SK2502003A3 - Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine - Google Patents
Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine Download PDFInfo
- Publication number
- SK2502003A3 SK2502003A3 SK250-2003A SK2502003A SK2502003A3 SK 2502003 A3 SK2502003 A3 SK 2502003A3 SK 2502003 A SK2502003 A SK 2502003A SK 2502003 A3 SK2502003 A3 SK 2502003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- olanzapine
- methyl
- thieno
- benzodiazepine
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy hydrátov 2-metyl—4-(4 - metyl 1 - piperazinyl) - 10H - tieno [2,3 - b] [1, 5] - benzodiazepínu (ďalej nazývaný olanzapín). Tento vynález sa tiež týka spôsobu prevedenia týchto hydrátov na čistú kryštalickú formu olanzapínu nazývanú ako forma - 1. Tento vynález sa tiež týka spôsobu prevedenia formy - 2 olanzapínu na formu - 1.
Tento vynález sa najmä týka spôsobu prípravy hydrátov olanzapínu a ich prevedenia na formu -1 olanzapínu prekryštalizovaním z rozpúštadla. Olanzapín možno znázorniť nasledujúcim štruktúrnym vzorcom.
Doterajší stav techniky
Olanzapín je použiteľný na liečenie psychotických pacientov a miernych úzkostných stavov. Príprava olanzapínu a jeho kyslých solí vykazujúcich farmaceutické vlastnosti, najmä pri liečení porúch centrálneho nervového systému, sa diskutuje v US patente č. 5 229 382.
082/B
US patent č. 5 229 382 sa netýka žiadnej špecifickej polymorfnej kryštalickej formy olanzapínu. Popis európskeho patentu č. 733635A1 nárokuje formu - 2 olanzapínu. Spôsob podľa tohoto patentu popisuje prípravu formy - 2 z etyl - acetátu. Tento patent tiež určuje produkt získaný podľa spôsobu popísaného v US patente č. 5 229 382 ako forma - 1.
Ďalej EP733635A1 uverejňuje hodnoty d pre formu - 1 a formu - 2 na základe výsledkov rôntgenovej difrakčnej analýzy.
Tieto hodnoty sú:
hodnota d | hodnota d |
forma -1 | forma - 2 |
9, 94 | 10, 26 |
8, 55 | 8, 57 |
8, 24 | 7, 47 |
6, 88 | 7, 12 |
6, 37 | 6, 14 |
6, 24 | 6, 07 |
5, 58 | 5,48 |
5, 30 | 5, 21 |
4, 98 | 5, 12 |
4, 83 | 4, 98 |
4,72 | 4, 76 |
4, 62 | 4,71 |
4, 53 | 4, 47 |
082/B
4, 46 | 4, 33 |
4, 29 | 4, 22 |
4, 23 | 4, 14 |
4, 08 | 3, 98 |
3, 82 | 3, 72 |
3, 74 | 3, 56 |
3, 69 | 3, 53 |
3, 58 | 3, 38 |
3, 50 | 3, 25 |
3, 33 | 3, 12 |
3, 28 | 3, 08 |
3, 21 | 3, 06 |
3, 11 | 3, 01 |
3, 05 | 2, 87 |
2, 94 | 2, 81 |
2, 81 | 2, 72 |
2, 75 | 2, 64 |
2, 65 | 2, 60 |
2, 63 | |
2, 59 |
Stojí za zmienku, že EP 0 831 098 A2 popisuje prípravu rady dihydrátov olanzapínu, najmä dihydrátu B, dihydrátu D a dihydrátu E. Hodnoty d z róntgenových difraktogramov pre tieto formy popisuje EP 0 831 098 A2.
082/B
Podstata vynálezu
Pôvodcovia tohto vynálezu uskutočnili experimenty zamerané na získanie formy 1 olanzapínu prekryštalizovaním olanzapínu z acetonitrilu spôsobom popísaným v príklade 1, podpríklad 4 US patentu č. 5 229 382. Tento spôsob sa tu popisuje na účely odkazu : zmes hydrochloridu 4 - amino 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3 -b ] [1,5] benzodiazepínu (100 g), N metylpiperazínu (350 ml), dimetylsulfoxidu (465 ml) a toluénu (465 ml) sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržuje za varu pod spätným chladičom po dobu 15 h a potom sa ochladí na teplotu 50 °C a pridá sa voda. Zmes sa ochladí na teplotu 0 až 10 °C a mieša sa pri tej istej teplote po dobu 6 h. Oddelený surový olanzapín sa odfiltruje a vysuší v sušiarni do konštantnej hmotnosti (76.5 g). Surová zlúčenina sa pridá k acetonitrilu (750 ml) pri teplote varu. Zmes sa varí po dobu ďalších 5 min. Zmes sa zfiltruje na odstránenie nerozpustenej tuhej látky. Filtrát sa upraví destiláciou na minimálny objem, ochladí sa na teplotu 0 až 5 °C a udržuje sa pri tejto teplote po dobu 1,0 h a potom sa sfiltruje. Zlúčenina sa vysuší do konštantnej hmotnosti v sušiarni (51, 6 g).
Polymorfná forma získaná z týchto experimentov sa charakterizuje práškovou rontgenovou disfrakciou na Rigaku D/Max 2200. Je zrejmé, že hodnoty d tohoto produktu (obrázok 1) zodpovedajú hodnotám formy - 2 olanzapínu nárokovaným v EP 733635A1. Preto možno usúdiť, že prekryštalizovanie olanzapínu v acetonitrile poskytuje formu - 2 a v nie formu -1.
V súlade s tým tento vynález poskytuje tiež nový spôsob prípravy hydrátu olanzapínu, ktoré sú rozdielne od tých, ktoré sa popisujú v literatúre. Tieto hydráty sa pre praktické účely nazývajú monohydrát - I olanzapínu a dihydrát I olanzapínu.
082/B
V súlade s tým tento vynález tiež poskytuje nový spôsob prípravy formy 1 olanzapínu prekryštalizovaním olanzapínu alebo jeho hydrátov v dichlórmetáne.
Tento vynález tiež poskytuje nový spôsob prevedenia formy - 2 olanzapínu na formu - 1 olanzapínu.
Podľa tohoto vynálezu zahŕňa spôsob prípravy monohydrátu - 1 olanzapínu nasledujúce kroky:
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3 -b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metyl - piperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu po dobu 5 až 20 h,
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na -5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h,
e) filtrácia zmesi a premytie vodou a
f) vysušenie pri teplote 30 až 50 °C do konštantnej hmotnosti.
Podľa tohoto vynálezu zahŕňa spôsob prípravy dihydrátu - I olanzapínu nasledujúce kroky:
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl -10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metyl - piperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu po dobu 5 až 20 h,
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na teplotu -5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h,
e) filtrácia zmesi a premytie vodou a
f) vysušenie pri teplote okolia do konštantnej hmotnosti.
082/B
Preferovaný pomer hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2,
3-b][1,5] benzodiazepínu, N - metylpiperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu používaného pre prípravu monohydrátu a dihydrátu je nasledujúci:
N - metylpiperazín (2,0 až 8,4 molov vzhľadom k 1,0 mólu hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b]-[ 1, 5] benzodiazepínu).
DMSO (dvojnásobok až osemnásobok objemu vzhľadom k 1,0 mólu hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b]-[1, 5]benzodiazepínu).
Toluén (trojnásobok až osemnásobok objemu vzhľadom k 1,0 mólu hydrochloridu 4 - amino -2 - metyl - 10H - tieno -[2, 3 -b]-[1, 5] benzodiazepínu).
Podľa tohto vynálezu sa forma - 1 olanzapínu pripraví varom pod spätným chladičom suspenzie olanzapínu alebo jeho hydrátov v dichlormetáne, kde použité množstvo dichlormetánu je 4,5 až 13 objem/hmotnosť olanzapínu na získanie číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktívnym uhlím s nasledujúcou filtrácou. Pri ukončení tohoto kroku sa filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa pri tej istej teplote po dobu 60 až 90 min. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje a prepláchne sa dichlormetánom. Produkt obdržaný sušením v sušiarni pri teplote 60 až 70 °C do konštatnej hmotnosti je forma - 1 olanzapínu.
