CN114014820A - 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的制备方法，具体涉及以对苯二胺为原料，经保护、酰化、环合和脱保护四步高效合成4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮，本发明提供的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。
背景技术
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是口服Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxabon）的重要中间体。利伐沙班的两条主要合成路线均使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮作为主要原料。
目前4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮常规的合成路线如下：
方法1：
CN200480026537.X公开方法中，以N-苯基乙醇胺为起始原料，经环合、硝化和氢化还原得到目标产物。该方法环合过程需要大量的氯乙酰氯和氢氧化钠，对反应时的pH要求苛刻，反应后产生大量含盐废水；硝化过程工艺危险性较高，对设备要求高，同时产生大量含盐废水。此方法成本较高，不符合环保性要求。
方法2：
CN200480022581.3公开方法中，该方法以对硝基苯胺为原料，经酰化、环合和氢化还原后得到目标产物。此方法产率较高，但5-氯-2，3-二氢-1，4-二氢杂环己烯价格昂贵，不适合工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明公开一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，具体涉及以对苯二胺为原料，经保护、酰化、环合和脱保护四步高效合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，本发明提供的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，步骤如下：
（1）在反应瓶中加入苄基化试剂（用量相对于对苯二胺质量的6-10倍），加入对苯二胺1mol和碱Ⅰ1.5-3.0mol，保温50℃~130℃反应至完全，回收苄基化试剂，加溶剂Ⅰ和水，萃取，浓缩并重结晶，过滤烘干得中间体Ⅰ；
（2）在反应瓶中加入溶剂Ⅱ中，搅拌下加入有机碱Ⅱ0.87-1.4mol和上述制得的中间体Ⅰ0.87-0.91mol，保温-10℃~50℃滴加2-（2-氯乙氧基）乙酰氯0.83-0.86mol，加毕反应至完全，水洗，浓缩并重结晶，过滤烘干，得中间体Ⅱ；
（3）将中间体Ⅱ0.74-0.78mol加入溶剂Ⅲ中，搅拌并通氮气，0℃滴加碱液Ⅲ0.74-0.94mol，滴加完毕后升温30℃~80℃反应至完全，浓缩，加乙酸乙酯和水，萃取，浓缩析晶，过滤烘干得中间体Ⅲ；
（4）氢化釜中加入溶剂Ⅳ，加中间体Ⅲ 0.64-0.83mol和催化剂（加入量为中间体Ⅲ质量的4.7-30%），氮气置换后保温30℃~80℃加氢，反应结束，过滤，浓缩析晶，过滤烘干得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
步骤（1）中所述苄基化试剂为氯苄、溴苄中的一种。
步骤（1）中所述碱Ⅰ为碳酸钠、碳酸钾中的一种。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
步骤（2）中所述有机碱Ⅱ为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种。
步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种。
步骤（3）中所述碱液Ⅲ为甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-乙醇溶液、叔丁醇钠-叔丁醇溶液中的一种。
步骤（4）中所述溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
步骤（4）中所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种。
本发明一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法的优点：（1）步骤短；（2）三废少；（3）成本低、收率高；（4）产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加氯苄648g，搅拌并通入氮气，加碳酸钠159g和对苯二胺108g，升温130℃，反应6小时。确认对苯二胺反应完全后，冷却至室温，加乙酸乙酯1000ml和水400ml，搅拌后静置分液，减压回收乙酸乙酯和氯苄后得暗红色粘液，用甲苯脱色结晶，得中间体Ⅰ，微红类白色固体172.8g，MP=42-44℃，产率87.1%。
（2）反应瓶中加入二氯甲烷 800ml，开启搅拌，加入三乙胺87.91g和中间体Ⅰ172.8g，冰水浴冷却至-10~0℃，5小时内缓缓滴加2-（2-氯乙氧基）乙酰氯129.9g，加毕保温反应12小时。恢复室温，加水500ml，搅拌后静置分液，再以水200ml洗涤，干燥浓缩至干，异丙醇结晶，烘干，得中间体Ⅱ，类白色固体233.9g，产率84.2%。
（3）反应瓶中加入甲醇600ml，搅拌下加入中间体Ⅱ 233.9g，通入氮气保护，冰水浴冷却至0℃，缓缓滴加20%浓度甲醇钠-甲醇溶液254.8g，滴加完毕升至30℃反应24小时。确认反应完成后，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水400ml，搅拌后静置分液，干燥，浓缩析晶，过滤烘干，得中间体Ⅲ，类白色粉末188.9g，产率91.2%。
（4）氢化釜中加入甲醇1500ml，搅拌下加入中间体Ⅲ 188.9g 和雷尼镍28.3g，通入氮气置换空气，再通入氢气置换氮气，在温度30-40℃、压力0.10mpa和转速300转/分钟条件下反应6小时。确认反应完全后，以氮气置换氢气，趁热过滤，浓缩析晶，过滤烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，类白色粉末116.5g，产率90.9%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.37 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.13 (s, 1H),3.92 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
实施例2
一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加溴苄1080g，搅拌并通入氮气，加碳酸钾305.6g和对苯二胺108g，升温50℃，反应24小时。确认对苯二胺反应完全后，冷却至室温，加二氯甲烷1000ml和水400ml，搅拌后静置分液，减压回收二氯甲烷和溴苄后得暗红色粘液，用甲苯脱色结晶，得中间体Ⅰ，微红类白色固体178.6g，MP=42-44℃，产率90.1%。
（2）反应瓶中加入三氯甲烷800ml，开启搅拌，加入N,N-二异丙基乙胺141.9g和中间体Ⅰ178.6g，水浴冷却至10-20℃，5小时内缓缓滴加2-（2-氯乙氧基）乙酰氯134.3g，加毕保温反应12小时。恢复室温，加水500ml，搅拌后静置分液，再以水200ml洗涤，干燥浓缩至干，异丙醇结晶，烘干，得中间体Ⅱ，类白色固体248.7g，产率86.6%。
（3）反应瓶中加入乙醇600ml，搅拌下加入中间体Ⅱ 248.7g，通入氮气保护，冰水浴冷却至0℃，缓缓滴加20%浓度乙醇钠-乙醇溶液291.7g，滴加完毕升温至60℃反应6小时。确认反应完成后，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水400ml，搅拌后静置分液，干燥，浓缩析晶，过滤烘干，得中间体Ⅲ，类白色粉末191.8g，产率87.1%。
（4）氢化釜中加入乙醇1500ml，搅拌下加入中间体Ⅲ 191.8g 和5%钯碳9.1g，通入氮气置换空气，再通入氢气置换氮气，在温度50-55℃、压力0.10mpa和转速300转/分钟条件下反应6小时。确认反应完全后，以氮气置换氢气，趁热过滤，浓缩析晶，过滤烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，类白色粉末119.1g，产率91.2%。
实施例3
（1）反应瓶中加氯苄 864g，搅拌并通入氮气，加碳酸钾417g和对苯二胺108g，升温100℃，反应24小时。确认对苯二胺反应完全后，冷却至室温，加乙酸异丙酯1000ml和水400ml，搅拌后静置分液，减压回收乙酸异丙酯和氯苄后得暗红色粘液，用甲苯脱色结晶，得中间体Ⅰ，微红类白色固体175.8g，MP=42-44℃，产率88.7%。
（2）反应瓶中加入二氯甲烷 800ml，开启搅拌，加入N-甲基吗啉141.4g和中间体Ⅰ175.8g，升温至40-50℃，5小时内缓缓滴加2-（2-氯乙氧基）乙酰氯132.2g，加毕保温反应12小时。恢复室温，加水500ml，搅拌后静置分液，再以水200ml洗涤，干燥浓缩至干，异丙醇结晶，烘干，得中间体Ⅱ，类白色固体240.0g，产率84.9%。
（3）反应瓶中加入叔丁醇600ml，搅拌下加入中间体Ⅱ 240.0g，通入氮气保护，冰水浴冷却至0℃，缓缓滴加20%浓度叔丁醇钠-叔丁醇溶液451.2g，滴加完毕升温至80℃反应2小时。确认反应完成后，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水400ml，搅拌后静置分液，干燥，浓缩析晶，过滤烘干，得中间体Ⅲ，类白色粉末183.8g，产率86.5%。
（4）氢化釜中加入四氢呋喃1500ml，搅拌下加入中间体Ⅲ 183.8g 和雷尼镍55.1g，通入氮气置换空气，再通入氢气置换氮气，在温度75-80℃、压力0.10mpa和转速300转/分钟条件下反应6小时。确认反应完全后，以氮气置换氢气，趁热过滤，浓缩析晶，过滤烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，类白色粉末112.7g，产率90.1%。
Claims (10)
1.一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入苄基化试剂，加入对苯二胺1mol和碱Ⅰ1.5-3.0mol，所述苄基化试剂的质量为对苯二胺质量的6-10倍，保温50℃~130℃反应至完全，回收苄基化试剂，加溶剂Ⅰ和水，萃取，浓缩并重结晶，过滤烘干得中间体Ⅰ；
在反应瓶中加入溶剂Ⅱ中，搅拌下加入有机碱Ⅱ0.87-1.4mol和上述制得的中间体Ⅰ0.87-0.91mol，保温-10℃~50℃滴加2-（2-氯乙氧基）乙酰氯0.83-0.86mol，加毕反应至完全，水洗，浓缩并重结晶，过滤烘干，得中间体Ⅱ；
取中间体Ⅱ0.74-0.78mol加入溶剂Ⅲ中，搅拌并通氮气，0℃滴加碱液Ⅲ0.74-0.94mol，滴加完毕后升温30℃~80℃反应至完全，浓缩，加乙酸乙酯和水，萃取，浓缩析晶，过滤烘干得中间体Ⅲ；
氢化釜中加入溶剂Ⅳ，加中间体Ⅲ 0.64-0.83mol和催化剂，所述催化剂的质量为中间体Ⅲ质量的4.7-30%，氮气置换后保温30℃~80℃加氢，反应结束，过滤，浓缩析晶，过滤烘干得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
2.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述苄基化试剂为氯苄、溴苄中的一种。
3.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述碱Ⅰ为碳酸钠、碳酸钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
6.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述有机碱Ⅱ为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种。
7.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种。
8.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述碱液Ⅲ为甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-乙醇溶液、叔丁醇钠-叔丁醇溶液中的一种。
9.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
10.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种。
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