CN118076608A - [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶的合成 - Google Patents

[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶的合成 Download PDF

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CN118076608A CN202280068249.9A CN202280068249A CN118076608A CN 118076608 A CN118076608 A CN 118076608A CN 202280068249 A CN202280068249 A CN 202280068249A CN 118076608 A CN118076608 A CN 118076608A
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让-米歇尔·亚当
尤伟·格雷瑟
克里斯蒂安·莫斯纳
保罗·托萨蒂
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Abstract

本发明涉及一种用于制备可作为药物活性化合物的[1，2，3]三唑并[4，5‑d]嘧啶衍生物、特别是1‑[5‑叔丁基‑3‑[(1‑甲基四唑‑5‑基)甲基]三唑并[4，5‑d]嘧啶‑7‑基]吡咯烷‑3‑醇的方法。

Description

[1，2，3]三唑并[4，5-D]嘧啶的合成
本发明涉及一种用于制备可作为药物活性化合物使用的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物、特别地1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇的方法。
WO2013/068306中公开的化合物类别已显示出作为CB2受体激动剂的活性。过去十年来，CB2受体激动剂所引起的关注一直在稳步上升(目前每年专利申请数为30件至40件)，因为一些早期化合物已被证明在针对许多人类疾病的临床前模型中具有有益的作用，这些疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)、动脉粥样硬化(Mach，F.等人，J Neuroendocrinol 2008，20Suppl1，53-7)、骨量调节(Bab，I.等人，Br JPharmacol 2008，153(2)，182-8)、神经炎症(Cabral，G.A.等人，JLeukoc Biol 2005，78(6)，1192-7)、缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等人，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)、全身型纤维化(Akhmetshina，A.等人，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等人，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)、肝纤维化(Julien，B.等人，Gastroenterology 2005，128(3)；742-55；Munoz-Luque，J.等人，J Pharmacol ExpTher 2008，324(2)，475-83)。
本发明提供一种用于制备式(I)化合物或药用盐的方法：
其中
R1为卤素、-OH、-NRaRb、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、-O(O)CRc或-NRaC(O)Rc，特别地R1为-OH；
Ra和Rb独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、卤代-苯基或(C1-C6)烷基-苯基；
Rc独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH、C1-6卤代-(C1-C6)烷基、苯基、卤代-苯基或(C1-C6)烷基-苯基；
该方法包括使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
与式(III、)化合物：
其中
X为卤素、三氟甲磺酸根或甲苯磺酰基；
在有机酸存在下进行反应。
附图说明
图1示出了1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇结晶形式(也称为形式A)的IR光谱。
图2示出了1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇结晶形式(也称为形式A)的拉曼(Raman)光谱。
图3示出了1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇无定形形式的IR光谱。
图4示出了1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇无定形形式的拉曼光谱。
图5示出了1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇无定形形式的x射线粉末衍射光谱。
图6示出了1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇结晶形式(也称为形式A)的x射线粉末衍射光谱。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义：
术语“(C1-C6)烷基”在单独或组合时表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，特别地具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，且更特别地具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1-C6烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基，特别地甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，更特别地甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。烷基的特别示例为甲基、乙基和戊基，特别地甲基和乙基。
“式(I′)化合物”指代：
式(I′)化合物也称为1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇。本文中，式(I′)化合物的名称或参考可以互换使用。
如本文所用，“形式A”指代1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇的结晶多形形式A。
“XRPD”指代X射线粉末衍射分析方法。角度值的重复性在2θ±0.2°的范围内。与角度值组合来给出的术语“约”表示重复性，其范围为2θ±0.2°。相对XRPD峰强度取决于许多因素，诸如结构因素、温度因素、结晶度、偏振因素、多重性和洛兰兹(Lorentz)因素。由于择优取向效应(preferred orientation effect)，相对强度可能在个测量值与另一个测量值之间存在显著差异。根据USP 941(US Pharmacopoeia，第37版，总章941)，由于“择优取向”效应，相对强度可能在相同材料的两个样品之间存在显著差异。采取择优取向的各向异性材料将导致特性诸如模数、强度、延性、韧度、导电性、热膨胀等的各向异性分布，如KocksU.F.等人(Texture and Anisoffopy：Preferred Orientations in Polycrystals andTheir Effect on Materials Properties，Cambridge University Press，2000)中所述。在XRPD以及拉曼光谱中，择优取向引起强度分布的变化。择优取向效应对于粒径相对较大的结晶API特别显著。
“特征峰”指代粉末X射线衍射峰的存在明确鉴定1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇作为参考结晶形式(形式A)。通常，粉末X射线衍射分析使用STOE STADI P衍射仪(CuKα1辐射，初级单色仪，硅条探测器，角度范围3至42度2θ，约30分钟的总测量时间)在环境条件下在透射几何条件下进行。样品(约10至50mg)在薄聚合物膜之间制备，且不经进一步处理(例如研磨或筛分)该物质即进行分析。
“多形”指代具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。通常，贯穿本说明书参考将是多形1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇。
术语“卤代-(C1-C6)-烷基”意指经一个或多个，优选地一个至五个“卤代”原子取代的(C1-C6)烷基，如此类术语在本申请中所定义的。卤代(C1-C6)烷基包括单卤代(C1-C6)烷基、二卤代(C1-C6)烷基、三卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基等，例如，氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等。
术语“卤代-苯基”意指经卤素取代的苯基，其中卤素选自氯、溴、碘和氟。
术语“(C1-C6)烷基-苯基”意指如上定义的具有1至6个碳原子的直链或支链烃接附至苯基或经取代的苯基基团。
术语“卤素”或“卤代”在单独或组合时表示氟、氯、溴或碘，且特别地为氟、氯或溴，更特别地为碘或氯。术语“卤代”与另一基团组合时表示所述基团经至少一个卤素取代，特别地经一至五个卤素，特别地一至四个卤素，即一个、两个、三个或四个卤素取代。特别地，卤素为碘、溴和氯，更特别地为碘和氯。
术语“互变异构体”意指结构异构体，其经历使它们不能被独立地分离的快速相互转化。
术语“相转移催化剂”意指能够将水溶性阴离子转移到有机相中的化合物。相转移催化剂包括四烷基铵盐、鏻盐和冠醚。相转移催化剂的示例包括四取代铵盐和可以原位形成四取代铵盐的三取代铵盐。四取代铵盐包括四丁基硫酸氢铵盐、苄基三甲基铵盐、四乙基铵盐、十六烷基三甲基溴化铵盐，其中抗衡离子可以是氟、氯、溴或碘。三取代胺包括三乙胺、三丁胺、苄基二乙胺和二异丙基乙胺。
术语“无机碱”表示碱金属碱，诸如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物。更优选的碱性水溶液选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂，特别地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，更特别地为氢氧化钠、硼酸钠或其混合物的溶液。最优选的碱性水溶液为碳酸氢钠、氢氧化钠或其混合物的溶液。
术语“非均相过渡金属氢化催化剂”指代在与底物不同的相中起作用的过渡金属氢化催化剂。尤其是过渡金属氢化催化剂处于固相中。特别地，当过渡金属氢化催化剂处于固相中时，反应物处于液相中。过渡金属氢化催化剂含有一种过渡金属，该过渡金属形成一种或多种具有不完全填充的d轨道的稳定离子(即Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir)，特别地贵金属，诸如Pd、Pt、Rh或Au。在此类催化剂中，过渡金属特别地为“经支撑的”，其意指催化剂分散在提高效率的第二种材料上。“支撑物”可以仅仅是一个表面，金属在其上散布以增加表面积。支撑物为具有高表面积的多孔材料，最常见的为氧化铝或各种碳。支撑物的其他示例包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡、硅藻土和粘土。如果没有其他支撑物，金属本身也可作为支撑物。更具体地，术语“非均相过渡金属氢化催化剂”包括但不限于雷尼(Raney)催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/AL2O3、Ir/CaCO3或Pt/C。
术语“盐”表示那些与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、甲酸、乙酸、磷酸和选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环族、羧酸和磺酸类有机酸诸如甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸的有机酸形成的盐，特别地，盐指代与盐酸和柠檬酸形成的盐。
术语“羟基”和“羟”在单独或组合时表示-OH基团。
术语“(C1-C6)烷氧基”，单独或组合，表示式(C1-C6)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-C6)烷基”具有前述含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别地甲氧基。
术语“酸性有机溶液”指代溶剂与有机酸的溶液，该酸性有机溶液具有在1与4之间、特别地在2与3之间且更特别地为约2.5的pH。溶液pH通过氢离子含量(H+)来测量。
术语“约”意指±5％，当提及pH范围时，意指±0.1。
术语“无机酸”意指能够产生Broensted定义的质子、在25℃水中解离成质子和抗衡离子并产生具有中性pH或更低的溶液的无机化合物。无机酸的具体示例为磷酸(正磷酸)、硫酸、硝酸、次磷酸、膦酸、二膦酸、盐酸、焦磷酸、偏磷酸和亚硝酸。这些酸可以以金属盐、铵盐等形式使用；特别地无机酸意指盐酸。
术语“后处理(workup)”意指在反应完成后进行的分离和/或纯化工作，该方法可以包含用碱或酸溶液处理反应混合物，添加溶剂以用于某些化合物的萃取或沉淀、过滤、蒸馏、萃取、重结晶或沉淀的方法。特别地，“后处理”意指用酸性有机溶液处理反应混合物。
术语“有机酸”意指酸，即能够在水性介质中释放阳离子或质子H+或H3O+的化合物，该化合物包括至少一个(视情况不饱和的)直链或支链C1-C20烃基链或(杂)环烷基或(杂)芳基以及至少一个选自羧基COOH、磺酰基SO3H、亚磺酰基SO2H及磷酰基PO3H2的酸化学官能，特别地“有机酸”指代乳酸、甲酸、柠檬酸、草酸、苹果酸和酒石酸，特别地是乙酸和柠檬酸，更特别地是柠檬酸。
特别地，式I化合物的制备是在双相溶剂混合物、无机碱和相转移催化剂存在下以及在后处理期间在酸性有机溶液存在下进行；
其中酸性有机溶液为有机酸，特别地在溶液中，更特别地选自乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、尿酸、苹果酸和酒石酸，特别地柠檬酸和乙酸，更特别地柠檬酸，其中酸性有机溶液具有在1与4之间、特别地在2至3之间，且更特别地为约2.5的pH，其中溶液中有机酸的浓度在1％与30％之间，特别地在5％与20％之间，更特别地为约10％。
在一些实施例中，有机酸处于合适的溶剂中，形成酸性有机溶液；特别地，合适的溶剂为但不限于水、甲醇或乙醇，特别是水。
在更特别的实施例中，本发明提供如上所述的用于制备式(I)或(I′)化合物的方法，其中双相溶剂混合物是在水与选自以下各项的溶剂中的任一项之间：乙酸乙酯、碳酸二乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、MeTHF、或其组合，特别地在水与乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、碳酸二乙酯或其组合之间，更特别地在水与乙酸正丙酯之间。
在更特别的实施例中，本发明提供如上所述的用于制备式(I)或(I′)化合物的方法，其中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂，特别地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，更特别地为氢氧化钠。