Spôsob popísaný v US patente 5 229 382 sa používa na prípravu surového olanzapínu a spôsob prípravy popísaný v EP 733 635 A1 sa používa na prípravu formy - 2 olanzapínu. Avšak možno použiť aj iné spôsoby prípravy surového olanzapínu a formy - 2 olanzapínu a akékoľvek ďalšie spôsoby, ktoré možno použiť na prípravu surového olanzapínu a formy - 2 olanzapínu v spôsoboch podľa tohoto vynálezu.
082/B
Príklady vykonania vynálezu
Nasledujúce príklady sa poskytujú na znázornenie a neuvažujú sa tak, aby obmedzovali rozsah tohoto vynálezu.
Príprava monohydrátu - 1 olanzapínu
Príklad 1
Zmes hydrochloridú 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (20 kg), N - metylpiperazínu (42 litrov), diemtylsulfoxidu (40 litrov) a toluénu (95 litrov) sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržuje pri vare pod spätným chladičom po dobu 17 h a 15 min. a potom sa ochladí na teplotu 40 až 50 °C. Pomaly sa pridáva voda (95 litrov) pri teplote 40 až 50 °C. Zmes sa ochladí na teplotu -0,6 až 1,2 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 6 h. Surový olanzapín sa oddelí a sfiltruje a prepláchne vodou (10 litrov). Produkt sa suší pri teplote 30,5 až 31,8 °C po dobu 10 h a 50 min. Výťažok je 20 kg. 20 g vzorky z tejto látky po ďalšom zahrievaní po dobu ďalších 72 h poskytuje produkt s obsahom vlhkosti 5,22 %.
Príprava dihydrátu - I olanzapínu
Príklad 2
Zmes hydrochloridú 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (200 g), N - metylpiperazínu (420 ml), dimetylsulfoxidu (200 ml) a toluénu (940 ml) sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržuje pri vare pod spätným chladičom po dobu 12 h a potom sa ochladí na teplotu 40 °C. Pomaly sa pridáva voda (940 ml) pri teplote 40 až 44°C.
082/B
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 5 h. Surový oddelený olanzapín sa sfiltruje a prepláchne vodou (100 ml).
Získaná tuhá látka sa suší na vzduchu (25 až 35 °C) po dobu 24 h (výťažok 241
g).
Príprava formy - 1
Príklad 3
Surový 2 - metyl - (4 - metyl -1 - piperazinyl) - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín (35,0 g) sa suspenduje v dichlórmetáne (160,0 ml). Suspenzia sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktívnym uhlím (3,5 g) s následnou filtráciou. Po dokončení tohto kroku sa filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 1 h. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje a prepláchne vychladeným dichlórmetánom (10,0 ml). Produkt získaný sušením v sušiarni pri teplote 65 až 70 °C do konštantnej hmotnosti poskytuje formu - 1 olanzapínu (výťažok 22, 0 g).
Prevedenie formy - 2 na formu - 1
Príklad 4
Miešaná suspenzia čistej formy - 2 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 piperazinyl) - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín (20,0 g) v dichlórmetáne (90,0 ml) sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Tento číry roztok sa sfiltruje a filtrát sa potom ochladí na teplotu 3 až 5 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 1 h. Oddelená kryštalická tuhá látka sa sfiltruje a prepláchne dichlórmetánom (4, 0 ml). Nasledujúce sušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti poskytuje formu - 1 olanzapínu (výťažok 12, 7 g).
082/B
Príprava formy - 1 z monohydrátu - I olanzapínu
Príklad 5
Monohydrát - I 2 - metyl - 4 - (4 - metyl - 1 - piperazinyl) - 10H tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín (25,0 g) pripravený podľa príkladu 1 sa suspenduje v dichlórmetáne (325,0 g). Suspenzia sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktívnym uhlím (2,5 g) s nasledujúcou filtráciou. Po dokončení tohoto kroku sa filtrát upraví destiláciou do získania minimálneho objemu a potom sa ochladí na teplotu 2 až 4 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 90 min. Oddelený produkt sa sfiltruje a prepláchne vychladeným dichlórmetánom (10 ml). Produkt získaný sušením v sušiarni pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti poskytuje formu - 1 olanzapínu (výťažok 16,5 g).
Príprava formy - 1 z dihydrátu - I olanzapínu
Príklad 6
Dihydrát - I 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 - piperazinyl) - 10H - tieno [2,
3-b] [1, 5] benzodiazepínu (40,0 g) pripravený podľa príkladu 2 sa suspenduje dichlórmetán (520,0 ml). Suspenzia sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktivným uhlím (4,0 g) s následnou filtráciou. Po ukončení tohoto kroku sa filtrát upraví destiláciou na minimálny objem a zvyšná zmes sa ochladí na teplotu 0 až 2 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 1 h. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje a prepláchne dichlórmetánom (10,0 ml). Produkt získaný sušením v sušiarni pri teplote 65 až 70 °C do konštantnej hmotnosti je forma - 1 olanzapínu (výťažok 26, 0 g).
082/B
Vyššie popísané kryštalické formy v príkladoch 1 až 6 sa vyšetrujú ohľadom ich štruktúrnych a analytických údajov spôsobmi práškovej rôntgenovej difrakcie, diferenciálnej skenovacej kalorimetria a infračervenej absporpčnej spektroskopie. Diskutujú sa získané výsledky a prikladajú sa príslušné výkresy (obrázok 2 až 19).
Róntgenové difraktogramy získané pre príklady 1 až 6 sa získajú na práškovom difraktometre Rigaku D/Max - 2200 s medeným zdrojom žiarenia K vo vlnovej dĺžke lambda = 0,154 nm. Vzorky sa snímajú medzi 3 až 45 stupňami 2teta.
Prikladajú sa hodnoty d pre monohydrát - 1 v príklade 1 (obrázok 2).
hodnota d | I /1 o |
10, 0176 | 100 |
6, 8995 | 7 |
6, 3567 | 12 |
6, 1714 | 11 |
4, 8756 | 51 |
4, 7262 | 22 |
4, 5904 | 34 |
4, 4937 | 7 |
4, 4315 | 13 |
4, 3414 | 10 |
4, 1411 | 6 |
3, 9174 | 9 |
3, 8669 | 23 |
082/B
3, 7857 | 26 |
3, 6480 | 9 |
3, 5701 | 15 |
3, 4451 | 3 |
3, 2500 | 4 |
3, 2065 | 4 |
2, 9646 | 5 |
2, 8715 | 3 |
2, 8572 | 2 |
Poskytujú sa hodnoty d pre dihydrát - 1 v príklade 2 (obrázok 5).
hodnota d | I /1 o |
9, 9949 | 100 |
9, 6887 | 7 |
7, 0418 | 2 |
6, 4117 | 2 |
6, 2495 | 7 |
6, 1205 | 6 |
5, 4534 | 6 |
5, 2358 | 2 |
4, 8230 | 33 |
4, 7162 | 9 |
082/B
4, 5717 | 15 |
4, 4847 | 6 |
4, 3924 | 8 |
4, 3080 | 4 |
4, 2070 | 3 |
4, 0735 | 3 |
3, 9974 | 3 |
3, 9242 | 9 |
3, 8438 | 12 |
3, 7699 | 9 |
3, 7386 | 13 |
3, 6837 | 3 |
3, 6509 | 4 |
3, 6072 | 5 |
3, 5256 | 11 |
3, 4242 | 2 |
3, 1773 | 2 |
3, 1207 | 2 |
2, 9917 | 2 |
2, 9569 | 3 |
2, 8733 | 2 |
2, 8483 | 2 |
082/Β
Róntgenové difraktogramy získané pre produkty príkladov 3 až 6 sú identické s tými, ktoré sa opisujú v EP 733 635 A1.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je charakteristický práškový difrakčný róntgenogram formy - 2 získanej prekryštalizovaním s acetonitrilom (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), horizontálna os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 2 je charakteristický práškový difrakčný róntgenogram monohydrátu - I olanzapínu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), horizontálna os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 3 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum monohydrátu - I olanzapínu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), horizontálna os - vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 4 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie monohydrátu - I olanzapínu (zvyslá os -mW, vodorovná os teplota (°C)).
