MX2007002141A - Sales de lercanidipina. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con sales de adicion novedosas que contienen lercanidipina y un contraion acido seleccionado del grupo que consiste de: (i) acidos inorganicos, (ii) acidos sulfonicos, (iii) acidos monocarboxilicos, (iv) acidos dicarboxilicos, (v) acidos tricarboxilicos, y (vi) sulfoniimidas aromaticas, con la condicion de que el contraion acido no sea acido clorhidrico. En particular, se describen sales amorfas y cristalinas de lercanidipina con acidos bencensulfonicos y naftalen-1,5-disulfonicos, como son las sales amorfas de lercanidipina con varios otros contraiones acidos.

Description

SALES DE LERCANIDIPINA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con sales de ácido de lercanidipina novedosas, particularmente sales de lercanidipina amorfas y cristalinas y procesos para producir las mismas. La invención también se relaciona con sales de lercanidipina amorfas y cristalinas novedosas en formas hidratada y solvatada. Adicionalmente, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen las sales de lercanidipina novedosas descritas aquí. Antecedentes de la Invención El 1, 1-N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-amino-etil-1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -piridin-3, 5-dicarboxilato de metilo (INN: Lercanidipina), descrito más adelante, es un antagonista de calcio de dihidropiridina altamente lipofílico con duración prolongada de su acción y alta selectividad vascular.

La sal de clorhidrato de lercanidipina se encuentra comercialmente disponible de Recordati S.p.A. (Milán, Italia) . Los métodos para producir la base libre de lercanidipina y su sal de clorhidrato han sido descritos previamente junto con los métodos para resolver la lercanidipina en sus enantiómeros individuales en la US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351 y US 5696139. Una desventaja mayor del proceso de preparación de lercanidipina, como se describe en la US 4705797, es que la reacción de ciclización descrita genera varios subproductos, los cuales dan como resultado un menor rendimiento del producto deseado. La US 5912351 describe un proceso más simple para la preparación de clorhidrato de lercanidipina. El proceso produce clorhidrato de lercanidipina en una forma cristalina no higroscópica anhidra, y evita la formación de subproductos indeseables y la purificación posterior sobre columnas de cromatografía. Sin embargo, el aislamiento del clorhidrato de lercanidipina en forma cristalina es nuevamente muy complejo. Adicionalmente, el clorhidrato de lercanidipina, puede existir como cualquiera de al menos cuatro polimorfos distintos, cada uno de los cuales tienen propiedades físicas distintas (véanse las Solicitudes de Patentes Estadounidenses No. 2003/0069285 y No. 2003/0083355) . Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de un proceso más simplificado para producir sales de lercanidipina, especialmente sales cristalinas de lercanidipina. También existe la necesidad de sales de lercanidipina que tengan solubilidad y/u otras propiedades físicas que sean distintas de, y preferiblemente más deseables que, las formas previamente aisladas del clorhidrato de lercanidipina, incluyendo, pero sin limitarse a, menor variabilidad interpaciente, efecto de alimentación reducida y poco o ningún polimorfismo.

Definiciones y Abreviaciones usadas en esta Especificación "DSC": Calorimetría de Barrido Diferencial "amorfo" se usa para describir compuestos que no tienen una estructura de red cristalina sustancial, la cual es característica del estado sólido. Esos compuestos presentan gráficas de DSC con transiciones endotérmicas amplias características, definidas como transición vitrea, en lugar de los picos exotérmicos más agudos característicos de los compuestos cristalinos. "cristalino" se usa para describir compuestos que tienen un punto de fusión y espectro de rayos x característico de las formas cristalinas. Esos compuestos presentan gráficas de DSC con picos exotérmicos agudos característicos. "besilato de lercanidipina": sal de ácido de lercanidipina y el contraión del ácido bencensulfónico en una relación molar l a l. "napadisilato de lercanidipina": sal de ácido de lercanidipina y el contraión de ácido naftalen-1, 5-disulfónico en una relación molar 2 a 1. "polimórfico" o "polimorfismo": una propiedad de un compuesto para existir en dos o más formas con estructuras distintas. Las diferentes formas cristalinas pueden ser detectadas directamente por técnicas cristalográficas o indirectamente mediante la evaluación de diferencias en las propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada polimorfo particular.

La Invención En un aspecto, la invención proporciona sales de adición de ácido de lercanidipina, donde el contraión del ácido es seleccionado del grupo que consiste de (i) ácidos inorgánicos, diferentes al ácido clorhídrico, como el ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico; (ii) ácidos sulfónicos, como el ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y ácido naftalen-1, 5-disulfónico, (iii) ácidos monocarboxílicos como el ácido acético, ácido (+) -L-láctico, ácido DL-láctico, ácido DL-mandélico, ácido glucónico, ácido cinámico, ácido salicílico y ácido gentísico, (iv) ácidos dicarboxílicos, como el ácido oxálico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido malónico, ácido (-) -L-málico, ácido múcico, ácido (+)-L-tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido tereftálico, (v) ácidos tricarboxílicos, como el ácido cítrico, y (vi) sulfonimidas aromáticas como la sacarina. Las sales de lercanidipina preferidas de acuerdo a la invención son las sales de L-lactato, cinamato, salicilato, maleato y sacarinato. Las sales de lercanidipina más preferidas de acuerdo a la invención son el besilato de lercanidipina y napadisilato de lercanidipina. Esas sales preferidas y más preferidas pueden ser preparadas todas en forma amorfa; el besilato de lercanidipina y el napadisilato de lercanidipina también pueden ser preparados en forma cristalina. Las sales de lercanidipina cristalina de la invención pueden estar presentes como polimorfos. Las sales de lercanidipina de la invención pueden estar presentes en forma solvatada e hidratada. Esas formas solvatada o hidratada pueden estar presentes como mono- o disolvatos o hidratos. Los solvatos e hidratos pueden formarse como resultado de los solventes usados durante la formación de las sales de lercanidipina que quedan incluidos en la estructura de la red sólida. Debido a que la formación de los solvatos e hidratos ocurre durante la preparación de una sal de lercanidipina, la formación de una forma solvatada o hidratada particular depende en gran medida de las condiciones y el método usado para preparar la sal. Los solventes deberán ser farmacéuticamente aceptables. El besilato de lercanidipina cristalino tiene un color amarillo pálido y exhibe buena estabilidad. Su solubilidad en HCl 0.1 M a 22 °C es de aproximadamente 25 hasta aproximadamente. 35 mg/ml, y, de manera más específica, de aproximadamente 30 mg/ml. Esto se compara con la solubilidad del clorhidrato de lercanidipina cristalino en la misma medida de aproximadamente 10 mg/ml. El punto de fusión (Pico de DSC) del besilato de lercanidipina cristalina está dentro del intervalo de aproximadamente 170 °C a aproximadamente 175 °C, de manera más específica, aproximadamente 172°C. En los ejemplos siguientes, el besilato de lercanidipina cristalino no ha sido obtenido como un hidrato o una forma solvatada sino que esas formas están dentro de la invención y pueden ser obtenidas por recristalización de solventes polares que contienen cantidades variables de agua. Como son preparados en los siguientes ejemplos, los cristales de besilato de lercanidipina se forman lentamente, con la producción de alto rendimiento de cristales únicamente después de la adición de cristales de sembrado, y no exhiben polimorfismo. El napadisilato de lercanidipina cristalino también tiene un color amarillo pálido y exhibe buena estabilidad. El tamaño del cristal es más grande que el del besilato de lercanidipina cristalino. Del napadisilato de lercanidipina cristalina tiene una solubilidad en HCl 0.1 M de aproximadamente 3 mg/l hasta aproximadamente 4 mg/l y, de manera más específica, de aproximadamente 3.5 mg/l. Esta es menor que la solubilidad del clorhidrato de lercanidipina cristalino o el besilato de lercanidipina cristalino. El punto de fusión (pico de DSC) del napadisilato de lercanidpina cristalino está dentro del intervalo de aproximadamente 145 °C hasta aproximadamente 155°C, de manera más específica de aproximadamente 150°C. El napadisilato de lercanidipina cristalino puede ser preparado como un hidrato solvatado, particularmente como un hidrato de dimetanolato o como una forma anhidra. Como se prepara en los siguientes ejemplos, los cristales de napadisilato de lercanidipina se forman espontáneamente. Las sales de lercanipina cristalinas de la invención pueden ser preparadas en forma sustancialmente pura con poco solvente residual. Particularmente, el besilato de lercanidipina cristalino puede ser preparado de modo que el contenido de solvente residual sea de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5% (p/p) en masa y de manera más particular menos de aproximadamente 0.2% en masa. El napadisilato de lercanidipina cristalino puede ser preparado de modo que el contenido de solvente residual sea de aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 5% (p/p) en masa y de manera más particular de al menos aproximadamente 4% en masa. Las formas de las sales de lercanidipina cristalinas pueden ser aisladas con una pureza tan alta como del 99.5% y un contenido de solvente residual de <3000 ppm, pero también pueden ser obtenidas formas menos puras (y/o con mayor contenido de solvente o agua) por métodos bien conocidos en la técnica. Los niveles farmacéuticamente aceptables de cada impureza son de generalmente de <0.1%; para los solventes orgánicos fluctúan de 5000 ppm a 2 ppm dependiendo de la toxicidad de cada solvente. Las sales de lercanidipna de la invención pueden ser purificadas por cristalización de diferentes solventes y el contenido de solvente puede ser reducido por secado bajo condiciones controladas o remoción azeotrópica. Las propiedades de las sales de lercanidipina amorfas de la invención son distintas a aquéllas de las formas cristalinas incluyendo el besilato, napadisilato y clorhidrato. Las sales de lercanidipina amorfas se caracterizan por la ausencia de material cristalino, aún después de intentos repetidos de cristalización usando una variedad de solventes y condiciones de cristalización. La ausencia de material cristalino fue confirmada por microscopía polarizada, espectroscopia de Raman de FT y DSC. Una muestra que no tiene birrefringencia bajo polarizadores cruzados, un espectro de Raman FT amplio, o una curva de DSC que tiene una temperatura de transición vitrea y un pico de fusión no distinto, fue caracterizada como amorfa. Los límites de detección del material cristalino usando la espectroscopia de Raman FT son generalmente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10% (p/p de la muestra) y el límite de detección usando DSC es generalmente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10% (p/p de la muestra) . Comparadas con las formas cristalinas de las sales de lercanidipina, las sales de lercanidipina amorfas tienen mayor solubilidad en HCl 0.1 M y tienen temperaturas de transición vitrea (por ejemplo, curvas de DSC amplias) más que transiciones de fase distintas. Las sales de lercanidipina amorfas de la presente invención también tienen espectros de Raman FT que son distintos de ambas de las sales cristalinas novedosas de la invención y de aquellas de clorhidrato de lercanidipina cristalino. La invención también proporciona un método para la preparación de sales de ácido de lercanidipina novedosas de la invención mediante la adición de una solución del contraión ácido disuelto en un solvente adecuado a una solución de base libre de lercanidipina disuelto en un solvente adecuado, seguido por la remoción de los solventes. Las sales cristalinas de lercanidipina pueden ser preparadas por: (a) haciendo reaccionar la lercanidipina con un contraión ácido en un solvente orgánico para formar una sal de lercanidipina, donde el contraión ácido no puede ser ácido clorhídrico; (b) remover el solvente orgánico, aislando por lo tanto la sal de lercanidipina; y (c) recristalización de la sal de lercanidipina aislada en al menos dos pasos sucesivos, sin importar la secuencia, de una solución de sal de lercanidipina en (i) un solvente aprótico; y (ii) un solvente prótico; aislando por lo tanto la lercanidipina como su sal cristalina sustancialmente pura. Los pasos de purificación adicionales pueden incluir el lavado a temperaturas diferentes con diferentes solventes o una nueva recristalización de diferentes solventes o solventes mezclados.

Composiciones Farmacéuticas La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una sal de adición de ácido de acuerdo a la invención en mezcla con un excipiente y/o soporte farmacéuticamente aceptable. Los excipientes pueden incluir diluentes, agentes saborizantes, edulcorantes, preservativos, tintes, aglutinantes, agentes suspensores, agentes dispersantes, agentes colorantes, desintegrantes, agentes formadores de película, lubricantes, plastificantes, aceites comestibles o cualquier combinación de dos o más de los anteriores. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden incluir además clorhidrato de lercanidipina, preferiblemente clorhidrato de lercanidipina cristalino. También pueden incluir ' alternativamente además otros ingredientes activos o bloquéadores del receptor de angiotensina II y/o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y/o diuréticos. Tanto las sales cristalinas como amorfas de lercanidipina pueden ser sometidas a micronización, usando cualquier método conocido en la técnica. En una modalidad, la micronización puede ser llevada a cabo por un proceso de molienda a chorro usando un Micronette M300 (comercialmente disponible de Nuova Guseo, Villanova sull'Arda -PC-Italia) . Los parámetros son los siguientes: Presión de inyección, 5 Kg/cm2; presión de micronización 9 Kg/cm2; presión del ciclón 2.5 Kg/cm2. La capacidad de micronización es de 16 kg/h. El tamaño de partícula es determinado por difracción de luz láser usando un instrumento láser Galai Cis 1 (Galai, Haifa, Israel) . La micronización es efectuada para obtener un tamaño de partícula promedio de D(90%)<15 µm, preferiblemente D(90%)<15 µm, (50%)2-8 µm. Los soportes o diluentes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen etanol; agua; glicerol; propilen glicol, gel de sábila; alantoína; glicerina; aceites de Vitamina A y E; aceite mineral, propionato de PPG2 miristilo; carbonato de magnesio; fosfato de potasio, aceite vegetal; aceite animal; y solcetal. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina; azúcares naturales como la glucosa, sucrosa y lactosa; edulcorantes de maíz; gomas naturales y sintéticas, como la goma acacia, tragacanto, vegetal y alginato de sodio; carboximetil celulosa; hidroxipropil-. metilcelulosa; polietilen glicol; povidona, ceras y similares. Los aglutinantes preferidos son lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa y povidona. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz o almidón modificado) , metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantana, almidón glicolato de sodio, crospovidona y similares. Un desintegrante preferido es el almidón glicolato de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Un lubricante preferido es el estearato de magnesio. Los agentes suspensores adecuados incluyen a la bentonita, alcoholes isoestearílicos etoxilados, poloxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, agar-agar y tragacanto, o mezclas de dos o más de esas sustancias, y similares. Un agente suspensor preferido es la celulosa microcristalina. Los agentes dispersantes y suspensores adecuados incluyen gomas sintéticas y naturales, como la goma vegetal, tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona y gelatina. Los agentes formadores de película adecuados incluyen a la hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y polimetacrilatos . Los plastificantes adecuados incluyen polietilen glicoles de diferentes pesos moleculares, (por ejemplo 200-8000 Da) y propilen glicol. El preferido es el polietilen glicol 6000. Los colorantes adecuados incluyen óxidos férricos, dióxido de titanio y lacas naturales y sintéticas. Los preferidos son los óxidos férricos y el dióxido de titanio. Los aceites comestibles adecuados incluyen aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco y aceite de cacahuate. Los ejemplos de aditivos adicionales incluyen al sorbitol, talco, ácido esteárico, fosfato dicálcico y polidextrosa. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como formas de dosificación unitaria como tabletas, pildoras, cápsulas, caplets (tabletas en forma de cápsula), bolos, polvos, granulos,' soluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales estériles, emulsiones parenterales estériles, elíxires, pinturas, aerosoles o rocíos líquidos medidos, gotas, ampolletas, dispositivos de auto inyección o supositorios. Las formas de dosificación unitarias pueden ser usadas para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación, parches transdérmicos y una composición liofilizada. En general, puede ser usada cualquier cantidad de ingredientes activos que de cómo resultado la disponibilidad sistémica de ellos. Preferiblemente la forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación oral, de manera más preferible una forma de dosificación oral sólida, por lo tanto las formas de dosificación preferidas son tabletas, pildoras, caplets y cápsulas. Sin embargo, las preparaciones parenterales son también preferidas, especialmente bajo circunstancias donde la administración oral sea problemática o imposible. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser preparadas mezclando los agentes activos de la presente invención con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualesquier otros aditivos deseados como se describió anteriormente. La mezcla es mezclada típicamente hasta que se forma una mezcla homogénea de los agentes activos de la presente invención y el soporte y cualesquier otros aditivos deseados, es decir, hasta que los agentes activos se dispersan uniformemente a través de la composición. En este caso, la composición puede ser formada como granulos secos o húmedos. Las tabletas o pildoras pueden se recubiertas o compuestas de otro modo para formar una forma de dosificación unitaria la cual tiene preferiblemente, un perfil de liberación modificado. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando este último en forma de una capa o envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa que modifique la liberación que sirva para permitir la disolución del ingrediente activo del componente del núcleo durante un periodo de tiempo prolongado. De manera alternativa, el agente que modifica la liberación es una matriz que se desintegra lentamente. Las formulaciones de liberación modificada adicionales serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Los polímeros biodegradables para controlar la liberación de los agentes activos incluyen, pero no se limitan a, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfifáticos de hidrogeles. Para formas de dosificación líquidas, las sustancias activas o sus sales fisiológicamente aceptables son puestas en solución, suspensión o emulsión, opcionalmente con las sustancias usualmente empleadas como solubilizantes, emulsificantes u otros auxiliares. Los solventes para las combinaciones activas y las sales fisiológicamente aceptables correspondientes, pueden incluir agua, soluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo etanol, propandiol o glicerol. Adicionalmente, pueden ser usadas otras soluciones azucaradas como soluciones de glucosa o manitol. Además una mezcla de varios de los solventes mencionados en la presente invención. También es contemplada una forma de dosificación transdérmica por la presente invención. Las formas transdérmicas pueden ser un sistema transdérmico accionado por difusión (parche transdérmico) usando un reservorio de fluido o un sistema de matriz de fármaco con adhesivo. Otras formas de dosificación transdérmica incluyen, pero no se limitan a geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosos, y un sistema de liberación iontoforético (difusión eléctrica) . Las formas de dosificación transdérmicas pueden ser usadas para la liberación sincronizada y liberación sostenida de los agentes activos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de la presente invención .para administración parenteral, y en particular por inyección, típicamente incluyen un soporte farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente. Un soporte líquido preferido es el aceite vegetal. La inyección puede ser, por ejemplo, intravenosa, intratecal, intramuscular, intraabdominal, intratraqueal, o subcutánea. El agente activo también puede ser administrado en forma de sistemas de liberación liposomales, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos como el colesterol, estearil amina o fosfatidil colinas. Los compuestos cristalinos de la presente invención también pueden ser acoplados con polímeros solubles como soportes de fármaco blanco. Esos polímeros incluyen, pero no se limitan a polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacril-amidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol y polietilenoxideo-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo.

