SK2502003A3 - Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine - Google Patents

Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine Download PDF

Info

Publication number
SK2502003A3
SK2502003A3 SK250-2003A SK2502003A SK2502003A3 SK 2502003 A3 SK2502003 A3 SK 2502003A3 SK 2502003 A SK2502003 A SK 2502003A SK 2502003 A3 SK2502003 A3 SK 2502003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
olanzapine
methyl
thieno
benzodiazepine
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK250-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Buchi Reddy Reguri
Ramesh Chakka
Robert Koprowski
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Publication of SK2502003A3 publication Critical patent/SK2502003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Description

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy hydrátov 2-metyl—4-(4 - metyl 1 - piperazinyl) - 10H - tieno [2,3 - b] [1, 5] - benzodiazepínu (ďalej nazývaný olanzapín). Tento vynález sa tiež týka spôsobu prevedenia týchto hydrátov na čistú kryštalickú formu olanzapínu nazývanú ako forma - 1. Tento vynález sa tiež týka spôsobu prevedenia formy - 2 olanzapínu na formu - 1.
Tento vynález sa najmä týka spôsobu prípravy hydrátov olanzapínu a ich prevedenia na formu -1 olanzapínu prekryštalizovaním z rozpúštadla. Olanzapín možno znázorniť nasledujúcim štruktúrnym vzorcom.
Doterajší stav techniky
Olanzapín je použiteľný na liečenie psychotických pacientov a miernych úzkostných stavov. Príprava olanzapínu a jeho kyslých solí vykazujúcich farmaceutické vlastnosti, najmä pri liečení porúch centrálneho nervového systému, sa diskutuje v US patente č. 5 229 382.
082/B
US patent č. 5 229 382 sa netýka žiadnej špecifickej polymorfnej kryštalickej formy olanzapínu. Popis európskeho patentu č. 733635A1 nárokuje formu - 2 olanzapínu. Spôsob podľa tohoto patentu popisuje prípravu formy - 2 z etyl - acetátu. Tento patent tiež určuje produkt získaný podľa spôsobu popísaného v US patente č. 5 229 382 ako forma - 1.
Ďalej EP733635A1 uverejňuje hodnoty d pre formu - 1 a formu - 2 na základe výsledkov rôntgenovej difrakčnej analýzy.
Tieto hodnoty sú:
hodnota d hodnota d
forma -1 forma - 2
9, 94 10, 26
8, 55 8, 57
8, 24 7, 47
6, 88 7, 12
6, 37 6, 14
6, 24 6, 07
5, 58 5,48
5, 30 5, 21
4, 98 5, 12
4, 83 4, 98
4,72 4, 76
4, 62 4,71
4, 53 4, 47
082/B
4, 46 4, 33
4, 29 4, 22
4, 23 4, 14
4, 08 3, 98
3, 82 3, 72
3, 74 3, 56
3, 69 3, 53
3, 58 3, 38
3, 50 3, 25
3, 33 3, 12
3, 28 3, 08
3, 21 3, 06
3, 11 3, 01
3, 05 2, 87
2, 94 2, 81
2, 81 2, 72
2, 75 2, 64
2, 65 2, 60
2, 63
2, 59
Stojí za zmienku, že EP 0 831 098 A2 popisuje prípravu rady dihydrátov olanzapínu, najmä dihydrátu B, dihydrátu D a dihydrátu E. Hodnoty d z róntgenových difraktogramov pre tieto formy popisuje EP 0 831 098 A2.
