JP2015521649A - エナンチオマー富化のオキサミドの製造方法 - Google Patents

エナンチオマー富化のオキサミドの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：で表され、ドルゾラミドを製造する際の中間体として有用なキラルオキサミドに関すると共に、該オキサミドの製造に関する。また、本発明は、ドルゾラミドの製造、ドルゾラミドの塩酸塩、及び式（Ｉ）で表される中間体によって得られる、緑内障の治療に有用な薬物に含まれる有効成分に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、次式（Ｉ）：
Figure 2015521649
で表され、有効成分である塩酸ドルゾラミドを製造する際の中間体として有用な化合物に関すると共に、該化合物を製造方法に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）で表される前記中間体を用いた塩酸ドルゾラミドの製造に関する。
特許文献１には、炭酸脱水酵素の阻害剤として有効な化合物、例えば、次式で表されるドルゾラミドが記載されている。
Figure 2015521649
ドルゾラミドの塩酸塩は医薬品トルソプト（登録商標）に含まれる有効成分であるが、該医薬品は緑内障を患っている患者の治療に点眼剤として用いられる。塩酸ドルゾラミドの成分は、点眼剤としての医薬品コソプト（登録商標）の有効成分であるマレイン酸チモロールと併用されることもある。
ドルゾラミド及びその塩の製造方法は、特許文献１で初めて記載された。特許文献１によると、エナンチオマー的に純粋なドルゾラミドの製造には、その後の反応収率が大幅に低下するため、エナンチオマー混合物である中間体が必要であり、更に合成の最終工程でクロマトグラフィーカラムとキラル分割剤が必要である。
同一出願人による特許文献２では代替合成方法が言及されているが、該方法は、次式：
Figure 2015521649
で表されるｔｒａｎｓラセミ体の（±）（４Ｓ，６Ｓ；４Ｒ，６Ｒ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド（ドルゾラミドのｔｒａｎｓラセミ体）の分割方法を含み、該方法は、
ａ）前記ラセミ体を次式：
Figure 2015521649
で表される（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸と反応させることと、
ｂ）次式：
Figure 2015521649
で表される該ラセミ体の相対カンファースルホン酸塩（ドルゾラミドのカンファースルホン酸塩）を選択的に沈殿・回収して（４Ｓ，６Ｓ）エナンチオマーを得ることと、
ｃ）ドルゾラミドのカンファースルホン酸塩を中和してドルゾラミドを得、必要に応じてドルゾラミドをその塩酸塩に変換することによって特徴付けられている。
また、ドルゾラミドのｔｒａｎｓラセミ体は、先行技術の教示に従って、例えば、下のスキーム１に示す工程に従って製造することができる。
Figure 2015521649
特許文献２に記載の上述の合成方法は、特許文献１に記載の方法に対して利点を有するが、ｔｒａｎｓラセミ体を分割した後に所望の異性体であるドルゾラミド４Ｓ，６Ｓを単離すると、ドルゾラミドのカンファースルホン酸塩の収率が５０％を超えて低下する。
効率的且つ容易に実施することができ、収率を低下させずに工業規模で純粋な塩酸ドルゾラミドを簡便に製造することができる合成方法を特定するのは困難であるが、この困難さが、本発明者らが上述の要求を満たす新しい方法を見出す上での原動力となった。
欧州特許第２９６８７９号 欧州特許第２０１０５４４号
従って、上述の問題を克服しつつ、方法の生産性を高めることによって塩酸ドルゾラミドの製造コストを低下させるため、本発明者らは、スキーム１の４−オキソ−チオ体の６位のメチル基の配置が既にＳ配置である新しい化合物を原料として用いる、ドルゾラミドを合成するための代替方法を構築した。
従って、本発明は第１に、式（Ｉ）：
Figure 2015521649
で表され、塩酸ドルゾラミドを製造する際の中間体として有用な新しい化合物（以下、ドルゾオキサミドとも称する）に関する。
Blacklockら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，１６７２−１６７９では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2015521649
で表される市販の原料から、スキーム２に示す合成方法に従って式（Ｉ）で表される化合物を得ることが既に試みられている。
Figure 2015521649
より詳細には、式（ＩＩＩ）で表される化合物のクロロスルホン化はエナンチオマー過剰の低下を伴わずに進むが、続くアミド化によって、Ｘ＝ＳＯ２の対応する化合物から行った場合でも、レトロマイケル反応による生成物の完全なラセミ化が生じる。
Blacklockらが成功しなかったため、当業者は、式（Ｉ）で表される所望の化合物を得るのに同じ原料からは開始したがらなかったが、本発明者らは、驚くべきことに、適切な技術的設備で作業すれば、式（Ｉ）で表される化合物のエナンチオマー過剰を高く維持したままアミド化反応を行うことができることを見出した。
従って、本発明の更なる目的は、エナンチオマー過剰が６０％以上の式（Ｉ）：
Figure 2015521649
で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
Figure 2015521649
で表される化合物をＮＨ３又はその塩と反応させることを含み、該反応を酸性又は中性の環境下で行うことを特徴とする方法に関する。
酸性又は中性の反応環境は、先行技術によってもたらされる教示を考慮し、当業者の知見を応用して得られるが、例えば、溶液中に最初に存在する酸の当量以下の当量の塩基を用いることによって得られる。
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態１（形態１）のＸＲＰＤ。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態２（形態２）のＸＲＰＤ。
測定方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法によるグラフは回折計を用いて得られたが、以下の条件下でブラッグ−ブレンターノ配置のブルカーＤ８アドバンス回折計を用いて得られた。
Ｘ線管：銅
用いた放射線：Ｋ（α１）及びＫ（α２）
発生器の電圧及び電流：４０ｋＶ、４０ｍＡ
検出器：ＰＳＤ
ステップサイズ：０．０１５
１ステップ当りの時間：０．５秒
最初と最後の２θ角度値：３．０°−４０．０°
特定の一態様においては、エナンチオマー過剰が６０％以上の式（Ｉ）で表される化合物を得るため、１モル当量の式（ＩＩ）で表される化合物を２〜３モル当量のＮＨ３と反応させる。
式（Ｉ）で表される化合物のエナンチオマー過剰は７０％以上であることが好ましく、８０％以上であることがより好ましく、９０％以上であることが特に好ましい。
本発明において、用語「ＮＨ３」は、ＮＨ３ガス、ＮＨ３の有機溶液及びＮＨ３の水溶液（別名「ＮＨ４ＯＨ」として知られる）を包含する。
本発明において、ＮＨ３の塩（別名「アンモニウム塩」として知られる）は、例えば、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４（ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＯＯＮＨ４から選択することができる。
本発明に係る方法は、例えば、有機溶媒（メタノールやエタノール、イソプロパノール、ジオキサン等）中、極性又は非極性の非プロトン性溶媒（アセトンやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等）の存在下、−７０℃〜１００℃、好ましくは−２５℃〜２５℃、より好ましくは−２０℃〜５℃の温度で行うことができる。
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ＮＨ３ガス、ＮＨ３の水溶液又は上述の有機溶媒の溶液、又は上述の塩から選択されるＮＨ３の塩（好ましくは（ＮＨ４）２ＣＯ３）を式（ＩＩ）で表される化合物の上述の非プロトン性溶媒（好ましくはアセトン）の溶液に、好ましくは−２５℃〜２５℃の温度で添加することによって得ることができる。
式（Ｉ）で表される化合物のドルゾラミド及びその塩酸塩への転化は、例えば、スキーム１で既に示した公知の合成工程を利用し、式（Ｉ）で表される化合物を対応するラセミ体の代わりに原料として用い、スキーム３に示す方法に従って行うことができる。
Figure 2015521649
従って、本発明の範囲には、上述の式（ＩＶ）で表される化合物を、例えば、スキーム３の工程（ｉ）で製造することが含まれるが、該工程は、本発明に係る方法によって得られた式（Ｉ）で表される化合物を酸化することを含む。
また、本発明の範囲には、上述の式（Ｖ）で表される化合物を、例えば、スキーム３の工程（ｉｉ）で製造することも含まれるが、該工程は、上述の方法によって得られた式（ＩＶ）で表される化合物のカルボニル基を還元することを含む。
また、本発明の範囲には、上述の式（ＶＩ）で表される化合物を、例えば、スキーム３の工程（ｉｉｉ）で製造することも含まれるが、該工程は、上述の方法で得られた式（Ｖ）で表される化合物をリッター反応によって変換することを含む。
また、本発明の範囲には、上述の式（ＶＩＩ）で表される化合物を、例えば、スキーム３の工程（ｉｖ）で製造することも含まれるが、該工程は、上述の方法によって得られた式（ＶＩ）で表される化合物を還元することを含む。
また、本発明の範囲には、上述の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、例えば、スキーム３の工程（ｖ）で製造することも含まれるが、該工程は、上述の方法によって得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物を塩とすることを含む。
また、本発明の範囲には、上述の式（ＩＸ）で表される化合物を、例えば、スキーム３の工程（ｖｉ）で製造することも含まれるが、該工程は、上述の方法によって得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩基で処理することを含む。