在更特别的实施例中，本发明提供如上所述的用于制备式(I)或(I′)化合物的方法，其中相转移催化剂选自季铵盐、有机鏻盐或冠醚，特别地四取代铵盐包含四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、乙基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、甲基三丁基铵盐、丙基三丁基铵盐、甲基三辛烷基铵盐(methyltricaprylammonium)、四乙基铵盐、十六烷基三甲基铵(cetyltrimethylammonium)盐，其中抗衡离子可为氟、氯、溴或碘，更特别地为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，最特别地为四丁基碘化铵。
在另一实施例中，本发明提供一种用于制备式(I)化合物的方法：
其中R1如本文中定义，
该方法包括
a)使式(IV)化合物
其中R1如本文中定义，
与H2特别地在合适的非均相过渡金属氢化催化剂存在下反应，以产生式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物，特别地在有机酸存在下进行反应；
b)使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
其中R1如本文中定义，
与式(III)化合物：
其中X如本文所定义，在有机酸存在下进行反应。
在另一实施例中，本发明提供一种用于制备式(I)化合物的方法：
其中R1如本文中定义，该方法包括
a)使式(IV)化合物
其中R1如本文中定义，
与H2特别地在合适的非均相过渡金属氢化催化剂存在下反应，以产生式II化合物；
b)使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
其中R1如本文中定义，
与式(III)化合物：
其中X如本文所定义，在后处理期间在有机酸存在下进行反应。
在更特别的实施例中，本发明提供如本文所述的用于制备式(I)或(I′)化合物的方法，其中非均相过渡金属氢化催化剂为雷尼催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3或Pt/C，特别是Pd/C。
在更特别的实施例中，本发明提供如本文所述的用于在无机酸，特别是盐酸存在下，用H2制备式(I)或(I′)化合物的方法。
本发明提供一种方法，其用于制备式(I)化合物：
其中
R1为卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷氧基、(C1-C6)烷基、-O(O)CRc或-NRaC(O)Rc；
Ra和Rb独立地选自H、(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、卤代烷基、苯基、卤代苯基或烷基苯基或其组合；
Rc独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH、C1-6卤代-(C1-C6)烷基、苯基、卤代-苯基或(C1-C6)烷基-苯基；
或药用盐；
该方法包括使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
与式(III)化合物：
其中
X为卤素、三氟甲磺酸根或甲苯磺酰基；
在有机酸存在下进行反应。
在特别的实施例中，本发明提供如本文所述的方法，其中R1为-OH。
在特别的实施例中，本发明提供通过使式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物与式(III′)化合物反应来制备式(I′)化合物的方法，特别地在如本文所定义的有机酸的存在下进行制备。(方案1)
方案1：
在另一实施例中，本发明提供一种用于制备式(I)化合物的方法：
其中R1如本文中定义，
该方法包括：
a)使式(IV)化合物
其中R1如本文中定义，
与H2特别地在合适的非均相过渡金属氢化催化剂存在下反应，以产生式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物；
b)使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
与式(III)化合物：
其中X如本文所定义，在有机酸存在下进行反应。
在特别的实施例中，本发明提供一种由式(IV′)化合物制备式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物的方法，该方法包括还原。(方案2)
方案2：
本发明提供通过使式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物与式(III′)化合物反应来制备式(I′)和(Ia)化合物的方法(方案3)。
在特别的实施例中，本发明提供用酸性后处理来纯化式(I′)化合物以去除不期望的式(Ia)区域异构体化合物。令人惊讶地发现，在特别pH范围内使用有机酸，特别地酸性有机溶液进行的酸性萃取的用途能够分离不期望的异构体。
方案3：
在另一实施例中，本发明提供一种用于制备式(I′)化合物的方法：
该方法包括：
a)使式(IV′)化合物
与H2特别地在合适的非均相过渡金属氢化催化剂存在下反应，以产生式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
b)使式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体混合物
与式(III)化合物：
其中X如本文所定义，在有机酸存在下进行反应。
c)用适当溶剂进行式(I′)化合物的再结晶步骤。
d)式(I′)化合物的喷射研磨方法
在特别的实施例中，本发明提供一种多步合成路线，该合成路线包含如方案4中所示的4个步骤。
方案4：
其中C为用适当溶剂(例如异戊醇、iPrOAc/戊烷等)进行式(I′)化合物的再结晶步骤，且步骤D为式(I′)化合物的喷射研磨方法。
在特别的实施例中，本申请进一步公开根据方案5由式(V)化合物制备式(IV′)化合物的方法。
方案5：
本文未明确公开其合成路线的起始材料、试剂和催化剂通常可从商业来源获得或容易使用本领域技术人员所知的方法进行制备。例如，式(V)和(IV)化合物可以根据WO2013/068306中描述的程序制备。
本发明提供式(I′)化合物的固体形式A，其特征在于IR光谱，该IR光谱包括峰：1132cm-1、1092cm-1、1071em-1±2cm-1。
在特别的实施例中，本发明提供具有在表1中提及的位置处的峰的式(I′)化合物的固体形式A。
在特别的实施例中，本发明提供具有在根据图1的位置处的峰的式(I′)化合物的固体形式A。
表1：形式A的红外峰位置。峰位置以cm-1为单位，误差为±2cm-1。
3295 1453 1217 981 787
2974 1410 1195 964 770
2953 1395 1173 910 741
2922 1364 1132 877 720
1599 1325 1119 865 705
1575 1312 1092 850 693
1508 1291 1071 840 683
1480 1278 1040 818 668
1469 1263 989 805 653
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的形式A的IR光谱。使用带有ATR辅助件的ThermoNicolet iS5 FTIR光谱仪记录ATR FTIR光谱，无需进行任何样品制备。光谱范围在4000cm-1与650cm-1之间，分辨率为2cm-1，且采集50次联合(co-added)扫描。应用Happ-Genzel切趾。使用ATR FTIR将导致红外线波段的相对强度与在使用KBr圆盘或石蜡糊样品制备物所得的透射FTIR光谱中看到的不同。由于ATR FTIR的性质，在较低波数处的波段比在较高波数处的波段强。
使用Thermo Scientific Omnic 8.3软件的自动“查找峰”功能进行峰值拾取。手动调整“阈值”和“灵敏度”以获得代表性峰数量。
本发明提供式(I′)化合物的固体形式A，其特征在于拉曼光谱包含峰：1600cm-1、1573cm-1、1313cm-1±2cm-1。
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的形式A的拉曼光谱，其拉曼峰在如表2中所示的位置处。
在特别的实施例中，本发明提供具有在根据图2的位置处的峰的式(I′)化合物的固体形式A。
表2：形式A的拉曼峰位置。峰位置以cm-1为单位，误差为±2cm-1。
2983 1444 1196 852 356
2954 1415 1174 788 329
2924 1371 1095 772 291
2889 1327 1048 694 232
1600 1313 990 654 214
1573 1291 981 561 153
1529 1263 931 537 138
1509 1246 916 473 107
1459 1218 865 386
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的形式A的拉曼光谱。使用配备有液态N2冷却锗探测器和1064nm NdYAG激光器的Bruker MultiRam FT-Raman光谱仪，无需任何样品制备即可记录FT-拉曼光谱。光谱范围在4000cm-1与100cm-1之间，分辨率为2cm-1，且采集2048次联合(co-added)扫描。激光功率设置为300mW并应用布莱克曼-哈里斯4项(Blackman-Harris 4-Term)切趾。
使用Thermo Scientific Omnic 8.3软件的自动“查找峰”功能进行峰值拾取。手动调整“阈值”和“灵敏度”以获得代表性峰数量。
本发明提供式(I′)化合物的固体无定形形式，其特征在于IR光谱包含峰：1145cm-1、1098cm-1、918cm-1±2cm-1。
在特别的实施例中，本发明提供具有以下峰的式(I′)化合物的无定形形式的IR光谱。
在特别的实施例中，本发明提供具有在根据图3的位置处的峰的式(I′)化合物的无定形形式。
表3：无定形形式的红外峰位置。峰位置以cm-1为单位，且误差为±2cm-1。
3394 1455 1219 918 719
2957 1396 1145 884 692
1604 1373 1121 857 682
1577 1355 1098 805 671
1512 1326 984 774 654
1481 1266 967 740
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的无定形形式的IR光谱。使用带有ATR辅助件的ThermoNicolet iS5 FTIR光谱仪记录ATR FTIR光谱，无需进行任何样品制备。光谱范围在4000cm-1与650cm-1之间，分辨率为2cm-1，且采集50次联合(co-added)扫描。应用Happ-Genzel切趾。使用ATR FTIR将导致红外线波段的相对强度与在使用KBr圆盘或石蜡糊样品制备物所得的透射FTIR光谱中看到的不同。由于ATR FTIR的性质，在较低波数处的波段比在较高波数处的波段强。