082/B
Podstata vynálezu
Pôvodcovia tohto vynálezu uskutočnili experimenty zamerané na získanie formy 1 olanzapínu prekryštalizovaním olanzapínu z acetonitrilu spôsobom popísaným v príklade 1, podpríklad 4 US patentu č. 5 229 382. Tento spôsob sa tu popisuje na účely odkazu : zmes hydrochloridu 4 - amino 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3 -b ] [1,5] benzodiazepínu (100 g), N metylpiperazínu (350 ml), dimetylsulfoxidu (465 ml) a toluénu (465 ml) sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržuje za varu pod spätným chladičom po dobu 15 h a potom sa ochladí na teplotu 50 °C a pridá sa voda. Zmes sa ochladí na teplotu 0 až 10 °C a mieša sa pri tej istej teplote po dobu 6 h. Oddelený surový olanzapín sa odfiltruje a vysuší v sušiarni do konštantnej hmotnosti (76.5 g). Surová zlúčenina sa pridá k acetonitrilu (750 ml) pri teplote varu. Zmes sa varí po dobu ďalších 5 min. Zmes sa zfiltruje na odstránenie nerozpustenej tuhej látky. Filtrát sa upraví destiláciou na minimálny objem, ochladí sa na teplotu 0 až 5 °C a udržuje sa pri tejto teplote po dobu 1,0 h a potom sa sfiltruje. Zlúčenina sa vysuší do konštantnej hmotnosti v sušiarni (51, 6 g).
Polymorfná forma získaná z týchto experimentov sa charakterizuje práškovou rontgenovou disfrakciou na Rigaku D/Max 2200. Je zrejmé, že hodnoty d tohoto produktu (obrázok 1) zodpovedajú hodnotám formy - 2 olanzapínu nárokovaným v EP 733635A1. Preto možno usúdiť, že prekryštalizovanie olanzapínu v acetonitrile poskytuje formu - 2 a v nie formu -1.
V súlade s tým tento vynález poskytuje tiež nový spôsob prípravy hydrátu olanzapínu, ktoré sú rozdielne od tých, ktoré sa popisujú v literatúre. Tieto hydráty sa pre praktické účely nazývajú monohydrát - I olanzapínu a dihydrát I olanzapínu.
082/B
V súlade s tým tento vynález tiež poskytuje nový spôsob prípravy formy 1 olanzapínu prekryštalizovaním olanzapínu alebo jeho hydrátov v dichlórmetáne.
Tento vynález tiež poskytuje nový spôsob prevedenia formy - 2 olanzapínu na formu - 1 olanzapínu.
Podľa tohoto vynálezu zahŕňa spôsob prípravy monohydrátu - 1 olanzapínu nasledujúce kroky:
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3 -b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metyl - piperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu po dobu 5 až 20 h,
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na -5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h,
e) filtrácia zmesi a premytie vodou a
f) vysušenie pri teplote 30 až 50 °C do konštantnej hmotnosti.
Podľa tohoto vynálezu zahŕňa spôsob prípravy dihydrátu - I olanzapínu nasledujúce kroky:
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl -10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metyl - piperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu po dobu 5 až 20 h,
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na teplotu -5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h,
e) filtrácia zmesi a premytie vodou a
f) vysušenie pri teplote okolia do konštantnej hmotnosti.
082/B
Preferovaný pomer hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2,
3-b][1,5] benzodiazepínu, N - metylpiperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu používaného pre prípravu monohydrátu a dihydrátu je nasledujúci:
N - metylpiperazín (2,0 až 8,4 molov vzhľadom k 1,0 mólu hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b]-[ 1, 5] benzodiazepínu).
DMSO (dvojnásobok až osemnásobok objemu vzhľadom k 1,0 mólu hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b]-[1, 5]benzodiazepínu).
Toluén (trojnásobok až osemnásobok objemu vzhľadom k 1,0 mólu hydrochloridu 4 - amino -2 - metyl - 10H - tieno -[2, 3 -b]-[1, 5] benzodiazepínu).
Podľa tohto vynálezu sa forma - 1 olanzapínu pripraví varom pod spätným chladičom suspenzie olanzapínu alebo jeho hydrátov v dichlormetáne, kde použité množstvo dichlormetánu je 4,5 až 13 objem/hmotnosť olanzapínu na získanie číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktívnym uhlím s nasledujúcou filtrácou. Pri ukončení tohoto kroku sa filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa pri tej istej teplote po dobu 60 až 90 min. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje a prepláchne sa dichlormetánom. Produkt obdržaný sušením v sušiarni pri teplote 60 až 70 °C do konštatnej hmotnosti je forma - 1 olanzapínu.