Obrázok 5 je charakteristický práškový róntgenogram dihydrátu - I olanzapínu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 6 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum dihydrátu - I olanzapínu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), vodorovná os - vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 7 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalometrie dihydrátu - I olanzapínu (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
082/B
Obrázok 8 je charakteristický práškový difraktogram formy -1 získanej prekryštalizovaním surového olanzapínu z dichlórmetánu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 9 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prekryštalizovaním surového olanzapínu z dichlórmetánu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), vodorovná os - vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 10 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prekryštalizovaním surového olanzapínu z dichlórmetánu (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
Obrázok 11 je charakteristický práškový rôntgenový difraktogram formy 1 získanej prevedením formy - 2 na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetánu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 12 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prevedením formy - 2 na formu - 1 olanzapínu v prostredí dichlórmetánu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), vodorovná os vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 13 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prevedením formy - 2 na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - nW, vodorovná os - teplota (°C)).
Obrázok 14 je charakteristický práškový rontgenogram formy - 1 získanej prevedením monohydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 15 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prevedením monohydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v prostredí dichlórmetáne v bromide draselnom (zvislá os - transmise (%), vodorovná os - vlnočet (cm ’1)).
082/B
Obrázok 16 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prevedením monohydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
Obrázok 17 je charakteristický práškový róntgenový difraktogram formy 1 získanej prevedením dihydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 18 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prevedením dihydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v prostredí dichlórmetánu v bromide draselnom (zvislá os - transmise (%), vodorovná os - vlnočet (cm _1)).
Obrázok 19 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prevedením dihydrátu - I olanzapínu na formu 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
Claims (21)
1. Zlúčenina, ktorou je monohydrát -1 olanzapínu.
2. Zlúčenina, ktorou je dihydrát - I olanzapínu.
3. Zlúčenina, ktorou je monohydrát - I olanzapínu poskytujúci práškový difrakčný róntgenogram s nasledujúcimi hodnotami:
32 082/B
4. Zlúčenina, ktorou je dihydrát - I olanzapínu poskytujúci práškový difrakční róntgenogram s nasledujúcimi hodnotami:
32 082/B
32 082/Β
5. Spôsob prípravy monohydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky :
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metylpiperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu po dobu 5 až 20 h.
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na - 5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h,
e) filtrácia zmesi a prepláchnutie vodou a
f) vysušenie pri teplote 30 až 50 °C do konštantnej hmotnosti.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a N- metylpiperazínu sú v pomere 1:2,0 až 8,4.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že objem dimetylsulfoxidu je dvojnásobkom až osemnásobkom počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu,
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že objem toluénu je trojnásobkom až osemnásobkom počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 - m etyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a dimetylsulfoxidu.
9. Spôsob prípravy dihydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:
32 082/B
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metylpiperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluéne po dobu 5 až 20 h.
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na - 5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h.
e) sfiltrovanie zmesi a prepláchnutie vodou a vysušenie pri teplote prostredia do konštantnej hmotnosti.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a N - metylpiperazínu sú v pomere 1:2,0 až 8,4.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že objem dimetylsulfoxidu je dvojnásobkom až osemnásobkom počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu,
12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že objem toluénu je trojnásobkom až osemnásobok počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a dimetylsulfoxidu,
13. Spôsob prípravy formy -1 olanzapínu z dihydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa následujúce kroky :
a) miešanie 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 - piperazinyl) - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (monohydrátu - I olanzapínu) v dichlórmetáne pri vare pod spätným chladičom s obdržaním číreho roztoku,
32 082/B
b) spracovanie roztoku aktívnym uhlím,
c) filtrácia roztoku s obdržaním fitrátu,
d) ochladenie filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
e) miešanie po dobu 60 až 90 min.
f) filtrácia so získaním tuhej látky, prepláchnutie a vysušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa v kroku f) tuhá látka premyje dichlórmetánom.