使用Thermo Scientific Omnic 8.3软件的自动“查找峰”功能进行峰值拾取。手动调整“阈值”和“灵敏度”以获得代表性峰数量。
本发明提供式(I′)化合物的固体无定形形式，其特征在于拉曼光谱包含峰：2961、1607cm-1、1514cm-1±2cm-1。
在特别的实施例中，本发明提供具有以下峰的式(I′)化合物的无定形形式的拉曼光谱。
在特别的实施例中，本发明提供具有在根据图4的位置处的峰的式(I′)化合物的无定形形式。
表4：无定形的拉曼峰位置。峰位置以cm-1为单位，且误差为±2cm-1
2961 1445 1146 919 656
2926 1328 1122 854 537
2896 1287 1099 805 471
1607 1267 1048 788 330
1579 1245 1028 776 284
1514 1221 985 720 212
1458 1203 934 692
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的无定形形式的拉曼光谱。使用配备有液态N2冷却锗探测器和1064nm NdYAG激光器的Bruker MultiRam FT-Raman光谱仪，无需任何样品制备即可记录FT-拉曼光谱。光谱范围在4000cm-1与100cm-1之间，分辨率为2cm-1，且采集2048次联合(co-added)扫描。激光功率设置为300mW并应用布莱克曼-哈里斯4项(Blackman-Harris 4-Term)切趾。
使用Thermo Scientific Omnic 8.3软件的自动“查找峰”功能进行峰值拾取。手动调整“阈值”和“灵敏度”以获得代表性峰数量。
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的无定形形式的x射线粉末衍射光谱。使用STOE STADIP衍射仪(Cu Kα辐射，初级Ge单色仪，Mythen 1K硅条探测器，角度范围3°至42°2θ，每步骤的测量时间为20秒)在环境条件下以透射几何形状记录x射线衍射图谱。该物质不经进一步处理(例如研磨或筛分)即制备并分析样品。
如本文所用，除非另有说明，否则XRPD测量使用铜Kα辐射波长1.54187A进行。本文报导的XRPD峰使用Cu Kα辐射测量，X＝1.54187A，通常在25±3℃的温度测量。
X射线衍射数据的测量和评估使用WinXPOW软件(STOE&Cie GmbH，Darmstadt，Germany)进行。
在特别的实施例中，本发明提供具有在根据图5的位置处的峰的式(I′)化合物的固体形式A。
本发明提供式(I′)化合物的固体形式A，其特征在于：X射线粉末衍射图(XRPD)在约9.88、11.54、16.01、16.26、18.17和20.31的衍射角2θ处具有特征峰。
在特别的实施例中，本发明提供具有在根据图6的位置处的峰的式(I′)化合物的固体形式A。
在特别的实施例中，形式A的特征在于：XRPD衍射图谱包含如表5中所示处的在绕射角2-θ下的XRPD峰。
表5：形式A的XRPD
在特别的实施例中，本发明提供式(I′)化合物的形式A的x射线粉末衍射光谱。使用STOE STADIP衍射仪(Cu Kα辐射，初级Ge单色仪，Mythen 1K硅条探测器，角度范围3°至42°2θ，每步骤的测量时间为20秒)在环境条件下以透射几何形状记录x射线衍射图谱。该物质不经进一步处理(例如研磨或筛分)即制备并分析样品。
X射线衍射数据的测量和评估使用WinXPOW软件(STOE&Cie GmbH，Darmstadt，Germany)进行。
表6列出了形式A的相关晶体结构数据。晶格常数、晶胞体积和计算密度均基于环境温度数据。
表6：形式A的单晶结构数据
如本文所述的本发明证明了反应的改良，特别地关于产率、溶剂消耗、选择性和后处理。
实例
提供以下实例以说明本发明。其不应视为限制本发明的范围，而仅为本发明的范围的代表。
实例1：(3S)-1-(3-苄基-5-叔丁基-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇的合成
将3-苄基-5-叔丁基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(47.0kg，1.0当量)悬浮在乙腈(321kg)中，并添加N，N-二甲基甲酰胺(30.3kg，2.5当量)。在35℃在30分钟内添加草酰氯(42.1kg，2.0当量)，然后将混合物在35℃老化。完全转化后，将反应混合物添加至甲苯(205kg)与8％KH2PO4水溶液(281kg)的双相混合物中。相分离后，有机层用5％NaHCO3水溶液(282kg)洗涤。在减压下浓缩有机相并用甲苯抽提以去除乙腈和残留的水。在20℃将N，N-二异丙基乙胺(27.9kg，1.3当量)添加到溶液中，然后添加(S)-3-羟基吡咯烷(15.5kg，1.07当量)在乙醇(74kg)中的溶液。于环境温度搅拌所得反应混合物。完全转化后，用水(140kg)洗涤有机相并分离各相。将有机相浓缩，并在最低55℃添加正庚烷(372kg)。将溶液在45℃接种，老化1小时，冷却至0℃并老化4小时。滤出固体，洗涤并在55℃在减压下干燥。得到50.0kg产物。
实例2：(3S)-1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇的合成