Spôsob popísaný v US patente 5 229 382 sa používa na prípravu surového olanzapínu a spôsob prípravy popísaný v EP 733 635 A1 sa používa na prípravu formy - 2 olanzapínu. Avšak možno použiť aj iné spôsoby prípravy surového olanzapínu a formy - 2 olanzapínu a akékoľvek ďalšie spôsoby, ktoré možno použiť na prípravu surového olanzapínu a formy - 2 olanzapínu v spôsoboch podľa tohoto vynálezu.
082/B
Príklady vykonania vynálezu
Nasledujúce príklady sa poskytujú na znázornenie a neuvažujú sa tak, aby obmedzovali rozsah tohoto vynálezu.
Príprava monohydrátu - 1 olanzapínu
Príklad 1
Zmes hydrochloridú 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (20 kg), N - metylpiperazínu (42 litrov), diemtylsulfoxidu (40 litrov) a toluénu (95 litrov) sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržuje pri vare pod spätným chladičom po dobu 17 h a 15 min. a potom sa ochladí na teplotu 40 až 50 °C. Pomaly sa pridáva voda (95 litrov) pri teplote 40 až 50 °C. Zmes sa ochladí na teplotu -0,6 až 1,2 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 6 h. Surový olanzapín sa oddelí a sfiltruje a prepláchne vodou (10 litrov). Produkt sa suší pri teplote 30,5 až 31,8 °C po dobu 10 h a 50 min. Výťažok je 20 kg. 20 g vzorky z tejto látky po ďalšom zahrievaní po dobu ďalších 72 h poskytuje produkt s obsahom vlhkosti 5,22 %.
Príprava dihydrátu - I olanzapínu
Príklad 2
Zmes hydrochloridú 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (200 g), N - metylpiperazínu (420 ml), dimetylsulfoxidu (200 ml) a toluénu (940 ml) sa varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa udržuje pri vare pod spätným chladičom po dobu 12 h a potom sa ochladí na teplotu 40 °C. Pomaly sa pridáva voda (940 ml) pri teplote 40 až 44°C.
082/B
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 5 h. Surový oddelený olanzapín sa sfiltruje a prepláchne vodou (100 ml).
Získaná tuhá látka sa suší na vzduchu (25 až 35 °C) po dobu 24 h (výťažok 241
g).
Príprava formy - 1
Príklad 3
Surový 2 - metyl - (4 - metyl -1 - piperazinyl) - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín (35,0 g) sa suspenduje v dichlórmetáne (160,0 ml). Suspenzia sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktívnym uhlím (3,5 g) s následnou filtráciou. Po dokončení tohto kroku sa filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 1 h. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje a prepláchne vychladeným dichlórmetánom (10,0 ml). Produkt získaný sušením v sušiarni pri teplote 65 až 70 °C do konštantnej hmotnosti poskytuje formu - 1 olanzapínu (výťažok 22, 0 g).
Prevedenie formy - 2 na formu - 1
Príklad 4
Miešaná suspenzia čistej formy - 2 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 piperazinyl) - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín (20,0 g) v dichlórmetáne (90,0 ml) sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Tento číry roztok sa sfiltruje a filtrát sa potom ochladí na teplotu 3 až 5 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 1 h. Oddelená kryštalická tuhá látka sa sfiltruje a prepláchne dichlórmetánom (4, 0 ml). Nasledujúce sušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti poskytuje formu - 1 olanzapínu (výťažok 12, 7 g).
082/B
Príprava formy - 1 z monohydrátu - I olanzapínu
Príklad 5
Monohydrát - I 2 - metyl - 4 - (4 - metyl - 1 - piperazinyl) - 10H tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepín (25,0 g) pripravený podľa príkladu 1 sa suspenduje v dichlórmetáne (325,0 g). Suspenzia sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktívnym uhlím (2,5 g) s nasledujúcou filtráciou. Po dokončení tohoto kroku sa filtrát upraví destiláciou do získania minimálneho objemu a potom sa ochladí na teplotu 2 až 4 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 90 min. Oddelený produkt sa sfiltruje a prepláchne vychladeným dichlórmetánom (10 ml). Produkt získaný sušením v sušiarni pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti poskytuje formu - 1 olanzapínu (výťažok 16,5 g).
