CN116199619A - 一种阿哌沙班中间体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式3所示的阿哌沙班中间体3‑吗啡啉‑1‑(4‑(2‑哌啶酮‑1‑)苯基)‑5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮的制备方法，包括将式(1)所示的化合物与5‑氯戊酰氯在季胺盐R4NX和碱存在下，在有机溶剂中反应生成式(3)所示的目标产物。本发明发现在反应体系中加入所述季胺盐后，可以显著地提到目标产物的收率，并且该方法工艺稳定，杂质少、后处理简单，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿哌沙班关键中间体的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
阿哌沙班是一种新型口服抗凝药物，用于预防和治疗血栓的药品。阿哌沙班结构式如下所示：
3-吗啡啉-1-(4-(2-哌啶酮-1-)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，是一种合成阿哌沙班的关键中间体，结构如式下所示：
专利文献CN104341336A中报道了一种通过式(1)所示的1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1H)-吡啶酮与式(2)所示的5-氯戊酰氯在无机碱、惰性溶剂等条件下，通过环化反应得到 3-吗啡啉-1-(4-(2-哌啶酮-1-)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，合成路线如下所示：
该专利报道的方法重复实验过程中发现工艺不稳定、产物收率一般低于80％，反应过程有时还需要额外补加无机碱或5-氯丁酰氯才能使原料反应完全，反应时间一般也需要20小时以上，且后处理繁琐，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的式(3)所示的阿哌沙班中间体3-吗啡啉-1-(4-(2-哌啶酮 -1-)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备方法。
本发明通过如下方案实施：
将式(1)所示的1-(4-氨基苯基)-3-吗啡啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮与式(2)所示的5-氯戊酰氯在季铵盐、碱性存在下，在有机溶剂中发生环合反应生成式(3)所示的产物3-吗啡啉-1-(4-(2-哌啶酮-1-)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，反应式如下所示：
所述季铵盐结构式为R4NX，其中R为C1-C4的烷基或苄基，R可以相同，也可以不同；X选自F-、Cl-、Br-、I或HSO4-。
作为本发明优选的实施方式，所述季铵盐可以是苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵等，优选四丁基溴化铵。
作为本发明优选的实施方式，所述碱可以为无机碱，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，进一步优选氢氧化钠。
作为本发明优选的实施方式，所述有机溶剂选自是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等，优选为乙腈。
作为本发明优选的实施方式，所述季铵盐与式(1)所示的化合物的摩尔比为0.01～0.1，优选为0.05～0.1；其中5-氯戊酰氯与式(1)的摩尔比为1.0～3.0，优选为1.0～2.0，进一步优选为1.5～2.0；所述无机碱与式(1)的摩尔比为2.0～10.0，优选为4.0～6.5；所述溶剂与式(1)的质量比在10～30，优选为15～25。
作为本发明优选的实施方式，所述反应具体的实施方式包括以下步骤：
1)将式(1)所示的1-(4-氨基苯基)-3-吗啡啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、季铵盐和碱在有机溶剂中混合，并冷却至-10～10℃；
2)往上述反应液中滴加5-氯戊酰氯或5-氯戊酰氯与有机溶剂的混合液；
3)升温至15～40℃继续反应直至反应结束。
作为本发明优选的实施方式，优选以下的后处理步骤：反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩的残余固体冷却后加入冰水搅拌，趁冷过滤、滤饼烘干得到目标产物。
本发明提供了一种3-吗啡啉-1-(4-(2-哌啶酮-1-)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的改进的制备方法，意外地发现加入季铵盐后，可以显著地提到该化合物的收率，并且该方法工艺稳定，杂质少、后处理简单，非常适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。
实施例1:
室温下，将式(1)10g、四丁基溴化铵0.59g、氢氧化钠6.75g、乙腈160g依次投入四口反应瓶，然后将该反应瓶冷却至-6℃。随后，搅拌下滴加5-氯戊酰氯9g与乙腈7.5g混合溶液，反应液由黄色浊液变白色浊液(控温-6℃)。滴加结束后于-6℃保温下搅拌1小时，随后，升至室温30℃下继续反应6小时。反应结束后，将反应液浓缩至干，残余固体冷至0℃，加入冰水100mL，搅拌1.5小时，趁冷过滤并滤饼烘干得12.32g式(3)浅黄色固体。收率： 94.8％，HPLC纯度:98.0％。
实施例2:
室温下，将式(1)10g、四丁基溴化铵0.59g、氢氧化钠9.0g、乙腈240g依次投入四口反应瓶，然后将该反应瓶冷却至-6℃。随后，搅拌下滴加5-氯戊酰氯12g与乙腈7.5g混合溶液，反应液由黄色浊液变白色浊液(控温-6℃)。滴加结束后于-6℃保温下搅拌1小时，随后，升至室温30℃下继续反应6小时。反应结束后，将反应液浓缩至干，残余固体冷至0℃，加入冰水130mL，搅拌1.5小时，趁冷过滤并滤饼烘干得12.30g式(3)浅黄色固体。收率： 94.6％，HPLC纯度:98.3％。
实施例3:
室温下，将式(1)50g、四丁基溴化铵2.95g、氢氧化钠45g、乙腈943g依次投入四口反应瓶，然后将该反应瓶冷却至-6℃。随后，搅拌下滴加5-氯戊酰氯45g与乙腈37.5g混合溶液，反应液由黄色浊液变白色浊液(控温-6℃)。滴加结束后于-6℃保温下搅拌1小时，随后，升至室温30℃下继续反应6小时。反应结束后，将反应液浓缩至干，残余固体冷至0℃，加入冰水650mL，搅拌1.5小时，趁冷过滤并滤饼烘干得63.4g式(3)浅黄色固体。收率： 98％，HPLC纯度:98.0％。
Claims (10)
1.一种式(3)所示的3-吗啡啉-1-(4-(2-哌啶酮-1-)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备方法，其特征在于：
将式(1)所示的1-(4-氨基苯基)-3-吗啡啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮与式(2)所示的5-氯戊酰氯在季铵盐和碱存在下，在有机溶剂中发生环合反应生成式(3)所示的目标产物，反应式如下所示：
所述季铵盐结构式为R4NX，其中R为C1-C4的烷基或苄基，R可以相同，也可以不同；X选自F-、Cl-、Br-、I或HSO4-。
2.根据权利要求1所述的方法，所述季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵，进一步优选四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的方法，所述碱为无机碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，进一步优选为氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自是乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯，进一步优选为乙腈。
5.根据权利要求1所述的方法，所述季铵盐与式(1)所示的化合物的摩尔比为0.01～0.1，优选为0.05～0.1。
6.根据权利要求1所述的方法，所述5-氯戊酰氯与式(1)的摩尔比为1.0～3.0，优选为1.0～2.0，进一步优选为1.5～2.0。
7.根据权利要求1所述的方法，所述无机碱与式(1)的摩尔比为2.0～10.0，优选为4.0～6.5。
8.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂与式(1)的质量比在10～30，优选为15～25。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式(1)所示的1-(4-氨基苯基)-3-吗啡啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、季铵盐和碱在有机溶剂中混合，并冷却至-10～10℃；
2)往上述反应液中滴加5-氯戊酰氯或5-氯戊酰氯与有机溶剂的混合液；
3)升温至15～40℃继续反应直至反应结束。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于进一步包括如下的后处理步骤：反应结束后，将反应液浓缩至干，浓缩后的残余固体冷却后加入冰水搅拌，趁冷过滤、滤饼烘干得到目标产物。
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