Ejemplos La invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos y por los dibujos acompañantes de los cuales: La Figura 1 es un perfil de calorimetría de barrido diferencial para napadisilato de lercanidipina cristalino; La- Figura 2 es un perfil de calorimetría de barrido diferencial para besilato de lercanidipina cristalino; La Figura 3 describe el patrón de Raman FT de besilato de lercanidipina cristalino; La Figura 4 describe el patrón de difracción de Rayox X del besilato de lercanidipina cristalino; La Figura 5 describe el patrón de Raman FT del napadisilato de lercanidipina cristalino; La Figura 6 describe el patrón de difracción de rayos X del napadisilato de lercanidipina cristalino; La Figura 7 describe el patrón de Raman FT de la comparación del besilato de lercanidipina amorfo con una mezcla en estado sólido equimolar de base libre de lercanidipina y ácido bencensulfónico; y La Figura 8 describe el patrón de Raman FT de la comparación del besilato de lercanidipina amorfo y cristalino.

EJEMPLO 1 : Preparación de besilato de lercanidipina amorfo . Se preparó una solución patrón de base libre de lercanidipina disolviendo 181.7 mg de base libre de lercanidipina (Recordati S.p.A., Milán, Italia) en 0.2 ml de tetrahidrofurano (THF) . Se preparó una solución patrón de ácido disolviendo 65.3 mg de ácido bencensulfónico en 0.1 ml de THF. Se preparó una mezcla equimolar de la solución patrón de lercanidipina (0.2 ml) y la solución patrón de ácido (0.072 ml) . Todo el solvente fue removido bajo vacío. Tras la remoción del solvente se observó una película vitrea, característica del material amorfo. El material amorfo fue disuelto en metanol (MeOH) y sembrado con un sólido cristalino, dando como resultado un material cristalino amarillo pálido. Se hicieron varios intentos iniciales, usando varias combinaciones de solventes, para cristalizar el besilato de lercanidipina amorfo. Ninguno de esos intentos fueron exitosos en la formación de besilato de lercanidipina cristalino (las dos únicas cristalizaciones exitosas del besilato de lercanidipina son las que se describen más adelante en el Ejemplo 2, el segundo de los cuales emplea sembrado usando el producto del primer método) . El esquema experimental general para intentar cristalizar el besilato de lercanidipina amorfo implicó: (1) disolver aproximadamente 35 mg de besilato de lercanidipina amorfo (preparado como se describió anteriormente) en aproximadamente 0.5 ml de un solvente orgánico seleccionado de MeOH, acetonitrilo (MeCN) , etanol (EtOH), o diclorometano (CH2C12) , (2) evaporar lentamente el solvente bajo condiciones ambientales durante al menos 20 días (3) secar la muestra completamente bajo vacío, (.4) disolver la muestra en aproximadamente 0.025 ml de EtOH, y (5) almacenar la muestra cerrada a -18 °C durante 5 días.

EJEMPLO 2 : Preparación de besilato de lercanidipina cristalino Se preparó una solución patrón de base libre de lercanidipina disolviendo 212.3 mg de base libre de lercanidipina (Recordati S.p.A.) en 1 ml de tetrahidrofurano (THF) . Se preparó una solución patrón de ácido disolviendo 21.7 mg de ácido bencensulfónico en 0.1 ml de THF. Se preparó una mezcla de solución patrón de lercanidipina (0.236 ml) y la solución patrón de ácido (0.06 ml) y se almacenó cerrada a 25°C durante 24 horas. La mezcla fue entonces almacenada a -18°C durante 24 horas y a 25°C durante 24 horas adicionales. No se observó precipitado en este punto. El solvente se dejó evaporar bajo condiciones ambientales. Después de 4 días se observó una película vitrea. La película vitrea fue disuelta en 0.15 ml de acetato de etilo (EtAc) . Después de 8 días no se observó precipitado. Nuevamente se evaporó el solvente y se desarrolló una película vitrea. La película vitrea fue disuelta en 0.05 ml de ter-butil metil éter (TBME) y la muestra se dejó reposar cerrada a temperatura ambiente durante 6 días. No se observó precipitado en este punto. Se agregaron 0.05 ml adicionales de TBME y la muestra se sometió a un ciclo de temperatura (20-40-20°C, 5 ciclos, tiempo de enjuague de 2 horas y tiempo de caída de 2 horas, periodos isotérmicos de 10 minutos a 20 y 40°C) . No se observó precipitado y el solvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno suave. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo una muestra pegajosa. La muestra se almacenó bajo vacío durante 24 horas. La muestra fue suspendida en 0.05 ml de metanol (MeOH) y la muestra fue almacenada cerrada a 20 °C. La muestra produjo un líquido viscoso que contenía varias partículas sólidas. La muestra fue almacenada durante tres días adicionales a 20°C después de lo cual la muestra fue completamente sólida y demostró birrefringencia bajo polarizadores cruzados, confirmando la presencia del material cristalino. El material cristalino fue usado como material de siembra en un segundo experimento para obtener mayores rendimientos del besilato de lercanidipina cristalino.

Nuevamente se prepararon soluciones patrón de base libre de lercanidipina (1.10 g de base libre disueltos en 2.2 ml de MeOH) y ácido (0.2844 g de ácido bencensulfónico disueltos en 0.5 ml de MeOH) y se mezclaron juntas. El solvente fue removido de la solución bajo un flujo de nitrógeno suave. Cuando el volumen de la solución se ve reducido a 2 ml, el besilato de lercanidipina cristalino obtenido como se describió anteriormente, fue agregado a la solución. Nuevamente el solvente fue removido bajo un flujo suave de nitrógeno, hasta que el volumen de la solución se había reducido hasta 1 ml. La muestra se dejó reposar cerrada a temperatura ambiente durante 7 días. La muestra fue filtrada sobre un filtro de vidrio y secada bajo vacío. Se obtuvo un rendimiento final de 1.21 g, de besilato de lercanidipina cristalino, amarillo pálido. El análisis elemental reveló que la sal cristalina tenía una composición de C42H N20gS (PM 755.9, no solvatada) la cual corresponde a una relación de ácido a base libre de 1:1 (mol/mol) . La sal no fue solvatada y no fue higroscópica y presentó una perdida de masa de 0.1% de acuerdo a lo determinado por TG-FTIR. Se ha efectuado una producción a gran escala como sigue. Se agregó una solución de 48 g de base libre de lercanidipina en 96 ml de metanol con 12.7 g de ácido bencensulfónico en 22 ml de metanol a temperatura ambiente.

La suspensión resultante fue filtrada y evaporada a 55°C hasta un volumen final de 50 ml . La solución fue entonces sembrada con besilato de lercanidipina cristalino, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, seguido por almacenamiento a 5°C durante 6 días. La masa compacta resultante de cristales fue recolectada por succión, lavada con 2x40 ml de metanol y secada bajo vacío en presencia de P205. Se obtuvieron 51.1 g de besilato de lercanidipina.

EJEMPLO 3 : Preparación de napadisilato de lercanidipina cristalino (y amorfo) Se preparó una solución patrón de base libre de lercanidipina disolviendo 169.6 g de base libre de lercanidipina (Recordati S.p.A.) en 0.82 ml de metanol (MeOH). Se preparó una solución mezclando 0.2 ml de solución patrón de base libre de lercanidipina y 0.195 ml de ácido naftalen-1, 5-disulfónico acuoso (50 mg/ml). Tras mezclar, se observó un precipitado. El precipitado fue disuelto mediante la adición de 1.0 ml de MeOH. La muestra fue almacenada a -18 °C durante 4 días, con calentamiento diaria a temperatura ambiente para su observación. La muestra fue entonces almacenada abierta a temperatura ambiente durante 7 días para permitir que el solvente se evaporara. Se observaron cristales tras la evaporación del solvente. Los cristales fueron suspendidos en 0.25 ml de H20 y 0.01 ml de MeOH. Después de la suspensión, los cristales fueron recolectados por centrifugación del filtro (10,000 RPM, filtro de 0.22 µm) y se secaron bajo vacío. El material cristalino fue usado como material de siembra en un segundo experimento para obtener rendimientos aún más altos del napadisilato de lercanidipina cristalino. Se preparó una solución de base libre de lercanidipina disolviendo 1.1 g de base libre de lercanidipina en 4.4 ml de MeOH. A la solución de base libre, se agregaron 5.184 ml de ácido naftalendisulfónico acuoso (50 mg/ml) y se formó inmediatamente un precipitado. El precipitado fue disuelto tras la adición de 23 ml de MeOH. La solución fue sembrada con el material cristalino obtenido anteriormente y la solución fue almacenada a 4°C durante 4 días, se dejó tres días adicionales a 18°C. Los cristales fueron recolectados por centrifugación en filtro y secados bajo vacío. Se obtuvo un rendimiento final de 0.905 g, de napadisilato de lercanidipina cristalino, amarillo pálido. El análisis elemental reveló que la sal cristalina tenía una composición de C82H90N6O18S2 (PM 1511.76, no solvatado) la cual corresponde a una relación de ácido a base libre de 1:2 (mol/mol). La sal ocurrió como un dimetanolato hidratado y presentó una pérdida de masa total de 4.1% (0.4% de pérdida de H20 y 3.7% de pérdida de MeOH) de acuerdo a lo determinado por TG-FTIR. Se produjo un napadisilato de lercanidipina amorfo por evaporación rápida al vacío de la solución obtenida en este Ejemplo 3.

EJEMPLO 4 : Preparación de sales amorfas e intentos de formar sales de lercanidipina cristalinas adicionales . La separación de sal, se efectuó usando un número de contraiones y base libre de lercanidipina para determinar cuales, si los hay, contraiones fueron capaces de producir sales de lercanidipina cristalinas. Los experimentos de separación implicaron la investigación de once contraiones; acetato, cinamato, fumarato, L-lactato, DL-lactato, L-malato, maleato, DL-mandelato, mesilato, sulfato y tosilato. Se hicieron varios intentos de cristalización con cada uno de los contraiones. Ninguno de los contraiones fue capaz de producir lercanidipina cristalina, aún después de varios intentos. El esquema experimental general usado en la separación de cada uno de los once contraiones se discute con detalle más adelante. La elección de las técnicas de cristalización fue influenciada por la dificultad conocida de obtener lercanidipina cristalina y por lo tanto, se eligieron tiempos de almacenamiento suficientes y procesos lentos.

Las sales de lercanidipina finales son obtenidas de cada uno de los experimentos de separación o selección de sales se secó completamente y se sometió a análisis químico y físico. La composición química de cada una de las sales fue determinada por análisis elemental, análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia infrarroja, y análisis de contenido de agua. Las sales también fueron sometidas a pruebas físicas usando espectroscopia de Raman FT y fueron sometidas a pruebas de solubilidad.

Ejemplo 4a. Contraión Disuelto en Tetrahidrofurano Se prepararon soluciones patrón separadas de base libre de lercanidipina y ácido disolviendo base libre de lercanidipina (Recordati S.p.A.) en tetrahidrofurano (THF) y el ácido respectivo en THF, como sigue: Solución Patrón Soluto Solvente Lercanidipina 212.3 mg de base 1 ml de THF libre de lercanidipina Cinamato 21.5 mg de ácido 0.1 ml de THF cinámico Maleato 31.6 mg de ácido 0.2 ml de THF maléico Se mezclaron alícuotas de solución patrón de base libre de lercanidipina y ácido, considerando la estereoquímica de los ácidos, así como las relaciones molares de ácido a base. No se observó precipitado tras el mezclado de las soluciones patrón. Las muestras fueron almacenadas cerradas durante 24 horas a 25°C, seguido por almacenamiento adicional durante 24 horas a 4°C y 24 horas a -18°C. No se observaron sólidos después del almacenamiento. Se removió el solvente de las muestras por evaporación bajo condiciones ambientales. Después de 4 días, se observó una película vitrea. La película vitrea fue disuelta en acetona y se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos días. No se observó precipitado. Las muestras se dejaron reposar durante seis días adicionales y nuevamente no se observó precipitado. El solvente fue evaporado bajo un flujo de nitrógeno suave y se formó una película vitrea. La película vitrea fue disuelta en ter-butil metil éter (TBME) y la muestra se dejó reposar a temperatura ambiente durante 6 días. Se agregó TBME adicional a la muestra y la muestra fue sometida a un ciclo de temperatura (20-40-20°C, 5 ciclos, tiempo de enjuague de 2 horas y tiempo de caída de 2 horas, periodos isotérmicos de 10 minutos a 20 y 40°C) . No se observaron sólidos y el solvente fue evaporado nuevamente bajo un flujo suave de nitrógeno.

Después de la evaporación del solvente, se obtuvo una muestra pegajosa. La muestra fue almacenada bajo vacío durante 24 horas. La muestra fue suspendida en metanol (MeOH) y almacenada cerrada a 20°C. La muestra produjo una masa pegajosa, sin embargo no se observaron partículas cristalinas. La muestra fue almacenada durante 24 horas adicionales bajo vacío para remover el solvente. No se observó material cristalino después de la remoción del solvente. El ejemplo de la presente produjo dos sales amorfas de lercanidipina; cinamato de lercanidipina y maleato de lercanidipina. La composición química de cada sal del presente ejemplo se determinó por análisis elemental, análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia infrarroja y análisis de contenido de agua. Cada sal amorfa también fue sometida a pruebas físicas usando espectroscopia de Raman FT y se sometió a pruebas de solubilidad. Los resultados se describen a continuación: Ejemplo 4b. Contraión Disuelto en Metanol Se llevaron a cabo experimentos de selección o separación de sales adicionales preparando soluciones patrón separadas de base libre de lercanidipina y ácido. Las soluciones patrón fueron preparadas disolviendo base libre de lercanidipina (Recordati S.p.A.) en TBME y el ácido respectivo en MeOH, como sigue: Se mezclaron alícuotas de solución patrón de base libre de lercanidipina y ácido, considerando la estereoquímica de los ácidos, así como las relaciones molares de ácido a base. No se observó precipitado tras mezclar las soluciones patrón. Las muestras fueron almacenadas durante 24 horas a 25°C, seguido por almacenamiento adicional durante 8 horas a 60 CC y seis días a 4°C. No se observaron sólidos después del almacenamiento. Se agregó agua a la muestra, seguida por evaporación del solvente bajo condiciones ambientales. Después de cuatro días, se observó una película vitrea. La muestra fue almacenada bajo vacío durante 24 horas. La película vitrea fue disuelta en MeOH y almacenada cerrada durante 24 horas a 20°C. Después de 24 horas se observó una masa pegajosa, pero no se observaron partículas sólidas. La muestra fue almacenada durante dos días adicionales y nuevamente, no se observaron partículas sólidas. El solvente fue removido de la muestra almacenando bajo vacío durante 24 horas. No se observó material cristalino después de la remoción del solvente. El presente ejemplo produjo L-lactato de lercanidipina. La composición química de la sal del presente ejemplo fue determinada por análisis elemental, análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia infrarroja, y análisis de absorción de agua. La sal amorfa también fue sometida a pruebas físicas bajo espectroscopia de Raman FT y se sometió a pruebas de solubilidad. Los resultados de las pruebas físicas se resumen a continuación.

EJEMPLO 5 : Preparación de las sales amorfas e intentos por formar sales de lercanidipina cristalinas Además de los experimentos de la selección o separación de sales descritos en el Ejemplo 4, se llevaron a cabo intentos individuales por formar sales de lercanidipina cristalinas para doce contraiones adicionales: citrato, mucato, gentisato, gluconato, 2-oxo-glutarato, fosfato, sacarinato, salicilato, L-tartrato, tereftalato, malonato y oxalato. Se hizo un solo intento por formar sales de lercanidipina cristalinas usando cada una de doce contraiones. Ninguno de los doce contraiones fue capaz de producir sales de lercanidipina cristalinas, y unos cuantos de ellos produjeron sales amorfas caracterizadas. El esquema experimental en general usado en la selección o separación de cada uno de los contraiones se discute con detalle más adelante. La elección de las técnicas de cristalización fue influenciada por la dificultad conocida de obtener lercanidipina cristalina y por lo tanto, se eligieron tiempos de almacenamiento suficientes y procesos lentos. Las sales de lercanidipina finales obtenidas de cada uno de los experimentos de separación o selección de sales se secaron completamente y sometieron a análisis químico y físico. La composición química de cada una de las sales fue determinada usando análisis elemental, análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia infrarroja y análisis de absorción de agua. Las sales también fueron sometidas a pruebas físicas usando espectroscopia de Raman FT y sometidas a pruebas de solubilidad. Se preparó una solución patrón de lercanidipina disolviendo 530 mg de base libre de lercanidipina (Recordati S.p.A.) en 2.67 ml de metanol (MeOH). Para la selección por formación de cristales se mezclaron alícuotas de solución patrón de lercanidipina (0.1 ml) con un ácido como se describe a continuación.

Cada una de las muestras del presente ejemplo fue manejada de manera idéntica. Después de combinar la base libre de lercanidipina y el contraión correspondiente, la muestra se dejó reposar cerrada a -18°C durante dos días. Después de dos días no fue visible precipitado en ninguna de las muestras. Las muestras se dejaron entonces reposar abiertas bajo condiciones ambientales durante 8 horas seguidas por almacenamiento a -18 °C durante 5 días adicionales. Nuevamente no ser observó precipitado al final del periodo de almacenamiento. Las muestras fueron entonces almacenadas abiertas bajo condiciones ambientales durante 15 horas seguidas por dos días adicionales a -18°C. No se observó precipitado en ninguna de las muestras después del almacenamiento. El solvente fue removido de cada una de las muestras bajo vacío y el sólido restante fue almacenado cerrado. Todos los intentos por formar sales de lercanidipina cristalinas a partir de la base de libre de lercanidipina y los contraiones del presente ejemplo no produjeron ningún material cristalino. El presente ejemplo, así como los experimentos descritos en el Ejemplo 4, demuestran la dificultad y carácter impredecible de la formación de sales cristalinas de lercanidipina. El presente ejemplo produjo dos sales amorfas de lercanidipina; sacarinato y salicilato. La composición química de cada sal del presente ejemplo fue determinado por análisis elemental, análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia infrarroja. Cada sal amorfa también fue sometida a pruebas físicas bajo espectroscopia de Raman FT y se sometió a pruebas de solubilidad. Los resultados de las pruebas físicas se resumen más adelante.

EJEMPLO 6 : Composición química de sales de lercanidipina amorfas y cristalinas La composición elemental de las sales de lercanidipina amorfas y cristalinas fue determinada usando combustión seca/conductividad térmica y detección de IR no dispersiva. Los resultados del análisis elemental se resumen en la Tabla 1. El contenido de solvente residual de ambas sales de lercanidipina amorfa y cristalina fueron determinados usando análisis gravimétricos acoplados con espectrómetro infrarrojo (IR). Se usó Netzsch Thermobalance TG-209 (Selb, Alemania, Selb) en combinación con un espectrómetro FTIR broker Vector 22 (Fállanden, Suiza) para el análisis. El análisis se llevó a cabo de acuerdo a las siguientes condiciones: 2-5 mg de muestra calentada en cristales de aluminio bajo atmósfera de nitrógeno a una razón de calentamiento de 10°C/minuto de 25°C a 250°C. Los resultados del análisis gravimétrico se muestran en la Tabla 1. La higroscopicidad de ambas sales de lercanidipina amorfa y cristalina fue determinada por análisis de DVS usando un analizador de absorción de agua (Surface Measurement System Ltd., Marión, Buckinghamshire, RU) . El análisis se llevó a cabo de acuerdo a las siguientes condiciones: se colocaron 10.15 mg de muestra sobre un soporte de cuarzo o platino, el soporte fue colocado a su vez sobre una microbalanza, una muestra fue sometida a un ciclo de humedad de entre 0 y 95% de humedad relativa (RH) a 25°C (a razón de 50-95-0-95-0-50% de 5%RH/hr) . Los resultados del análisis de higroscopicidad se resumen en la Tabla 1 a continuación.

TABLA 1 Composición Quimica de las sales de lercanidipina cristalina y amorfa EJEMPLO 7 : Solubilidad de las sales cristalina y amorfa de lercanidipina La solubilidad del besilato, napadisilato y clorhidrato de lercanidipina cristalinos y el besilato de lercanidipina amorfo fue evaluada por espectroscopia UV Visible en HCl acuoso 0.1 M (pH 1) a 22°C. Se prepararon suspensiones de aproximadamente 0.3 mg/ml de los compuestos respectivos en HCl 0.1 M acuoso y se equilibraron agitando durante 24 horas. Después del equilibrio, las muestras fueron filtradas (filtro de 0.1 µm) y la concentración se determinó fotométricamente usando un Perkin Elmer Lambda 16 (Überlingen, Alemania) . Se efectuaron mediciones de referencia con acetonitrilo al 20% como cosolvente.

TABLA 2 Solubilidad en HCl 0.1 M a 22°C Puede observarse de la Tabla 2 que tanto el besilato cristalino como el napadisilato cristalino tienen solubilidades más bajas que la sal amorfa. También puede observarse de la Tabla 2 que la solubilidad de las sales cristalinas varía en gran medida y que besilato cristalino es sustancialmente más soluble que el clorhidrato o napadisilato cristalino.

EJEMPLO 8 : Espectros de Raman de sales de lercanidipina novedosas Las sales de lercanidipina novedosas fueron analizadas usando espectroscopia de Raman FT. Se utilizó un Espectrofotómetro Bruker Raman FT RFS100 bajo las siguientes condiciones típicas: muestra de aproximadamente 10 mg (sin ningún tratamiento previo) , 64 barridos a una disolución de 2 cm"1, potencia del láser de 100 mW, detector de Ge. Las siguientes Tablas 3, 4 y 5 muestran los picos más significativos de los espectros de Raman para el besilato y napadisilato de lercanidipina cristalinos, respectivamente, así como el besilato de lercanidipina amorfo.

TABLA 3 Espectro de Raman de besilato de lercanidipina cristalino *rm=moderada; s= fuerte, vs= muy fuerte TABLA 4 Espectro de Raman de napadisilato de lercanidipina cristalino *m=moderada; s= fuerte, vs= muy fuerte TABLA 5 s= fuerte, vs= muy fuerte EJEMPLO 9: Patrones de Difracción de Rayos X de sales de lercanidipina cristalinas novedosas Los patrones de difracción de rayos X del besilato y el napadisilato de lercanidipina cristalino se obtuvieron usando un difractómetro de polvos Philips X-pert PW 3040 o Philips PW 1710 (Eindhoven, Holanda) bajo las siguientes condiciones típicas: muestra de aproximadamente 5-70 mg (sin ningún tratamiento previo) con aplicación de una ligera presión para obtener una muestra plana, atmósfera de aire ambiental y radiación con Cobre Ka, O.O2°20, tamaño de paso, 2 segundos por paso, 2-50 °2?. Los espectros obtenidos se muestran en la Figura 4 (besilato) y 6 (napadisilato) , y los picos principales correspondientes se describen en las Tablas 6 (napadisilato) y 7 (besilato) . Un experto en la técnica reconocerá que los valores de 2? generalmente serán reproducibles hasta dentro de un intervalo de aproximadamente + 0.10 hasta aproximadamente + 0.20 grados, mientras que la intensidad relativa de los picos individuales puede variar de muestra a muestra. Véase por ejemplo, United States Pharmacopiea XXV (2002) , páginas 2088-2089.

TABLA 6 XRD de napadisilato de lercanidipina cristalino TABLA 7 XRD de besilato de lercanidipina cristalino EJEMPLO 10 : Análisis de DSC de besilato y napadisilato de lercanidipina cristalinos Los puntos de fusión de las sales de lercanidipina de la invención y del clorhidrato de lercanidipina cristalino fueron analizados usando calorimetría de barrido diferencial (DSC) . El análisis de DSC mide cambios que ocurren en una muestra dada con el calentamiento, donde el cambio identifica fases de transición. Las variaciones de entalpia que toman lugar en una fase de transición son calculadas sobre la base del área bajo la curva. Las fases de transición más comunes son la fusión y la sublimación. La temperatura a la cual comienza la transición, T inicial, es dada por el punto el en cual la curva comienza a desviarse de la línea base (punto de flexión) . DSC de besilato de lercanidipina cristalino: se colocaron 4.040 mg de besilato de lercanidipina cristalino en una bandeja de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante la prueba fue de 10°C/min. DSC de napadisilato de lercanidipina cristalino: se colocaron 3.697 mg de napadisilato de lercanidipina cristalino en una bandeja de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante la prueba fue de 10°C/min.

Los datos se muestran en la Figura 1 (napadisilato) y 2 (besilato) y los puntos característicos de las Figuras se resumen brevemente en la tabla 8.

TABLA 8 Análisis del Punto de fusión por DSC

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Sal de adición de ácido de lercanidipina y un contraión ácido seleccionado del grupo que consiste de los ácidos L-láctico, cinámico, salicílico, maléico, bencensulfónico y naftalen-1, 5-disulfónico y sacarina.
2. 2. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, sal la cual es L-lactato, cinamato, salicilato, maleato o sacarinato amorfo de lercanidipina.
3. 3. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, sal la cual es un bencensulfonato de lercanidipina amorfo en una relación molar 1:1 (también llamado besilato de lercanidipina) .
4. 4. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, sal la cual es un bencensulfonato de lercanidipina cristalino en una relación molar 1:1 (también llamado besilato de lercanidipina) .
5. 5. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, sal la cual es un naftalen-1, 5-disulfonato de lercanidipina amorfo en una relación molar 1:2 (también llamado napadisilato de lercanidipina).
6. 6. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, sal la cual es un naftalen-1, 5-disulfonato de lercanidipina cristalino en una relación molar 1:2 (también llamado napadisilato de lercanidipina).
7. 7. Sal de adición de ácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, sal la cual está hidratada o solvatada.
8. 8. Composición farmacéutica que comprende una sal de adición de ácido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en mezcla con un excipiente y/o soporte farmacéuticamente aceptable.
9. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además clorhidrato de lercanidipina .
10. 10. Método para la preparación de una sal cristalina de lercanidipina, el método comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar la lercanidipina con un contraión ácido (diferente al ácido clorhídrico) en un solvente orgánico para formar una sal de lercanidipina; (b) remover el solvente orgánico, aislando por lo tanto la sal de lercanidipina resultante; y (c) recristalizar la sal de lercanidipina aislada en al menos uno de dos pasos sucesivos sin importar la secuencia, de una solución de la sal de lercanidipina en (i) un solvente aprótico; y (ii) un solvente prótico; aislando por lo tanto la lercanidipina y su sal cristalina sustancialmente pura.