Príprava formy - 1 z dihydrátu - I olanzapínu
Príklad 6
Dihydrát - I 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 - piperazinyl) - 10H - tieno [2,
3-b] [1, 5] benzodiazepínu (40,0 g) pripravený podľa príkladu 2 sa suspenduje dichlórmetán (520,0 ml). Suspenzia sa varí pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku. Výsledný roztok sa potom spracuje aktivným uhlím (4,0 g) s následnou filtráciou. Po ukončení tohoto kroku sa filtrát upraví destiláciou na minimálny objem a zvyšná zmes sa ochladí na teplotu 0 až 2 °C a mieša sa pri tejto teplote po dobu 1 h. Oddelená tuhá látka sa odfiltruje a prepláchne dichlórmetánom (10,0 ml). Produkt získaný sušením v sušiarni pri teplote 65 až 70 °C do konštantnej hmotnosti je forma - 1 olanzapínu (výťažok 26, 0 g).
082/B
Vyššie popísané kryštalické formy v príkladoch 1 až 6 sa vyšetrujú ohľadom ich štruktúrnych a analytických údajov spôsobmi práškovej rôntgenovej difrakcie, diferenciálnej skenovacej kalorimetria a infračervenej absporpčnej spektroskopie. Diskutujú sa získané výsledky a prikladajú sa príslušné výkresy (obrázok 2 až 19).
Róntgenové difraktogramy získané pre príklady 1 až 6 sa získajú na práškovom difraktometre Rigaku D/Max - 2200 s medeným zdrojom žiarenia K vo vlnovej dĺžke lambda = 0,154 nm. Vzorky sa snímajú medzi 3 až 45 stupňami 2teta.
Prikladajú sa hodnoty d pre monohydrát - 1 v príklade 1 (obrázok 2).
hodnota d I /1 o
10, 0176 100
6, 8995 7
6, 3567 12
6, 1714 11
4, 8756 51
4, 7262 22
4, 5904 34
4, 4937 7
4, 4315 13
4, 3414 10
4, 1411 6
3, 9174 9
3, 8669 23
082/B
3, 7857 26
3, 6480 9
3, 5701 15
3, 4451 3
3, 2500 4
3, 2065 4
2, 9646 5
2, 8715 3
2, 8572 2
Poskytujú sa hodnoty d pre dihydrát - 1 v príklade 2 (obrázok 5).
hodnota d I /1 o
9, 9949 100
9, 6887 7
7, 0418 2
6, 4117 2
6, 2495 7
6, 1205 6
5, 4534 6
5, 2358 2
4, 8230 33
4, 7162 9
082/B
4, 5717 15
4, 4847 6
4, 3924 8
4, 3080 4
4, 2070 3
4, 0735 3
3, 9974 3
3, 9242 9
3, 8438 12
3, 7699 9
3, 7386 13
3, 6837 3
3, 6509 4
3, 6072 5
3, 5256 11
3, 4242 2
3, 1773 2
3, 1207 2
2, 9917 2
2, 9569 3
2, 8733 2
2, 8483 2
082/Β
Róntgenové difraktogramy získané pre produkty príkladov 3 až 6 sú identické s tými, ktoré sa opisujú v EP 733 635 A1.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je charakteristický práškový difrakčný róntgenogram formy - 2 získanej prekryštalizovaním s acetonitrilom (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), horizontálna os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 2 je charakteristický práškový difrakčný róntgenogram monohydrátu - I olanzapínu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), horizontálna os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 3 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum monohydrátu - I olanzapínu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), horizontálna os - vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 4 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie monohydrátu - I olanzapínu (zvyslá os -mW, vodorovná os teplota (°C)).
Obrázok 5 je charakteristický práškový róntgenogram dihydrátu - I olanzapínu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 6 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum dihydrátu - I olanzapínu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), vodorovná os - vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 7 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalometrie dihydrátu - I olanzapínu (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
082/B
Obrázok 8 je charakteristický práškový difraktogram formy -1 získanej prekryštalizovaním surového olanzapínu z dichlórmetánu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 9 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prekryštalizovaním surového olanzapínu z dichlórmetánu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), vodorovná os - vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 10 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prekryštalizovaním surového olanzapínu z dichlórmetánu (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
Obrázok 11 je charakteristický práškový rôntgenový difraktogram formy 1 získanej prevedením formy - 2 na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetánu (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 12 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prevedením formy - 2 na formu - 1 olanzapínu v prostredí dichlórmetánu v bromide draselnom (zvislá os - transmisia (%), vodorovná os vlnočet (cm ’1)).
Obrázok 13 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prevedením formy - 2 na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - nW, vodorovná os - teplota (°C)).
Obrázok 14 je charakteristický práškový rontgenogram formy - 1 získanej prevedením monohydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 15 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prevedením monohydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v prostredí dichlórmetáne v bromide draselnom (zvislá os - transmise (%), vodorovná os - vlnočet (cm ’1)).
082/B
Obrázok 16 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prevedením monohydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).
Obrázok 17 je charakteristický práškový róntgenový difraktogram formy 1 získanej prevedením dihydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - intenzita (impulzov za sekundu), vodorovná os - dve teta (stupňov)).
Obrázok 18 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy 1 získanej prevedením dihydrátu - I olanzapínu na formu - 1 olanzapínu v prostredí dichlórmetánu v bromide draselnom (zvislá os - transmise (%), vodorovná os - vlnočet (cm _1)).
Obrázok 19 je charakteristický termogram diferenciálnej skenovacej kalorimetrie formy - 1 získanej prevedením dihydrátu - I olanzapínu na formu 1 olanzapínu v dichlórmetáne (zvislá os - mW, vodorovná os - teplota (°C)).

Claims (21)

1. Zlúčenina, ktorou je monohydrát -1 olanzapínu.
2. Zlúčenina, ktorou je dihydrát - I olanzapínu.
3. Zlúčenina, ktorou je monohydrát - I olanzapínu poskytujúci práškový difrakčný róntgenogram s nasledujúcimi hodnotami:
hodnota d I /1 o 10, 0176 100 6, 8995 7 6, 3567 12 6, 1714 11 4, 8756 51 4, 7262 22 4, 5905 34 4, 4937 7 4, 4315 13 4, 3414 10 4, 1411 6 3, 9174 9 3, 8669 23 3, 7857 26 3, 6480 9 3, 5701 15
32 082/B
3, 4451 3 3, 2500 4 3, 2065 4 2, 9646 5 2, 8715 3 2, 8572 3 2, 6868 3 2, 6743 3
4. Zlúčenina, ktorou je dihydrát - I olanzapínu poskytujúci práškový difrakční róntgenogram s nasledujúcimi hodnotami:
hodnota d I /1 o 9, 9949 100 9, 6887 7 7, 0418 2 6,4117 2 6, 2495 7 6, 1205 6 5, 4534 6 5, 2358 2 4, 8230 33 4, 7162 9 4, 5717 15
32 082/B
4, 4847 6 4, 3924 8 4, 3080 4 4, 2070 3 4, 0735 3 3, 9974 3 3, 9242 9 3, 8438 12 3, 7699 9 3, 7386 13 3, 6837 3 3, 6509 4 3, 6072 5 3, 5256 11 3, 4242 2 3, 1773 2 3, 1207 2 2, 9917 2 2, 9569 3 2, 8733 2 2, 8483 2 2, 7895 2
32 082/Β
5. Spôsob prípravy monohydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky :
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metylpiperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluénu po dobu 5 až 20 h.
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na - 5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h,
e) filtrácia zmesi a prepláchnutie vodou a
f) vysušenie pri teplote 30 až 50 °C do konštantnej hmotnosti.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a N- metylpiperazínu sú v pomere 1:2,0 až 8,4.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že objem dimetylsulfoxidu je dvojnásobkom až osemnásobkom počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu,
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že objem toluénu je trojnásobkom až osemnásobkom počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 - m etyl - 10H - tieno - [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a dimetylsulfoxidu.
9. Spôsob prípravy dihydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:
32 082/B
a) var pod spätným chladičom zmesi hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu, N - metylpiperazínu, dimetylsulfoxidu (DMSO) a toluéne po dobu 5 až 20 h.
b) ochladenie zmesi na teplotu 20 až 90 °C,
c) pridanie vody,
d) ochladenie zmesi na - 5 až 25 °C a miešanie po dobu 2 až 10 h.
e) sfiltrovanie zmesi a prepláchnutie vodou a vysušenie pri teplote prostredia do konštantnej hmotnosti.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a N - metylpiperazínu sú v pomere 1:2,0 až 8,4.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že objem dimetylsulfoxidu je dvojnásobkom až osemnásobkom počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 - metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu,
12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že objem toluénu je trojnásobkom až osemnásobok počtu molov hydrochloridu 4 - amino - 2 metyl - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu a dimetylsulfoxidu,
13. Spôsob prípravy formy -1 olanzapínu z dihydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa následujúce kroky :
a) miešanie 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 - piperazinyl) - 10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (monohydrátu - I olanzapínu) v dichlórmetáne pri vare pod spätným chladičom s obdržaním číreho roztoku,
32 082/B
b) spracovanie roztoku aktívnym uhlím,
c) filtrácia roztoku s obdržaním fitrátu,
d) ochladenie filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
e) miešanie po dobu 60 až 90 min.
f) filtrácia so získaním tuhej látky, prepláchnutie a vysušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa v kroku f) tuhá látka premyje dichlórmetánom.
15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že množstvo dichlórmetánu použité v kroku a) je 4,5 až 13 objem/hmotnosť hydrochloridu 2metyl - 10H -tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu.
16. Spôsob prípravy formy -1 olanzapínu z monohydrátu - I olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky :
a) miešanie 2 - metyl -4-(4- metyl - 1 - piperazinyl) - 10H - tieno - [2,
3-b] [1, 5] benzodiazepínu (monohydrátu - I olanzapínu) v dichlórmetáne pri vare pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku,
b) spracovanie roztoku aktívnym uhlím,
c) filtrácia roztoku so získaním filtrátu,
d) ochladenie filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
e) miešanie po dobu 60 až 90 min.
f) oddelenie tuhej látky, prepláchnutie a vysušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti.
32 082/B
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého dichlórmetánu je 4,5 až 13 objem/hmotnosť hydrochloridu 2 - metyl - 10H tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu.
18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že v kroku f) sa tuhá látka prepláchne dichlórmetánom.
19. Spôsob prípravy formy - 1 olanzapínu z formy - 2 olanzapínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky :
a) miešanie hydrochloridu 2 - metyl -10H - tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu (formy - 2 olanzapínu) v dichlórmetáne pri vare pod spätným chladičom so získaním číreho roztoku,
b) filtrácia a ochladenie filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
c) miešanie po dobu 60 až 90 min.
d) filtrácia so získaním tuhej látky, prepláchnutie a vysušenie pri teplote 60 až 70 °C do konštantnej hmotnosti,
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že množstvo použitého dichlórmetánu je 4,5 až 13 objem/hmotnosť hydrochloridu 2 - metyl - 10H tieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepínu.
21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa v kroku d) tuhá látka prepláchne dichlórmetánom.
SK250-2003A 2000-08-31 2001-03-07 Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine SK2502003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN709CH2000 2000-08-31
IN711CH2000 2000-08-31
PCT/US2001/007258 WO2002018390A1 (en) 2000-08-31 2001-03-07 Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2502003A3 true SK2502003A3 (en) 2004-03-02

Family

ID=26324874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK250-2003A SK2502003A3 (en) 2000-08-31 2001-03-07 Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1313742A1 (sk)
JP (1) JP2004507548A (sk)
AU (1) AU2001243475A1 (sk)
BR (1) BR0114031A (sk)
CA (1) CA2420987A1 (sk)
CZ (1) CZ2003566A3 (sk)
HU (1) HUP0300875A3 (sk)
IL (1) IL154688A0 (sk)
NO (1) NO20030926L (sk)
RU (1) RU2003108745A (sk)
SK (1) SK2502003A3 (sk)
WO (1) WO2002018390A1 (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
WO2003091260A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof
WO2003090730A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds
PL196814B1 (pl) * 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
US7297789B2 (en) 2002-05-31 2007-11-20 Sandoz, Inc. Process of preparation of olanzapine form I
SI21270A (sl) 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
EP1575962A1 (en) 2002-12-24 2005-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
ATE397611T1 (de) 2003-12-22 2008-06-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin
AR047459A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina)
WO2005070939A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Synthesis of olanzapine and intermediates thereof
US20070072845A1 (en) * 2004-02-19 2007-03-29 Davuluri Rammohan Rao Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug
WO2005107375A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of olanzapine form-i
US20080009481A1 (en) * 2004-07-14 2008-01-10 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process For Making Form I Of Olanzapine
ES2427048T3 (es) 2004-07-14 2013-10-28 Jubilant Life Sciences Limited Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
WO2006025065A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Lee Pharma Private Limited A process for the preparation of anhydrous olanzopine hydrochloride of form-1
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
PL1838716T3 (pl) * 2005-01-05 2011-09-30 Lilly Co Eli Dihydrat embonianu olanzapiny
AR053562A1 (es) * 2005-03-21 2007-05-09 Reddys Lab Ltd Dr Proceso para la preparacion de la forma i cristalina de olanzapina
HUP0501046A2 (en) * 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
WO2008139228A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Generics [Uk] Limited Process for the purification of olanzapine
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN109563057B (zh) 2016-05-31 2022-06-24 大鹏药品工业株式会社 磺酰胺化合物或其盐

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9009229D0 (en) 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
KR100516088B1 (ko) * 1996-09-23 2005-09-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 올란자핀 이수화물 ｄ

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2003566A3 (cs) 2004-01-14
NO20030926D0 (no) 2003-02-27
RU2003108745A (ru) 2005-01-10
HUP0300875A2 (hu) 2003-12-29
AU2001243475A1 (en) 2002-03-13
CA2420987A1 (en) 2002-03-07
IL154688A0 (en) 2003-09-17
JP2004507548A (ja) 2004-03-11
HUP0300875A3 (en) 2005-09-28
NO20030926L (no) 2003-04-24
EP1313742A1 (en) 2003-05-28
BR0114031A (pt) 2003-09-09
WO2002018390A1 (en) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2502003A3 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
US5591743A (en) 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine derivatives as 5HT1A ligands
DE69530989T2 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DK3077375T3 (en) PROCEDURE FOR LARGE SCALE PREPARATION OF 1 - [(2-BROMPHENYL) SULPHONYL] -5-METHOXY-3 - [(4-METHYL-1-PIPERAZINYL) METHYL] -1H-INDOL-DIMESYLATE-MONOHYDRATE
JP2005531518A (ja) キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
DE60111752T2 (de) 7-oxopyridoryrimidine
CZ299248B6 (cs) Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave
AU2013273118B2 (en) Amides of 2-amino-4-arylthiazole compounds and their salts
WO2002002568A1 (de) Pyrimidinderivate und ihre verwendung zur prophylaxe and therapie der zerebralen ischämie
MXPA05011103A (es) Compuestos de quinazolina.
EP4284805A1 (en) Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
WO2000041695A1 (de) Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
US7425627B2 (en) Methods of synthesizing olanzapine
DE2526983A1 (de) Pyrido/1,2-a/pyrimidinon-derivate und verfahren zu deren herstellung
EA008055B1 (ru) Кристаллические формы оланзапина и способы их получения
US20040067936A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
US20060183738A1 (en) Crystalline forms of nevirapine
JP2010524936A (ja) トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
JP6996032B1 (ja) ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体
US7714129B2 (en) Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
ZA200301640B (en) Process for preparation of hydrates of Olanzapine and their conversion into cystalline forms of Olanzapine.
MXPA03001827A (es) Proceso para la preparacion de hidratos de olanzapina y su conversion a formas cristalinas de olanzapina.
CA2496684A1 (en) Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
EP1687300A1 (en) Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure