CN104411708B - 制备对映异构体富集的草酰胺类的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作制备多佐胺的中间体的式(I)的手性草酰胺(oxamides)及其制备方法。本发明还涉及通过式(I)的中间体制备多佐胺、其盐酸盐和包含在用于治疗青光眼的药物中的活性成分。

Description

制备对映异构体富集的草酰胺类的方法
本发明涉及用作制备活性成分盐酸多佐胺的中间体的式(I)的化合物及其制备方法。
本发明还涉及通过所述式(I)的中间体制备盐酸多佐胺。
附图描述
图1：式(I)的化合物的晶形1(形式1)的XRPD。
图2：式(I)的化合物的晶形2(形式2)的XRPD。
测定方法
通过使用X-射线粉末衍射(XRPD)技术得到的示意图使用衍射计得到并且使用具有Bragg-Brentano几何形状的Bruker D8Advance衍射计在如下条件下建立：
X-射线管：铜
所用射线：K(α1)和K(α2)
发生器电压和电流：40kV，40mA
检测器：PSD
步长：0.015
每个步长的时间：0.5秒
起始和最终2θ角度值：3.0°-40.0°
发明详述
欧洲专利EP296879描述了有效地作为碳酸酐酶抑制剂的化合物，包括下式的多佐胺：
多佐胺的盐酸盐是包含在专利药物产品中的活性成分，其以滴眼液的形式使用，用于治疗患有青光眼的患者。成分盐酸多佐胺还与活性成分马来酸噻吗洛尔合并，以滴眼液形式用于专利药物产品中。
专利EP296879(EP'879)中首次描述了多佐胺及其盐的制备方法。在EP'879中，对映异构体纯的多佐胺的生产需要使用为对映异构体混合物的中间体、应用色谱柱和在最终合成阶段使用手性拆分试剂，而随后的反应收率显著降低。
同一申请人的专利EP2010544涉及可选的合成方法，其包括拆分下式的反式外消旋(±)(4S,6S；4R,6R)-4-(乙基氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并-[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺7,7-二氧化物(多佐胺反式外消旋体)的方法：
其特征在于：
a)使所述外消旋体与下式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应：
b)通过选择性沉淀和回收下式的其相关樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)得到(4S,6S)对映异构体：
c)中和所述多佐胺樟脑磺酸盐，得到多佐胺，且如果需要，则将多佐胺转化成其盐酸盐。
进而可以根据现有技术的教导，例如通过如下方案1中示例的步骤制备多佐胺的反式外消旋体：
方案1
尽管上述举出的根据专利EP2010544的合成方法与专利EP296879中指定的方法相比具有优点，但是它在拆分反式外消旋体和随后分离期望的异构体多佐胺4S,6S之后导致多佐胺樟脑磺酸盐收率损失50％以上。
指定同时为纯净的、易于实施的和便利的合成方法的困难驱使本发明的发明人尝试并且找到满足上述举出的要求的新方法，从而可以以工业化规模生产纯形式的盐酸多佐胺而不会损失收率。
因此，为了增加方法的生产率且最终降低盐酸多佐胺生产成本，同时克服上述举出的缺陷，本发明的发明人已经准备了合成多佐胺的可替代方法，其使用新化合物作为原料，其中方案1的4-氧代-硫化物的6位上的甲基构型已经被建立为S构型。
因此，本发明首先涉及新的式(I)的化合物：
在下文中也称作多佐草酰胺(dorzo oxamide)并且用作制备盐酸多佐胺的中间体。
Blacklock等人(J.Org.Chem.，1993，58，1672-1679)已经尝试按照方案2中示例的合成方法由市售可得到的式(III)的原料得到式(I)的化合物：
方案2
更具体地，在式(III)的化合物氯磺酰化而不消耗对映异构体过量的同时，连续酰胺化、甚至由相应的其中X＝SO2的化合物连续酰胺化导致产物通过可逆-Michael反应完全外消旋化。
尽管Blacklock等人的不成功阻碍了本领域技术人员从相同的原料得到期望的式(I)的化合物，但是本发明的发明人已经令人意外地发现，可以使用适合的技术设备操作进行酰胺化反应，仍然维持式(I)的化合物的高的对映异构体过量。
因此，本发明的另一个目的由此还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中对映异构体过量等于或大于60％，
所述方法包括使式(II)的化合物
与NH3或其盐反应；所述方法的特征在于该反应在酸性或中性环境中进行。
酸性或中性反应环境通过应用本领域技术人员的知识根据现有技术提供的教导得到；例如使用等于或小于最初存在于溶液中的酸当量的碱当量数操作。
在一个具体的方面，为了得到具有等于或大于60％的对映异构体过量的式(I)的化合物，使1摩尔当量的式(II)的化合物与2-3摩尔当量的NH3反应。
得到的式(I)的化合物的对映异构体过量优选等于或大于70％，更优选等于或大于80％且特别是等于或大于90％。
根据本发明，术语NH3包括NH3气、NH3的有机溶液和NH3的水溶液，其另外称作NH4OH。
根据本发明，例如，NH3的盐，其另外称作铵盐，可以选自(NH4)2CO3、NH4(HCO3)和CH3COONH4。
本发明的方法可以在例如有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或二噁烷中、在极性或非极性非质子溶剂例如丙酮、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷的存在下、在-70℃至100℃、优选-25℃至25℃、更优选-20℃至5℃温度下操作进行。
根据本发明，例如，可以通过下列步骤得到式(I)的化合物：将如上述所定义的NH3气、NH3水溶液或有机溶剂溶液或选自上述定义的那些NH3盐、优选(NH4)2CO3加入到式(II)的化合物在如上述所定义的非质子溶剂优选丙酮中的溶液中，优选在-25℃至25℃温度下操作。
可以通过应用已知的已经例如方案1中提供的合成步骤、使用式(I)的化合物作为原料而不是相应的外消旋体并且按照方案3中示例的方法使式(I)的化合物转化成多佐胺及其盐酸盐：
方案3
本发明的范围由此包括制备如上述所定义的式(IV)的化合物，例如在方案3的步骤(i)中，其包括氧化通过本发明的方法得到的式(I)的化合物。
本发明的范围还包括如例如在方案3的步骤(ii)中所定义的制备式(V)的化合物的方法，其包括还原通过上述方法得到的式(IV)的化合物的羰基。
本发明的范围还包括如例如在方案3的步骤(iii)中所定义的制备式(VI)的化合物的方法，其包括通过上述方法转化经Ritter反应转化得到的式(V)的化合物。
本发明的范围还包括如例如在方案3的步骤(iv)中所定义的制备式(VII)的化合物的方法，其包括还原通过上述方法得到的式(VI)的化合物。
本发明的范围还包括如例如在方案3的步骤(v)中所定义的制备式(VIII)的化合物的方法，其包括使通过上述方法得到的式(VII)的化合物成盐。
本发明的范围还包括如例如在方案3的步骤(vi)中所定义的制备式(IX)的化合物的方法，其包括用碱处理通过上述方法得到的式(VIII)的化合物。
本发明的范围还包括如例如在方案3的步骤(vii)中所定义的制备盐酸多佐胺的方法，其包括用HCl处理通过上述方法得到的式(IX)的化合物。
式(II)的化合物是商购的且可以通过本领域公知的方法制备。例如，可以通过下列步骤制备式(II)的化合物：使下式的化合物：
与氯磺酸和亚硫酰氯在0℃至40℃的温度下在大量或与所用试剂相容的溶剂例如氯化溶剂的存在下反应。
在一个具体的方面，本发明涉及其晶形1(形式1)形式的式(I)的化合物。式(I)的化合物的晶形1以空间群P1结晶，其具有晶胞参数a＝7.925(2)、b＝7.927(3)、α＝99.50°(3)、β＝101.09°(3)、γ＝102.31°(3)和与两个独立的分子(Z'＝2)。
式(I)的化合物的特征在于如图1中示例的X-射线粉末衍射(更通常地在科学领域中称作术语XRPD)图。
式(I)的化合物的XRPD中的特征峰如表1中所述。
表1：式(I)的化合物的晶形1(形式1)的XRPD
2θ度(+0.1) 相对强度(埃)
9.865 8.959
23.443 3.793
14.359 6.164
23.133 3.842
16.837 5.261
27.181 3.278
在另一个具体的方面，本发明涉及其晶形2形式的式(I)的化合物。式(I)的化合物的晶形2以空间群单斜P21结晶，其具有晶胞参数a＝5.1447(4)、b＝18.248(1)、β＝95.494(8)和与两个独立的分子(Z'＝2)。
式(I)的化合物的晶形2的特征在于如图2中示例的XRPD图。
式(I)的化合物的XRPD中的特征峰如表2中所述。
表2：式(I)的化合物的晶形2(形式2)的XRPD
2θ度(+0.1) 相对强度(埃)
7.491 11.792
15.007 5.899
17.959 4.935
19.425 4.556
22.652 3.922
26.122 3.409
根据本发明，可以通过在溶剂例如丙酮、水、THF、s-丁醇、n-庚烷、乙腈及其混合物的存在下从反应环境中纯化或分离通过本发明方法得到的式(I)的化合物制备式(I)的化合物的晶形1。
根据本发明，可以通过在溶剂例如二氯甲烷、水、乙腈及其混合物的存在下从反应环境中纯化或分离通过本发明方法得到的式(I)的化合物制备式(I)的化合物的晶形2。
通过下列实施例进一步示例本发明。
实施例
实施例1
式(I)的化合物(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺的合成
在4℃在氮气气氛中在10分钟内将亚硫酰氯(38.9g，326.6mmol)加入到氯磺酸混合物(79.7g，683.9mmol)中。使该混合物达到32℃，在该温度下搅拌3小时，在1小时内冷却至-3℃。分部分向该混合物中加入5,6-二氢-4H-(S)-6-甲基噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮(20.1g，109.2mmol)。添加后，将该混合物加热至28℃，保持在该温度下搅拌10小时。一旦完全转化，则用二氯甲烷(250mL)稀释该混合物，用软化水(876mL)在1℃在氮气气氛中猝灭。分离有机相，用二氯甲烷(147g)反萃取水相，合并有机相(482g)。在残留真空下浓缩部分有机相(353.0g)，用丙酮(82.8g)稀释。再次在真空下浓缩该溶液，用丙酮(83.7g)稀释。
在-10℃在氮气气氛中将氨(18.55g，7N甲醇溶液，161.2mmol)加入到得到的(S)-6-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯(21.2g，75.0mmol)在丙酮(107mL)中的混合物中。一旦反应完成，则在-10℃用硫酸(5.6g，1M水溶液)使该混合物猝灭。然后滴加软化水(163.6g)，同时维持温度低于5℃。使温度达到0℃，保持该混合物在0℃搅拌6小时30min。然后过滤固体，用软化水在5℃(39mL)洗涤，干燥，得到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(16.6g，滴定度93.7％，ee 97％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz；DMSO-d6)7.8(2H，s，SO2NH2)，7.65(1H，s，CH)，4.1-4.0(1H，m，CH)，2.9-2.8(1H，m，CH2)2.8-2.7(1H，m，CH2)，1.39(3H，d，J＝7Hz，CH3)。
实施例2
式(I)的化合物(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺)
在0℃在氮气气氛中将碳酸铵(19.02g，198.0mmol)加入到(S)-6-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯(14.0g，49.5mmol)在丙酮(65g)中的混合物中。将该混合物搅拌26小时，然后，一旦反应完成，则在0℃加入硫酸(110.8g的1M溶液)。再经过3小时后，过滤沉淀，用软化水(27mL)洗涤，干燥，得到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(8.26g，滴定度92.3％，ee 96％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz；DMSO-d6)7.8(2H，s，SO2NH2)，7.65(1H，s，CH)，4.1-4.0(1H，m，CH)，2.9-2.8(1H，m，CH2)2.8-2.7(1H，m，CH2)，1.39(3H，d，J＝7Hz，CH3)。
实施例3
式(I)的化合物(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺，晶形2
在-10℃在氮气气氛中将氢氧化铵(2.3g，39.98mmol，29.6％水溶液)滴加到(S)-6-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰氯(4.13g，14.61mmol)在二氯甲烷(16.5g)中的混合物中。将该混合物搅拌19小时，然后过滤沉淀，用软化水(14.8mL)洗涤，干燥，得到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(2.3g，滴定度86.8％，ee 96％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz；DMSO-d6)7.8(2H，s，SO2NH2)，7.65(1H，s，CH)，4.1-4.0(1H，m，CH)，2.9-2.8(1H，m，CH2)2.8-2.7(1H，m，CH2)，1.39(3H，d，J＝7Hz，CH3)。
实施例4
式(I)的化合物(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺，晶形1
在50℃在氮气气氛中将碳(150mg)加入到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(5.0g，91.1％，17.3mmol)在丙酮(45.0g)中的溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后过滤，用软化水(40.0mL)稀释。使温度达到5℃，过滤固体，用软化水(7.0g)洗涤，干燥，得到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(3.95g，滴定度97.7％，ee 94％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz；DMSO-d6)7.8(2H，s，SO2NH2)，7.65(1H，s，CH)，4.1-4.0(1H，m，CH)，2.9-2.8(1H，m，CH2)2.8-2.7(1H，m，CH2)，1.39(3H，d，J＝7Hz，CH3)。
实施例5
式(I)的化合物(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺，晶形1
在70℃在氮气气氛中将碳(100mg)加入到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(3.0g，93.7％，10.7mmol)在s-丁醇(27.0g)中的混合物中。将该混合物搅拌2小时，然后过滤，冷却至5℃。过滤固体，用s-丁醇在5℃(2g)洗涤，干燥，得到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(1.98g，滴定度98.6％，ee95％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz；DMSO-d6)7.8(2H，s，SO2NH2)，7.65(1H，s，CH)，4.1-4.0(1H，m，CH)，2.9-2.8(1H，m，CH2)2.8-2.7(1H，m，CH2)，1.39(3H，d，J＝7Hz，CH3)。
实施例6
式(IV)的化合物(6S)-4-氧代-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺
在氮气气氛中在20℃在1小时内通过测量注射器将充氧的水(2.2g，滴定度35.9％，23.23mmol)加入到(S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(2.0g，7.48mmol)和二水合钨酸钠(78mg，0.54mmol)在甲醇(8.3g)中的混悬液中。该滴加之后，使混合物达到25℃，保持搅拌24小时。再向该混合物中加入充氧的水(0.55g，35.9％，5.76mmol)，6小时后，再加入二水合钨酸钠(98mg，0.30mmol)。将该混合物保持在30℃搅拌3小时，然后加热至50℃8小时，最终冷却至15℃。将不均匀混合物在15℃搅拌6小时，冷却至10℃，用偏亚硫酸氢钠(5.4g，20％水溶液w/w)消除残留的氧化粉末。用甲醇(7.9g)和软化水(10.0g)稀释该混合物，然后在真空下浓缩至得到残余物体积为10mL。使温度达到15℃，过滤固体，用软化水(6.9g，分2部分)洗涤，然后干燥，得到(6S)-4-氧代-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺(1.4g，滴定度96.8％，ee96％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz，DMSO-d6，25℃)8.2(2H，bs，SO2NH2)，7.8(1H，m，CH)，4.5(1H，m，CH)，2.5(1H，s，CH)，1.4(3H，d，J＝7Hz，CH3)。
实施例7
式(V)的化合物顺式-(6S)-4-羟基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺
在15℃在氮气气氛中在1小时内通过测量注射器将硼氢化钠(2.41g，在24％稳定的水溶液，15.3mmol)加入到(6S)-4-氧代-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺(13.2g，44.7mmol)在THF(52.6g)中的混悬液中。将该反应混合物在15℃搅拌1小时，然后用乙酸(2.83g)猝灭。添加后，将该混合物加热至40℃，在该温度下搅拌2小时。然后减压浓缩该混合物至20mL体积，然后用软化水(37.9g)稀释。持续蒸馏至50mL体积，然后将温度设定在15℃。过滤固体，用软化水(29g，分4部分)洗涤，然后干燥，得到顺式-(6S)-4-羟基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺(11.4g，滴定度顺式+反式99.1％，de 96％，ee顺式99％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz，DMSO，25℃)8.0(2H，bs，SO2NH2)，7.6(1H，s，CH)，6.1(1H，bs，OH)，4.8(1H，bs，CH)，3.84(1H，m，CH)，2.4(1H，m，CH2)2.15(1H，m，CH2)，1.37(3H，d，J＝7Hz，CH3)
实施例8
式(VI)的化合物反式-(6S)-4-乙酰氨基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺
在20℃在氮气气氛中在20分钟内将甲磺酸(26.0g，270.5mmol)滴加到顺式-(6S)-4-羟基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺(23.0g，77.34mmol)在乙腈(29.3g)中的混悬液中。然后用乙腈(7.4g)稀释该混合物，加热至87℃。回流15小时后，使温度降至30℃，3小时后降至10℃。在10℃在30分钟内向该混合物中加入软化水(60.1g)。然后用氢氧化铵(16.0g，30％水溶液)将pH调整至7.3。使温度达到40℃，将该混合物在该温度下搅拌30min。在40℃在1小时内向该混合物中加入软化水(60.0g)。然后将淤浆在40℃搅拌30min，然后在7℃再冷却2小时。过滤固体，用软化水(17.2g，分2部分)和异丙醇(17.2g，分2部分)洗涤，然后干燥，得到反式-(6S)-4-乙酰氨基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺(20.6g，滴定度顺式+反式91.1％，de58％)。
反式非对映异构体：1H NMR：δH(ppm)(400MHz，DMSO)8.6(1H，m，NH)，8.0(2H，bs，SO2NH2)，7.4(1H，s，CH)，5.2(1H，m，CH)，3.9(1H，m，CH)，2.45(1H，m，CH2)，2.30(1H，m，CH2)，1.9(3H，s，COCH3)，1.37(3H，s，J＝7Hz，CH3)。
实施例9
式(VII)和(VIII)的化合物反式-(6S)-4-乙基氨基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺马来酸盐的合成
在38℃在氮气气氛中在7小时内将甲硼烷THF(176.9g，1M的THF溶液)滴加到反式-(6S)-4-乙酰氨基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺(20.0g，59.1mmol)在THF(36.7g)中的混悬液中。将该混合物保持在38℃搅拌10小时，然后在60℃转入稀盐酸溶液。用THF(19.5g)稀释猝灭的混悬液，回流搅拌1.5小时。然后冷却该混合物，纯化，用THF(41.5g)和软化水(18.7g)稀释。将该混合物浓缩至100mL体积，将pH调整至7.5，最终用乙酸乙酯(200.8g)稀释该混合物。分离水相，用乙酸乙酯(22.7g)反萃取。用软化水(17.5g)洗涤合并的有机相，然后在真空下浓缩至约30mL体积。然后用乙酸乙酯(142.6g)稀释该混合物，浓缩至约30mL体积。通过反复蒸馏至10g残余物使1/3的该溶液进行丙酮(102.2g)的溶剂改变。用丙酮(16.0g)稀释残余物，在40℃将马来酸(6.6g，20％的丙酮溶液)加入到该混合物中。添加过程后，使温度达到20℃，过滤固体，用丙酮(8.2g，分2部分)洗涤，然后干燥，得到反式-(6S)-4-乙基氨基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺马来酸盐(4.4g，滴定度反式+顺式88.3％，de 99.6％，ee99.9％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz，DMSO)8.2(2H，bs，SO2NH2)，7.8(1H，s，CH)，6.05(2H，CH＝CH)，4.6(1H，bs，CH)，4.0(1H，m，CH)，3.2(1H，m，1/2AB，NH-CH2)，3,0(1H，m，1/2AB，NH-CH2)，2.72.5(2H，m，CH2)，1.4(3H，d，J＝7Hz，CH3)，1.2(3H，m，CH3)。
实施例10
(4S,6S)-4-(乙基氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，多佐胺一盐酸盐
在52℃在氮气气氛中将氢氧化钠(8.0g，30％水溶液)加入到反式-(6S)-4-乙基氨基-5,6-二氢-6-甲基-7,7-二氧代-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺马来酸盐(12.0g，27.2mmol)在水(35mL)中的混悬液中。用盐酸(2.3g，31.5％水溶液)将pH调整至7.7，用乙酸乙酯(36.1g)稀释该混合物。分离各相，用乙酸乙酯(24.8g)反萃取水相。分离各相，用水(10.2g)洗涤合并的有机相，浓缩至约30mL体积。然后用异丙醇(26.5g)稀释该混合物，持续蒸馏过程。用异丙醇(33.0g)稀释残余物，在75℃将盐酸(4.6g，31.5％水溶液)加入到该混合物中。使温度达到20℃，过滤固体，用异丙醇(14.6g，分2部分)洗涤，然后干燥，得到(4S,6S)-4-(乙基氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，一盐酸盐(8.1g，滴定度99.2％，ee 100％)。
1H NMR：δH(ppm)(400MHz，DMSO)9.9(bs，1H，-NH2 +Cl-)，9.6(bs，1H，-NH2 +Cl-)，8.2(s，2H，SO2NH2)，8.0(s，1H，CH)，4.7(bs，1H，CH)，4.35(m，1H，CH)，3.2(bs，1H，NH-CH2)，3.0(bs，1H，NH-CH2)，2.8(m，1H，CH2)，2.62.5(m，1H，，CH2)，1.4(d，3H，J＝6Hz，CH3)，1.3(t，3H，J＝7Hz，CH3)。

Claims (9)

1.制备式(I)的化合物的方法，所述式(I)的化合物具有等于或大于60％的对映异构体过量，
所述方法包括使式(II)的化合物
与NH3或其盐反应的步骤；其中该反应在酸性或中性环境中进行，并且所述方法的特征在于将所述NH3或其盐加入到式(II)的化合物的溶液中。
2.根据权利要求1的方法，其中所述酸性或中性反应环境通过使1摩尔当量的式(II)的化合物与2-3摩尔当量的NH3反应得到。
3.根据权利要求1或2的方法，其中使用NH3气或NH3的有机溶液。
4.根据权利要求1或2的方法，所述方法在选自甲醇、乙醇、异丙醇和二噁烷的有机溶剂中、在选自丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷的极性或非极性非质子溶剂的存在下进行。
5.根据权利要求3的方法，所述方法在选自甲醇、乙醇、异丙醇和二噁烷的有机溶剂中、在选自丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷的极性或非极性非质子溶剂的存在下进行。
6.根据权利要求4的方法，该方法在-70℃至100℃的温度下进行。
7.根据权利要求5的方法，该方法在-70℃至100℃的温度下进行。
8.根据权利要求6或7的方法，该方法在-25℃至25℃的温度下进行。
9.根据权利要求8的方法，该方法在-20℃至5℃的温度下进行。
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