15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že množstvo dichlórmetánu použité v kroku a) je 4,5 až 13 objem/hmotnosť hydrochloridu 2metyl - 10H -tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu.
16. Spôsob prípravy formy -1 olanzapínu z monohydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky :
a) miešanie 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 - piperazinyl) - 10H - tieno - [2,
3-b] [1, 5] benzodiazepínu (monohydrátu - I olanzapínu) v dichlórmetáne pri vare pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku,
b) spracovanie roztoku aktívnym uhlím,
c) filtrácia roztoku so získaním filtrátu,
d) ochladenie filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
e) miešanie po dobu 60 až 90 min.
f) oddelenie tuhej látky, prepláchnutie a vysušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti.
32 082/B
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého dichlórmetánu je 4,5 až 13 objem/hmotnosť hydrochloridu 2 - metyl - 10H tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu.
18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že v kroku f) sa tuhá látka prepláchne dichlórmetánom.
19. Spôsob prípravy formy - 1 olanzapínu z formy - 2 olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky :
a) miešanie hydrochloridu 2 - metyl -10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (formy - 2 olanzapínu) v dichlórmetáne pri vare pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku,
b) filtrácia a ochladenie filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
c) miešanie po dobu 60 až 90 min.
d) filtrácia so získaním tuhej látky, prepláchnutie a vysušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti,
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého dichlórmetánu je 4,5 až 13 objem/hmotnosť hydrochloridu 2 - metyl - 10H tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu.
21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa v kroku d) tuhá látka prepláchne dichlórmetánom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN711CH2000 | 2000-08-31 | ||
IN709CH2000 | 2000-08-31 | ||
PCT/US2001/007258 WO2002018390A1 (en) | 2000-08-31 | 2001-03-07 | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK2502003A3 true SK2502003A3 (en) | 2004-03-02 |
Family
ID=26324874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK250-2003A SK2502003A3 (en) | 2000-08-31 | 2001-03-07 | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1313742A1 (sk) |
JP (1) | JP2004507548A (sk) |
AU (1) | AU2001243475A1 (sk) |
BR (1) | BR0114031A (sk) |
CA (1) | CA2420987A1 (sk) |
CZ (1) | CZ2003566A3 (sk) |
HU (1) | HUP0300875A3 (sk) |
IL (1) | IL154688A0 (sk) |
NO (1) | NO20030926L (sk) |
RU (1) | RU2003108745A (sk) |
SK (1) | SK2502003A3 (sk) |
WO (1) | WO2002018390A1 (sk) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002340328A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Janet I. Cord | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
WO2003091260A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof |
AU2002251329A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Generics (Uk) Limited | Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds |
PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
ATE500258T1 (de) | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
EP1575962A1 (en) * | 2002-12-24 | 2005-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
DE602004014264D1 (de) | 2003-12-22 | 2008-07-17 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von olanzapin |
AR047459A1 (es) | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina) |
EP1720885A1 (en) * | 2004-01-27 | 2006-11-15 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
US20070072845A1 (en) * | 2004-02-19 | 2007-03-29 | Davuluri Rammohan Rao | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug |
WO2005107375A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of olanzapine form-i |
US8044196B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-10-25 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine |
ES2289974T1 (es) * | 2004-07-14 | 2008-02-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Metodo mejorado para producir la forma i de la olanzapina. |
ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
WO2006025065A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Lee Pharma Private Limited | A process for the preparation of anhydrous olanzopine hydrochloride of form-1 |
DE112005000641T5 (de) * | 2004-09-06 | 2007-09-06 | Shasun Chemicals and Drugs Ltd., Chennai | Neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch reinen polymorphen Form I von Olanzapin |
SI1838716T1 (sl) * | 2005-01-05 | 2011-10-28 | Lilly Co Eli | Olanzapin pamoat dihidrat |
AR053562A1 (es) * | 2005-03-21 | 2007-05-09 | Reddys Lab Ltd Dr | Proceso para la preparacion de la forma i cristalina de olanzapina |
HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
US20100234590A1 (en) * | 2007-05-15 | 2010-09-16 | Abhay Gaitonde | Process for the purification ne of olanzapine |
EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
CN102093386B (zh) * | 2011-01-05 | 2016-06-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法 |
JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンii型結晶の製造方法 |
KR102543559B1 (ko) | 2016-05-31 | 2023-06-13 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 설폰아미드화합물 또는 이의 염 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
WO1998011893A1 (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine dihydrate d |
-
2001
- 2001-03-07 CA CA002420987A patent/CA2420987A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-07 RU RU2003108745/04A patent/RU2003108745A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 BR BR0114031-0A patent/BR0114031A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU2001243475A patent/AU2001243475A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-07 SK SK250-2003A patent/SK2502003A3/sk unknown
- 2001-03-07 JP JP2002523905A patent/JP2004507548A/ja active Pending
- 2001-03-07 EP EP01916449A patent/EP1313742A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 HU HU0300875A patent/HUP0300875A3/hu unknown
- 2001-03-07 WO PCT/US2001/007258 patent/WO2002018390A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 IL IL15468801A patent/IL154688A0/xx unknown
- 2001-03-07 CZ CZ2003566A patent/CZ2003566A3/cs unknown
-
2003
- 2003-02-27 NO NO20030926A patent/NO20030926L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004507548A (ja) | 2004-03-11 |
NO20030926D0 (no) | 2003-02-27 |
CZ2003566A3 (cs) | 2004-01-14 |
WO2002018390A1 (en) | 2002-03-07 |
EP1313742A1 (en) | 2003-05-28 |
NO20030926L (no) | 2003-04-24 |
CA2420987A1 (en) | 2002-03-07 |
AU2001243475A1 (en) | 2002-03-13 |
IL154688A0 (en) | 2003-09-17 |
RU2003108745A (ru) | 2005-01-10 |
BR0114031A (pt) | 2003-09-09 |
HUP0300875A2 (hu) | 2003-12-29 |
HUP0300875A3 (en) | 2005-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK2502003A3 (en) | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine | |
US5591743A (en) | 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine derivatives as 5HT1A ligands | |
DE69503803T2 (de) | 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazinderivate ihre herstellung und verwendung als medikament | |
DK3077375T3 (en) | PROCEDURE FOR LARGE SCALE PREPARATION OF 1 - [(2-BROMPHENYL) SULPHONYL] -5-METHOXY-3 - [(4-METHYL-1-PIPERAZINYL) METHYL] -1H-INDOL-DIMESYLATE-MONOHYDRATE | |
JP2005531518A (ja) | キノリン誘導体および5−ht6リガンドとしてのその使用 | |
DE60111752T2 (de) | 7-oxopyridoryrimidine | |
CZ299248B6 (cs) | Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave | |
WO2002002568A1 (de) | Pyrimidinderivate und ihre verwendung zur prophylaxe and therapie der zerebralen ischämie | |
EP4284805A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
MXPA05011103A (es) | Compuestos de quinazolina. | |
JPH02138266A (ja) | 6‐フェニル‐3‐(ピペラジニルアルキル)‐2,4(1h,3h)‐ピリミジンジオン誘導体 | |
WO2000041695A1 (de) | Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie | |
US7425627B2 (en) | Methods of synthesizing olanzapine | |
DE2526983A1 (de) | Pyrido/1,2-a/pyrimidinon-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
EA008055B1 (ru) | Кристаллические формы оланзапина и способы их получения | |
US20040067936A1 (en) | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine | |
JP5315337B2 (ja) | トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
US20060183738A1 (en) | Crystalline forms of nevirapine | |
JP6996032B1 (ja) | 2-ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体 | |
US7714129B2 (en) | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II | |
ZA200301640B (en) | Process for preparation of hydrates of Olanzapine and their conversion into cystalline forms of Olanzapine. | |
MXPA03001827A (es) | Proceso para la preparacion de hidratos de olanzapina y su conversion a formas cristalinas de olanzapina. | |
CA2496684A1 (en) | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof | |
WO2005054235A1 (en) | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate | |
KR101489062B1 (ko) | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |