CN107445889A - 一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，所述制备方法包括如下步骤：（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2‑12h；（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在‑10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。本发明的优点在于：本发明一锅法制备苯磺酸氨氯地平，与传统苯磺酸氨氯地平的制备方法相比，操作步骤简便，制备的氨氯地平中间体无需分离，进而可减少氨氯地平的流失，保证最终苯磺酸氨氯地平的收率，收率几乎可达100%；同时，采用该制备方法，也避免引入杂质，因而可提高产品的纯度，纯度可达99.5%以上，进而大大保证了产品的质量，符合工业标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种高血压药物的制备方法，特别涉及一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平。
背景技术
苯磺酸氨氯地平，国内商品名络活喜，其化学名3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6- 甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是辉瑞公司20世纪80年代研制的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于心血管疾病如高血压、心绞痛和充血性心脏停搏，该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物，其化学结构式如下：
经检索，专利CN200810223658.3报道了一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，其在实施例中提到往胺解釜吸入100kg4%甲胺水溶液，与22kg邻苯二甲酰氨氯地平反应20～24小时；然后加入纯化水50kg，降温至0～5℃，保温1小时后，进行甩滤，纯化水洗涤，即得氨氯地平碱湿品直接用于下步反应。滴加7kg苯磺酸的水溶液，保温1小时，甩滤出料，即得苯磺酸氨氯地平粗品湿品约为30kg。产品干燥后，用100kg无水乙醇重结晶，过滤，干燥得苯磺酸氨氯地平13kg；该工艺路线反应时间长，中间体氨氯地平需要分离出来，且产品总收率低。
此外，王向前在其论文中提及到：将10g邻苯二甲基氨氯地平加入60mL甲胺水溶液中，加入40mL乙醇，氮气保护下，室温保护，反应6小时结束。将反应混合物移入分液漏斗，向体系加入二氯己烷萃取，合并二氯甲烷，干燥后，蒸除溶剂，得浅黄色粘稠物，向粘稠物中加入乙醇，搅拌下加入溶在10mL乙醇中的2.4g苯磺酸，室温下搅拌1小时，减压浓缩得浅黄色固体7.0g。该工艺产品需要两次蒸馏，操作繁琐，且收率低，产品为浅黄色固体，质量较差。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，该制备方法可减少操作步骤，且可提高产品收率及产品纯度。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其创新点在于：所述制备方法包括如下步骤：
（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2-12h；
（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在-10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。
进一步地，所述步骤（1）中的溶剂选用不溶于水的溶剂。
进一步地，所述溶剂选用二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的任一种。
进一步地，所述步骤（1）中邻苯二甲酰基氨氯地平与甲胺水溶液的摩尔质量比为1:5～40，邻苯二甲酰基氨氯地平与溶剂的质量体积比为1:2～20。
进一步地，所述步骤（2）中苯磺酸与步骤（1）中邻苯二甲酰基氨氯地平的摩尔比为0.9～3:1。
进一步地，所述步骤（2）中的苯磺酸可以是苯磺酸固体，也可以是苯磺酸溶液。
进一步地，所述苯磺酸溶液为水溶液、乙酸乙酯溶液、甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、二氯甲烷溶液或其他苯磺酸可以溶解的溶液。
本发明的优点在于：本发明一锅法制备苯磺酸氨氯地平，与传统苯磺酸氨氯地平的制备方法相比，操作步骤简便，制备的氨氯地平中间体无需分离，进而可减少氨氯地平的流失，保证最终苯磺酸氨氯地平的收率，收率几乎可达100%；同时，采用该制备方法，也避免引入杂质，因而可提高产品的纯度，纯度可达99.5%以上，进而大大保证了产品的质量，符合工业标准。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
烧瓶中加入300ml二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，216g甲胺溶液，控温25℃搅拌至反应4h，分层，水洗涤两次，25℃下加入14g苯磺酸的二氯甲烷溶液，搅拌，蒸除二氯甲烷，加入水搅拌结晶，过滤干燥得48g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.8%。
实施例2
烧瓶中加入200ml二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平， 108g甲胺溶液，控温20℃搅拌至反应6h，分层，水洗涤两次，20℃加入29.0g苯磺酸的水溶液，搅拌，蒸除二氯甲烷，加入水搅拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
实施例3
烧瓶中加入150ml甲苯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，251g甲胺溶液，控温50℃搅拌至反应2h，分层，水洗涤两次，50℃下加入35g苯磺酸的水溶液，搅拌，拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
实施例4
烧瓶中加入400mL乙酸乙酯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平， 143g甲胺溶液，控温30℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，0℃加入15g苯磺酸的乙酸乙酯溶液，搅拌，拌结晶，过滤干燥得51g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
实施例5
烧瓶中加入400mL乙酸乙酯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平， 270g甲胺溶液，控温10℃搅拌至反应完全10h，分层，水洗涤两次，10℃加入40g苯磺酸的乙酸乙酯溶液，搅拌，拌结晶，过滤干燥得49g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
实施例6
烧瓶中加入500mL乙酸乙酯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平， 179g甲胺溶液，控温40℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，40℃加入20g苯磺酸固体，搅拌，拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
实施例7
烧瓶中加入300mL二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平， 71g甲胺溶液，控温30℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，40℃下加入30g苯磺酸的甲醇溶液，浓缩，加入水搅拌结晶搅拌，拌结晶，过滤干燥得51g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
实施例8
烧瓶中加入300mL二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平， 50g甲胺溶液，控温30℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，10℃下加入22g苯磺酸的异丙醇溶液，浓缩，加入水搅拌结晶搅拌搅拌，拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2-12h；
（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在-10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述步骤（1）中的溶剂选用不溶于水的溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述溶剂选用二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述步骤（1）中邻苯二甲酰基氨氯地平与甲胺水溶液的摩尔质量比为1:5～40，邻苯二甲酰基氨氯地平与溶剂的质量体积比为1:2～20。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述步骤（2）中苯磺酸与步骤（1）中邻苯二甲酰基氨氯地平的摩尔比为0.9～3:1。
6.根据权利要求1所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述步骤（2）中的苯磺酸可以是苯磺酸固体，也可以是苯磺酸溶液。
7.根据权利要求6所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述苯磺酸溶液为水溶液、乙酸乙酯溶液、甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、二氯甲烷溶液或其他苯磺酸可以溶解的溶液。
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Cited By (2)
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