060796 patent/WO2008043799A1/en active Application Filing
- 2007-10-10 MX MX2009003567A patent/MX2009003567A/es active IP Right Grant
- 2007-10-10 BR BRPI0717836-0A patent/BRPI0717836A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-10 JP JP2009531842A patent/JP5270555B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 RU RU2009117715/04A patent/RU2404984C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-10 DE DE602007013596T patent/DE602007013596D1/de active Active
- 2007-10-10 PL PL07821163T patent/PL2081934T3/pl unknown
- 2007-10-10 ES ES07821163T patent/ES2362631T3/es active Active
- 2007-10-10 CN CN2007800378352A patent/CN101573362B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-11 CL CL200702929A patent/CL2007002929A1/es unknown
-
2009
- 2009-04-23 NO NO20091624A patent/NO342009B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-09-04 HK HK09108112.7A patent/HK1130250A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-12-18 HK HK09111936.5A patent/HK1134924A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399621B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
| US20110009647A1 (en) | Process 054 | |
| US7348429B2 (en) | Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamide(zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process | |
| JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
| NO342009B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk pyrazolo[1,5-a]pyrimidin forbindelse | |
| US7544802B2 (en) | Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives | |
| JP7125156B2 (ja) | ベンズインデンプロスタグランジン中間体の結晶及びその製造方法 | |
| US20040067936A1 (en) | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine | |
| EP1918276A1 (en) | Production method of optically active 2- [ (N-Benzylprolyl) Amino ] Benzophenone compound | |
| WO2008004416A1 (fr) | 3-amino-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate optiquement actif, procédé de production du composé, et utilisation du composé | |
| CN118076608A (zh) | [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶的合成 | |
| CN115785089A (zh) | 一种利奥西呱杂质c的合成方法 | |
| US20050032818A1 (en) | N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon | |
| ZA200400378B (en) | Purification and crystalline forms of zaleplon | |
| US20070238739A1 (en) | Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide (zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process | |
| AU2002329687A1 (en) | Purification and crystalline forms of zaleplon | |
| MXPA00003857A (en) | Novel polymorphic forms of cipamfylline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |