KR20070045351A - 레르카니디핀 염 - Google Patents

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KR20070045351A
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salts
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아메데오 레오나르디
지아니 모따
라우머 마르쿠스 본
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레코르다티 아일랜드 리미티드
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Abstract

본 발명은 레르카니디핀, 및 (i) 무기산, (ii) 설폰산, (iii) 모노카복실산, (iv) 디카복실산, (v) 트리카복실산, 및 (vi) 방향족 설폰이미드로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 단 염산이 아닌 산 반대이온을 포함하는 신규 부가염에 관한 것이다. 특히, 무정형 및 결정질 레르카니디핀 벤젠설폰산염 및 나프탈렌-1,5-디설폰산염 모두를 개시하며, 레르카니디핀과 몇몇 다른 산 반대이온의 무정형 염도 개시한다.

Description

레르카니디핀 염{LERCANIDIPINE SALTS}
본 발명은 레르카니디핀의 신규 산 염, 특히 무정형 및 결정질 레르카니디핀 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수화 및 용매화형의 신규 무정형 및 결정질 레르카니디핀 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에서 개시된 신규 레르카니디핀 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(INN : 레르카니디핀(lercanidipine))은 아래 구조식과 같으며, 작용시간이 길고 혈관 선택성이 높은 친지질성(lipophilic)이 큰 디하이드로피리딘 칼슘 길항제이다.
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레르카니디핀의 염산염은 Recordati S.p.A(밀란, 이탈리아)에서 구입할 수 있다. 레르카니디핀 유리 염기 및 그 염산염의 제조방법과 레르카니디핀의 각 거울상 이성질체로의 분할(resolution) 방법이 미국특허 4,705,797, 미국특허 5,767,136, 미국특허 4,968,832, 미국특허 5,912,351 및 미국특허 5,696,139에 기재되어 있다.
미국특허 4,705,797에 기재되어 있는 레르카니디핀 제조방법의 주요 단점은 개시된 고리화 반응이 여러 가지 부산물을 생성시키고, 이로 인해 원하는 생성물의 수율이 낮아진다는 것이다. 미국특허 5,912,351에는 레르카니디핀 염산염을 제조하는 보다 간단한 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 무수 비흡습성의 결정형인 레르카니디핀 염산염을 생성시키고, 원치 않는 부산물의 생성을 억제하여 그 이후의 크로마토그래피 컬럼 상에서의 정제 단계가 필요하지 않다.
그러나, 결정형 레르카니디핀 염산염의 분리 역시 매우 복잡하다. 또한, 레르카니디핀 염산염은 4개 이상의 구별되는 다형체 가운데 하나로 존재할 수 있고, 이들 각각은 구별되는 물성을 갖는다(미국특허출원 2003/0069285 및 2003/0083355 참조). 그러므로, 레르카니디핀 염, 특히 결정질 레르카니디핀 염의 보다 간단한 제조방법에 대한 요구가 본 기술분야에 존재한다. 또한, 환자간 가변성의 감소, 음식 효과의 감소, 및 다형성의 무존재 또는 거의 무존재를 포함하나 이에 한정되지는 않는, 기존의 레르카니디핀 염산염의 분리된 형태와 구별되는 또는 바람직하게는 그보다 바람직한 용해도 및/또는 기타 물성을 갖는 레르카니디핀 염에 대한 요구가 있다.
본 명세서에서 사용하는 정의 및 약어
"DSC" : 시차 주사 열량법
"무정형"은 고체 상태의 특성으로서 결정 격자 구조를 실질적으로 갖지 않는 화합물을 기술하는 데 이용된다. 이러한 화합물은 결정질 화합물의 특성인 날카로운 발열 피크 대신, 유리 전이로서 정의되는 특징적인 폭넓은(broad) 흡열 전이를 갖는 DSC 그래프를 나타낸다.
"결정질"은 결정형의 특성인 녹는점 및 X-선 스펙트럼을 갖는 화합물을 기술하는 데 이용된다. 이러한 화합물은 특징적인 날카로운 발열 피크를 갖는 DSC 그래프를 나타낸다.
"레르카니디핀 베실레이트" : 레르카니디핀과 벤젠설폰산 반대이온(counterion)의 1대 1 몰비의 산 염.
"레르카니디핀 나파디실레이트(napadisylate)" : 레르카니디핀과 나프탈렌-1,5-디설폰산 반대이온의 2대 1 몰비의 산 염.
"다형" 또는 "다형성" : 구별되는 구조를 갖는 둘 또는 그 이상의 형태로 존재하는 화합물의 성질. 상이한 결정형은 결정학적 기법으로 직접 또는 각 특정 다형체와 연관된 물리적 및/또는 화학적 성질의 차이점의 평가로 간접적으로 검출할 수 있다.
본 발명
한 측면에서, 본 발명은 레르카니디핀의 산 부가염으로서, 산 반대이온이
(i) 염산 이외의 무기산, 예컨대 브롬산, 인산 및 황산,
(ii) 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌-1,5-디설폰산,
(iii) 모노카복실산, 예컨대 아세트산, (+)-L-락트산, DL-락트산, DL-만델산, 글루콘산, 신남산, 살리실산, 및 젠티식(gentisic)산,
(iv) 디카복실산, 예컨대 옥살산, 2-옥소-글루타르산, 말론산, (-)-L-말산, 점액산(mucic acid), (+)-L-타르타르산, 푸마르산, 말레산 및 테레프탈산,
(v) 트리카복실산, 예컨대 시트르산, 및
(vi) 방향족 설폰이미드, 예컨대 사카린, 으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 레르카니디핀 염은 L-락트산, 신남산, 살리실산, 말레산 및 사카린 염이다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 레르카니디핀 염은 레르카니디핀 베실레이트 및 레르카니디핀 나파디실레이트이다. 이들 바람직한 그리고 가장 바람직한 염은 모두 무정형으로 제조할 수 있다; 레르카니디핀 베실레이트 및 레르카니디핀 나파디실레이트는 결정형으로도 제조할 수 있다.
본 발명의 결정질 레르카니디핀 염은 다형체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 레르카니디핀 염은 용매화 및 수화형으로 존재할 수 있다. 이러한 용매화 또는 수화형은 모노- 또는 디-용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 용매화물 및 수화물은 레르카니디핀 염의 형성 동안에 이용되는 용매가 고체 격자 구조 내에 매립된 결과 형성될 수 있다. 용매화물 및 수화물의 형성은 레르카니디핀 염의 제조 동안 일어나기 때문에, 특정 용매화 또는 수화형의 형성은 염을 제조하는 데 이용되는 조건 및 방법에 크게 좌우된다. 용매는 약학적으로 허용가능하여야 한다.
결정질 레르카니디핀 베실레이트는 옅은 노란색을 가지고 양호한 안정성을 나타낸다. 22℃에서 이의 0.1M HCl에의 용해도는 약 25 내지 약 35mg/l이고 보다 구체적으로는 약 30mg/l이다. 이는 결정질 레르카니디핀 염산염이 동일 매질 내에서 약 10mg/l의 용해도를 갖는 것과 비교된다. 결정질 레르카니디핀 베실레이트의 녹는점(DSC 피크)은 약 170℃ 내지 약 175℃의 범위 내이고, 보다 구체적으로는 약 172℃이다. 본 명세서의 하기 실시예에서, 결정질 레르카니디핀 베실레이트는 수화 또는 용매화형으로서 얻어지지 않았지만, 이러한 형태들은 본 발명의 범위 내이며 다양한 양의 물을 함유하는 극성 용매로부터의 재결정화에 의해 얻을 수 있다. 본 명세서의 하기 실시예에서 제조한 바와 같이, 레르카니디핀 베실레이트의 결정은 서서히 형성되며, 종자(seeding) 결정의 첨가 후에만 높은 수율로 결정이 얻어지며, 다형성은 나타내지 않는다.
결정질 레르카니디핀 나파디실레이트 또한 옅은 노란색을 가지며 양호한 안정성을 나타낸다. 결정 크기는 결정질 레르카니디핀 베실레이트보다 크다. 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트는 0.1M HCl 내에 약 3mg/l 내지 약 4mg/l, 그리고 보다 구체적으로는 약 3.5mg/l의 용해도를 갖는다. 이는 결정질 레르카니디핀 염산염 또는 결정질 레르카니디핀 베실레이트의 용해도보다 낮다. 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트의 녹는점(DSC 피크)은 약 145℃ 내지 약 155℃의 범위 내이고, 보다 구체적으로는 약 150℃이다. 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트는 용매화된 수화물로서, 특히 디메탄올레이트 수화물로서 또는 무수형으로서 제조할 수 있다. 본 명세서의 하기 실시예에서 제조한 바와 같이, 레르카니디핀 나파디실레이트의 결정은 자발적으로 형성된다.
본 발명의 결정질 레르카니디핀 염은 잔류 용매가 거의 없이 실질적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다. 특히, 결정질 레르카니디핀 베실레이트는 잔류 용매 함량이 약 0.1 내지 약 0.5% (w/w) 질량 그리고 보다 구체적으로는 약 0.2% 질량 미만이 되도록 제조할 수 있다. 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트는 잔류 용매 함량이 약 2.5 내지 약 5% (w/w) 질량 그리고 보다 구체적으로는 약 4% 질량 미만이 되도록 제조할 수 있다. 이들 결정질 레르카니디핀 염 형태는 최대 99.5%의 순도 및 3000ppm 미만의 잔류 용매 함량으로 분리할 수 있지만, 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해 덜 순수한(그리고/또는 높은 용매 또는 물 함량의) 형태도 얻을 수 있다. 각 불순물의 약학적으로 허용가능한 수준은 일반적으로 0.1% 미만이다; 유기 용매의 경우 이는 각 용매의 독성에 따라 5000ppm 내지 2ppm의 범위이다. 본 발명의 레르카니디핀 염은 상이한 용매로부터의 재결정화로 정제할 수 있고 용매 함량은 제어된 조건하에서의 건조 또는 공비 혼합물(azeotropic) 제거로 감소할 수 있다.
본 발명의 무정형 레르카니디핀 염의 성질은 베실레이트, 나파디실레이트 및 염산염을 포함한 결정형의 성질과 구별된다. 무정형 레르카니디핀 염의 특징은 다양한 용매 및 결정화 조건을 이용한 반복된 결정화 시도 후에도 결정질 물질이 부재하는 것이다. 결정질 물질의 부재는 편광 현미경, FT-라만 분광법 및 DSC로 확인하였다. 교차 편광기하에서 복굴절을 갖지 않고, 폭넓은(broad) FT-라만 스펙트럼, 또는 유리 전이 온도를 갖고 뚜렷한 녹는점 피크를 갖지 않는 DSC 곡선을 갖는 시료를 무정형으로 특성화하였다. FT-라만 분광법을 이용한 결정질 물질의 검출 한계는 일반적으로 약 5 내지 약 10%(시료의 w/w)이고 DSC를 이용한 검출 한계는 일반적으로 약 5 내지 약 10%(시료의 w/w)이다.
레르카니디핀 염의 결정형과 비교하여, 무정형 레르카니디핀 염은 0.1M HCl 내에 더 높은 용해도를 갖고, 뚜렷한 상 전이보다는 유리 전이 온도(예컨대 폭넓은 DSC 곡선)를 갖는다. 또한 본 발명의 무정형 레르카니디핀 염은 본 발명의 신규 결정질 염 그리고 결정질 레르카니디핀 염산염 모두와 구별되는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
또한 본 발명은 적절한 용매에 용해된 산 반대이온의 용액을 적절한 용매에 용해된 레르카니디핀 유리 염기의 용액에 첨가한 뒤, 용매를 제거하는, 본 발명의 신규 레르카니디핀 산 염의 제조방법을 제공한다. 레르카니디핀의 결정질 염은
(a) 레르카니디핀을 유기 용매 내 산 반대이온과 반응시켜 레르카니디핀 염을 형성하되, 상기 산 반대이온은 염산이 될 수 없는 단계;
(b) 상기 유기 용매를 제거하여, 생성된 레르카니디핀 염을 분리하는 단계; 및
(c) 분리된 레르카니디핀 염을
(i) 비양성자성 용매; 및
(ii) 양성자성 용매
내 레르카니디핀 염 용액으로부터 순서에 관계없이 두 연속 단계 가운데 하나 이상으로 재결정화하여, 실질적으로 순수한 결정질 염으로서 레르카니디핀을 분리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 추가 정제 단계는 상이한 온도에서 상이한 용매를 이용한 세척 또는 상이한 또는 혼합 용매로부터의 재차 재결정화를 포함할 수 있다.
약학적 조성물
더 나아가, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명에 따른 산 부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 부형제는 희석제, 착향제, 감미제, 보존제, 색소, 결합제, 현탁화제, 분산화제, 착색제, 붕해제, 필름 형성제, 활택제, 가소제, 식용 오일, 또는 상기 열거한 것들의 둘 이상의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 레르카니디핀 염산염, 바람직하게는 결정질 레르카니디핀 염산염을 더 포함할 수 있다. 이는 또한 또는 대안적으로 기타 활성 성분, 예컨대 안지오텐신 II 수용체 차단제 및/또는 안지오텐신 전환 효소 억제제 및/또는 이뇨제를 더 포함할 수 있다.
레르카니디핀의 결정질 및 무정형 염 모두는 본 기술분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 미분화할 수 있다. 한 구현예에서 미분화는 Micronette M300(Nuova Guseo, Villanova sull'Arda-PC-이탈리아에서 구입 가능)을 이용한 제트-밀 공정으로 수행할 수 있다. 파라미터는 다음과 같다: 주입 압력, 5kg/cmq; 미분화 압력, 9kg/cmq; 및 사이클론 압력, 2.5kg/cmq. 미분화 용량은 16kg/h이다. 입자 크기는 Galai Cis 1 레이저 기구(Galai, Haifa, 이스라엘)를 이용하여 레이저 광 산란으로 결정한다. 미분화를 수행하여 D(90%)<15㎛, 바람직하게는 D(90%)<15㎛, (50%)2-8㎛의 평균 입자 크기를 얻는다.
적절한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 에탄올; 물; 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 알로에 베라 겔; 알란토인; 글리세린; 비타민 A 및 E 오일; 미네랄 오일; PPG2 미리스틸 프로피오네이트; 탄산 마그네슘; 인산 칼륨; 식물유; 동물유; 및 솔케탈(solketal)을 포함한다.
적절한 결합제는 전분; 겔라틴; 글루코스, 수크로스, 및 락토오스와 같은 천연당; 옥수수 감미료; 아카시아, 트라가칸트, 식물 검 및 알긴산 나트륨과 같은 천연 검 및 합성 검; 카복시메틸셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 폴리에틸렌 글리콜; 포비돈; 왁스; 등등을 포함한다. 바람직한 결합제는 락토오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 포비돈이다.
적절한 붕해제는 전분(예: 옥수수 전분 또는 개질 전분), 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등등을 포함한다. 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
적절한 활택제는 올레산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등등을 포함한다. 바람직한 활택제는 스테아린산 마그네슘이다.
적절한 현탁화제는 벤토나이트, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질 중 둘 이상의 혼합물 등등을 포함한다. 바람직한 현탁화제는 미정질 셀룰로오스이다.
적절한 분산화 및 현탁화제는 식물 검, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 및 겔라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
적절한 필름형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
적절한 가소제는 서로 다른 분자량(예: 200-8000Da)을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
적절한 착색제는 산화철(류), 이산화 티타늄 및 천연 및 합성 래커를 포함한다. 바람직한 것은 산화철류 및 이산화 티타늄이다.
적절한 식용 오일은 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 및 땅콩유를 포함한다.
부가적인 첨가제의 예는 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 인산이칼슘, 및 폴리덱스트로오스를 포함한다.
약학적 조성물은 정제, 환제, 캅셀제, 카플렛, 거환, 산제, 과립제, 멸균 비경구액, 멸균 비경구 현탁액, 멸균 비경구 유제, 엘릭실제, 팅크제, 계량식 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰퓰제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 제형으로서 제형화할 수 있다. 단위 제형은 경구, 비경구, 비강, 설하, 또는 직장 투여, 또는 흡입이나 통기에 의한 투여, 경피 팻치, 및 동결건조 조성물로 사용될 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 이용될 수 있도록 하는 어떠한 활성성분의 전달방법도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 단위 제형은 경구 제형이며, 가장 바람직하게는 고체 경구 제형이므로, 바람직한 제형은 정제, 환제, 카플렛, 및 캅셀제이다. 그러나, 비경구 제제 또한 바람직하며, 경구 투여가 불편하거나 불가능한 경우에 특히 그러하다.
고체 단위 제형은 본 발명의 활성성분을 약학적으로 허용가능한 담체 및 상기한 바와 같은 임의의 다른 원하는 첨가제와 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로는, 이 혼합물은 본 발명의 활성성분 및 담체 그리고 임의의 다른 원하는 첨가제가 균질한 혼합물을 형성할 때까지, 즉 활성성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산될 때까지 혼합한다. 이러한 경우, 이 조성물은 건조한 또는 습한 과립제로서 형성될 수 있다.
정제 또는 환제는 바람직하게는 변형된 방출 프로파일을 갖는 단위 제형을 형성하기 위해 코팅되거나 달리 복합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여성분 및 외부 투여성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 층 또는 외피의 형태로 있다. 활성 성분이 장기간에 걸쳐 코어 성분으로부터 용해되도록 해 주는 방출 변경 층으로 두 성분을 분리할 수 있다. 대안으로, 방출 변경제는 서서히 붕해하는 기재(matrix)이다. 부가적인 변경 방출 제형은 본 기술분야의 숙련된 자에게 명백할 것이다.
활성 성분의 방출을 제어하기 위한 생분해성 중합체는 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양극성(amphipathic) 블록 공중합체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
액체 제형의 경우, 활성 성분 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로는 가용화제, 유화제 또는 기타 보조제와 같은 통상적으로 사용되는 물질과 함께, 용액, 현탁액 또는 유제로 제조한다. 활성 성분 및 그 생리학적으로 허용 가능한 염에 사용되는 용매는 물, 생리학적 염 용액, 또는 에탄올, 프로판디올, 또는 글리세롤과 같은 알코올을 포함할 수 있다. 또한, 글루코오스 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액을 사용할 수도 있다. 언급된 다양한 용매의 혼합물 또한 본 발명에서 사용할 수 있다.
경피 제형 또한 본 발명에서 고려하는 제형이다. 경피 제형은 유체 저장고 또는 약물함유점착제(drug-in-adhesive) 기재 시스템 중 어느 하나를 이용하는 확산-구동 경피 시스템(경피 패치)일 수 있다. 기타 경피 제형은 국소 겔, 로숀, 연고, 경점막 시스템 및 장치, 및 이온토포레시스(전기적 확산) 전달 시스템을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 경피 제형은 본 발명의 활성 성분의 시간에 따른 방출 및 서방을 위해 이용될 수 있다.
비경구 투여, 특히 주사용의 본 발명의 약학적 조성물 및 단위 제형은 전형적으로 상기한 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 바람직한 액상 담체는 식물유이다. 주사는 예를 들어 정맥주사, 경막내 주사(intrathecal), 근육주사, 인트라루미날(intraruminal), 기관삽관주사(intratracheal), 또는 피하주사가 있다.
활성 성분은 또한 소형 단일 라멜라 소포, 대형 단일 라멜라 소포, 및 다중 라멜라 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로도 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 결정질 화합물은 또한 표적 가능한 약물 담체로서의 용해성 중합체와 함께 결합될 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴-아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파타미드페놀, 및 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸-엔옥사이드폴리라이신을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 다음 실시예 및 첨부 도면에 의해 예시된다.
도 1은 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트의 시차 주사 열량법 프로파일이다;
도 2는 결정질 레르카니디핀 베실레이트의 시차 주사 열량법 프로파일이다;
도 3은 결정질 레르카니디핀 베실레이트의 FT-라만 패턴을 나타낸다;
도 4는 결정질 레르카니디핀 베실레이트의 X-선 회절 패턴을 나타낸다;
도 5는 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트의 FT-라만 패턴을 나타낸다;
도 6은 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트의 X-선 회절 패턴을 나타낸다;
도 7은 무정형 레르카니디핀 베실레이트를 레르카니디핀 유리 염기와 벤젠설폰산의 동일 몰수의 고체 상태 혼합물과 비교한 FT-라만 패턴을 나타낸다.
도 8은 무정형 및 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 비교하는 FT-라만 패턴을 나타낸다.
실시예 1: 무정형 레르카니디핀 베실레이트의 제조
181.7mg의 레르카니디핀 유리 염기(Recordati S.p.A., Milan, 이탈리아)를 0.2ml의 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시켜 레르카니디핀 유리 염기의 스톡 용액을 제조하였다. 65.3mg의 벤젠설폰산을 0.1ml의 THF에 용해시켜 산 스톡 용액을 제조하였다. 레르카니디핀 스톡 용액(0.2ml) 및 산 스톡 용액(0.072ml)의 동일 몰수 혼합물을 제조하였다. 모든 용매를 진공하에서 제거하였다. 용매를 제거하자, 무정형 물질의 특징인 유리질 필름이 관찰되었다. 무정형 물질을 메탄올(MeOH)에 용해시키고 결정질 고체를 파종하여 옅은 노란색의 결정질 물질을 얻었다.
무정형 레르카니디핀 베실레이트를 결정화하기 위해 다양한 용매 조합을 이용한 수 회의 초기 시도가 이루어졌다. 이 시도 중 어느 것도 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 형성하는 데 성공적이지 못했다(레르카니디핀 베실레이트의 두 개의 유일한 성공적인 결정화는 하기 실시예 2에 기술한 것이며, 이 중 둘째는 첫째 방법의 생성물을 이용한 파종을 채용한다). 무정형 레르카니디핀 베실레이트를 결정화하기 위한 시도의 일반적인 실험 계획은 다음을 포함하였다: (1) 약 35mg의 무정형 레르카니디핀 베실레이트(상기 기술한 바와 같이 제조)를 MeOH, 아세토나이트릴(MeCN), 에탄올(EtOH) 또는 디클로로메탄(CH2Cl2)으로부터 선택되는 유기 용매 약 0.5ml에 용해시키는 단계, (2) 대기 조건하에서 20일 이상 용매를 서서히 증발시키는 단계, (3) 시료를 진공하에서 완전히 건조시키는 단계, (4) 시료를 약 0.025ml의 EtOH에 용해시키는 단계, 및 (5) 시료를 밀폐시켜 -18℃에서 5일간 보관하는 단계.
실시예 2 : 결정질 레르카니디핀 베실레이트의 제조
212.3mg의 레르카니디핀 유리 염기(Recordati S.p.A.)를 1ml의 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시켜 레르카니디핀 유리 염기의 스톡 용액을 제조하였다. 21.7mg의 벤젠설폰산을 0.1ml의 THF에 용해시켜 산 스톡 용액을 제조하였다. 레르카니디핀 스톡 용액(0.236ml) 및 산 스톡 용액(0.06ml)의 혼합물을 제조하고 밀폐시켜 25℃에서 24시간 동안 보관하였다. 다음으로 혼합물을 -18℃에서 24시간 동안 그리고 25℃에서 추가로 24시간 동안 보관하였다. 이 시점에서 침전물은 관찰되지 않았다.
대기 조건하에서 용매가 증발하도록 두었다. 4일 뒤 유리질 필름이 관찰되었 다. 유리질 필름을 0.15ml의 에틸 아세테이트(EtAc)에 용해시켰다. 8일 뒤 침전물은 관찰되지 않았다. 용매를 다시 증발시켜 유리질 필름이 형성되었다. 유리질 필름을 0.05ml의 tert-부틸 메틸 에테르(TBME)에 용해시키고, 시료를 밀폐된 상태로 실온에서 6일간 정치시켰다. 이 시점에서 침전물은 관찰되지 않았다.
0.05ml의 TBME를 추가로 첨가하고, 시료에 온도 사이클링을 시행하였다(20-40-20℃, 5회의 사이클, 2시간의 상승 시간 및 2시간의 하강 시간, 20 및 40℃에서의 10분간의 등온 기간). 침전물은 관찰되지 않았고, 조용한 질소 흐름하에서 용매를 증발시켰다.
용매의 증발 뒤, 점착성 시료를 얻었다. 시료를 진공하에서 24시간 동안 보관하였다. 시료를 0.05ml의 메탄올(MeOH)에 현탁시키고 시료를 밀폐시켜 20℃에서 보관하였다. 시료는 몇 개의 고체 입자를 함유하는 점성 액체를 생성하였다. 시료를 3일 동안 더 20℃에서 보관하였고, 그 후 시료는 완전히 고상이었으며 교차 편광기하에서 복굴절을 나타내어 결정질 물질의 존재가 확인되었다.
보다 높은 수율의 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 얻기 위해 이 결정질 물질을 둘째 실험에서의 파종 물질로서 이용하였다. 레르카니디핀 유리 염기(2.2ml의 MeOH에 용해된 1.10g의 유리 염기) 및 산(0.5ml의 MeOH에 용해된 0.2844g의 벤젠설폰산)의 스톡 용액을 다시 제조하여 혼합하였다. 조용한 질소 흐름하에서 용매를 용액으로부터 제거하였다. 용액 부피가 2ml로 감소되었을 때, 상기 기술한 바와 같이 얻어진 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 용액에 첨가하였다. 조용한 질소 흐름하에서 용매를 다시 제거하여 용액 부피를 1ml로 감소시켰다. 시료를 밀폐된 상태로 실온에서 7일간 정치시켰다. 시료를 유리 필터상에서 여과하고 진공하에서 건조하였다.
최종 수율 1.21g의 옅은 노란색의 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 얻었다. 원소 분석 결과, 결정질 염은 C42H47N2O9S (MW 755.9, 비용매화)의 조성을 가졌으며, 이는 1:1(몰/몰)의 산 대 유리 염기 비에 해당한다. 염은 비용매화 및 비흡습성이었으며 TG-FTIR 측정 결과 0.1%의 질량 손실을 보였다.
보다 대량의 생산을 다음과 같이 수행하였다. 96ml의 메탄올 내 48g의 레르카니디핀 유리 염기의 용액을 22ml의 메탄올 내 12.7g의 벤젠설폰산에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 55℃에서 증발시켜 최종 부피 50ml로 하였다. 다음으로, 용액에 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 파종하고, 실온에서 24시간 동안 정치시킨 뒤, 5℃에서 6일간 보관하였다. 생성된 결정의 조밀 질량을 흡출하여 수집하고, 2×40ml의 메탄올로 세척한 뒤 P2O5의 존재하에 진공에서 건조하였다. 51.1g의 레르카니디핀 베실레이트를 얻었다.
실시예 3 : 결정질 (및 무정형) 레르카니디핀 나파디실레이트의 제조
169.6mg의 레르카니디핀 유리 염기(Recordati S.p.A.)를 0.82ml의 메탄올(MeOH)에 용해시켜 레르카니디핀 유리 염기의 스톡 용액을 제조하였다. 0.2ml의 레르카르니핀 유리 염기 스톡 용액과 0.195ml의 나프탈렌-1,5-디설폰산 수용액(50mg/ml)을 혼합하여 용액을 제조하였다. 혼합 후, 침전물이 관찰되었다. 1.0ml의 MeOH를 첨가하여 침전물을 용해하였다. 시료를 -18℃에서 4일간 보관하되, 매일 실온으로 승온시 키면서 관찰하였다. 다음으로, 시료를 개방 상태로 실온에서 7일간 보관하여 용매가 증발하도록 하였다. 용매가 증발하자 결정이 관찰되었다. 결정을 0.25ml의 H2O 및 0.01ml의 MeOH 내에 현탁하였다. 현탁 뒤, 결정을 필터 원심분리(10,000RPM, 0.22㎛ 필터)로 수집하고 진공하에서 건조하였다.
보다 높은 수율의 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트를 얻기 위해 이 결정질 물질을 둘째 실험에서의 파종 물질로서 이용하였다. 1.1g의 레르카니디핀 유리 염기를 4.4ml의 MeOH에 용해하여 레르카니디핀 유리 염기 용액을 제조하였다. 유리 염기 용액에, 5.184ml의 나프탈렌디설폰산 수용액(50mg/ml)을 첨가하자 침전물이 즉시 형성되었다. 침전물은 23ml의 MeOH를 첨가하자 용해하였다. 위에서 얻은 결정질 물질을 용액에 파종하고, 용액을 4℃에서 4일간 보관한 뒤, -18℃에서 3일간 더 보관하였다. 결정을 필터 원심분리로 수집하고 진공하에서 건조하였다.
최종 수율 0.905g의 옅은 노란색의 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트를 얻었다. 원소 분석 결과, 결정질 염은 C82H90N6O18S2 (MW 1511.76, 비용매화)의 조성을 가졌으며, 이는 1:2(몰/몰)의 산 대 유리 염기 비에 해당한다. 염은 수화된 디메탄올레이트로서 나타났으며 TG-FTIR 측정 결과 4.1%의 전체 질량 손실(0.4% H2O 손실 및 3.7% MeOH 손실)을 보였다.
무정형 레르카니디핀 나파디실레이트는 본 실시예 3에서 얻은 용액의 고속 진공 증발에 의해 얻었다.
실시예 4 : 무정형 염의 제조 및 추가의 결정질 레르카니디핀 염을 형성하기 위한 시도
어떤 반대이온이 결정질 레르카니디핀 염을 생성할 수 있는지를 결정하기 위해 많은 반대이온과 레르카니디핀 유리 염기를 이용하여 염 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 실험은 11종의 반대이온의 조사를 포함하였다; 아세테이트, 신남에이트, 푸마레이트, L-락테이트, DL-락테이트, L-말레이트, 말레에이트, DL-만델레이트, 메실레이트, 설페이트 및 토실레이트. 각 반대이온에 대해 수 회의 결정화 시도가 이루어졌다. 수 회의 시도 후조차도 어떠한 반대이온도 결정질 레르카니디핀을 생성할 수 없었다. 11종의 반대이온 각각의 스크리닝에 이용한 일반적 실험 계획을 이하에서 상세히 논의한다. 결정화 기법의 선택은 결정질 레르카니디핀의 획득과 관련된 공지된 곤란성을 고려하였으며, 따라서 충분한 보관 시간 및 느린 과정을 선택하였다.
각각의 염 스크리닝 실험에서 얻은 최종 레르카니디핀 염을 완전히 건조하고 화학적 및 물리적 분석을 시행하였다. 염 각각의 화학적 조성은 원소 분석, 적외선 분광법과 결합한 열중량 분석, 및 수분 함량 분석으로 결정하였다. 또한, FT-라만 분광법을 이용하여 물리적 시험도 시행하였으며 용해도 시험도 수행하였다.
실시예 4a. 테트라하이드로퓨란에 용해된 반대이온
레르카니디핀 유리 염기 및 산의 별개의 스톡 용액을 레르카니디핀 유리 염기(Recordati S.p.A) 및 대응 산을 THF에 용해하여 다음과 같이 제조하였다:
스톡 용액 용질 용매
레르카니디핀 212.3mg의 레르카니디핀 유리 염기 1ml의 THF
신남에이트 21.5mg의 신남산 0.1ml의 THF
말레에이트 31.6mg의 말레산 0.2ml의 THF
산의 화학양론 그리고 산 대 염기의 몰비를 고려하여, 레르카니디핀 유리 염기 및 산 스톡 용액의 몇 부분을 혼합하였다. 스톡 용액의 혼합 후 침전물은 관찰되지 않았다. 시료를 밀폐시켜 24시간 동안 25℃에서 보관한 뒤, 24시간 동안 4℃ 그리고 24시간 동안 -18℃에서 추가로 보관하였다. 보관 뒤 고체는 관찰되지 않았다.
대기 조건하에서 증발에 의해 시료로부터 용매를 제거하였다. 4일 뒤, 유리질 필름이 관찰되었다. 유리질 필름을 아세톤에 용해하고 실온에서 2일간 정치시켰다. 침전물은 관찰되지 않았다. 시료를 6일간 추가로 정치시켰으며 침전물은 역시 관찰되지 않았다.
용매를 조용한 질소 흐름하에서 증발시켜 유리질 필름이 형성되었다. 유리질 필름을 0.05ml의 tert-부틸 메틸 에테르(TBME)에 용해시키고, 시료를 실온에서 6일간 정치시켰다. TBME를 추가로 시료에 첨가하고, 시료에 온도 사이클링을 시행하였다(20-40-20℃, 5회의 사이클, 2시간의 상승 시간 및 2시간의 하강 시간, 20 및 40℃에서의 10분간의 등온 기간). 고체는 관찰되지 않았고, 조용한 질소 흐름하에서 용매를 다시 증발시켰다.
용매의 증발 뒤, 점착성 시료를 얻었다. 시료를 진공하에서 24시간 동안 보관하였다. 시료를 메탄올(MeOH)에 현탁시키고 밀폐시켜 20℃에서 보관하였다. 시료는 점착성 덩어리를 생성하였으나, 결정질 입자는 관찰되지 않았다. 시료를 24시간 동안 추가로 진공하에서 보관하여 용매를 제거하였다. 용매의 제거 뒤 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
본 실시예는 2종의 무정형 레르카니디핀 염을 생성하였다; 레르카니디핀 신남에이트 및 레르카니디핀 말레에이트. 본 실시예의 각 염의 화학적 조성은 원소 분석, 적외선 분광법과 결합한 열중량 분석, 및 수분 함량 분석으로 결정하였다. 각 무정형 염에 대해 FT-라만 분광법을 이용하여 물리적 시험도 시행하였으며 용해도 시험도 수행하였다. 결과를 아래에 기술한다.
염 형태 제안된 식 원소 분석 TG-FTIR (질량 손실) FT 라만 스펙트럼 0.1N HCl 내 용해도
신남에이트 C36H41N3O6·C9H8O2 0.2 H2O (0.47% H2O) 이론값%: C 70.8, H 6.3, N 5.5 측정값%: C 70.7, H 6.4, N 5.5 0.3% (H2O) 제안된 구조와 일치 89mg/l
말레에이트 C36H41N3O6·C4H4O4 0.25 MeOH 이론값%: C 65.7, H 6.3, N 5.7 측정값%: C 65.7, H 6.3, N 5.6 1.9% (MeOH) 제안된 구조와 일치 71mg/l
실시예 4b. 메탄올에 용해된 반대이온
레르카니디핀 유리 염기 및 산의 별개의 스톡 용액을 제조하여 염 스크리닝 실험을 추가로 수행하였다. 레르카니디핀 유리 염기(Recordati S.p.A)를 TBME에 그리고 대응 산을 MeOH에 용해하여 스톡 용액을 다음과 같이 제조하였다:
스톡 용액 용질 용매
레르카니디핀 223.7mg의 레르카니디핀 유리 염기 0.8ml의 TBME
L-락테이트 14.6 L-락트산 0.2ml의 THF
산의 화학양론 그리고 산 대 염기의 몰비를 고려하여, 레르카니디핀 유리 염기 및 산 스톡 용액의 몇 부분을 혼합하였다. 스톡 용액의 혼합 후 침전물은 관찰되지 않았다. 시료를 밀폐시켜 24시간 동안 25℃에서 보관한 뒤, 8시간 동안 60℃ 그리고 6일간 4℃에서 추가로 보관하였다. 보관 뒤 고체는 관찰되지 않았다.
물을 시료에 첨가한 뒤, 용매를 대기 조건하에서 증발시켰다. 4일 후, 유리 질 필름이 관찰되었다. 시료를 진공하에서 24시간 동안 보관하였다. 유리질 필름을 MeOH에 용해시키고 밀폐시켜 24시간 동안 20℃에서 보관하였다. 24시간 후 점착성 덩어리가 관찰되었으나, 고체 입자는 관찰되지 않았다. 시료를 2일간 추가로 보관하였고 고체 입자는 역시 관찰되지 않았다. 진공하에서 24시간 동안 보관하여 시료로부터 용매를 제거하였다. 용매의 제거 뒤 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
본 실시예는 레르카니디핀 L-락테이트를 생성하였다. 본 실시예의 염의 화학적 조성은 원소 분석, 적외선 분광법과 결합한 열중량 분석, 및 수분 함량 분석으로 결정하였다. 무정형 염에 대해 FT-라만 분광법을 이용하여 물리적 시험도 시행하였으며 용해도 시험도 수행하였다. 물리적 시험의 결과를 아래에 정리하였다.
염 형태 제안된 식 원소 분석 TG-FTIR (질량 손실) FT 라만 스펙트럼 0.1N HCl 내 용해도
L-락테이트 C36H41N3O6·C3H6O3 0.2 MeOH 이론값% : C 66.5, H 6.8, N 5.9 측정값%: C 66.5, H 6.6, N 5.5 1% (MeOH) 제안된 구조와 일치 85mg/l
실시예 5 : 무정형 염의 제조 및 결정질 레르카니디핀 염을 형성하기 위한 시도
실시예 4에 기술된 염 스크리닝 실험에 더하여, 결정질 레르카니디핀 염을 형성하기 위한 단일한 시도를 12종의 반대이온에 대해 추가로 수행하였다: 시트레이트, 뮤세이트(mucate), 젠티세이트, 글루코네이트, 2-옥소-글루타레이트, 포스페이트, 사카리네이트, 살리실레이트, L-타르트레이트, 테레프탈레이트, 말로네이트 및 옥살레이트. 결정질 레르카니디핀 염을 형성하기 위한 단일한 시도를 12종의 반 대이온 각각을 이용하여 행하였다. 12종의 반대이온 중 어느 것도 결정질 레르카니디핀 염을 생성할 수 없었고, 몇몇은 무정형으로 특성화된 염을 생성하였다. 반대이온 각각의 스크리닝에 이용한 일반적 실험 계획을 이하에서 상세히 논의한다. 결정화 기법의 선택은 결정질 레르카니디핀의 획득과 관련된 공지된 곤란성을 고려하였으며, 따라서 충분한 보관 시간 및 느린 과정을 선택하였다.
각각의 염 스크리닝 실험에서 얻은 최종 레르카니디핀 염을 완전히 건조하고 화학적 및 물리적 분석을 시행하였다. 염 각각의 화학적 조성은 원소 분석, 적외선 분광법과 결합한 열중량 분석, 및 수분 함량 분석으로 결정하였다. 또한, FT-라만 분광법을 이용하여 염의 물리적 시험도 시행하였으며 용해도 시험도 수행하였다.
530mg의 레르카니디핀 유리 염기(Recordati S.p.A)를 2.67ml의 메탄올(MeOH)에 용해하여 레르카니디핀의 스톡 용액을 제조하였다. 결정 형성을 스크리닝하기 위해, 하기 기술한 바와 같이 레르카니디핀 스톡 용액의 몇 부분(0.1ml)을 산과 혼합하였다.
시료 번호 레르카니디핀 스톡 용액 반대 이온 용매
1 0.1ml 0.1258ml의 시트르산 수용액(50mg/ml) 1ml의 MeOH
2 0.1ml 6.9mg의 점액산 0.1ml의 H2O/2ml의 MeOH
3 0.1ml 5mg의 젠티식산 0.1ml의 H2O/2ml의 MeOH
4 0.1ml 0.2570ml의 글루콘산 수용액(50mg/ml) 1.2ml의 MeOH
5 0.1ml 0.0955ml의 2-옥소-글루타르산 수용액(50mg/ml) 0.0045ml의 H2O/1ml의 MeOH
6 0.1ml 0.0754ml의 인산 수용액(50mg/ml) 0.0246ml의 H2O/1ml의 MeOH
7 0.1ml 6mg의 사카린 1.016ml의 H2O/1.2ml의 MeOH
8 0.1ml 0.1254ml의 살리실산 수용액(50mg/ml) 1ml의 MeOH
9 0.1ml 0.0981ml의 L-타르타르산 수용액(50mg/ml) 0.0981ml의 H2O/1ml의 MeOH
10 0.1ml 5.5mg의 테레프탈산 0.01ml H2O/1.4ml의 MeOH
11 0.1ml 0.0680ml의 말론산 수용액(50mg/ml) 0.032ml의 H2O/1ml의 MeOH
12 0.1ml 0.0589ml의 옥살산 수용액(50mg/ml) 0.0411ml의 H2O/1ml의 MeOH
본 발명의 시료 각각은 동일하게 취급하였다. 레르카니디핀 유리 염기와 대응 반대이온을 조합한 뒤, 시료를 밀폐시켜 -18℃에서 2일간 정치시켰다. 2일 후 어느 시료에서도 침전물이 보이지 않았다. 다음으로 시료를 개방 상태로 대기 조건하에서 8시간 동안 정치시킨 뒤, -18℃에서 5일간 추가로 보관하였다. 보관 기간의 종결시 역시 침전물은 관찰되지 않았다. 다음으로 시료를 개방 상태로 대기 조건하에서 15시간 동안 정치시킨 뒤, -18℃에서 2일간 추가로 보관하였다. 보관 뒤 어느 시료에서도 침전물은 관찰되지 않았다. 진공하에서 각각의 시료로부터 용매를 제거하고 남은 고체를 밀폐시켜 보관하였다.
레르카니디핀 유리 염기 및 본 실시예의 반대이온으로부터 결정질 레르카니디핀 염을 형성하려는 시도 모두는 어떠한 결정질 물질도 생성하는 데 실패하였다. 실시예 4에 기술된 실험은 물론, 본 실시예는 레르카니디핀의 결정질 염의 형성과 관련된 어려움 및 예측불가능성을 보여 준다.
본 발명은 2종의 무정형 레르카니디핀 염을 생성하였다; 사카리네이트 및 살리실레이트. 본 발명의 염 각각의 화학적 조성은 원소 분석, 적외선 분광법과 결합한 열중량 분석으로 결정하였다. 또한, 각 무정형 염에 대해 FT-라만 분광법을 이용하여 물리적 시험도 시행하였으며 용해도 시험도 수행하였다. 물리적 시험의 결과를 아래에 정리하였다.
염 형태 제안된 식 원소 분석 TG-FTIR (질량 손실) FT 라만 스펙트럼 0.1N HCl 내 용해도
사카린 C36H41N3O6·C7H5SO3 0.5 MeOH 이론값%: C 64.4, H 6.0, N 6.9, S 3.9 측정값%: C 64.1, H 5.9, N 6.8, S 3.8 1.8% (MeOH) 제안된 구조와 일치 72mg/l
살리실레이트 C36H41N3O6·C7H6O3 0.6 MeOH 이론값%: C 68.1, H 6.5, N 5.5 측정값%: C 68.1, H 6.4, N 5.7 2.5% (MeOH) 제안된 구조와 일치
실시예 6 : 무정형 및 결정질 레르카니디핀 염의 화학적 조성
무정형 및 결정질 레르카니디핀 염 모두의 원소적 조성은 건조 연소/열 전도율 및 비분산(non dispersive) IR 검출을 이용하여 결정하였다. 원소 분석의 결과를 표 1에 정리하였다.
무정형 및 결정질 레르카니디핀 염 모두의 잔류 용매 함량을 적외선(IR) 분광기와 결합한 중량 분석을 이용하여 결정하였다. Netzsch Thermobalance TG-209(Selb, 독일, Selb)를 분광기 FTIR Bruker Vector 22(Fallanden, 스위스)와 조합하여 분석에 이용하였다. 분석은 다음 조건에 따라 수행하였다: 2-5mg의 시료를 알루미늄 도가니에서 질소 분위기하에 10℃/분의 가열 속도로 25℃ 내지 250℃로 가열. 중량 분석의 결과를 표 1에 나타내었다.
무정형 및 결정질 레르카니디핀 염 모두의 흡습성을 물 흡수 분석기(Surface Measurement System Ltd., Marion, Buckinghamshire, 영국)를 이용하여 DVS 분석으로 결정하였다. 분석은 다음 조건에 따라 수행하였다: 10-15mg의 시료를 수정 또는 백금 홀더상에 위치시키고, 홀더를 마이크로밸런스상에 인-턴(in-turn)으로 위치시키고, 시료에 습도 사이클링을 0 내지 95%의 상대 습도(RH)에서 25℃에서 시행하였다(5% RH/hr의 속도로 50-95-0-95-0-50%). 흡습성 분석의 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
무정형 및 결정질 레르카니디핀 염의 화학적 조성
염 원소 조성 잔류 용매 흡습성
무정형 베실레이트 C42H47N3O9S 2.8% (MeOH) 비흡습성
결정질 베실레이트 C42H47N3O9S 0.2% 비흡습성
결정질 나파디실레이트 C82H90N6O18S2 3.7% (MeOH) 흡습성 0:4% H2O
실시예 7 : 결정질 및 무정형 레르카니디핀 염의 용해도
결정질 레르카니디핀 베실레이트, 나파디실레이트 및 염산염 그리고 무정형 레르카니디핀 베실레이트의 용해도를 UV-가시광선 분광법으로 0.1M HCl(pH 1) 수용액에서 22℃에서 측정하였다. 대략 0.3mg/ml의 대응 화합물의 현탁액을 0.1M HCl 수용액 내에 제조하고, 24시간 동안 흔들어서 평형화시켰다. 평형화 뒤에, 시료를 여과하고(0.1㎛ 필터) Perkin Elmer Lambda 16(Uberlingen, 독일)을 이용하여 광도측정법으로 농도를 결정하였다. 20% 아세토나이트릴을 보조용매(co-solvent)로 이용하여 기준 측정을 수행하였다.
22℃에서 0.1M HCl 내 용해도
염 용해도 [mg/ml] 용액의 pH
결정질 염산염 10.0 1
결정질 베실레이트 30.0 1
무정형 베실레이트 155 1
결정질 나파디실레이트 3.5 1
표 2로부터, 결정질 베실레이트 및 결정질 나파디실레이트 모두는 무정형 염보다 낮은 용해도를 갖는다는 것을 알 수 있다. 표 2로부터, 결정질 염의 용해도는 매우 다양하며 결정질 베실레이트가 결정질 염산염 또는 나파디실레이트보다 그 용해도가 실질적으로 더 높다는 것을 알 수 있다.
실시예 8 : 신규 레르카니디핀 염의 라만 스펙트럼
FT-라만 분광법을 이용하여 신규 레르카니디핀 염을 분석하였다. Bruker FT-Raman RFS100 Spectrophotometer는 다음의 전형적 조건하에서 이용하였다: 약 10mg의 시료(사전 처리 없음), 64스캔 2cm-1 분해능, 100mW 레이저 전력, Ge-검출기.
다음의 표 3, 4 및 5는 결정질 레르카니디핀 베실레이트 및 나파디실레이트, 그리고 무정형 레르카니디핀 베실레이트 각각의 라만 스펙트럼의 가장 현저한 피크들을 나타낸다.
Figure 112007023174255-PCT00002
* m=중간, s=강, vs=매우 강
Figure 112007023174255-PCT00003
* m=중간, s=강, vs=매우 강
Figure 112007023174255-PCT00004
* m=중간, s=강, vs=매우 강
실시예 9 : 신규 결정질 레르카니디핀 염의 X-선 회절 패턴
결정질 레르카니디핀 베실레이트 및 나파디실레이트의 X-선 회절 패턴을 Philips X-pert PW 3040 또는 Philips PW 1710 분말 회절기(Eindhoven, 네덜란드)를 이용하여 다음의 전형적 조건하에서 얻었다: 약 5-70mg의 시료(사전 처리 없음)에 약간의 압력을 가하여 편평한 시료를 얻고, 주위 대기 분위기 및 구리 Kα 복사, 0.02° 2θ, 스텝 크기, 스텝당 2초, 2-50° 2θ. 얻은 스펙트럼을 도 4(베실레이트) 및 도 6(나파디실레이트)에 도시하였고, 해당 주 피크를 표 6(나파디실레이트) 및 표 7(베실레이트)에 기술하였다. 당업자는 개별 피크의 상대 강도는 시료마다 다를 수 있으나, 2θ값은 약 ±0.10 내지 약 ±0.20도 범위 내에서 일반적으로 재현가능할 것이라는 것을 인식할 것이다. 예컨대 United States Pharmacopiea XXV (2002), 2088-2089페이지를 참조하라.
Figure 112007023174255-PCT00005
Figure 112007023174255-PCT00006
실시예 10 : 결정질 레르카니디핀 베실레이트 및 나파디실레이트의 DSC 분석
본 발명의 레르카니디핀 염 및 결정질 레르카니디핀 염산염의 녹는점을 시차 주사 열량법(DSC)을 이용하여 분석하였다. DSC 분석은 가열에 의해 일정 시료 내에 일어나는 변화를 측정하며, 이 변화는 전이상을 확인시켜 준다. 전이상에서 일어나는 엔탈피 변화는 곡선 아래의 면적을 기초로 계산한다. 가장 흔한 전이상은 용융 및 승화이다. 전이가 시작되는 온도, 개시 T는 곡선이 기준선으로부터 이탈하기 시작하는 지점(변곡점)으로 주어진다.
결정질 레르카니디핀 베실레이트의 DSC : 4.040mg의 결정질 레르카니디핀 베실레이트를 Perkin Elmer DSC7 장치의 금 팬에 위치시켰다. 시험 동안의 가열 속도는 10℃/분이었다.
결정질 레르카니디핀 나파디실레이트의 DSC : 3.697mg의 결정질 레르카니디핀 나파디실레이트를 Perkin Elmer DSC7 장치의 금 팬에 위치시켰다. 시험 동안의 가열 속도는 10℃/분이었다.
데이터를 도 1(나파디실레이트) 및 도 2(베실레이트)에 도시하였고, 도면의 특징적 지점들을 표 8에 간략히 정리하였다.
DSC의 녹는점 분석
염 녹는점 T(T 피크) [℃] 개시 T [℃]
결정질 레르카니디핀 베실레이트 172.6 148
결정질 레르카니디핀 나파디실레이트 149.8 98
결정질 레르카니디핀 염산염 제I형 198.7 179.8
결정질 레르카니디핀 염산염 제II형 209.3 169.0

Claims (10)

  1. (a) 레르카니디핀, 및
    (b) (i) 무기산, (ii) 설폰산, (iii) 모노카복실산, (iv) 디카복실산, (v) 트리카복실산, 및 (vi) 방향족 설폰이미드로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 단 염산이 아닌 산 반대이온(acid counterion)
    의 산 부가염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염은 무정형 레르카니디핀 L-락트산염, 신남산염, 살리실산염, 말레산염 또는 사카린염인
    산 부가염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염은 1:1 몰비의 무정형 레르카니디핀 벤젠설폰산염(레르카니디핀 베실레이트라고도 지칭됨)인
    산 부가염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 염은 1:1 몰비의 결정질 레르카니디핀 벤젠설폰산염(레르카니디핀 베실 레이트라고도 지칭됨)인
    산 부가염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 염은 1:2 몰비의 무정형 레르카니디핀 나프탈렌-1,5-디설폰산염(레르카니디핀 나파디실레이트라고도 지칭됨)인
    산 부가염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 염은 1:2 몰비의 결정질 레르카니디핀 나프탈렌-1,5-디설폰산염(레르카니디핀 나파디실레이트라고도 지칭됨)인
    산 부가염.
  7. 제1항 내지 제6항 가운데 어느 한 항에 있어서,
    상기 염은 수화 또는 용매화되어 있는
    산 부가염.
  8. 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 혼합된 제1항 내지 제7항 가운데 어느 한 항에 따른 산 부가염을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    레르카니디핀 염산염을 더 포함하는
    약학적 조성물.
  10. (a) 레르카니디핀을 유기 용매 내 산 반대이온(염산 이외)과 반응시켜 레르카니디핀 염을 형성하는 단계;
    (b) 상기 유기 용매를 제거하여, 생성된 레르카니디핀 염을 분리하는 단계; 및
    (c) 분리된 레르카니디핀 염을
    (i) 비양성자성 용매; 및
    (ii) 양성자성 용매
    내 레르카니디핀 염 용액으로부터 순서에 관계없이 두 연속 단계 가운데 하나 이상으로 재결정화하여, 실질적으로 순수한 결정질 염으로서 레르카니디핀을 분리하는 단계를 포함하는
    결정질 레르카니디핀 염의 제조방법.
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