将(3S)-1-(3-苄基-5-叔丁基-6，7-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(89.0kg，1.0当量)溶解于1-丙醇(356kg)中。添加10％Pd/C E 101NE/W(9.6kg原样，4.43kg干燥)、水(215kg)和37％HCl(29.9kg，1.2当量)并将悬浮液在60℃和8barg H2氢化4小时。然后添加10％Pd/C E101NE/W(4.8kg原样，2.21kg干燥)并将悬浮液进一步氢化14至25小时。完全转化后，将混合物冷却至20℃并释放压力。过滤混合物并用水(366kg)洗涤反应器和滤饼。
向滤液中添加28％的NaOH(87kg，2.4当量)，且通过在减压下蒸馏去除1-丙醇。5-(氯甲基)-1-甲基四唑(35.2kg，1.05当量)、n-Bu4NI(9.3kg，0.10当量)和乙酸正丙酯(185kg)。将双相混合物升温至45℃并搅拌4小时。完全转化后，各相沉降并排干水层。有机层用10％柠檬酸水溶液萃取三次(3x445 kg)，然后用水(445kg)洗涤。有机层经ZetaCarbon和ZetaPlus模块过滤并在减压下浓缩。正庚烷(138kg)在65℃-70℃添加。将溶液接种，老化1小时，并且冷却至0℃并老化2小时。过滤固体，用乙酸正丙酯/正庚烷2：1(354kg)洗涤并干燥，以获得(3S)-1-(3-苄基-5-叔丁基-6，7-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(45.0kg)，为白色固体。
实例3：(3S)-1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇的再结晶
在75℃，将(3S)-1-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-6，7-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇粗制品(44.0kg)溶解于异戊醇(263kg)中。溶液经由抛光过滤器过滤，反应器用异戊醇(36kg)冲洗。将溶液冷却至54℃，接种并老化4小时。将悬浮液冷却至0℃，老化12小时并过滤。用异戊醇/正庚烷3：2(73kg)和正庚烷(73kg)洗涤湿滤饼。在50℃减压干燥后，得到再结晶(3S)-1-(3-苄基-5-叔丁基-6，7-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(36.5kg)，为白色固体。再结晶的(3S)-1-(3-苄基-5-叔丁基-6，7-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇用与流化床相对的喷射磨机进一步喷射研磨，以获得35-0kg经喷射研磨的(3S)-1-(3-苄基.5-叔丁基-6，7-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇。

Claims (24)

1.一种用于制备式(I)化合物或药用盐的方法：
其中
R1为卤素、-OH、-NRaRb、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、-O(O)CRc或-NRaC(O)Rc；
Ra和Rb独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C1-6卤代-(C1-C6)烷基、苯基、卤代-苯基或(C1-C6)烷基-苯基；
Rc独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH、C1-6卤代-(C1-C6)烷基、苯基、卤代-苯基或(C1-C6)烷基-苯基；
所述方法包括：使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
与式(III)化合物：
其中
X为卤素、三氟甲磺酸根或甲苯磺酰基；
在有机酸存在下进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其用于制备式(I)化合物：
其中R1如根据权利要求1所定义
或药用盐；
所述方法包括
a)使式(IV)化合物
其中R1如根据权利要求1所定义，
与H2，特别地在合适的非均相过渡金属氢化催化剂存在下进行反应，以产生式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物；
b)使式(II)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
与式(III)化合物：
其中X如根据权利要求1所定义；
在有机酸存在下进行反应。
3.一种用于根据权利要求1至2中任一项所述来制备式(I′)化合物或药用盐的方法：
所述方法包括：使式(II′)化合物或其盐、其互变异构体、或其互变异构体的混合物
与式(III)化合物：
其中
X如根据权利要求1所定义；
在有机酸存在下进行反应。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其用于制备式(I′)化合物或药用盐
所述方法包括
a)使式(IV′)化合物
与H2，特别地在合适的非均相过渡金属氢化催化剂存在下进行反应，以产生式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物；
b)使式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物与式(III)化合物在有机酸存在下进行反应，其中X如根据权利要求1所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中式(II′)或(II)化合物为其盐酸盐。
6.根据权利要求2或4所述的方法，其中所述非均相过渡金属氢化催化剂为Raney催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3或Pt/C，特别是Pd/C。
7.根据权利要求2、4或6中任一项所述的方法，其在无机酸、特别是HCl存在下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括相转移催化剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述有机酸在合适的溶剂中，形成酸性有机溶液。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述合适的溶剂选自水、甲醇或乙醇，特别是水。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述酸性有机溶液具有在1与4之间、特别地在2与3之间且更特别地为约2.5的pH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述有机酸选自：乳酸、甲酸、柠檬酸、草酸、苹果酸和酒石酸，特别是乙酸和柠檬酸，更特别地是柠檬酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述酸性有机溶液的浓度在1％与30％之间、特别地在5％与20％之间、更特别地为约10％。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其在双相溶剂混合物存在下进行。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述双相溶剂混合物是在水与选自以下各项的溶剂中的任一项之间：乙酸乙酯、碳酸二乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、MeTHF、或其组合，特别地在水与乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、碳酸二乙酯或其组合之间，更特别地在水与乙酸正丙酯之间。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其在无机碱存在下进行。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂，特别地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，更特别地为氢氧化钠。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述相转移催化剂选自季铵盐、有机鏻盐或冠醚，特别是四取代铵盐，其包括四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、乙基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、甲基三丁基铵盐、丙基三丁基铵盐、甲基三辛烷基铵盐、四乙基铵盐、十六烷基三甲基铵盐，其中抗衡离子可为氟、氯、溴或碘，更特别地为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，最特别地为四丁基碘化铵。
19.一种式(I′)化合物的固体形式A，其特征在于：X射线粉末衍射图(XRPD)在约9.88、11.54、16.01、16.26、18.17和20.31的衍射角2θ处具有特征峰；其中使用铜Kα辐射波长1.54187A进行所述XRPD测量。
20.根据权利要求19所述的固体形式A，其进一步地特征在于：X射线粉末衍射图谱(XRPD)在以下各个衍射角2θ处具有特征峰：大约8.10、9.88、10.68、11.54、12.57、12.79、13.51、14.38、15.69、16.01、16.26、18.17、18.89、19.53、20.31、20.93、21.52、21.69、22.07、22.45、23.32、24.40、25.77、26.79、27.03、27.20、27.34、27.52、27.94、28.98、29.44、29.89、30.20、30.41、31.88、32.57和33.86；其中使用铜Kα辐射波长1.54187A进行所述XRPD测量。
21.根据权利要求19或20所述的固体形式A，其进一步地特征在于IR光谱，所述IR光谱包括峰：1132cm-1、1092cm-1、1071cm-1±2cm-1。
22.一种用于制备式(I′)和(Ia)化合物或其药用盐的方法，
所述式(I′)和(Ia)化合物或其药用盐通过使式(II′)化合物、其盐、其互变异构体或其互变异构体的混合物
与式(III)化合物进行反应而产生
其中
X如根据权利要求1所定义。
23.根据权利要求3所述的方法，其进一步包括通过以下方式制备式(IV′)化合物：
使式(V)化合物
与羟基吡咯烷进行反应。
24.如前所述的本发明。
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