本発明の範囲には、上述の塩酸ドルゾラミドを、例えば、スキーム３の工程（ｖｉｉ）で製造することが更に含まれるが、該工程は、上述の方法によって得られた式（ＩＸ）で表される化合物をＨＣｌで処理することを含む。
式（ＩＩ）で表される化合物は市販されているが、当該技術分野で公知の方法で製造することもできる。例えば、式（ＩＩ）で表される化合物は、次式：
Figure 2015521649
で表される化合物をクロロスルホン酸及び塩化チオニルと、用いた試薬と相溶性のある溶媒（例えば、塩素化溶媒）の非存在下又は存在下で０℃〜４０℃の温度で反応させて製造することができる。
本発明は、その特定の一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態１（形態１）に関する。式（Ｉ）で表される化合物の形態１は、格子パラメータａ＝７．９２５（２）、ｂ＝７．９２７（３）、ｃ＝９．３２６（３）A、α＝９９．５０°（３）、β＝１０１．０９°（３）、γ＝１０２．３１°（３）及びＶ＝５４８．６A３の空間群Ｐ１で結晶化し、２個の独立分子を有する（Ｚ’＝２）。
式（Ｉ）で表される化合物は、図１に示すＸ線粉末回折（科学分野でより一般的には「ＸＲＰＤ」で知られている）のグラフによって特徴付けられる。
式（Ｉ）で表される化合物のＸＲＰＤの特性ピークを表１に記載する。
Figure 2015521649
本発明は、その更なる特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態２に関する。式（Ｉ）で表される化合物の形態２は、格子パラメータａ＝５．１４４７（４）、ｂ＝１８．２４８（１）、ｃ＝１１．８４７（１）A、β＝９５．４９４（８）及びＶ＝１１０７．０９A３の単斜晶系空間群Ｐ２１で結晶化し、２個の独立分子を有する（Ｚ’＝２）。
式（Ｉ）で表される化合物の形態２は、図２に示すＸＲＰＤのグラフによって特徴付けられる。
式（Ｉ）で表される化合物のＸＲＰＤの特性ピークを表２に記載する。
Figure 2015521649
本発明によると、式（Ｉ）で表される化合物の形態１は、本発明の方法によって得られた式（Ｉ）で表される化合物を溶媒（例えば、アセトンや水、ＴＨＦ、ｓ−ブタノール、ｎ−ヘプタン、アセトニトリル及びそれらの混合物）の存在下で反応環境から精製又は単離して製造することができる。
本発明によると、式（Ｉ）で表される化合物の形態２は、本発明の方法によって得られた式（Ｉ）で表される化合物を溶媒（例えば、ジクロロメタンや水、アセトニトリル及びそれらの混合物）の存在下で反応環境から精製又は単離して得ることができる。
本発明を以下の実施例によって更に説明する。
実施例１
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（式（Ｉ）で表される化合物）の合成
塩化チオニル（３８．９ｇ、３２６．６ｍｍｏｌ）を窒素下、４℃で１０分間に亘ってクロロ硫酸（７９．７ｇ、６８３．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３２℃とし、この温度で３時間撹拌し、１時間かけて−３℃まで冷却した。５，６−ジヒドロ−４Ｈ−（Ｓ）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン（２０．１ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を混合物に分割して添加した。この添加の終了後、混合物を２８℃まで加熱し、この温度で１０時間撹拌下で放置した。十分に転化した時点で、混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下、１℃の脱ミネラル水（８７６ｍＬ）により急冷した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１４７ｇ）で逆抽出し、得られた有機相を混合した（４８２ｇ）。有機相の一部（３５３．０ｇ）を実質的真空下で濃縮し、アセトン（８２．８ｇ）で希釈した。溶液を真空下で再度濃縮し、アセトン（８３．７ｇ）で希釈した。
得られた（Ｓ）−６−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルクロリド（２１．２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０７ｍＬ）混合液にアンモニア（１８．５５ｇ、７Ｎメタノール溶液、１６１．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−１０℃で添加した。反応が終了した時点で、混合物を硫酸（５．６ｇ、１Ｍ水溶液）で−１０℃にて急冷した。次に、温度を５℃未満に維持しながら、脱ミネラル水（１６３．６ｇ）を滴下した。温度を０℃とし、混合物を０℃で６時間３０分、撹拌下で放置した。次に、固形物を濾過し、５℃の脱ミネラル水（３９ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミドを得た（１６．６ｇ、力価：９３．７％、ｅｅ：９７％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7.8 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, CH), 4.1-4.0 (1H, m, CH), 2.9-2.8 (1H, m, CH2) 2.8-2.7 (1H, m, CH2), 1.39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
実施例２
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（式（Ｉ）で表される化合物）
（Ｓ）−６−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルクロリド（１４．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６５ｇ）混合液に炭酸アンモニウム（１９．０２ｇ、１９８．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を２６時間撹拌した後、反応が終了した時点で、硫酸（１１０．８ｇ、１Ｍ溶液）を０℃で添加した。更に３時間経過後、沈殿物を濾過し、脱ミネラル水（２７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミドを得た（８．２６ｇ、力価：９２．３％、ｅｅ：９６％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7.8 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, CH), 4.1-4.0 (1H, m, CH), 2.9-2.8 (1H, m, CH2) 2.8-2.7 (1H, m, CH2), 1.39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
実施例３
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（式（Ｉ）で表される化合物の形態２）
（Ｓ）−６−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルクロリド（４．１３ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．５ｇ）混合液に水酸化アンモニウム（２．３ｇ、３９．９８ｍｍｏｌ、２９．６％水溶液）を窒素雰囲気下、−１０℃で添加した。混合物を１９時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、脱ミネラル水（１４．８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミドを得た（２．３ｇ、力価：８６．８％、ｅｅ：９６％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7.8 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, CH), 4.1-4.0 (1H, m, CH), 2.9-2.8 (1H, m, CH2) 2.8-2.7 (1H, m, CH2), 1.39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
実施例４
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（式（Ｉ）で表される化合物の形態１）
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（５．０ｇ、９１．１％、１７．３ｍｍｏｌ）のアセトン（４５．０ｇ）溶液に炭素（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、５０℃で添加した。混合物を２時間撹拌した後、濾過し、脱ミネラル水（４０．０ｍＬ）で希釈した。温度を５℃とし、固形物を濾過し、脱ミネラル水（７．０ｇ）で洗浄し、乾燥させて（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミドを得た（３．９５ｇ、力価：９７．７％、ｅｅ：９４％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7.8 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, CH), 4.1-4.0 (1H, m, CH), 2.9-2.8 (1H, m, CH2) 2.8-2.7 (1H, m, CH2), 1.39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
実施例５
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（式（Ｉ）で表される化合物の形態１）
（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（３．０ｇ、９３．７％、１０．７ｍｍｏｌ）のｓ−ブタノール（２７．０ｇ）混合液に炭素（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、７０℃で添加した。混合物を２時間撹拌した後、濾過し、５℃まで冷却した。固形物を濾過し、５℃のｓ−ブタノール（２ｇ）で洗浄し、乾燥させて（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミドを得た（１．９８ｇ、力価：９８．６％、ｅｅ：９５％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz; DMSO-d6) 7.8 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, CH), 4.1-4.0 (1H, m, CH), 2.9-2.8 (1H, m, CH2) 2.8-2.7 (1H, m, CH2), 1.39 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
実施例６
（６Ｓ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（式（ＩＶ）で表される化合物）
（Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（２．０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）とタングステン酸ナトリウム二水和物（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．３ｇ）懸濁液に酸素飽和水（２．２ｇ、力価：３５．９％、２３．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２０℃で１時間に亘り計量用シリンジによって添加した。この滴下の終了後、混合物を２５℃とし、撹拌下で２４時間放置した。この混合物に更に酸素飽和水（０．５５ｇ、３５．９％、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間後、更にタングステン酸ナトリウム二水和物（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌下、３０℃で３時間放置した後、５０℃まで８時間加熱し、最後に１５℃まで冷却した。１５℃で６時間撹拌した不均一混合物を１０℃まで冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（５．４ｇ、２０％水溶液ｗ／ｗ）で残留酸化力を喪失させた。混合物をメタノール（７．９ｇ）と脱ミネラル水（１０．０ｇ）で希釈した後、残留体積が１０ｍＬになるまで真空下で濃縮した。温度を１５℃とし、固形物を濾過し、脱ミネラル水（６．９ｇ、２回に分割）で洗浄した後、乾燥させて（６Ｓ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドを得た（１．４ｇ、力価：９６．８％、ｅｅ：９６％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8.2 (2H, bs, SO2NH2), 7.8 (1H, m, CH), 4.5 (1H, m, CH), 2.5 (1H, s, CH), 1.4 (3H, d, J = 7 Hz, CH3).
実施例７
ｃｉｓ−（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（式（Ｖ）で表される化合物）
（６Ｓ）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（１３．２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２．６ｇ）懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（２．４１ｇ、２４％で安定化させた水溶液、１５．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１５℃で１時間に亘り計量用シリンジによって添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した後、酢酸（２．８３ｇ）で終了した。この添加の終了後、混合物を４０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に、混合物を体積が２０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した後、脱ミネラル水（３７．９ｇ）で希釈した。体積が５０ｍＬになるまで蒸留を継続した後、温度を１５℃に設定した。固形物を濾過し、脱ミネラル水（２９ｇ、４回に分割）で洗浄した後、乾燥させてｃｉｓ−（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドを得た（１１．４ｇ、力価（ｃｉｓ＋ｔｒａｎｓ）：９９．１％、ｄｅ：９６％、ｅｅ（ｃｉｓ）：９９％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz, DMSO, 25°C) 8.0 (2H, bs, SO2NH2), 7.6 (1H, s, CH), 6.1 (1H, bs, OH), 4.8 (1H, bs, CH), 3.84 (1H, m, CH), 2.4 (1H, m, CH2) 2.15 (1H, m, CH2), 1.37 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)
実施例８
ｔｒａｎｓ−（６Ｓ）−４−アセチルアミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（式（ＶＩ）で表される化合物）
ｃｉｓ−（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（２３．０ｇ、７７．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２９．３ｇ）懸濁液にメタンスルホン酸（２６．０ｇ、２７０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２０℃で２０分間に亘って滴下した。次に、混合物をアセトニトリル（７．４ｇ）で希釈し、８７℃まで加熱した。還流下で１５時間経過させた後、温度を３０℃まで低下させ、３時間後に１０℃まで低下させた。混合物に脱ミネラル水（６０．１ｇ）を１０℃で３０分間に亘って添加した。次に、水酸化アンモニウム（１６．０ｇ、３０％水溶液）でｐＨを７．３に調整した。温度を４０℃とし、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。混合物に脱ミネラル水（６０．０ｇ）を４０℃で１時間に亘って添加した。次に、スラリーを４０℃で３０分間撹拌した後、更に２時間かけて７℃に冷却した。固形物を濾過し、脱ミネラル水（１７．２ｇ、２回に分割）とイソプロパノール（１７．２ｇ、２回に分割）で洗浄した後、乾燥させてｔｒａｎｓ−（６Ｓ）−４−アセチルアミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドを得た（２０．６ｇ、力価（ｃｉｓ＋ｔｒａｎｓ）：９１．１％、ｄｅ：５８％）。
ｔｒａｎｓジアステレオマー異性体：1H NMR: δH (ppm) (400 MHz, DMSO) 8.6 (1H, m, NH), 8.0 (2H, bs, SO2NH2), 7.4 (1H, s, CH), 5.2 (1H, m, CH), 3.9 (1H, m, CH), 2.45 (1H, m, CH2), 2.30 (1H, m, CH2), 1.9 (3H, s, COCH3), 1.37 (3H, s, J = 7 Hz, CH3).
実施例９
ｔｒａｎｓ−（６Ｓ）−４−エチルアミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドマレイン酸塩（式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表される化合物）の合成
ｔｒａｎｓ−（６Ｓ）−４−アセチルアミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（２０．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．７ｇ）懸濁液にボランＴＨＦ（１７６．９ｇ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を窒素雰囲気下、３８℃で７時間に亘って滴下した。混合物を撹拌下、３８℃で１０時間放置した後、６０℃の希塩酸溶液に移した。終了した(quench)懸濁液をＴＨＦ（１９．５ｇ）で希釈し、還流下で１．５時間撹拌した。次に、混合物を冷却、精製し、ＴＨＦ（４１．５ｇ）と脱ミネラル水（１８．７ｇ）で希釈した。混合物を体積が１００ｍＬになるまで濃縮し、ｐＨを７．５に調整し、最後に混合物を酢酸エチル（２００．８ｇ）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２２．７ｇ）で逆抽出した。混合した有機相を脱ミネラル水（１７．５ｇ）で洗浄した後、体積が約３０ｍＬになるまで真空下で濃縮した。次に、混合物を酢酸エチル（１４２．６ｇ）で希釈し、体積が約３０ｍＬになるまで濃縮した。溶液の１／３の溶媒をアセトン（１０２．２ｇ）と交換し、その後、残渣が１０ｇになるまで蒸留を繰り返した。残渣をアセトン（１６．０ｇ）で希釈し、混合物にマレイン酸（６．６ｇ、２０％アセトン溶液）を４０℃で添加した。この添加方法の終了後、温度を２０℃とし、固形物を濾過し、アセトン（８．２ｇ、２回に分割）で洗浄した後、乾燥させてｔｒａｎｓ−（６Ｓ）−４−エチルアミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドマレイン酸塩を得た（４．４ｇ、力価：（ｔｒａｎｓ＋ｃｉｓ）：８８．３％、ｄｅ：９９．６％、ｅｅ：９９．９％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz, DMSO) 8.2 (2H, bs, SO2NH2), 7.8 (1H, s, CH), 6.05 (2H, CH=CH), 4.6 (1H, bs, CH), 4.0 (1H, m, CH), 3.2 (1H, m, 1/2 AB, NH-CH2), 3,0 (1H, m, 1/2 AB, NH-CH2), 2.7-2.5 (2H, m, CH2), 1.4 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 1.2 (3H, m, CH3).
実施例１０
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド一塩化物（塩酸ドルゾラミド）
ｔｒａｎｓ−（６Ｓ）−４−エチルアミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドマレイン酸塩（１２．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の水懸濁液（３５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８．０ｇ、３０％水溶液）を窒素雰囲気下、５２℃で添加した。塩酸（２．３ｇ、３１．５％水溶液）でｐＨを７．７に調整し、混合物を酢酸エチル（３６．１ｇ）で希釈した。相分離を行い、水相を酢酸エチル（２４．８ｇ）で逆抽出した。相分離を行い、混合した有機相を水（１０．２ｇ）で洗浄し、体積が約３０ｍＬになるまで濃縮した。次に、混合物をイソプロピルアルコール（２６．５ｇ）で希釈し、蒸留方法を継続した。残渣をイソプロピルアルコール（３３．０ｇ）で希釈し、混合物に塩酸（４．６ｇ、３１．５％水溶液）を７５℃で添加した。温度を２０℃とし、固形物を濾過し、イソプロピルアルコール（１４．６ｇ、２回に分割）で洗浄した後、乾燥させて（４Ｓ，６Ｓ）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド一塩化物を得た（８．１ｇ、力価：９９．２％、ｅｅ：１００％）。
1H NMR: δH (ppm) (400 MHz, DMSO) 9.9 (bs, 1H, -NH2+Cl-), 9.6 (bs, 1H, -NH2+Cl-), 8.2 (s, 2H, SO2NH2), 8.0 (s, 1H, CH), 4.7 (bs, 1H, CH), 4.35 (m, 1H, CH), 3.2 (bs, 1H, NH-CH2), 3.0 (bs, 1H, NH-CH2), 2.8 (m, 1H, CH2), 2.6-2.5 (m, 1H, , CH2), 1.4 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 1.3 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3).

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物。
  2. ９．８６５、２３．４４３、１４．３５９、２３．１３３、１６．８３７及び２７．１８１に２θピーク値を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）グラフによって特徴付けられる、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態１（形態１）。
  3. 図１に記載のＸＲＰＤを有する、請求項２に記載の形態１。
  4. ７．４９１、１５．００７、１７．９５９、１９．４２５、２２．６５２及び２６．１２２に２θピーク値を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）グラフによって特徴付けられる、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態２（形態２）。
  5. 図２に記載のＸＲＰＤを有する、請求項４に記載の形態２。
  6. エナンチオマー過剰が６０％以上の請求項１に記載の式（Ｉ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物をＮＨ３又はその塩と反応させる工程を含み、該反応を酸性又は中性環境下で行うことを特徴とする方法。
  7. 酸性又は中性の反応環境は、１モル当量の式（ＩＩ）で表される化合物を２〜３モル当量のＮＨ３と反応させることによって得られる、請求項６に記載の方法。
  8. ＮＨ３ガス又はＮＨ３の有機溶液を用いる、請求項６又は７に記載の方法。
  9. メタノール、エタノール、イソプロパノール又はジオキサン等の有機溶媒中、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジクロロメタン等の極性又は非極性の非プロトン性溶媒の存在下で行う、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. −７０℃〜１００℃、好ましくは−２５℃〜２５℃、より好ましくは−２０℃〜５℃の温度で行う、請求項９に記載の方法。
  11. 式（ＩＶ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物を製造するための方法であって、請求項６に記載の方法に従って得られた式（Ｉ）で表される化合物を酸化することを含む方法。
  12. 式（Ｖ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物の製造方法であって、請求項１１に記載の方法に従って得られた式（ＩＶ）で表される化合物のカルボニル基を還元することを含む方法。
  13. 式（ＶＩ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物の製造方法であって、請求項１２に記載の方法に従って得られた式（Ｖ）で表される化合物を変換することを含む方法。
  14. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物の製造方法であって、請求項１３に記載の方法に従って得られた式（ＶＩ）で表される化合物を還元することを含む方法。
  15. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物の製造方法であって、請求項１４に記載の方法に従って得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物をマレイン酸で塩とすることを含む方法。
  16. 式（ＩＸ）：
    Figure 2015521649
     で表される化合物の製造方法であって、請求項１５に記載の方法に従って得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩基で処理する工程と、必要に応じてドルゾラミドをＨＣｌで塩にして対応する塩酸塩を得ることとを含む方法。
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